【バイオマーカー閾値】異常値の基準は、BNP値≧50 pg/mL、NT-proBNP値≧125 pg/mLである。ナトリウム利尿ペプチドの異常値を評価する際には臨床的判断を用い、腎機能障害、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、虚血性・出血性脳卒中、貧血など、ナトリウム利尿ペプチド値を上昇させる可能性のある鑑別診断を考慮する。逆に、肥満患者ではナトリウム利尿ペプチド値が低下する可能性があり、検査の感度が低下する。

推奨 10.38b 糖尿病を有し、ナトリウム利尿ペプチド値が異常な無症候性の患者において、ステージB心不全を同定するために心エコー検査が推奨される。 エビデンスレベル：A

糖尿病患者でナトリウム利尿ペプチド値が異常な場合、心エコー検査が次のステップとして推奨される。これは構造的心疾患のスクリーニングと、拡張機能障害および充満圧上昇の証拠を得るための心エコー・ドップラー指標を評価するためである。この段階では、CVD専門医を含む多職種連携アプローチが推奨され、症候性心不全への進行リスクを低下させる可能性のあるガイドラインに基づく薬物療法戦略を実施する。

1.2 糖尿病患者における無症候性末梢動脈疾患のスクリーニング

糖尿病患者におけるPADのリスクは、糖尿病のない患者よりも高い。PARTNERS（PAD Awareness, Risk, and Treatment: New Resources for Survival）プログラムでは、喫煙または糖尿病の既往歴のある50〜69歳の患者、またはリスク因子にかかわらず70歳以上の患者の30%がPADを有していた。同様に、他のスクリーニング研究では、糖尿病患者の26%がPADを有しており、糖尿病はPADのオッズを85%増加させた。注目すべきは、典型的な跛行症状はまれであり、新たに診断されたPAD患者のほぼ半数が無症候性であったことである。

推奨 10.39 糖尿病を有し、以下の条件に該当する無症候性の患者において、PADの診断により管理が変わる場合は、足関節上腕血圧比（ABI）検査によるPADスクリーニングが推奨される：65歳以上、あらゆる部位の微小血管疾患、足合併症、または糖尿病に起因するあらゆる末端臓器障害。 エビデンスレベル：B

【PADスクリーニングの根拠】ランダム化比較のVIVA（Viborg Vascular）試験では、約10%が糖尿病を有する50,156人の参加者が、腹部大動脈瘤、PAD、高血圧の複合血管スクリーニング群またはスクリーニングなし群にランダム化された。スクリーニングは薬物療法（抗血小板薬、脂質低下薬、降圧薬）の増加、PADおよび冠動脈疾患の入院期間短縮、および死亡率低下と関連していた。

2. 治療

2.1 SGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬

推奨 10.40a 確立したASCVDまたは慢性腎臓病（CKD）を有する2型糖尿病患者において、心血管疾患ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬（GLP-1 RA）を、包括的な心血管リスク減少および/または血糖降下治療計画の一部として推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.40b 確立したASCVD、複数のASCVDリスク因子、またはCKDを有する2型糖尿病患者において、心血管ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬を、心血管イベントリスクを減少させるために推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.40c 確立したASCVD、複数のASCVDリスク因子、またはCKDを有する2型糖尿病患者において、心血管ベネフィットが実証されたGLP-1 RAを、心血管イベントリスクを減少させるために推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.40d 確立したASCVDまたは複数のASCVDリスク因子を有する2型糖尿病患者において、心血管ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬と心血管ベネフィットが実証されたGLP-1 RAの併用療法を、有害な心血管および腎イベントのリスクを相加的に減少させるために考慮してよい。 エビデンスレベル：B

2.2 心不全を有する患者における治療

推奨 10.41a 駆出率が保持された心不全（HFpEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）のいずれかを確立した2型糖尿病患者において、当該集団でベネフィットが証明されたSGLT2阻害薬（SGLT1/2阻害薬を含む）を、心不全の悪化および心血管死のリスクを減少させるために推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.41b 駆出率が保持された心不全または駆出率が低下した心不全のいずれかを確立した2型糖尿病患者において、当該集団でベネフィットが証明されたSGLT2阻害薬を、生活の質を改善するために推奨する。 エビデンスレベル：A

 

2.3 非ステロイド性MRAおよびRAS阻害薬

推奨 10.42 ACE阻害薬またはARBの最大耐用量で治療されているアルブミン尿を伴うCKDを有する2型糖尿病患者において、心血管アウトカムを改善し、CKD進行リスクを減少させるベネフィットが実証された非ステロイド性MRAによる治療を推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.43 確立したASCVDまたは複数のASCVDリスク因子を有する55歳以上の糖尿病患者において、心血管イベントリスクを減少させるためにACE阻害薬またはARB療法を推奨する。 エビデンスレベル：A

3. SGLT2阻害薬の心血管・腎保護効果

3.1 心血管アウトカム試験

エンパグリフロジン（10 mgまたは25 mg/日）およびカナグリフロジン（100または300 mg/日）を用いた大規模心血管アウトカム試験の結果は、いずれかの薬剤による治療が心筋梗塞、脳卒中、または心血管死の発生率を低下させることを示した。ダパグリフロジン（10 mg/日）の主要心血管アウトカム試験では、心筋梗塞、脳卒中、または心血管死の共主要評価項目の減少は示されなかったが、心不全による入院または心血管死の共主要複合評価項目の発生率は有意に低く、これは心不全による入院への効果によるものであった。

心不全入院に対する効果

■ EMPA-REG OUTCOME試験：試験参加者の10%のみが心不全の既往歴を有していたが、エンパグリフロジンによる治療は心不全による入院の相対リスクを35%減少させた。

■ CANVASプログラム：カナグリフロジン投与群では心不全による入院が33%減少し、登録された患者の14%のみが心不全の既往歴を有していた。

■ DECLARE-TIMI 58試験：試験参加者の10%のみが心不全の既往歴を有していたが、ダパグリフロジンは心血管死亡率および心不全による入院を17%減少させた。この効果は心不全の既往歴の有無にかかわらず、複数の研究サブグループで一貫していた。

■ SCORED試験：SGLT1/2阻害薬であるソタグリフロジンへのランダム化は、2型糖尿病、CKD、およびCVDリスクを有する患者において、主要評価項目である心血管死、心不全による入院、および心不全による緊急受診を減少させた。

3.2 腎アウトカム試験

SGLT2阻害薬がCKD患者の腎アウトカムを主要評価項目として評価した3つの大規模臨床試験がある。注目すべきは、SGLT2阻害薬の血糖降下効果はeGFR<45 mL/min/1.73 m²で減弱するが、腎および心血管ベネフィットはeGFR 20 mL/min/1.73 m²という低値でも、血糖に有意な変化がなくても認められた点である。

■ CREDENCE試験：2型糖尿病、UACR≧300〜5,000 mg/gクレアチニン、eGFR範囲30〜90 mL/min/1.73 m²（平均eGFR 56 mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿>900 mg/日）の成人4,401人を対象としたカナグリフロジンのプラセボ対照試験。主要複合評価項目は腎不全、血清クレアチニンの倍増、または腎・心血管死であった。カナグリフロジンは主要評価項目を30%減少、腎不全単独を32%減少、心血管死/心不全入院を31%減少させた。

■ DAPA-CKD試験：4,304人の参加者（67.5%が2型糖尿病、32.5%が非糖尿病性CKD）、eGFR 25〜75 mL/min/1.73 m²、中央値UACR 949 mg/g。主要評価項目（eGFR≧50%低下、腎不全、腎死亡）のHRは0.61（95%CI 0.51-0.72、P<0.001）。腎複合（eGFR≧50%持続低下、腎不全、腎死亡）のHRは0.56（95%CI 0.45-0.68、P<0.001）。心血管死または心不全入院の複合のHRは0.71（95%CI 0.55-0.92、P=0.009）。全死亡はプラセボ群と比較してダパグリフロジン群で減少した（P<0.004）。

■ EMPA-KIDNEY試験：eGFR 20〜45 mL/min/1.73 m²未満、またはeGFR 45〜90 mL/min/1.73 m²でUACR≧200 mg/gクレアチニンの腎疾患を有する参加者を登録。6,609人の参加者のうち約半数が糖尿病を有していた。エンパグリフロジン治療群は腎疾患進行リスクおよび心血管死リスクが低かった：HR 0.72（95%CI 0.64-0.82、P<0.001）。

4. GLP-1受容体作動薬の心血管保護効果

4.1 主要心血管アウトカム試験

GLP-1 RAであるリラグルチド（1日1回）、セマグルチド、アルビグルチド、エフペグレナチド、デュラグルチド（いずれも週1回）を用いた試験の結果は、すべて主要動脈硬化性心血管アウトカム（心筋梗塞、脳卒中、または心血管死）の減少のエビデンスを示した。

【主要試験】

• LEADER試験（リラグルチド）
• SUSTAIN-6試験（セマグルチド）
• REWIND試験（デュラグルチド）
• AMPLITUDE-O試験（エフペグレナチド）
• Harmony Outcomes試験（アルビグルチド）

経口セマグルチドも心血管ベネフィットを実証した。一方、リキシセナチドおよび徐放性エキセナチドは心血管アウトカムの主要評価項目においてプラセボに対して優越性を示さなかったため、CVDリスク減少には推奨されない。

4.2 心不全入院に対する効果

最近発表されたGLP-1 RA登録試験のメタ解析では、一般的に使用されている薬剤であるデュラグルチド、リラグルチド、セマグルチド（皮下および経口の両方）を含む試験において、心不全による入院リスクの14%相対減少（HR 0.86、95%CI 0.79-0.93）が示された。

これらのメタ解析に含まれた試験は、2型糖尿病と確立したASCVDまたはASCVDの高リスクを有する患者を対象としていたが、確立した心不全を有する患者を対象とした試験としてデザインされたものではなかった。さらに、2型糖尿病とCKDを有する患者を対象としたセマグルチドのランダム化プラセボ対照試験であるFLOW試験では、心不全が事前に規定されたアウトカムであり、活性セマグルチドにランダム化された患者において心不全リスクの有意な減少が認められた。

4.3 腎アウトカムへの効果

【主要試験における腎保護効果】

■ LEADER試験：リラグルチドはプラセボと比較して、新規または悪化する腎症（持続性顕性アルブミン尿、血清クレアチニンの倍増、腎不全、または腎死亡の複合）のリスクを22%減少させた。

■ REWIND試験：デュラグルチドは腎複合アウトカム（eGFR≧40%持続低下、腎不全、または腎関連死のリスク）を25%減少させた。

■ SUSTAIN-6試験：セマグルチドは新規または悪化する腎症（持続性UACR>300 mg/gクレアチニン、血清クレアチニンの倍増、または腎不全の複合）のリスクを36%減少させた。

FLOW試験の詳細

FLOW試験は、GLP-1 RAセマグルチドが2型糖尿病とCKDを有する患者において腎保護効果を有することを実証した。この試験では、eGFRレベルおよび/またはアルブミン尿レベルで定義された重大な腎疾患を有する3,533人の参加者（すべての参加者がアルブミン尿レベル100 mg/g以上）を登録した。主要評価項目は、最初の主要腎疾患イベント（eGFR>50%低下の発症、持続的なeGFR<15 mL/min/1.73 m²の発症、透析または移植の開始、腎死亡、および心血管死）と定義された。この試験は、事前に規定されたアウトカムに到達したため早期に中止された。セマグルチド投与群はプラセボ群と比較して24%低いHRを示した。

5. 非ステロイド性MRA（フィネレノン）

フィネレノンは非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nsMRA）であり、糖尿病とCKDを有する患者を対象としたFIDELIO-DKDおよびFIGARO-DKD試験を含む研究で検討されている。

5.1 FIDELIO-DKD試験

【試験デザイン】2型糖尿病とCKDを有する5,734人を対象とした二重盲検プラセボ対照試験。適格参加者は、UACR 30〜<300 mg/gでeGFR 25〜<60 mL/min/1.73 m²かつ糖尿病性網膜症を有する、またはUACR 300〜5,000 mg/gでeGFR 25〜<75 mL/min/1.73 m²であった。カリウム値は≦4.8 mmol/Lが必要であった。参加者の平均年齢は65.6歳、30%が女性であった。平均eGFRは44.3 mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿は852 mg/g（四分位範囲446〜1,634 mg/g）であった。

【主要評価項目】腎不全、ベースラインからeGFR≧40%の持続低下、または腎死亡の複合。フィネレノン群でプラセボ群と比較して減少：HR 0.82（95%CI 0.73-0.93、P=0.001）

【二次評価項目】心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、または心不全による入院の複合：HR 0.86（95%CI 0.75-0.99、P=0.03）

【安全性】高カリウム血症による中止はフィネレノン群で2.3%、プラセボ群で0.9%であった。高カリウム血症による死亡はなかった。注目すべきは、全体の4.5%のみがSGLT2阻害薬で治療されていたことである。

5.2 FIGARO-DKD試験

【試験デザイン】2型糖尿病とCKDでUACR上昇（30〜<300 mg/gクレアチニン）かつeGFR 25〜90 mL/min/1.73 m²の患者における心血管イベント減少に対するフィネレノンの安全性と有効性を評価。7,352人を登録（フィネレノン群3,686人、プラセボ群3,666人）。参加者の平均年齢は64.1歳（31%女性）、追跡期間中央値は3.4年。HbA1c中央値は7.7%、平均収縮期血圧は136 mmHg、平均GFRは67.8 mL/min/1.73 m²であった。駆出率低下型心不全およびコントロール不良の高血圧を有する患者は除外された。

【主要評価項目】心血管死、心筋梗塞、脳卒中、および心不全による入院の複合。フィネレノン群はプラセボ群と比較して13%減少（12.4% vs 14.2%）：HR 0.87（95%CI 0.76-0.98、P=0.03）。この効果は主に心不全入院の減少によるものであった：3.2% vs 4.4%（HR 0.71、95%CI 0.56-0.90）。

【二次評価項目】腎不全において36%減少：0.9% vs 1.3%（HR 0.64、95%CI 0.41-0.995）。高カリウム血症の発現率はフィネレノン群で10.8%、プラセボ群で5.3%であったが、高カリウム血症による中止はわずか1.2%であった。

5.3 FIDELITY統合解析

FIDELITY事前規定統合有効性・安全性解析は、FIGARO-DKDおよびFIDELIO-DKD両試験の参加者（n=13,171人）を統合し、CKDの重症度スペクトラム全体での評価を可能にした。両試験の対象集団は異なっていた（若干の重複あり）が、試験デザインは類似していた。

【心血管複合評価項目】心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全入院の複合においてフィネレノン群 vs プラセボ群で14%減少（12.7% vs 14.4%）：HR 0.86（95%CI 0.78-0.95、P=0.002）

【腎複合評価項目】ベースラインから≧4週間にわたるeGFR≧57%持続低下または腎死亡の複合においてフィネレノン群 vs プラセボ群で23%減少（5.5% vs 7.1%）：HR 0.77（95%CI 0.67-0.88、P<0.001）。FIDELITY統合試験解析は、ベースラインのASCVD既往の有無にかかわらず（HFrEFを除く）、CKDの全スペクトラムにおけるフィネレノンの心血管および腎アウトカムへの肯定的な効果を確認し強化するものである。

5.4 FINEARTS-HF試験（HFpEF）

選択的非ステロイド性MRAであるフィネレノンは、症候性HFpEF（駆出率≧40%）患者を対象としたFINEARTS-HF試験で検討され、心不全悪化イベント総数または心血管死のリスクを16%減少させることが示された：レート比 0.84（95%CI 0.74-0.95）。登録参加者の41%が2型糖尿病を有していた。

6. SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の併用療法

SGLT2阻害薬、GLP-1 RA、MRAを直接比較した研究はないが、これらの薬剤の作用機序は異なり、血糖降下とは独立している。そのため、併用療法が心血管および腎アウトカムの両方に有益である可能性があることが提唱されており、そのエビデンスが増加している。

6.1 SGLT2阻害薬とGLP-1 RAの併用

人口ベースコホート研究では、GLP-1 RAまたはSGLT2阻害薬のいずれかを服用している患者と、他方のクラスの治療を追加した患者（GLP-1 RAにSGLT2阻害薬を追加、またはその逆）を比較した。SGLT2阻害薬治療にGLP-1 RAを追加した場合、9ヶ月の追跡期間中央値後、GLP-1 RA単独療法と比較して主要有害心血管イベントリスクが30%低下、重篤な腎イベントリスクが57%低下した。GLP-1 RAにSGLT2阻害薬を追加した場合、SGLT2阻害薬単独と比較して主要有害心血管イベントリスクが29%低下した。FLOW試験の事前規定解析では、SGLT2阻害薬の併用は2型糖尿病とCKDを有する参加者におけるセマグルチドの腎および心血管アウトカムへの全体的なベネフィットに影響を与えなかったが、ベースラインでのSGLT2阻害薬使用が限定的であったことがこれらの結果に影響を与えた可能性がある。

6.2 CONFIDENCE試験（フィネレノンとエンパグリフロジンの併用）

最近のCONFIDENCE（Combination Effect of Finerenone and Empagliflozin in Participants With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Using a Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio End Point）試験は、初めて発表された併用療法試験である。3つのランダム化群（フィネレノン単独、エンパグリフロジン単独、または両剤併用）があった。参加者はCKD（eGFR>30かつ<90 mL/min/1.73 m²）でアルブミン尿（UACR>100かつ<5,000 mg/g）を有する2型糖尿病患者であった。

フィネレノンとエンパグリフロジンの同時開始により、180日目のUACRが併用療法で52%減少し、これはエンパグリフロジン単独よりも32%、フィネレノン単独よりも29%大きかった。この試験は、2型糖尿病とCKDの状況における腎疾患進行を遅延させるための初期併用療法を支持するものである。

6.3 メタ解析からのエビデンス

これまでに報告された試験のメタ解析は、GLP-1 RAとSGLT2阻害薬が、2型糖尿病と確立したASCVDを有する患者において、動脈硬化性主要有害心血管イベントのリスクを同程度に減少させることを示唆している。SGLT2阻害薬とGLP-1 RAはまた、確立したASCVD、ASCVDの複数のリスク因子、またはアルブミン尿性腎疾患を有する患者において、心不全入院および腎疾患進行のリスクを減少させる。

2型糖尿病と確立したASCVD、複数のASCVDリスク因子、またはCKDを有する患者において、心血管ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬または心血管ベネフィットが実証されたGLP-1 RA、あるいはその両方が、主要有害心血管イベントおよび/または心不全入院のリスクを減少させるために推奨される。新たなデータは、両クラスの薬剤の使用が心血管および腎アウトカムに相加的なベネフィットをもたらすことを示唆している。したがって、これらの薬剤クラスに関連する補完的なアウトカムベネフィットを提供するために、SGLT2阻害薬とGLP-1 RAの併用療法を考慮してよく、これらのベネフィットは血糖管理とはほとんど独立している。

図10.6：2型糖尿病患者におけるASCVD予防へのアプローチ

以下のフローチャートは、2型糖尿病患者における動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）予防のための段階的アプローチを示している。

【基盤】栄養・生活習慣＋血圧管理

 

▼ 確立したASCVDを有するか？

YES • 高強度スタチン² • GLP-1 RA • SGLT2阻害薬 ↓ 2つ以上の血管床にASCVDがあるか、 または1つの血管床で65歳以上か？

NO → ASCVDリスクが高いか？ ⁴ YESの場合: • 高強度スタチン² • GLP-1 RA • SGLT2阻害薬 NOの場合: • 中〜高強度スタチン²

 

YESの場合: 全身性抗凝固療法や二剤併用抗血小板療法を必要としない、かつ他の禁忌がない患者で、以下を考慮： • アスピリン 81 mg/日 かつ • リバーロキサバン 2.5 mg 1日2回³

NOの場合: • アスピリン 81 mg 1日1回   または クロピドグレル 75 mg 1日1回

 

【脚注】

1. ASCVDは、急性冠症候群または心筋梗塞、狭心症、冠動脈心疾患（血行再建の有無を問わず）、その他の動脈血行再建術、脳卒中、または動脈硬化性と推定される末梢動脈疾患の既往歴と定義される。
2. スタチン不耐の場合、実証されたベネフィットを有する非スタチン薬を考慮すべきである。
3. 少なくとも2つの血管床に動脈硬化性疾患がある、または1つの血管床で65歳以上の患者で、出血リスクの増加（最近（1年以内）の脳卒中、腎不全、LVEF<30%）がなく、二剤併用抗血小板療法や全身性抗凝固療法を必要としない場合に、低用量リバーロキサバンを考慮する。
4. ASCVDの高リスク患者には、左室肥大や網膜症などの末端臓器障害を有する患者、または複数のCV危険因子（高齢、高血圧、喫煙、脂質異常症、CKD、肥満など）を有する患者が含まれる。

🎧 耳で聴きたい方はこちら
音声でもお楽しみいただけます（2倍速・約19分）

高血圧と血圧管理

血圧上昇は、収縮期血圧120〜129 mmHgかつ拡張期血圧<80 mmHgと定義される。高血圧は、収縮期血圧≧130 mmHgまたは拡張期血圧≧80 mmHgと定義される。これは米国心臓病学会および米国心臓協会による高血圧の定義と一致している。高血圧は1型および2型糖尿病患者に多い。高血圧はASCVD、心不全、および細小血管合併症の主要なリスク因子である。さらに、多くの研究により、降圧療法がASCVDイベント、心不全、および細小血管合併症を減少させることが示されている。高血圧の疫学、診断、治療の詳細なレビューについてはADAのポジションステートメント「糖尿病と高血圧」、および高血圧ガイドラインの推奨を参照されたい。妊娠中の糖尿病患者の血圧目標と管理については、詳細は第15章「妊娠中の糖尿病管理」を参照されたい。

スクリーニングと診断

推奨事項 10.1 血圧は、すべての定期的な臨床診察時に、または少なくとも6か月ごとに測定すべきである。高血圧の診断がない血圧上昇（収縮期血圧120〜129 mmHgかつ拡張期血圧<80 mmHg）が認められた場合は、高血圧を診断するために別の日の測定を含む複数回の測定で血圧を確認すべきである。 高血圧は、2回以上の機会に得られた2回以上の測定の平均に基づき、収縮期血圧≧130 mmHgまたは拡張期血圧≧80 mmHgと定義される。 A 血圧≧180/110 mmHgかつ心血管疾患を有する患者は、単回診察で高血圧と診断しうる。 E

10.2 高血圧と糖尿病を有するすべての人に、適切な教育後に家庭での血圧モニタリングを勧める。 A

血圧は、すべての定期的な臨床診察時に、または少なくとも6か月ごとに、一般集団に対して確立されたガイドラインに従うよう訓練を受けた者により測定すべきである：座位で、足は床につけ、腕は心臓の高さで支持し、5分間の安静後に測定する。カフサイズは上腕周囲径に適切なものとする。血圧上昇または高血圧が確認された場合は、高血圧を診断するために別の日の測定を含む複数回の測定で血圧を確認すべきである。ただし、CVDを有し血圧≧180/110 mmHgの患者では、単回診察で高血圧を診断することは合理的である。血圧と脈拍の体位変化は自律神経障害のエビデンスである可能性があり、したがって血圧目標の調整を必要とする。臥位、座位、立位の血圧測定は初回診察時に、また適宜確認すべきである。

家庭血圧自己モニタリングおよび24時間自由行動下血圧モニタリングは、白衣高血圧、仮面高血圧、またはその他の診察室血圧と真の血圧との乖離のエビデンスを提供しうる。高血圧の診断の確認または除外に加えて、家庭血圧評価は降圧治療のモニタリングに有用でありうる。前向き研究の系統的レビューとメタ解析により、24時間自由行動下血圧または家庭血圧測定のいずれからの血圧測定も心血管リスクを予測できると結論づけられた。さらに、家庭血圧モニタリングは服薬行動を改善し、心血管リスクの低減に役立つ可能性がある。

治療目標

推奨事項 10.3 糖尿病と高血圧を有する人では、心血管リスク、降圧薬の潜在的な有害作用、および個人の好みに配慮した共同意思決定プロセスを通じて血圧目標を個別化すべきである。 B

10.4 安全に達成可能であれば、治療中の血圧目標は<130/80 mmHgであり、心血管または腎リスクが高い人では収縮期血圧目標<120 mmHgが推奨される。 A

無作為化臨床試験により、高血圧の治療が心血管イベントおよび細小血管合併症を減少させることが疑いなく実証されている。糖尿病患者における特定の血圧目標の推奨については議論がある。糖尿病患者における血圧目標<130/80 mmHgを支持する推奨は、米国心臓病学会および米国心臓協会、国際高血圧学会、欧州心臓病学会/欧州高血圧学会の血圧/高血圧ガイドラインと一致している。Strategy of Blood Pressure Intervention in the Elderly Hypertensive Patients（STEP）試験の参加者の約20%が糖尿病患者であり、収縮期血圧目標<130 mmHgへの高血圧治療で心血管イベントの減少が認められた。

厳格降圧療法 vs 標準降圧療法の無作為化比較試験

BPROAD試験

BPROADは、収縮期血圧治療目標<120 mmHgを支持する最も強力なエビデンスを提供しており、ベースライン収縮期血圧≧140 mmHg（すでに降圧薬服用中の場合は130〜180 mmHg）の2型糖尿病患者で心血管リスクが上昇している患者を登録した。心血管リスク上昇の定義は、登録の少なくとも3か月前のCVD既往、無症候性CVD、2つ以上の心血管リスク因子、およびCKD（推算糸球体濾過量[eGFR] 30〜<60 mL/min/1.73 m²）であった。

登録者数	12,821人（2型糖尿病患者）
試験デザイン	オープンラベル無作為化試験、追跡期間最長5年
治療群	厳格治療群：目標収縮期血圧<120 mmHg vs 標準治療群：目標<140 mmHg
達成血圧	厳格群121.6 mmHg vs 標準群133.2 mmHg
一次エンドポイント	非致死性脳卒中、非致死性MI、心不全の治療または入院、心血管死の複合
結果	厳格治療群で21%のリスク減少（HR 0.79、95%CI 0.69-0.90）
有害事象	両群で同等、ただし症候性低血圧と高カリウム血症は厳格治療群でより高頻度

ESPRIT試験

ESPRIT試験は、2025年Standards of Care in Diabetesの策定以降に公表された、相当数の糖尿病患者を含む2番目の大規模血圧試験である。心血管リスクが高い（確立したCVDまたは2つのリスク因子を有する）11,255人を、厳格治療（目標収縮期血圧<120 mmHg）vs 標準治療（目標収縮期血圧<140 mmHg）に無作為化した。参加者の39%が2型糖尿病を有していた。

登録者数	11,255人（39%が2型糖尿病）
一次エンドポイント	MI、血行再建術、心不全入院、脳卒中、心血管死の複合
結果	厳格治療群で12%のリスク減少（HR 0.88、95%CI 0.78-0.99）
ベースライン糖尿病との関係	ベースラインの糖尿病診断の有無にかかわらず効果を認めた
有害事象	失神の軽度増加（0.4% vs 0.1%、HR 3.00、95%CI 1.35-6.68）

 

SPRINT試験

SPRINTは2型糖尿病患者を除外したが、心血管リスクが上昇した人における血圧目標低下がアウトカムを改善するというBPROADとESPRITの知見を支持するエビデンスを提供している。この試験では、収縮期血圧≧130 mmHgかつ心血管リスクが上昇した9,361人を登録し、収縮期血圧目標<120 mmHg（厳格治療）vs 目標<140 mmHg（標準治療）に治療した。

登録者数	9,361人（糖尿病患者は除外）
達成収縮期血圧	厳格群121 mmHg vs 標準群136 mmHg
一次複合エンドポイント	MI、急性冠症候群、脳卒中、心不全、心血管死
結果	厳格治療群で25%のリスク減少
有害事象	低血圧、失神、電解質異常、急性腎障害が厳格治療群でより高頻度

STEP試験

STEP試験は、60〜80歳の高血圧患者8,511人を収縮期血圧目標110〜<130 mmHg（厳格治療）または130〜<150 mmHg（標準治療）に割り付けた。この試験では約19%の参加者が糖尿病を有していた。一次複合エンドポイント（脳卒中、急性冠症候群、急性代償不全性心不全、冠動脈血行再建術、心房細動、心血管死）は、厳格治療群の3.5%に対し標準治療群では4.6%に発生した（HR 0.74、95%CI 0.60-0.92；P=0.007）。低血圧は厳格治療群（3.4%）で標準治療群（2.6%）より高頻度であったが、めまい、失神、骨折を含む他の有害事象に有意差はなかった。

ACCORD BP試験

ACCORD BPは、2型糖尿病患者4,733人を厳格治療（目標収縮期血圧<120 mmHg）または標準治療（目標収縮期血圧<140 mmHg）に無作為化した。達成された平均収縮期血圧は、厳格群で119 mmHg、標準群で133 mmHgであった。一次複合エンドポイント（非致死性MI、非致死性脳卒中、心血管死）は厳格治療群で有意に減少しなかったが、事前に規定された二次エンドポイントである脳卒中は厳格治療群で41%有意に減少した。血圧治療に起因する有害事象（低血圧、失神、徐脈、高カリウム血症、血清クレアチニン上昇）は、標準治療群より厳格治療群でより高頻度に発生した。ACCORD BPは、複合一次エンドポイントが血圧介入に対する感度が低かったため検出力不足と見なされている。

ADVANCE試験

Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation（ADVANCE）試験では、2型糖尿病患者11,140人を、ペリンドプリルとインダパミドの固定配合剤または対応するプラセボの投与群に無作為化した。一次エンドポイント（心血管死、非致死性脳卒中またはMI、または新規もしくは増悪した腎疾患または眼疾患の複合）は、配合剤治療群で9%減少した。達成された収縮期血圧は、治療群で約135 mmHg、プラセボ群で140 mmHgであった。

HOT試験

Hypertension Optimal Treatment（HOT）試験では18,790人を登録し、拡張期血圧<90 mmHg、<85 mmHg、または<80 mmHgを目標とした。心血管イベント率（致死性または非致死性MI、致死性および非致死性脳卒中、およびすべての他の心血管イベントと定義）は、拡張期血圧目標間（≦90 mmHg、≦85 mmHg、および≦80 mmHg）で有意差はなかったが、心血管イベントの最も低い発生率は達成拡張期血圧82 mmHgで生じた。しかし、糖尿病患者では、目標拡張期血圧<80 mmHgの治療群で目標拡張期血圧<90 mmHgの治療群と比較して、MI、脳卒中、心血管死が51%有意に減少した。

治療目標の個別化

糖尿病患者と臨床医は、個々の血圧目標を決定するための共同意思決定プロセスに参加すべきである。厳格な血圧目標のベネフィットとリスクの徹底的なレビューは、個人の優先事項と医療専門家の判断を重視する、患者中心のケアアプローチと一致する。ACCORD BPとSPRINTの二次解析は、臨床因子が厳格な血圧管理からベネフィットを受ける可能性が高い人と、ベネフィットを受ける可能性が低い人を特定するのに役立つことを示唆している。

降圧による絶対ベネフィットは、SPRINTおよびより高いベースライン血圧で実施された以前の臨床試験における絶対的なベースライン心血管リスクと相関した。BPROADとESPRITの結果は、心血管リスクが高い人において治療中の収縮期血圧目標<120 mmHgを達成することが、収縮期血圧<140 mmHgと比較して心血管イベントの減少と関連することを強調している。これらのベネフィットは、低血圧や失神などの治療関連有害事象と比較検討すべきであり、これらは起立性低血圧、重大な併存疾患、機能制限、または多剤併用を有する高齢者や、生活の質を向上させるために高い血圧目標を好む一部の人々に特に関連する可能性がある。

生活習慣介入

生活習慣管理は、血圧を低下させ、一部の降圧薬の有効性を高め、代謝や血管の健康の他の側面を促進し、一般に有害作用が少ないため、高血圧治療の重要な要素である。生活習慣療法は、カロリー制限による余分な体重の減少（第8章「糖尿病の予防と治療のための肥満と体重管理」参照）、週に少なくとも150分の中強度有酸素運動（第3章「糖尿病と関連併存疾患の予防または遅延」参照）、ナトリウム摂取制限（<2,300 mg/日）、果物と野菜の摂取増加（8〜10食分/日）および低脂肪乳製品または非乳製品代替品（2〜3食分/日）、過度のアルコール摂取の回避（男性で1日2杯以下、女性で1日1杯以下）、および活動レベルの増加から構成される（第5章「健康アウトカムを改善するための前向きな健康行動とウェルビーイングの促進」参照）。

10件の無作為化比較試験の系統的レビューでは、対照食と比較して、修正DASHダイエットパターンが平均収縮期血圧（−3.26 mmHg、95%CI −5.58〜−0.94 mmHg；P=0.006）および拡張期血圧（−2.07 mmHg、95%CI −3.68〜−0.46 mmHg；P=0.01）を低下させることができると報告された。これらの生活習慣介入は、糖尿病および軽度の血圧上昇（収縮期>120 mmHgかつ拡張期<80 mmHg）を有する人に対して合理的であり、高血圧が診断された場合には薬物療法と同時に開始すべきである（図10.2）。生活習慣療法計画は糖尿病患者と協力して作成し、糖尿病管理の一環として話し合うべきである。健康的な行動を強化するためのインターネットまたはモバイルベースのデジタルプラットフォームの使用は、高血圧に対する薬物療法の有効性を高めることが認められているため、ケアの一要素として考慮されうる。

推奨事項 10.5 血圧>120/80 mmHgの糖尿病患者に対しては、必要に応じた減量、ナトリウム制限を含むDASH型食事パターン、アルコール摂取の制限または回避、身体活動の増加、禁煙を含む生活習慣行動を勧める。 A

薬物療法

推奨事項 10.6 確定した診察室血圧≧130/80 mmHgの人では、個別化された血圧目標を達成するために薬物療法を開始し、漸増すべきである。 A 10.7 確定した診察室血圧≧150/90 mmHgの人では、生活習慣療法に加えて、糖尿病患者において心血管イベント減少が実証された2剤の降圧薬または単一製剤の配合剤を速やかに開始し、適時漸増すべきである。 A 10.8 高血圧治療には、糖尿病患者において心血管イベント減少が実証された薬剤クラスを含めるべきである。 A アルブミン尿または冠動脈疾患を有する糖尿病患者の高血圧には、ACE阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）が第一選択として推奨される。 A 10.9 血圧目標達成には一般に多剤併用療法が必要である。ただし、ACE阻害薬、ARB（ARBとネプリライシン阻害薬の配合剤を含む）、および直接レニン阻害薬のいかなる組み合わせも避ける。 A 10.10 非妊娠の糖尿病および高血圧患者において、中等度増加アルブミン尿（UACR 30〜299 mg/g クレアチニン）を有する場合にはACE阻害薬またはARBが推奨され B、高度増加アルブミン尿（UACR≧300 mg/g クレアチニン）および/または推算糸球体濾過量（eGFR）<60 mL/min/1.73 m²を有する場合には、腎疾患の進行予防と心血管イベント減少のために最大耐用量まで強く推奨される。 A 一方のクラスに忍容性がない場合は、他方に切り替えるべきである。 B 10.11 ACE阻害薬、ARB、およびミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）使用時は、開始時および臨床的に適切な間隔でeGFR低下と血清カリウム上昇をモニタリングする。 B 利尿薬使用時は、定期診察時および開始後または用量変更後7〜14日、また臨床的に適切な間隔で低カリウム血症をモニタリングする。 B 10.12 確実な避妊を行っていない妊娠可能な性的活動を行う人では、妊娠中禁忌であるためACE阻害薬、ARB、MRA、直接レニン阻害薬、ネプリライシン阻害薬を避ける。 A

降圧薬の初期投与数

糖尿病患者に対する初期治療は高血圧の重症度による（図10.2）。血圧が130/80 mmHgから150/90 mmHgの間の患者は単剤で開始してよい。血圧≧150/90 mmHgの患者では、血圧目標をより効果的に達成するために、2剤の降圧薬による初期薬物療法が推奨される。単一製剤の降圧配合剤は一部の人で服薬行動を改善する可能性がある。

降圧薬のクラス

高血圧の初期治療には、糖尿病患者において心血管イベント減少が実証された薬剤クラスのいずれかを含めるべきである：ACE阻害薬、ARB、サイアザイド系類似利尿薬、またはジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬。糖尿病および確立した冠動脈疾患を有する人では、高血圧に対してACE阻害薬またはARBが第一選択として推奨される。アルブミン尿（尿中アルブミン/クレアチニン比[UACR]≧30 mg/g）を有する人では、進行性腎疾患のリスクを低減するために、初期治療にACE阻害薬またはARBを含めるべきである（図10.2）。

ACE阻害薬またはARB療法を受けている人では、腎機能がeGFR<30 mL/min/1.73 m²まで低下した場合でも、腎不全のリスクを有意に増加させることなく心血管ベネフィットを提供しうるため、これらの薬剤の継続が可能である。アルブミン尿がない場合、進行性腎疾患のリスクは低く、ACE阻害薬およびARBはサイアザイド系類似利尿薬またはジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬と比較して優れた心保護効果を示していない。β遮断薬は心筋梗塞既往、活動性狭心症、またはHFrEFの状況では適応となるが、これらの状態がない場合には血圧降下薬として死亡率を減少させることは示されていない。

妊娠と降圧薬

妊娠中の血圧目標と治療に関する追加情報については、第15章「妊娠中の糖尿病管理」を参照されたい。妊娠中は、ACE阻害薬、ARB、直接レニン阻害薬、MRA、ネプリライシン阻害薬による治療は、胎児障害を引き起こす可能性があるため禁忌である。妊娠可能な人には特別な配慮が必要であり、妊娠を希望する人はACE阻害薬、ARB、レニン阻害薬、MRA、またはネプリライシン阻害薬から妊娠中使用が承認された代替降圧薬に切り替えるべきである。妊娠中に有効かつ安全であることが知られている降圧薬には、メチルドパ、ラベタロール、長時間作用型ニフェジピンがあり、ヒドララジンは妊娠中の高血圧または重症子癇前症の急性管理に考慮されうる。利尿薬は妊娠中の血圧管理には推奨されないが、容量管理に必要な場合は妊娠後期に使用されることがある。

多剤併用療法

血圧目標を達成するには多剤併用療法がしばしば必要であり（図10.2）、特に糖尿病患者のCKD存在下で顕著である。しかし、ACE阻害薬とARBの両方を併用すること、またはACE阻害薬もしくはARBと直接レニン阻害薬の併用は、追加のASCVDベネフィットがなく有害事象（高カリウム血症、失神、急性腎障害[AKI]など）の発生率が増加するため禁忌である。血圧目標達成における治療の遅れを克服するため、降圧薬の漸増および/または追加は適時行うべきである。

高カリウム血症と急性腎障害

ACE阻害薬、ARB、またはMRAによる治療はAKIおよび高カリウム血症を引き起こしうる一方、利尿薬は（作用機序により）AKIおよび低カリウム血症または高カリウム血症のいずれも引き起こしうる。ACE阻害薬またはARBによる血清クレアチニン上昇（ベースラインから最大30%まで）をAKIと混同してはならない。AKIは、血清クレアチニンの上昇および/または尿量減少を特徴とする、典型的には短期間（数時間から数日）での急速な腎機能低下と定義される。血清クレアチニンとカリウムは、ACE阻害薬、ARB、MRA、または利尿薬による治療開始後、および治療中とこれらの薬剤の増量後、特に糸球体濾過が低下した人ではモニタリングすべきである。AKIの詳細については、第11章「慢性腎臓病とリスク管理」を参照されたい。

抵抗性高血圧

抵抗性高血圧は、適切な生活習慣管理に加えて利尿薬と相補的作用機序を持つ他の2つの降圧薬を最大耐用量で使用する治療戦略にもかかわらず、血圧≧130/80 mmHgと定義される。抵抗性高血圧を診断する前に、降圧薬の服薬忘れ、白衣高血圧、一次性および二次性高血圧を含む他の多くの状態を除外すべきである。治療計画の遵守困難も抵抗性高血圧の原因となりうる。国際高血圧学会ガイドラインは、高血圧管理における治療計画遵守困難のスクリーニングを強く重視し、日常臨床において治療計画への関与の矛盾を検出するには主観的方法よりも客観的測定（処方記録のレビュー、錠剤カウント、血液または尿の化学分析など）を使用することを推奨している。ただし、すべての診療環境でこれが実行可能ではない場合がある。

糖尿病および確定した抵抗性高血圧を有する人は、原発性アルドステロン症、腎動脈狭窄、CKD、閉塞性睡眠時無呼吸などの二次性高血圧の原因について評価すべきである。一般に、服薬への障壁（費用や副作用など）を特定し対処すべきである（図10.2）。スピロノラクトンやエプレレノンを含むMRAは、2型糖尿病患者において、ACE阻害薬またはARB、サイアザイド系類似利尿薬、またはジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬による既存の治療への追加で、抵抗性高血圧の管理に有効である。さらに、MRAは糖尿病性腎症患者においてアルブミン尿を減少させる。しかし、ACE阻害薬またはARBを含む治療計画にMRAを追加すると高カリウム血症のリスクが増加する可能性があり、これらの人における血清クレアチニンとカリウムの定期的モニタリングの重要性が強調される。血圧管理におけるMRAの役割をより良く評価するには長期アウトカム研究が必要である。

推奨事項 10.13 3つのクラスの降圧薬（利尿薬を含む）で血圧目標を達成できない高血圧患者は、MRA療法を考慮すべきである。 A

図10.2：非妊娠糖尿病患者における確定した高血圧治療の推奨フローチャート

【図10.2の構成と治療アルゴリズム】 ■ 初期血圧による分岐： ・初期血圧≧130/80かつ<150/90 mmHg → 1剤で開始 ・初期血圧≧150/90 mmHg → 2剤で開始 ■ アルブミン尿または冠動脈疾患（CAD）の有無による選択： ・あり → ACE阻害薬またはARBで開始 ・なし → ACE阻害薬またはARB、または CCB†、または利尿薬‡ ■ 評価と調整： ・治療耐容性良好かつ目標達成 → 治療継続 ・目標未達成 → 相補的クラスの薬剤を追加 ・有害事象 → 代替薬への変更を検討 ■ 3クラス（利尿薬を含む）使用後も目標未達成： → MRA追加を検討；血圧管理専門医への紹介を検討 【脚注】 *CADまたはUACR 30-299 mg/g ClにはACE阻害薬またはARBが推奨、UACR≧300 mg/g Clには強く推奨 †ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬（CCB） ‡サイアザイド系類似利尿薬；心血管イベント減少が示された長時間作用型（クロルタリドン、インダパミドなど）が望ましい §安全に達成可能であれば血圧目標は<130/80 mmHg；心血管または腎リスク高い人では収縮期血圧<120 mmHg推奨

日本の医療への適用

日本のガイドラインとの整合性

ADA 2026の血圧目標<130/80 mmHg（心血管・腎リスク高い人では<120 mmHg）は、日本高血圧学会（JSH）2024ガイドラインと概ね整合している。JSH 2024では、糖尿病合併高血圧患者の降圧目標を130/80 mmHg未満としており、これは2019年版の130/80 mmHg未満を維持している。ただし、より厳格な目標（<120 mmHg）については、BPROAD、ESPRITの結果を踏まえた今後のガイドライン改訂で検討される可能性がある。

保険診療での実施可能性

推奨されている降圧薬クラス（ACE阻害薬、ARB、サイアザイド系類似利尿薬、Ca拮抗薬、MRA）はすべて日本で保険適用があり、汎用されている。家庭血圧測定も広く普及しており、実施に障壁はない。BPROAD、ESPRIT試験は中国で実施されており、東アジア人集団でのエビデンスとして日本人への外挿可能性が高い。

日本人でのエビデンスと注意点

日本人を含む東アジア人では、欧米人と比較して脳卒中の頻度が高く、厳格な血圧管理のベネフィットがより大きい可能性がある。一方、高齢糖尿病患者では、過度の降圧による起立性低血圧、転倒リスクに注意が必要であり、個別化した目標設定が重要である。また、食塩摂取量が多い日本人では、DASH型食事パターン指導において減塩指導を特に強調することが推奨される。

エビデンスレベルの説明

A	十分に実施された無作為化比較試験または一般化可能な結果を持つ試験群を含むメタ解析からの明確なエビデンス
B	十分に実施されたコホート研究、または症例対照研究からの支持的エビデンス
C	十分にコントロールされた、または一般化可能な研究からの支持的エビデンスが不十分
E	専門家のコンセンサス、または臨床経験

【図1の解説】

• KDIGOによるCKD分類システムを示している
• GFRカテゴリー（G1-G5）とアルブミン尿カテゴリー（A1-A3）の組み合わせ
• 色分けは透析の必要性やCVDを含む関連アウトカムの発症リスクを表す
• 緑色：低リスク（腎疾患の構造的または組織学的証拠がない場合はCKDなし）
• 黄色：中等度リスク増加（少なくとも5倍）
• オレンジ色：高リスク（少なくとも20倍）
• 赤色：非常に高リスク（少なくとも150倍）

最も進行したCKDステージであるG5は、eGFRが15 mL/min/1.73 m²未満で特徴づけられる。

アルブミン尿は腎症の早期マーカーであり、eGFRに関係なく腎不全のリスクおよびCVDと全死亡率の予測価値を持つ。

自然尿中の尿中アルブミン・クレアチニン比（UACR）の測定により、アルブミン尿の効率的な同定と定量が可能となる。

アルブミン尿測定は、運動後や感染時などに偽陽性結果を生じる可能性がある。

 

疫学と予後

CKDの有病率は多くの国で約10-20％と推定されている。

世界的に約500万人が腎代替療法（透析または腎移植）を必要とすると推定されている。CKDの主要原因の構成は国や地域によってかなり異なるが、糖尿病と高血圧は世界的にCKDの2つの主要原因と考えられている。

これら2つの要因がCVDの主要な危険因子であることを考えると、CKD患者がCKDのない人と比較してCVDのリスクが高いことは驚くべきことではない。

慢性腎臓病は、多くのCVDタイプ［動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）、心不全、大動脈疾患、不整脈、静脈血栓症］のリスク上昇と関連し、特に重篤な表現型（例：CVD死亡率）と関連する。

【図2の解説】

約50か国から約80コホートを含む国際コンソーシアムであるCKD予後コンソーシアムによる、心血管死亡率、冠動脈心疾患、脳卒中、心不全に関するeGFRとアルブミン尿の関連を示している：

• 低いeGFRと高いアルブミン尿は、年齢、血圧、糖尿病などの従来の危険因子とは独立して、すべてのCVDアウトカムと関連
• これらの関連は、CADや脳卒中と比較して、CV死亡率と心不全でより強く現れる
• 参照値：eGFR 95 mL/min/1.73 m²、アルブミン・クレアチニン比 5 mg/g

いくつかの研究は、CKDと心房細動（Afib）発症リスクとの強固な関連を報告している。米国の研究では、地域在住高齢者に2週間の心電図モニタリングを適用し、CKDがAfib負荷（Afibがある時間の割合）とも関連することを示した。

この研究では、CKDに関連する他の不整脈（非持続性心室頻拍や長い休止など）も独自に同定された。

進行したCKDにおけるAfibの存在は、CV罹患率と死亡率の増加と関連する。

オランダの観察研究では、外来患者12,394人のうち、699人がAfib、2,752人がCKD、325人がAfibとCKDの両方を有していた。

調整後、CKDとAfibの患者は、AfibもCKDもない人と比較して、出血リスクが3.0倍（95％CI：2.0-4.4）、虚血性脳卒中リスクが4.2倍（95％CI：3.0-6.0）、死亡リスクが2.2倍（95％CI：1.9-2.6）増加した。

CKDにおけるCVDリスク予測

CKDとCVDリスク上昇を関連付ける多くの証拠があるにもかかわらず、臨床ガイドラインで使用される主要な予測ツールはCKD測定値を直接組み込んでいない（ヨーロッパのSCORE2とSCORE2-OP、米国のPooled Cohort Equation）。

しかし、専門家グループは、これらの確立された予測ツールの上にCKD測定値に応じて予測リスクを校正するアドオンツール（「CKD Add-on」；https://ckdpcrisk.org）を開発した。

例えば、ヨーロッパの中等度リスク地域の62歳男性で、喫煙歴なし、糖尿病なし、収縮期血圧128 mmHg、総コレステロール4.5 mmol/L、HDLコレステロール1.6 mmol/Lの場合、元のSCORE2に基づく10年予測リスクは5.9％である。

もし彼のeGFRが25 mL/min/1.73 m²でACRが500 mg/gの場合、CKD Add-onを使用すると、この人のリスクは23％と予測される。

 

CKDにおけるCVDの病態生理学

CKDにおけるCVDの発症は、高血圧、糖尿病、脂質異常症などの従来の危険因子と、炎症、酸化ストレス、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の活性化、体液過負荷と血行動態の変化、ミネラル・骨疾患、尿毒症性毒素の蓄積およびCKD特異的な翻訳後修飾などのCKD関連因子によって引き起こされる複雑で多因子性のプロセスである。

【図3の解説】

CKDにおける腎臓と心血管系の臓器間クロストークを示している：

環境因子：

• 脂質異常症、高血圧、貧血、糖尿病
• レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系
• 高リン血症、前負荷関連因子、炎症、酸化ストレス

 

腎臓から心臓への影響：

• 尿毒症性毒素、ミネラル・骨疾患、血行動態の変化
• 炎症、CKD関連メディエーター、酸化ストレス
• 心肥大、線維化、体液過負荷

 

心臓から腎臓への影響：

• 体液過負荷、血行動態の変化、前炎症性メディエーター
• 最終的に糖尿病、高血圧、ACEsへとつながる

 

血管の変化

CKDでは、血管石灰化が典型的な所見である。

血管の中膜層にある血管平滑筋細胞は、CKDに関連する血行動態の変化により、収縮型から合成型表現型に移行し、この移行が血管石灰化を加速させる。

これは進行したCKDの小児でも顕著に認められる。

さらに、リン酸塩の増加、副甲状腺ホルモンと線維芽細胞増殖因子23（FGF23）の上昇を伴うミネラル代謝の調節異常は、血管だけでなく弁膜石灰化も促進する。

以前は単にカルシウム・リン積の上昇に起因するとされていたが、現在では能動的な細胞プロセスも血管および弁膜石灰化に重要な役割を果たすことが理解されている。

CKDのすべてのステージが弁膜石灰化の増強と関連している：CKDステージG5の患者の99％が弁膜石灰化を経験するのに対し、CKDステージ3では40％のみである。

 

心筋の変化

CKDにおける心筋の変化は、尿毒症性心筋症の特徴である病的線維化と心肥大として現れる。

CKD患者の約3分の1が左室肥大（LVH）を示し、末期腎疾患患者では70-80％に上昇する。

左室肥大はCKDのすべてのステージにおいて生存の独立した予測因子となる。

寄与するメカニズムには、動脈硬化と全身抵抗などの後負荷関連因子が求心性LVHにつながり、体積過負荷を含む前負荷関連因子が遠心性リモデリングを引き起こすことが含まれる。

CKDにおける心筋線維化は、毛細血管と心筋細胞の間のコラーゲン沈着によって特徴づけられ、不適応性心室肥大とその後の心臓拡張につながる。

しかし、CKDにおける心筋線維化の診断（例：MRIによる）は困難であり、現在のところ治療決定には含まれていない。

CKDにおけるCVリスクの軽減

CKDにおける心血管および腎不全リスクの軽減には、従来の危険因子の管理と、最近のエビデンスに基づくナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬フィネレノン、およびGLP-1受容体作動薬（GLP-1 RA）による治療戦略が含まれる。

 

CKDにおける危険因子管理

血圧管理

動脈性高血圧はCVDおよびCKDの主要な危険因子であり、血圧を下げることはCKD患者においてCVDおよび腎不全リスクを軽減するのに効果的である。

収縮期血圧10 mmHgの低下あたり、CVDリスクの軽減は初期収縮期血圧が140 mmHg以上の患者でより顕著であるが、収縮期血圧140 mmHg未満の患者でも、さらなる低下により脳卒中とアルブミン尿のリスクを減少させることができる。

しかし、収縮期血圧を120 mmHg未満に低下させるべきかどうかについてはまだ意見の相違がある。

この不確実性により、異なる医学会から異なる血圧推奨値が出されている：

• 2024年KDIGO ガイドライン：CKD患者で、標準化されたオフィス血圧測定を使用して、忍容性があれば収縮期血圧を120 mmHg未満に下げることを推奨
• 2024年ESCガイドライン：中等度から重度のCKDでeGFRが30 mL/min/1.73 m²を超える成人に対して、忍容性があれば収縮期血圧120-129 mmHgの目標を推奨

 

血糖管理

糖尿病はCVDとCKDの両方の強力な危険因子である。

厳格な血糖管理は、使用する血糖降下薬に関係なく、1型および2型糖尿病患者における糖尿病性腎症や網膜症などの微小血管合併症を減少させるのに効果的である。

糖尿病とCKDを持つ人には、6.5％から7.5％（48-58 mmol/mol）の間の個別化された

HbA1c目標が推奨される。

原則として、低血糖を起こさない範囲で可能な限り良好なHbA1cレベル（7.0％未満も含む）を目指すべきである。

 

脂質管理

CKD重症度が異なる患者を対象とした4つの研究は、スタチン単独（アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン）またはスタチンとエゼチミブの併用（シンバスタチン）による積極的なLDL-C低下の安全性を確認し、重篤な動脈硬化性イベントの減少を示したが、CKDの進行に対する有意な効果は示さなかった。

対照的に、血液透析患者では、4D研究もAURORA研究も、プラセボと比較してアトルバスタチンまたはロスバスタチンによる3P-MACEの有意な減少を見出さなかった。

ESCガイドラインは、CKDステージG3に対してLDL-C目標値70 mg/dL未満、透析を行っていないCKDステージG4/5に対してLDL-C 55 mg/dL未満を、基準LDL-Cの少なくとも50％減少と組み合わせて推奨している。

透析を必要とする患者におけるスタチン療法の開始は推奨されないが、以前に処方されていた場合は継続すべきである。

SGLT2阻害薬による心血管リスク軽減

専用のCKDコホートで4つのランダム化対照試験が実施され、SGLT2阻害薬のCKD進行、心不全入院、CVおよびCKD死亡の腎複合アウトカムまたはCVD死亡への効果が調査された。

最近のメタアナリシスは、糖尿病、高ASCVD リスク、HF、CKDの参加者を対象とした11のランダム化対照試験でSGLT2阻害によるMACEへの効果を評価した。

3つの試験集団（n = 78,607）全体で、SGLT2阻害はMACEの発生率を9％減少させた。

専用CKD試験（CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-Kidney；n = 15,314）の参加者のサブグループでは、SGLT2阻害は同様にMACEの発生率を13％低下させた（HR：0.87、95％CI：0.77-0.98）。

このMACEの減少は、確立されたASCVD、糖尿病の有無、eGFR、アルブミン尿、KDIGOリスク分類で層別化されたものを含む多数のサブグループ解析でも一貫していた。

別のメタアナリシスは、13のランダム化対照試験でSGLT2阻害がCKD進行に与える影響を評価した。

3つの試験集団（n = 90,409）全体で、SGLT2阻害はCKD進行のリスクを37％減少させることを示した（HR：0.63、95％CI：0.58-0.69）。

これは専用CKD試験集団のサブグループでも一貫しており（HR：0.62、95％CI：0.56-0.69）、糖尿病の有無に関わらなかった。

 

非ステロイド性MRAによる心血管リスク軽減

最近の研究では、CKDステージG3bの個人においてステロイド性MRAスピロノラクトンによるCVイベントの減少を示すことができなかったが、高カリウム血症などの副作用のリスク増加を示した。

非ステロイド性MRAフィネレノンの腎およびCV複合エンドポイントへの効果は、最大耐容RAS阻害薬を服用している糖尿病性CKDの成人においてFIDELIO-DKDおよびFIGARO-DKD試験で検討された。

FIDELITYに含まれた糖尿病を有する13,026人のCKD参加者において、フィネレノンはCV死亡、非致死的MI、非致死的脳卒中、またはHF入院の複合CVエンドポイントを14％減少させた（HR：0.86、95％CI：0.76-0.98）。

これは主にHF入院の発生率への治療効果によるものであった。

フィネレノンはまた、末期腎疾患（ESKD）、持続的eGFR 15 mL/min/1.73 m²未満、持続的57％以上のeGFR低下、またはCKD死亡の複合腎エンドポイントの発生率を23％低下させた（HR：0.77、95％CI：0.67-0.88）。

高カリウム血症関連の治療中止は、プラセボと比較してフィネレノン投与参加者で高かったが、3年間のフォローアップ全体のリスクは低かった（1.7％対0.6％）。

 

GLP-1受容体作動薬による心血管リスク軽減

糖尿病患者または糖尿病のない肥満者を対象とした大規模CVOTsのメタアナリシスは、GLP-1 RAがCV死亡、MI、または脳卒中の3ポイントMACE複合を14％減少させることを示した（HR：0.86、95％CI：0.80-0.93）。

FLOW試験は、3,534人の糖尿病性CKDの成人を登録した最初の専用腎アウトカム試験であった。

プラセボと比較して、セマグルチドは腎不全、持続的50％eGFR低下、またはCVまたはCKD死亡の主要腎複合エンドポイントの発生率を24％低下させた（HR：0.76、95％CI：0.66-0.88）。

さらに、3ポイントMACEの18％の相対リスク減少も観察された（HR：0.82、95％CI：0.68-0.98）。

FLOW試験の二次解析では、セマグルチドがベースラインでのHF歴に関係なくHFイベントまたはCVD死亡のリスクを17％低下させ、KDIGOリスク分類によるサブグループ解析で治療の異質性は認められなかった。

【図4の解説】

CKDを有するCVD患者の管理に対する臨床的アプローチを示している：

1. 2型糖尿病のない患者

1. すべてのCVD患者でCKDのスクリーニング（eGFRとUACR測定）
2. 標準治療：スタチン、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、厳格な血圧管理（収縮期血圧130 mmHg未満）
3. CVD症状に応じた特異的治療の追加

1. 2型糖尿病を有する患者

1. すべてのCVD患者でCKDのスクリーニング（eGFRとUACR測定）
2. 標準治療：スタチン、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、セマグルチド、厳格な血圧管理
3. フィネレノンの追加
4. CVD症状に応じた特異的治療の追加

 

CKDにおける冠動脈疾患の治療

CKD患者におけるACSおよびCCSの薬物療法

現在のガイドラインによると、急性冠症候群（ACS）または慢性冠症候群（CCS）を有するCKD患者の薬物療法は、非CKD患者の治療と異ならないはずであるが、CCSで使用される腎排泄薬は腎機能に合わせて用量調整すべきである。

CADに対する血行再建術

ACS

ACSとCKDの患者の予後が不良であること、およびCKD患者が適切な治療を受ける可能性が低いという事実を考慮すると、現在のガイドラインはACSとCKDの患者をCKDのない患者と同様に積極的に治療することを推奨している。

 

CCS

ISCHEMIA-CKD試験は、進行CKD（eGFR 30 mL/min/1.73 m²未満）を合併し、中等度から重度の心筋虚血を有するCCS患者777人を対象に、冠血行再建術の効果を検討した。

患者は早期の冠動脈造影と血行再建術（PCIまたは冠動脈バイパス術）＋至適薬物療法群と、至適薬物療法単独群に無作為化された。

平均2.2年のフォローアップにおいて、全死因死亡または非致死的心筋梗塞の複合主要エンドポイント、全死亡率、心血管死亡率のいずれも両群間で有意差を認めなかった。

しかし、脳卒中は侵襲的治療群で有意に多く発生した（22例 対 6例；HR：3.76、95％CI：1.52-9.32）。

透析導入に至った症例も侵襲的治療群で多い傾向にあったが、統計学的有意差には至らなかった（36例 対 29例；P = 0.14）。

これらの結果は、進行CKDを合併するCCS患者において、腎移植待機リスト登録前の定期的な冠動脈造影や予防的血行再建術を支持しない。

 

CKDにおける心不全の治療

CKDにおけるHFrEFの治療

HFrEF患者における大規模CVOTsのデータに基づき、現在の治療戦略は4つの基盤療法に基づいている：アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）/ACE阻害薬、ベータ遮断薬、MRA、およびSGLT2阻害薬。

【図5の解説】

腎機能に基づく段階的なガイドライン指示薬物療法の開始と漸増のアプローチを示している：

• eGFRレベルに応じた薬物選択と用量調整
• 血圧、カリウム、クレアチニンのモニタリング指針
• 各薬剤クラスの開始と漸増のタイミング

 

ACE阻害薬

ACE阻害薬はHFrEF患者において死亡率と罹患率の減少を示した最初の薬物クラスであったが、これらの試験にはCKDステージG1から3の患者のみが含まれていた。

スウェーデン心不全レジストリからのデータは、HFrEFとCKD（血清クレアチニン2.5以上またはクレアチニンクリアランス30 mL/min/1.73 m²未満）の2,410人の患者において、RAS阻害を受けている患者の1年後の全死亡率がRAS阻害なしの患者と比較して有意に低いことを示唆している。

 

ARNI

ARNI サクビトリル・バルサルタンは、ACE阻害薬エナラプリルと比較してHFrEF患者の大規模アウトカム試験で検討された。

CKDステージG1から3の患者において、ARNIはCV死亡とHF入院の主要エンドポイントを有意に減少させるのに効果的であった。

この利益はeGFR 30-60 mL/min/1.73 m²の患者でも観察され、ARNIがCKDステージG1-3のHFrEFに効果的であることを示唆している。

 

ベータ遮断薬

様々な臨床試験が、CKDステージG3を含むHFrEF患者におけるベータ遮断薬治療による罹患率と死亡率の減少を示している。

HFrEFとCKDステージG3-5におけるベータ遮断薬療法の効果を分析した6研究のメタアナリシスは、進行したCKD患者に対する肯定的な効果を示唆している。

 

MRA

スピロノラクトンやエプレレノンなどのMRAは、HFrEF患者において死亡率とHF入院を減少させることが示されている。

しかし、CKDステージG1-3の患者のみが含まれていた。

RALES研究では、スピロノラクトンは正常な腎機能の患者と比較して腎機能障害のある患者で全死亡率と全死亡率とHF入院の複合エンドポイントに対して同等のリスク減少を示した。

しかし、CKD患者では高カリウム血症と腎機能悪化のリスクが増加した。

 

SGLT2阻害薬

糖尿病の有無にかかわらずHFrEF患者を対象とした2つの大規模CVOTsは、ダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンがプラセボと比較してCV死亡またはHF入院の複合エンドポイントを有意に減少させることを示した。

これらの研究はeGFRが30 mL/min/1.73 m²（DAPA-HF）または20 mL/min/1.73 m²（EMPEROR-Reduced）まで低い患者を含んでいたため、これらの薬剤はCKDステージG3および4のHFrEF患者に効果的であると考えられる。

 

CKDにおけるHFmrEF/HFpEFの治療

HFmrEF/HFpEF（左室駆出率40％以上）患者において、CVOTs（ EMPEROR-preservedおよびDELIVER）は、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンまたはダパグリフロジンによりプラセボと比較してHF入院またはCVの複合エンドポイントの有意な減少を示した。

FINEARTS-HF研究は、eGFR 25 mL/min/1.73 m²まで低下した患者を含むHFおよびLVEF 40％以上の患者におけるフィネレノンの有効性と安全性を調査した。

中央値32か月の期間にわたって、フィネレノンは「初回および再発HFイベント」とCV死亡の複合主要エンドポイントを有意に16％相対的に減少させた。

これらの結果は主にHF増悪の総数の有意な減少によるものであった（HR：0.82；95％CI：0.71-0.94；P = .006）。

CKDにおける心房細動の管理

AfibとCKDに対する抗凝固療法

血栓塞栓イベントまたは出血のリスクを評価するスコアは、より高度のCKDに対して検証されておらず、現在最も頻繁に使用されるCHA2DS2-VAスコア（従来のCHA₂DS₂-VAScスコアから「性別（女性）」の項目を除いたバージョンで、性差を考慮しない点が特徴）は、CKD患者が血栓塞栓症と出血の両方のリスクが上昇しているにもかかわらず、eGFRやアルブミン尿を含んでいない。

進行したCKDにおける抗凝固療法の臨床的リスクと利益に関する、公表された専用のランダム化試験はない。

観察研究は、AfibとCKDステージG3におけるワルファリンによるビタミンK拮抗薬治療が虚血性脳卒中または全身塞栓症の相対リスクを76％減少させることを示唆している。

直接経口抗凝固薬（DOAC）は、早期CKDにおいてビタミンK拮抗薬と比較してより良い有効性と関連し、進行したCKDステージG4/5においてより良い安全性プロファイルと関連するように見える。

血液透析患者を対象とした3つの小規模ランダム化試験において、DOACのアピキサバンとリバーロキサバンは、ビタミンK拮抗薬と比較して、臨床的に許容できる安全性が確認された。

部分的な腎排泄のため、進行したCKD患者ではDOACの用量を調整すべきである。

 

リズムコントロール対レートコントロール

最近のメタアナリシスは、CKD患者におけるカテーテルアブレーション後のAfib再発リスクが、CKDのない人と比較して2.3倍増加することを示した。

 

臨床医のための主要メッセージ：CKDにおけるCVDの管理

すべてのCVD患者におけるCKDの存在のスクリーニング

すべてのCVD患者は、CKD-EPIによるeGFRの評価とスポット尿中のUACRを評価することによってCKDの存在をスクリーニングすべきである。

両方の併存疾患の存在は予後に大きな影響を与え、追加的なCVDリスク軽減療法の実施にも影響するためである。

 

CVDとCKDを有する患者におけるCVリスク軽減

CVDとCKDの患者は、CVDリスクを減少させるために以下の標準治療を受けるべきである：

• 厳格な血圧管理（収縮期血圧130 mmHg未満）
• スタチン療法
• ACE阻害薬またはARBによるRAS阻害
• SGLT2阻害薬治療

CVD、CKD、および2型糖尿病の患者では、CVDと腎不全のリスクをさらに減少させるために、フィネレノンとセマグルチドによる追加療法が適応となる。

 

学際的、患者中心の管理

全体として、CKD患者におけるCVDの管理には、心臓専門医、腎臓専門医、一般開業医、および他の医療提供者を含む学際的アプローチが必要であり、各患者の疾病負担を軽減し、予後を改善するための証拠に基づいた、人を中心とした戦略を実施する必要がある。

さらに、患者教育と意識向上は、このハイリスク患者群の管理を成功させるための重要な要素である。

最も強力な予測因子：

1. ナトリウム利尿ペプチド上昇（OR 11.8）
2. 年齢≥65歳（OR 9.26）
3. 心拡大（OR 3.53）
4. 貧血（OR 3.27）

 

表3：HFpEFとの関連に関する多変量ロジスティック回帰分析

心房細動は多変量解析で有意でなかったが、HFpEFとの強い関連性とHFA-PEFFアルゴリズムにおけるその影響の過小評価を考慮し、最終モデルに強制投入した。

多変量ロジスティック回帰分析の結果、以下がHFpEFの存在と関連することが判明した（p≤0.03）：

• 年齢≥65歳
• 冠動脈疾患
• ナトリウム利尿ペプチド上昇
• 貧血
• 心拡大
• 左室高電位

これら6つの変数と心房細動に対し、β回帰係数に比例した重み付け点を割り当て、スコアリングシステムを作成した：BREATH2スコア

 

図1：HFpEFの確率推定のためのBREATH2スコア

BREATH2スコアの構成要素：

合計：0～9点

BREATH2スコアは、対照群からのHFpEFの強力な識別能を示した（AUC 0.84、p < 0.0001）。H2FPEFスコアと比較して優れた識別能を示した（vs. AUC 0.72、DeLong p < 0.0001）。

 

外部コホートにおけるBREATH2スコアの検証

外部検証コホートには105例（HFpEF患者35例、対照70例）を組み入れた。検証コホートのベースライン特性は導出コホートと類似していた。

BREATH2スコアは、本コホートにおいて対照群からのHFpEFの良好な識別能を示した（AUC 0.78、p < 0.0001）。検証コホートにおけるBREATH2スコアの診断性能は、H2FPEFスコアより優れていた（vs. AUC 0.66、DeLong p = 0.02）。

図2：H2FPEFスコアと比較したBREATH2スコアの診断精度

受信者動作特性曲線分析により、BREATH2スコアは導出コホート（A）および外部検証コホート（B）の両方において、非心原性呼吸困難（対照群）から駆出率が保たれた心不全を識別した。診断性能は両コホートにおいてH2FPEFスコアより優れていた。

モデルの較正（Calibration）

次に、モデル較正を評価するため、BREATH2スコアを全集団（n=727）に適用した。

HFpEFのモデルベース確率はBREATH2スコアの増加に伴い上昇し、各スコアにおける観察HFpEF有病率と高い一致を示した（図3）。

 

図3：BREATH2スコアの較正

BREATH2スコアは各対象者を5つの異なるリスクカテゴリーに分類し、HFpEFの確率は4～93%の範囲であった。

スコア	HFpEF確率	リスク分類	推奨対応
0-1点	4%	超低リスク	紹介不要
2-3点	19%	低リスク	経過観察
4-5点	50%	中等度リスク	紹介推奨
6-7点	77%	高リスク	紹介必須
8-9点	93%	超高リスク	緊急紹介

重要な知見：

• BREATH2スコア4～5点でHFpEFの尤度が有意に上昇した（50%）
• BREATH2スコア<4点の群はHFpEFの低リスクであった（確率4～19%）
• 各カテゴリーにおけるHFpEFのモデルベース確率は、実際の観察有病率と高い一致を示した

侵襲的に証明されたHFpEFコホートにおける検証

運動右心カテーテル検査を79例に施行し、うち51例が駆出率が保たれた心不全の侵襲的基準を満たし、28例は満たさなかった。本コホートの全体的な患者特性は導出コホートと類似していた。

定義により、HFpEF患者では、対照群と比較して安静時および運動時の肺動脈楔入圧と平均肺動脈圧が有意に高値であった。

BREATH2スコアは、この侵襲的コホートにおいて良好な診断性能を示した（AUC 0.75、p = 0.0001）。

→ ゴールドスタンダード（運動右心カテーテル検査）で診断確定した患者群でも診断能を維持

 

感度分析：BREATHスコア（簡易版）

胸部X線写真と心電図検査は一部のプライマリケアの現場で利用できない可能性がある。そこで、胸部X線写真および心電図変数を使用しない別のリスクスコアを開発した。

元のBREATH2スコアから以下を除外：

• 胸部X線写真での心拡大（1点）
• 心電図での左室高電位（1点）

より シンプルなBREATHスコアを作成した：

• B – elevated BRain natriuretic peptide
• E – Elder
• A – Atrial fibrillation
• T – coronary arTery disease
• H – low Hemoglobin

本スコアは0～7点の範囲である。

BREATHスコアの診断精度

コホート	AUC	p値
導出コホート	0.82	<0.0001
外部検証コホート	0.76	<0.0001
侵襲的診断コホート	0.70	0.002

 

考察

HFpEF診断の課題とBREATH2スコアの意義

明らかなうっ血を伴わずに呼吸困難を呈する患者における駆出率が保たれた心不全の診断は、特にプライマリケアの現場で困難である。運動試験の必要性に加え、HFpEFの診断は定義により主に心エコー検査によるEFの確認を必要とし、これはしばしば二次医療機関への紹介を要する。

本研究では、プライマリケアの現場で広く利用可能な7つの臨床変数を用いた駆出率が保たれた心不全スクリーニングのための新規スコアリングシステムを開発した：

1. 年齢≥65歳
2. 冠動脈疾患
3. 心房細動
4. ナトリウム利尿ペプチド上昇
5. 貧血
6. 心拡大
7. 心電図での左室高電位

開発したBREATH2スコアは、導出コホートにおいて対照群からHFpEFを識別した。

次に、外部検証コホートおよび運動右心カテーテル検査によりHFpEFの診断を確定した侵襲的診断コホートにおいて、識別能を検証した。

BREATH2スコアは、各患者をHFpEF確率4～93%の異なるリスクカテゴリーに分類した。これらの知見は、BREATH2スコアが心エコー検査の利用できないプライマリケアの現場において、二次医療機関への紹介判断を支援する効果的かつ使いやすいスクリーニングツールであることを示唆している。

 

HFpEFのためのプライマリケアスクリーニングツールの必要性

プライマリケア医は、地域社会において駆出率が保たれた心不全を有する患者またはそのリスクのある患者の同定に重要な役割を担う。

心不全患者数が世界的に増加しており、かつ患者の約70%がHFpEFを有することを考慮すると、プライマリケア医は多数のHFpEF潜在患者を診察する機会を有する可能性がある。

しかし、HFpEFの診断は特にプライマリケアの現場で困難である。

その理由として、労作性呼吸困難を呈する外来患者がしばしばうっ血の客観的徴候を欠き、結果として有意な診断不足に至ることが挙げられる。

H2FPEFスコアとHFA-PEFFアルゴリズムは、HFpEFの診断支援のために開発されている。

しかし、心エコー検査評価の要件により、プライマリケアの現場での幅広い適用が制限される可能性がある。

定義上駆出率保持の実証が必要であり、また運動試験も必要となることから、診断と精査のために二次医療機関への紹介がしばしば必要となる。

 

使いやすいプライマリケアスクリーニングツールは、地域社会における駆出率が保たれた心不全の効果的な紹介と早期診断を促進し得る。

 

BREATH2スコアの特徴と人種的・地域的配慮

本研究では、広く利用可能な変数を組み込んだ新規スコアリングシステム、BREATH2スコアを開発し検証した。構成要素は、年齢≥65歳、冠動脈疾患、心房細動、ナトリウム利尿ペプチド上昇、貧血、胸部X線写真での心拡大、心電図での左室高電位であり、これらはいずれも駆出率が保たれた心不全と関連する。

 

重要な考察：肥満について

駆出率が保たれた心不全の非常に強力な危険因子である肥満が、本スコアリングシステムに組み込まれなかった点に注意が必要である。これは、HFpEFの臨床的特徴と併存症における人種的・地域的差異を考慮して解釈すべきである。

集団	肥満頻度	平均BMI
日本人HFpEF患者	約6.5%	24.7 kg/m²
アメリカ人HFpEF患者	約80%	30.2 kg/m²

 

この事実は、肥満の存在（BMI >30 kg/m²）に重きを置くH2FPEFスコアの本研究における控えめな診断能力と関連している可能性がある。

最近の臨床試験データによれば、アジア人HFpEF患者の平均BMIは24.7 kg/m²、ヨーロッパ人は30.2 kg/m²であり、アジア人患者の大多数およびヨーロッパ人の約半数がH2FPEFスコアのBMI基準を満たさない可能性が示唆される。

本研究結果はH2FPEFスコアの有用性を否定するものではなく、むしろ異なる人種的・地域的集団に適した危険因子を考慮することの重要性を強調するものである。

BREATH2スコアは、日本のように駆出率が保たれた心不全の肥満表現型が少ない地域において適切であり、代替診断ツールとなり得ると考えられる。

 

HFA-PEFFアルゴリズムの使用と運動試験の重要性

本研究では、HFpEFの診断確定をHFA-PEFFアルゴリズム（ステップ2～3）に基づいて行った。

本アルゴリズムは、洞調律患者よりも心房細動患者においてより高いナトリウム利尿ペプチドレベルと左房容積を要求するため、駆出率が保たれた心不全と心房細動を有する一部の患者が見逃される可能性への懸念がある。

これにより、BREATH2スコアに対する心房細動の効果が過小評価された可能性がある。

一方、運動試験を組み込んだHFA-PEFFスコアを診断定義に使用したことは、本研究の強みである。これは、多くのHFpEF患者が運動試験なしには同定されない可能性があるためである。

実際、本研究のHFpEF患者の26%が運動試験により診断された。

 

臨床的意義

本研究では、プライマリケア医による駆出率が保たれた心不全スクリーニングを支援するためBREATH2スコアを開発した。本スコアは、プライマリケアの現場で広く利用可能なパラメータで構成されており、HFpEFのリスクのある患者の最前線に位置するプライマリケア医にとって容易に適用可能である。

図4：BREATH2スコアを用いたHFpEFスクリーニングを支援するアプローチ

BREATH2スコアを用いることで、プライマリケア医は二次医療機関または専門の呼吸困難クリニックへの紹介が必要な患者を判断できる。

紹介の判断基準：

スコア	HFpEF確率	推奨対応
6～9点	77～93%	HFpEFの診断確定と追加精査のための紹介を検討すべき
4～5点	50%	HFpEFの妥当な確率があるため、紹介が適切
0～3点	4～19%	HFpEFを有する可能性が低く、紹介は不要かもしれない

 

このアプローチにより、より効率的なHFpEF紹介が促進され、HFpEFの早期診断と治療につながる可能性がある。

元のBREATH2スコアから心拡大と左室高電位を除外した感度分析でも、HFpEF同定において同様の診断性能が示された。胸部X線写真と心電図は一部のプライマリケアの現場で利用できない可能性があり、このよりシンプルなスコアはそのような状況で適用可能である。

本研究の限界

本研究にはいくつかの限界がある：

1. 選択バイアスと紹介バイアス
   • 本研究は三次紹介センターで実施され、全患者が運動負荷試験のために紹介された
   • プライマリケアの現場で初診を受ける患者は、専門の呼吸困難クリニックに紹介される患者とは異なる可能性
2. 身体診察所見の評価
   • ほとんどの患者で明らかなうっ血を認めなかったため、身体診察所見を評価しなかった
3. 診断基準の限界
   • HFA-PEFFアルゴリズムの非常に高い特異度（93%）と陽性予測値（98%）を考慮すると、陽性検査を有する患者は高い信頼性でHFpEFを有すると考えられる
   • 一方、HFA-PEFF結果が陰性の参加者において、一部のHFpEF患者が見逃されている可能性は否定できない
4. 左室長軸ストレインの測定
   • 検証コホートでは左室長軸ストレインのデータが得られず、一部のHFpEF患者が見逃された可能性がある
5. 糖尿病の非包含
   • HFpEFの存在との有意な関連（p = 0.046）にもかかわらず、モデルの簡素化のため糖尿病を最終モデルに含めなかった
   • ただし、BREATH2スコアに糖尿病（1点）を追加してもHFpEF検出精度の有意な改善は認められないことを確認した（DeLong p > 0.05）
6. 運動右心カテーテル検査での検証
   • 少数サンプルながら、ゴールドスタンダード検査施行例における結果の検証は本研究の強みである
7. 駆出率が低下した心不全への適用
   • 本研究の主な焦点はHFpEFにあったため、駆出率が低下した心不全患者は除外した
   • BREATH2スコアは駆出率が低下した心不全に適用可能かもしれないが、さらなる調査が必要
8. 人種的限界
   • 本研究の全参加者は日本人であった
   • したがって、本研究結果が白人集団に適用可能かどうかは実証できなかった
   • 様々な地域および民族におけるBREATH2スコアの有用性を検討するため、さらなる研究が必要

 

結論

7つの臨床的・血液学的・放射線学的・心電図学的変数で構成されるBREATH2スコアは、非心原性呼吸困難から駆出率が保たれた心不全を強固に識別し、個々のリスクを層別化する。

この新規スコアリングシステムは、心エコー検査が利用できないプライマリケアの現場において、診断確定と精査のために患者を二次医療機関に紹介する際の効果的なスクリーニングツールとして有用である。

 

日本の医療現場への示唆

BREATH2スコアの3つの強み

1. 即日判定可能
   • 心エコー検査待ち時間なし
   • 血液検査、胸部X線、心電図のみ
2. 日本人集団に最適化
   • 肥満を重視しない設計
   • H2FPEFスコアより高い診断精度（AUC 0.84 vs 0.72）
3. 紹介の適正化
   • 明確な閾値（4点）
   • 低リスク患者の不要な紹介を削減

期待される臨床的インパクト

• 早期発見率向上：プライマリケアでのスクリーニング精度向上
• 医療資源の最適化：適切な患者への専門医紹介
• 予後改善：早期SGLT2阻害薬導入による心不全入院の予防

 

Take Home Message

BREATH2スコア：覚えるべき3つのポイント

1. 心エコーなしでHFpEFをスクリーニング

   → プライマリケアで即日使用可能

2. 7項目、最大9点でリスク層別化

   → 4点以上で専門医紹介を検討

3. 日本人に最適化された診断基準

   → H2FPEFより高精度（AUC 0.84）

感染症リスクの理論的根拠： 薬理学的に誘導された尿糖が尿路生殖器微生物の成長に好ましい環境を提供すると考えられている。In vitro研究では、尿サンプルへのグルコース添加が細菌成長を有意に促進することが示された。

 臨床エビデンス

2型糖尿病

SGLT2阻害薬は中等度から高度の血糖降下効果を有する。2型糖尿病における血糖コントロールという当初の使用目的に加えて、SGLT2阻害薬は現在の糖尿病ガイドラインにおいて心血管および腎リスク軽減の役割も持ち、その効果は血糖コントロールとは独立している。複数の大規模ランダム化比較試験（RCT）が、異なるSGLT2阻害薬（エルツグリフロジンを除く）で実施され、当初は安全性評価目的であったが、予想外に2型糖尿病患者における主要心血管有害事象の減少という利益を示した。

 心不全

2型糖尿病患者における心不全入院減少というSGLT2阻害薬の利益も、当初は2型糖尿病RCTの安全性エンドポイントとして予想外に発見され、これが心不全患者での確認試験につながった。

左室駆出率低下心不全（HFrEF）での効果：

• ダパグリフロジンとエンパグリフロジンで初めて実証
• 米国心臓協会/米国心臓病学会/米国心不全学会およびヨーロッパ心臓病学会（ESC）ガイドラインでクラスI推奨（LVEF≤40%）

HFmrEF（LVEF 41-49%）およびHFpEF（LVEF≥50%）での推奨：

• ESCガイドライン：最近、両方にクラスI推奨にアップグレード
• 米国ガイドライン：まだクラスIIa推奨（DELIVER試験前に出版されたため）

SGLT2阻害薬はHFmrEFおよびHFpEF患者において、他のガイドライン推奨薬物療法と比較して最高レベルの推奨を受けている。

 

腎疾患

SGLT2阻害薬開始時には一過性にeGFRが低下する（イニシャルディップ）が、これは進行性の長期腎機能喪失とは関連せず、一般的にその後eGFRの低下速度が緩徐になる。

腎保護効果：

• 2型糖尿病の有無にかかわらず実証
• 現行ガイドライン推奨：2型糖尿病と慢性腎臓病（CKD）患者でeGFR≥20mL/min/1.73m²の場合、血糖コントロールに関係なくSGLT2阻害薬開始を推奨

 

SGLT2阻害薬と尿路生殖器感染症

FDAの警告と実際のエビデンス

2015年FDA警告：

• SGLT2阻害薬に関連した重篤な尿路感染症リスク増加について
• 2013年のカナグリフロジン承認以降、19例の生命を脅かす尿路敗血症と腎盂腎炎に基づく

2018年FDA警告：

• 会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）のリスクについて
• 5年間の市販後調査で12例に基づく

 

臨床試験における尿路感染症

主要な心血管アウトカム試験におけるUTI発生率は表1に示す通りである。

メタアナリシスの結果：

• 72の小規模RCTのメタアナリシス：UTI発生率に差なし（SGLT2阻害薬8.7% vs 対照8.7%；相対リスク1.03）
• 重症または複雑性UTIの発生率は全試験で一貫して低い（<2%）

 

疫学研究における尿路感染症

大規模観察研究では、SGLT2阻害薬はDPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬と比較してUTIまたは重症UTIのリスク増加と関連していなかった。

 

性器真菌感染症（GMI）

性器真菌感染症はSGLT2阻害薬服用患者でより多く発生し、特に女性で顕著である。

心血管アウトカム試験でのGMI発生率：

• 治療群：0.8%～6.4%（プラセボ群：0.1%～1.8%）
• 72 RCTのメタアナリシス：SGLT2阻害薬群で有意に高い（5.9% vs 1.5%；相対リスク3.37）
• カナダの行政データベース研究（21,444例）：全体のGMI発生率6.9%（女性10.7%、男性4.3%）

 

フルニエ壊疽

フルニエ壊疽は会陰部と性器領域の表層および深層組織に影響を及ぼす、まれだが致死的な壊死性筋膜炎である。

エビデンス：

• 69,573例を含むRCTのメタアナリシス：SGLT2阻害薬群で3例、対照群で6例のみ
• 米国退役軍人コホート研究：SGLT2阻害薬服用患者での発生率は1,000患者年あたり1.14例
• SGLT2阻害薬とGLP-1作動薬間で有意差なし

 

SGLT2阻害薬関連感染症のリスク因子

尿路感染症のリスク因子

糖尿病関連因子：

• 血糖コントロール不良（HbA1c高値）
• 糖尿病性微小血管合併症
• 高用量ダパグリフロジン（10mg）でリスク増加の報告あり

患者因子：

• 65歳以上
• eGFR≤60mL/min/1.73m²
• 蛋白尿
• 尿路閉塞

興味深いことに、低eGFRとUTI発生の関連は一見矛盾している。SGLT2阻害薬による尿糖は腎機能悪化とともに減少するため、低eGFRはむしろUTIに対して保護的なはずである。この複雑な関連は、腎機能障害による宿主防御機構の障害を反映している可能性がある。

 

性器真菌感染症のリスク因子

主要なリスク因子：

• 女性
• 2型糖尿病（特に罹病期間が長く血糖コントロール不良）
• スルホニル尿素薬またはインスリンの併用（男性で3倍のリスク増加）
• GMIの既往歴
• 肥満（特に女性）
• 男性では非包皮切除

臨床的意義

尿路生殖器感染症のリスク因子はSGLT2阻害薬処方を妨げるべきか？

SGLT2阻害薬の利益は、リスク因子を有する患者においても一般的に尿路生殖器感染症のリスクを上回る。

• 単純性尿路生殖器感染症の既往はSGLT2阻害薬の禁忌ではない
• 再発性または複雑性感染症の患者は基礎的リスク因子を評価する
• 基礎疾患が解決されていれば安全に使用可能

 

SGLT2阻害薬処方時の感染症予防対策

推奨される対策：

1. 患者教育：UTIとGMIの徴候・症状について説明
2. 衛生指導：良好な会陰部衛生の維持を指導
3. 血糖管理：糖尿病患者では適切な血糖コントロールが感染リスクを減少（特にGMI）
4. 抗菌薬予防投与は推奨されない
5. 開始前の尿培養は不要（無症候性細菌尿はSGLT2阻害薬の禁忌ではない）

 

尿路生殖器感染症発生時にSGLT2阻害薬を中止すべきか？

糖尿病性ケトアシドーシスでは一時中止が推奨されるのとは対照的に、FDAラベルも一般的な処方情報も、いかなる重症度の尿路生殖器感染症においてもSGLT2阻害薬の中止を推奨していない。

臨床試験でのエビデンス：

• 過去のRCTでUTIを発症した患者は盲検化された試験薬を中止せず
• プラセボと比較してUTI重症度や再発UTIのリスク増加なし

中止による悪影響： EMPEROR-ReducedおよびEMPEROR-Preserved試験では、6,799例が前向きに盲検下で治療中止を実施：

• 中止から30日後の時点で、エンパグリフロジンを中止した群では心血管死または心不全入院のリスクが増加（ハザード比1.75）
• Kansas City心筋症質問票臨床サマリースコアが1.6ポイント低下
• 重要な示唆：中止後わずか30日で有害転帰が増加する可能性

実臨床での問題：

• 大規模観察研究：GMI後1年間でSGLT2阻害薬中止率32%
• 多くの場合、不必要に中止されている可能性
• 利益がリスクを圧倒的に上回る高リスク患者でも中止される傾向

推奨される対応：

1. 軽度〜中等度の感染症：SGLT2阻害薬を継続しながら標準的治療
2. 重症感染症：生命を脅かす感染症では一時中止を検討（まれな状況）
3. 基本原則：感染症の治療中でもSGLT2阻害薬は継続する

 

尿路生殖器感染症後のSGLT2阻害薬再開について

ほとんどの症例でSGLT2阻害薬は再開すべきであるが、感染症後どのくらいで安全に再開できるかについての推奨はない。

再開のタイミング：

• 感染症が効果的に管理されたら速やかに再開
• 「まず害を与えない」という原則に過度にとらわれて再開を遅らせると、疾患修飾治療を差し控えることで臨床的悪化を招く可能性

再開後のモニタリング：

• 再発UTIは28%の患者で発生（リスク因子：冠動脈疾患、eGFR<45mL/min/1.73m²）
• 高リスク患者では特に最初の2週間、UTIとGMIの徴候・症状をモニタリング推奨

臨床的考慮事項のまとめ

SGLT2阻害薬新規開始時

• 無症候性細菌尿、尿路生殖器感染症の既往は禁忌ではない
• 再発性感染症は基礎原因を評価
• 感染症の徴候・症状について指導
• 良好な会陰部衛生の維持を指導
• 糖尿病患者では血糖コントロールを最適化

感染症発生時

• 早期認識と通常ケアに従った迅速な管理
• 軽度〜中等度および臨床的に安定した重症感染症ではSGLT2阻害薬継続
• 生命を脅かす感染症でリスクが利益を大きく上回る場合のみ中止を検討

再開時

• 感染症が効果的に治療され、他の禁忌がなければ可能な限り早期に再開
• 感染症の徴候・症状をモニタリング（再発率は開始後2週間以内が最も高い）
• 尿路生殖器感染症のリスクよりもSGLT2阻害薬の利益が大きいことを再確認

 

研究の限界

• 2型糖尿病のない患者でのSGLT2阻害薬関連尿路生殖器感染症のデータは限定的
• SGLT2阻害薬使用時の感染症が一般集団と比較して臨床経過、微生物学、治療法で異なるかは不明
• SGLT2阻害薬関連感染症に特化した管理指針（抗菌薬の選択や治療期間など）はまだ確立されていない

結論

SGLT2阻害薬は特に女性でGMIリスクを増加させるが、UTIリスクは一貫して低い。心不全患者でのSGLT2阻害薬中止は有害転帰リスクを増加させる。軽度〜中等度の尿路生殖器感染症では、適切な治療を行いながらSGLT2阻害薬を継続する。重症感染症でも中断期間を最小限にすべきである。

今後の課題：多職種学会からの推奨と承認、さらなるデータが、臨床医の躊躇を排除し、SGLT2阻害薬が処方されるすべての疾患における最良の実践を確立するために必要である。

CKDは移行疫学期における重要な疾患であり、この時代的変化は感染性疾患の減少と非感染性疾患の増加によって特徴づけられる。

世界疾病負担の疫学者による予測では、2040年にはCKDが世界の死因の第5位になると予想されている。CKD患者における心血管死は、これらの患者が腎不全（ステージG5、すなわち透析や腎移植が必要となる段階）に至ることを妨げている。

本総説は、2022年7月31日までに発表されたCKDにおける心血管疾患に焦点を当てた最も引用数の多い論文の選択に基づいている。

各著者は特定の領域で個別にPubMed検索を行った（著者の貢献を参照）。

各著者が選択した論文は全共著者間で回覧され、最終リストを構成するために統合された。可能な限り、系統的レビューと原著研究を含めることを目指した。

大規模研究と最近発表された質の高い論文を含めた。疫学から治療まで、問題のすべての領域をカバーすることを目指した。

本総説の構成はBox 1に示す。

各テーマの著者への割り当ては、個々の専門性に基づいて行われた。

2. CKDおよび腎不全における心血管合併症の疫学

100万人以上を含む系統的レビューとメタ解析において、推算糸球体濾過率（eGFR）95 mL/min/1.73 m²を基準点として、死亡の独立リスクは、eGFR 60 mL/min/1.73 m²で1.18［95%信頼区間（CI）1.05-1.32］、45 mL/min/1.73 m²で1.57（1.39-1.78）、15 mL/min/1.73 m²で3.14（2.39-4.13）であった。

同じメタ解析において、心血管死亡率は死亡リスクと並行していた（図2）。

eGFRとは独立して、尿中アルブミン・クレアチニン比（ACR）は、閾値効果なしに直線的に全死亡および心血管死のリスクと関連していた。

うっ血性心不全（HF）の主要な前駆病変である左室肥大（LVH）の有病率は、腎機能障害の重症度と逆相関する。

LVHの有病率はステージG2のCKD患者では軽度の上昇にとどまるが、透析中の腎不全患者では70-80%に達する。

心不全を有するステージG2-5のCKD患者において、駆出率（EF）保持型の有病率は60%、EF低下型は40%であり、これら2つのタイプの心不全における死亡リスクはeGFRと逆相関する。

維持透析患者では、EF保持型（約80%）がEF低下型よりも一般的であり、両方の心不全型が高い死亡リスクを予測する。

前述の心血管合併症のリスクと同様に、eGFRと蛋白尿は段階的に脳卒中の発症リスクと関連している。

さらに、CKDとアルブミン尿は、すべてのステージにわたって末梢血管疾患および大動脈瘤のリスク増加と関連し、アルブミン尿のレベルが高くなるにつれてリスクも増加する。

慢性透析を受けている患者において、この合併症の有病率は評価方法により23%から46%の範囲にあり、この疾患は死亡率に対して77%の独立したリスク超過を伴うほぼ独特の重症度を有する。

3. CKDおよび慢性透析を受けている末期腎疾患患者における心血管疾患の危険因子

3.1 人種および民族性

黒人は白人と比較して腎不全を発症する可能性がほぼ4倍高い。

米国では、黒人は人口の約13%を占めるに過ぎないが、この国の腎不全患者の35%を占めている。

糖尿病と高血圧は黒人における腎不全の主要な原因である。

さらに、米国では、ヒスパニック系の人々は非ヒスパニック系と比較して腎不全と診断される可能性がほぼ1.3倍高い。

米国のCKD人口を代表する慢性腎不全（CRIC）コホートにおいて、平均収縮期血圧（BP）、肥満度指数、アルブミン尿、LDLコレステロールを含む心血管危険因子は、早期予防が基本となる人口層である若年成人の黒人およびヒスパニック系において高値であった。

黒人およびヒスパニック系集団は、白人集団と比較して、心不全（17.5 対 5.1/1000人年）、全死亡率（15.2 対 7.1/1000人年）、およびCKD進行（125 対 59/1000人年）の発生率が高かった。

 

3.2 古典的危険因子：高血圧、糖尿病、肥満、および脂質異常症

高血圧はCKDの特徴的所見である。CKDにおける高血圧の機序は図3に図式化され解説されている。

機能するネフロン数の減少に起因するナトリウム貯留とそれに伴う体液量増加、およびレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の刺激は、様々な血圧上昇機序を誘発し、炎症・免疫系を活性化する。

CKDにおけるナトリウムは、筋肉や皮膚に非浸透圧性に蓄積する。

すなわち、並行する水分貯留を伴わずに蓄積し、これは腎機能障害の程度と関連している。実験モデルでは、非浸透圧性ナトリウム貯留は皮膚のマクロファージにおける炎症機序を活性化する。

体液量増加に続発して、ウアバインやウアバイン様ステロイドを含む内因性強心配糖体の産生がCKD患者で増加する。

これらのステロイド化合物の高値は、血管拡張機序を障害することによって血圧上昇に寄与する。

 

高リン血症と二次性副甲状腺機能亢進症に続発する炎症と血管石灰化に関連する血管硬化は、この集団における収縮期血圧上昇の主要な寄与因子である。

非対称性ジメチルアルギニン（ADMA）のような一酸化窒素合成酵素の内因性阻害物質の蓄積による一酸化窒素産生障害、および内皮機能障害は、CKD患者における腎機能低下と並行する。

これらの物質の進行性蓄積とエンドセリンレベルの並行した上昇は、高血圧に寄与し、CKDにおける炎症と酸化ストレスを誘発する。

交感神経過活動は、CKD患者および透析患者における高血圧において主要な役割を果たしている。

 

過体重と肥満は2型糖尿病の最も強力な危険因子である。

2009-10年のイングランドでは、2型糖尿病患者の90%が過体重または肥満であった。

肥満と2型糖尿病の両方が、経済的に発展した国と発展途上国においてCKDの主要な危険因子である。

炎症は糖尿病性腎症の病態生理とその心血管系への影響の鍵である。

高血糖は、糖酸化の亢進、細胞内での活性酸素種の生成、糖化タンパク質の蓄積を含む様々な機序により微小血管および大血管合併症を誘発し、これらは主にエピジェネティックな変化を介して炎症促進経路を活性化し維持する。炎症促進性［レプチン、レジスチン、腫瘍壊死因子アルファ、インターロイキン1ベータ（IL1β）およびインターロイキン6（IL6）、その他のサイトカイン］と抗炎症性（アディポネクチンとインターロイキン10）の脂肪組織サイトカイン（アディポカイン）の合成の不均衡は、CKD患者における心血管および腎障害と関連している。

炎症性メディエーターは糖尿病とCKDにおいて重要である。

IL1βとIL-6を標的とするモノクローナル抗体を検証したランダム化試験は、アテローム性動脈硬化症やその他の病態におけるこれらのサイトカインの重要性を示した。

腸内細菌叢は、肥満と2型糖尿病、およびCKDにおける代謝性炎症の重要な誘導因子である。

糖尿病性腎症患者では、肥満、2型糖尿病、およびCKD関連の心血管疾患危険因子が重複している（図4）。

CKD患者における脂質異常症は、高トリグリセリド血症、低HDLコレステロール、様々なレベルのLDLコレステロール（多くは正常レベル）、および高リポタンパク(a)［Lp(a)］によって特徴づけられる。

トリグリセリドリッチLDL（VLDL）、中間密度リポタンパク（IDL）、およびLDL（動脈硬化性の小型高密度LDL粒子）の代謝はCKDで変化している。

さらに、HDLコレステロールによって媒介される過程である逆コレステロール輸送は、この病態で障害されている。

HDLとLDLの両方がCKD患者で修飾され、それらの動脈硬化促進能を増強する。

脂質代謝の主要な段階とCKD患者におけるリポタンパク代謝の変化の説明は図5に示されている。

3.3 非伝統的危険因子

3.3.1 細胞外液量増加

体液過剰とその主要な有害作用であるLVH、高血圧および心不全は、ステージ3からステージ5のCKDにおいて増加傾向にある。

透析集団では、高血圧やその他の危険因子とは独立して、体液過剰それ自体が死亡リスクを2倍にする。

CKD患者において、高ナトリウム摂取と体液量増加は、心血管疾患の発症リスクおよび死亡と直接的かつ独立して関連している。

 

3.3.2 交感神経過活動

直接測定された交感神経活動（交感神経微小神経電図法）は、CKD患者において著明に増加している。

維持透析治療を受けている患者では極めて高値である。

交感神経活動の亢進は腎移植後も回復しないが、両側腎摘出後には消失する。

CKDおよび腎不全患者における交感神経過活動の原因は多様であり、病的腎臓の求心性腎神経によって活性化される中枢性交感神経駆動の亢進、および睡眠時無呼吸、心不全、肥満などの併存疾患が含まれる。

肥満は現在、CKDおよび透析患者における栄養状態の最も一般的な変化である。

非透析CKD患者および透析患者における高い交感神経活動は、求心性LVHと関連し、透析患者における死亡および心血管合併症の高リスクと関連している。

 

3.3.3 貧血

機能低下した腎臓によるエリスロポエチンの不適切に低い合成、尿毒症毒素の蓄積、鉄欠乏、および炎症はすべて、CKD患者における貧血の病態生理に関与している。

貧血は、CKDおよび血液透析患者における死亡率および心血管系入院の増加リスクの基礎となっている。

末梢組織への酸素供給減少を補償するために心臓の仕事量を増加させることにより、貧血はLVHをもたらし、また動脈リモデリングをもたらす。

このプロセスは代償性の内膜中膜肥厚と動脈硬化をもたらす。

貧血とLVHの関連は、非透析CKD患者と透析患者の両方において強固である。

 

3.3.4 CKD-ミネラル骨代謝異常

CKD-ミネラル骨代謝異常（MBD）は、CKDによるミネラルおよび骨代謝の全身性障害であり、カルシウム、リン酸、副甲状腺ホルモン（PTH）、またはビタミンD代謝の異常のいずれか、または組み合わせ、骨代謝回転、石灰化、骨量、線形成長、または強度の異常、および血管またはその他の軟部組織石灰化によって現れる。

CKD患者では、生存するネフロンにおけるリン酸排泄を増加させるために特有の内分泌学的変化が起動される。

骨細胞によって産生される血漿線維芽細胞増殖因子-23（FGF23）の増加は、リン酸排泄低下に対抗するために活性化される最初の因子である（図6）。

高FGF23は1,25ジヒドロキシビタミンD合成を阻害し、この経路を介して腸管でのカルシウム吸収を減少させ、低カルシウム血症をもたらす。

その結果、低カルシウム血症はPTH分泌に対するカルシウム受容体による生理的抑制を減少させ、血清PTHを増加させ、これがリン酸排泄の増強に寄与する。

さらに、高PTHは骨におけるFGF23合成を抑制する傾向があり、FGF23と協調して1,25D合成を抑制する。

全体として、CKD-BMDは高リン血症、低カルシウム血症、高FGF23およびPTH、低1,25VDレベルによって特徴づけられる。

これらの異常の有病率はCKDの進行とともに徐々に増加する。注目すべきことに、鉄代謝はFGF23代謝と密接に関連しており、CKD患者で頻繁な問題である鉄欠乏は、FGF23分解を阻害し、血清FGF23を上昇させる。

この骨ホルモンは心筋の成長因子としても機能し、そのレベルはCKD患者の左室心筋重量係数と強く関連している。

2つの大規模メタ解析は、FGF23がCKD患者および慢性透析を受けている腎不全患者において死亡および心血管（CV）疾患リスクの強力な予測因子であることを示した。

FGF23と同様に、PTHも少なくとも透析患者において左室心筋重量と関連している。

さらに、高血清PTHレベルは、CKD患者および維持透析治療を受けている腎不全患者の両方において高い心血管イベントリスクと関連している。

低ビタミンDレベルでも同様の関連が観察されている。

冠動脈の石灰化は、CKD患者、特に維持透析治療を受けている患者において高い心血管リスクの強力なバイオマーカーである。

しかし、血管石灰化がCKDおよび透析患者における修正可能な心血管危険因子であるという証拠はまだ不足している。

 

3.3.5 代謝性アシドーシス

アンモニア生成の減少、近位および遠位尿細管におけるプロトン分泌の障害、および腎尿細管における重炭酸塩再吸収の障害のため、代謝性アシドーシス（低血漿重炭酸塩）の有病率はCKDの重症度と関連し、ステージ2で7%、ステージ3で13%、ステージ4のCKDで37%である。

いくつかの研究は、低血漿重炭酸塩が全死因死亡、心不全発症、脳卒中、心筋梗塞、および心血管死の高リスクと関連することを示している。

 

3.3.6 炎症と栄養障害

持続的な低レベルの炎症はCKDで一般的であり、透析患者ではほぼ普遍的である。

炎症の増加は多因子性であり、酸化ストレス、感染への傾向、腸内細菌叢の異常、代謝性アシドーシス、およびサイトカインの腎クリアランス低下に起因する。

CKD患者および慢性透析を受けている患者における慢性炎症は、全死因および心血管死の高リスクを予告する。

CKD患者では、炎症促進性サイトカインは安静時エネルギー消費を増加させ、成長ホルモン、インスリン様成長因子1、および同化ホルモンの産生を抑制する。

また、赤血球生成に対するエリスロポエチンの刺激活性を弱める。

炎症はCKD患者においてサルコペニアと栄養障害を引き起こし、栄養不良/タンパク質エネルギー消耗（PEW）症候群と呼ばれる特有の病態を誘発する。

これは疲労、悪心、食欲不振、および抑うつとして現れる。

重要なことに、PEWは炎症と相互作用してこの集団における死亡リスクを増加させる。CKD患者における心血管疾患に対する炎症の因果的重要性は、カナキヌマブ抗炎症血栓転帰研究（CANTOS）試験の二次解析によって強調されている。

これらの解析は、IL-1βを標的とするヒトモノクローナル抗体であるカナキヌマブが、心筋梗塞の既往歴とC反応性タンパク質（CRP）の持続的高値を有するスタチン治療中のCKD患者（eGFR <60 mL/min/1.73 m²）において主要有害心血管イベント率を減少させることを示し、特に初期治療に対して強力な抗炎症反応を示した患者で顕著であった。

さらに、CANTOS試験の最近の二次解析は、CKDのない参加者では、炎症バイオマーカー（CRPとIL-6）とLDLコレステロールのすべてが主要心血管イベントを予測したが、CKD患者では炎症バイオマーカーのみがLDLコレステロールではなく同じイベントを予測したことを示した。

同様に、アテローム性動脈硬化リスクの高いCKD患者を対象とした二重盲検、ランダム化、プラセボ対照第2相試験において、ジルチベキマブによるIL-6阻害は炎症のバイオマーカーを著明に減少させた。

 

3.3.7 座りがちな生活様式、運動不足

高い併存疾患負担により、身体活動の制限はCKD患者および慢性透析治療を受けている腎不全患者の両方に蔓延している。

身体活動の減少それ自体が、他の危険因子とは独立して、CKD患者における高い死亡リスクを予測し、透析集団において死亡および心血管疾患のリスクと用量依存的に関連する。

 

3.3.8 急性腎障害とCKDにおける心血管疾患

55,150人の患者を含むメタ解析において、急性腎障害（AKI）は心血管死亡率の86%増加および主要心血管イベントの38%増加とそれぞれ関連し、また心血管死の38%増加リスク、心不全の58%増加リスク、および急性心筋梗塞の40%増加リスクと関連していた。

したがって、CKDだけでなく、CKDとは独立してAKIも高い心血管リスクを生じさせる。

 

3.3.9 尿毒症毒素と内分泌異常

通常腎臓によって除去される多くの化合物が、CKD患者の体内に貯留する。

尿毒症毒素と呼ばれるこれらの化合物のリストは、欧州尿毒症毒素作業部会によって定期的に更新されている。

それらは分子量、透析法によるクリアランス、および/または他の分子に結合する能力に応じて3つの主要なグループに分類される。

これらの化合物の一部、特にADMA、ベータ2ミクログロブリン、インドキシル硫酸、およびパラクレシル硫酸の高値は、内皮機能障害および血管障害と関連している。

これらの化合物は潜在的に修正可能な危険因子であり、適切なランダム化試験での検証が必要な概念である。

CKDはすべての主要な内分泌系を変化させる全身性疾患である。

尿毒症毒素は全身性炎症と酸化ストレスを誘発し、心血管疾患やその他の有害な健康影響をもたらす。

尿毒症毒素、内分泌制御の異常、炎症、および酸化ストレスの間の複雑な相互関係はすべて、CKDの高い心血管リスクに寄与する可能性がある（図7）。

尿毒症毒素と内分泌異常がCKDの高い心血管リスクに因果的に関与しているかどうかを確立するためには、臨床エンドポイントに基づく介入研究が必要である。

4. 心血管合併症の予防と治療

4.1 ナトリウム摂取の削減と体液過剰の管理

ナトリウム摂取の管理と体液過剰の制限は、CKDおよび透析患者における心血管保護介入の基本と考えられている。

腎疾患グローバルアウトカム（KDIGO）ガイドラインは、高血圧を有するCKD患者においてナトリウム摂取を1日2g未満（すなわち、塩化ナトリウム約5g/日）に減らすことを推奨している。

しかし、これらの推奨は効果的に適用されていない。

CRICコホートでは、尿中ナトリウム<90 mMol/24時間（すなわち、1日ナトリウム2g未満）の患者は少数派のみであった。

長期的に低ナトリウム摂取を減らし維持するようにCKD患者を教育することの困難さは、ステージG3-4のCKD患者において尿中ナトリウムの自己測定装置を含む教育プログラムを検証した2つのランダム化臨床試験で完全に示された。

両試験において、24時間尿中ナトリウム排泄と24時間収縮期自由行動下血圧（約2 mmHg）の非常にわずかな減少が記録された。

低ナトリウム食の順守は、非透析CKD患者における満たされていない臨床的ニーズのままである。

最近の進行慢性腎臓病における高血圧に対するクロルタリドン試験は、治療抵抗性高血圧CKD患者においてループ利尿薬に追加されたクロルタリドンが24時間自由行動下血圧モニタリング値を安全に改善することを示した。

しかし、フロセミドとサイアザイド系利尿薬の両方は、CKD患者において必要とされるよりも少なく使用されている。

CKDにおける利尿薬の不適切な使用は、これらの薬剤で治療される患者においてより密接な監視が必要であることによる可能性があり、これは資源が限られた状況では保証できない。

左室機能と体液状態のバイオマーカーである脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）およびプロBNPは、CKD患者の治療のガイドとして特異的に検証されていない。

駆出率低下を伴う心不全患者において、NT-proBNPガイド治療の戦略は、転帰改善において通常のケア戦略よりも効果的ではなかった。

 

体液過剰を検出する生体インピーダンス分光法（BIS）は、体液過剰を有するCKD患者（約40%）と体液欠乏患者（約20%）の識別に有用である可能性がある。

肺超音波検査は、循環系の最も重要な領域における前臨床段階での水分蓄積を検出し、したがって左室機能障害がほぼ普遍的である集団であるCKD患者における治療をガイドするのに有用である可能性がある。

血液透析患者における肺超音波検査研究試験は、治療をガイドするためのこの技術の系統的な適用が、この集団における非代償性心不全と心血管イベントの反復エピソードのリスクを減少させることを示した。

しかし、この研究は、全死亡、非致死的心筋梗塞、および非代償性心不全の複合である主要エンドポイントに差を示さなかった。

CKD患者においてより野心的でないナトリウム削減目標を評価する研究が必要である。

同様に、心不全が急性心筋梗塞とともに透析集団における第2位の心血管死因であることを考慮すると、CKD患者における心不全管理において肺超音波またはBISを使用して体液過剰を評価する研究が必要である。

 

4.2 高血圧の薬物治療

CKD患者における血圧目標は、現行のKDIGOガイドラインにより120/80 mmHg未満に設定されている。

KDIGO推奨は、収縮期血圧試験で採用された指標である標準化診療室血圧により血圧を測定すべきであることを明記している。

標準化診療室血圧は専門クリニック以外では実施が困難であり、CKD集団のような虚弱で多疾患併存集団における有害事象の潜在的リスクのため、より保守的な目標（<130/80 mmHg）がより安全で適切と考えられる。

系統的レビューと利用可能な文献の正確な評価に基づき、KDIGOガイドラインは、糖尿病とアルブミン尿（≥3 mg/mmolまたは≥30 mg/g）を有するステージ1-4のCKD患者においてアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEi）またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）で高血圧治療を開始することを推奨し、糖尿病のない患者に対しても同じ薬剤を示唆している。

さらに、ACEiとARBは、アルブミン尿を伴わないGFR <60 mL/min/1.73 m²の糖尿病とCKDを有する患者における初期治療として示唆されているが、非糖尿病患者では示唆されていない。

これらのガイドラインは、糖尿病の有無にかかわらずCKD患者においてレニン・アンジオテンシン系の二重遮断（ACEi、ARB、および直接レニン阻害薬の任意の組み合わせ）を適用しないことを推奨している。注目すべきことに、KDIGOは実践上のポイント（すなわち、十分な支持証拠なしに専門家のコンセンサスに基づいてなされたポイント）として、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は難治性高血圧の管理に有効であるが、特に低GFRの患者において高カリウム血症または腎機能低下を引き起こす可能性があることを指摘している。腎移植患者では、血圧目標は<130/80 mmHgに設定されているが、この目標は推奨としてではなく実践上のポイントとして識別されている。

 

ACEiとCa拮抗薬は腎移植患者における初期治療として推奨されており、この推奨はKDIGOガイドラインの発表と同時期の独立したメタ解析によっても支持されている。

慢性透析治療を受けている患者では、降圧薬を検証する臨床試験の数は非常に限られており、血圧目標に関する正式な推奨はできない。

欧州腎臓協会（ERA）の欧州心血管医学（EURECAm）作業部会は、これらの患者における高血圧の診断とモニタリングには48時間に延長した携帯型血圧モニタリング（ABPM）の使用が望ましいことを指摘し、この技術による血圧<130/80 mmHgの目標を提案している。この目標は、進行した心血管併存疾患を有する患者や、より保守的な目標（<140/90 mmHg）が合理的と思われる高齢者（>65歳）では危険である可能性がある。さ

らに、EURECAmは、透析前後の血圧測定はこの集団における高血圧の診断と治療には明らかに不適切であることを指摘している。

米国腎臓学会と米国高血圧学会による先行コンセンサス文書は、透析周辺期血圧測定の信頼性の低さと44時間ABPMの有用性を強調しながら、治療のためのより保守的な目標（<140/90 mmHg）を設定した。

特定の降圧薬の使用に関しては、2017年に行われた11研究のメタ解析は、ACE阻害薬とARBが透析患者における心血管イベントのリスクを減少させないことを示した。

重要なことに、血液透析患者においてACE阻害薬のリシノプリルとベータ遮断薬のアテノロールを比較したランダム化試験は、この集団における心血管イベント予防においてアテノロールの明らかな優越性のために中止された。

この試験の結果は、高い交感神経活動が血液透析集団における心血管イベントの高リスクの基礎にあるという知識と一致している。

4.4 カルシウムおよびリン酸異常の管理と二次性副甲状腺機能亢進症の治療

CKD患者では、治療決定は個々のバイオマーカーの単一測定値よりも血清リン酸、カルシウム、およびPTHレベルの経時的傾向に主に基づいている。

KDIGOガイドラインは、高血清リン酸レベルを正常範囲に向けて低下させ、血清カルシウムレベルを年齢と性別に特異的な範囲内に維持することを推奨している。

高血清リン酸レベルを低下させる治療選択肢には、リン吸着薬の使用、食事性リン酸摂取の制限、および透析患者では高リン血症が持続する場合は透析による除去の増加が含まれる。

過去20年間で、いくつかの新しいリン吸着薬（セベラマー、コレスチラン、ビキサロマー、ランタン、カルシウム・マグネシウム、ニコチンアミド、および鉄化合物）が利用可能になった。

これらの化合物の一部は多面的効果を有する。

セベラマーとクエン酸第二鉄は血清FGF23レベルを低下させ、すなわちCKDの高い心血管リスクに関与する推定危険因子を低下させる。

しかし、プラセボ対照試験の欠如のため、これらの薬剤が心血管疾患に好ましい影響を与える可能性があるという仮説は未検証のままである。

 

CKD患者における食事性リン酸制限の利用可能な研究は質が低い。

それにもかかわらず、加工食品の人間の健康に対する有害な影響も考慮すると、リン酸系添加物を含む加工食品を制限することは、KDIGOガイドラインでも推奨されているように、CKDおよび透析患者において正当化されるように思われる。

適切な透析処方（より長時間および/またはより頻回のセッション）は、血清リン酸レベルを目標範囲に維持するのに役立つ。

血管石灰化を促進する変化である高カルシウム血症は、カルシウムベースのリン吸着薬とビタミンDの使用を減らし、透析患者では低透析液カルシウム濃度（1.25-1.5 mmol/L）を使用することによって回避できる。

二次性副甲状腺機能亢進症の治療はCKDステージに依存する。

透析を受けていないステージG3-5のCKD患者において目標とすべき最適なPTHレベルはまだ十分に定義されていない。

この理由により、KDIGOガイドラインは、アッセイの正常上限を持続的に超えるレベルまたは進行性に上昇するレベルを有する患者は、PTHを直接抑制する薬剤クラスであるカルシウム受容体作動薬で治療するよりも、高リン血症、低カルシウム血症、高リン酸摂取、およびビタミンD欠乏を含む修正可能な因子について評価されるべきであることを示唆している。

透析患者では、KDIGOによって推奨されるPTH目標レベルはアッセイの正常上限の2-9倍である。

これらの患者における治療選択肢には、塩酸シナカルセト、活性型ビタミンD化合物、およびリン酸低下治療（上記参照）またはこれらの治療の組み合わせが臨床実践で頻繁に使用される。

血液透析患者においてシナカルセトを検証した大規模試験の一次解析は、この集団における心血管転帰の有意な減少を示さなかった。

別のカルシウム受容体作動薬であるエテルカルセチドによるFGF23抑制は、血液透析患者のランダム化試験においてアルファカルシドールと比較してLVHの進行を阻害した。

しかし、LVHは血液透析集団における全死亡および心血管死亡率の弱い代替エンドポイントである。

治療抵抗性二次性副甲状腺機能亢進症の患者では、亜全摘副甲状腺摘出術は血清PTHレベルを効果的に低下させ、心血管イベントと死亡率の減少と関連している。

4.5 貧血管理：新旧のエリスロポエチン刺激薬と鉄療法

1990年代後半、エリスロポエシス刺激薬による貧血のより完全な是正が心血管疾患を減少させる（さらに生活の質を改善する）可能性があるという仮説を検証するために、いくつかの臨床試験が計画された。

しかし、2006-09年に発表された3つの画期的な試験において、ヘモグロビン正常化の予期しない害が明らかになった。

したがって、透析患者におけるヘモグロビン目標範囲は、米国では10-11 g/dL、欧州では10-12 g/dLに設定された。

より最近では、内因性エリスロポエチンのレベルを増加させる経口薬のクラスである低酸素誘導因子プロリル水酸化酵素阻害薬が、害を増加させることなくヘモグロビンを望ましい目標（上記参照）に到達させることができる可能性を評価するために大規模臨床試験で検証されている。

これらの薬剤は、特に透析を受けていないCKD患者および腹膜透析患者において、非注射治療の満たされていないニーズに対処するために有望である。

しかし、センター内血液透析における貧血管理に対して明確な利点を提供するようには見えない。

2021年8月、欧州医薬品庁はCKD患者の症候性貧血の治療のためにロキサデュスタットを承認したが、2021年12月の食品医薬品局委員会はこの薬剤の承認に反対票を投じた。

静脈内投与される鉄は透析患者における標準治療となっている。

2019年に発表されたオープンランダム化試験は、予防的に投与される高用量静脈内鉄レジメンが、反応的に投与される低用量レジメンと比較してより少ない心血管イベントと関連し、投与されるエリスロポエシス刺激薬のより低い用量をもたらしたことを発見した。

 

4.6 脂質異常症の治療

4.6.1 スタチンベース療法によるLDL低下

一般集団では、スタチン療法で達成されるLDLコレステロールの低下は、血管イベントの比例的減少と直接関連している。

これらの関係はCKD患者では修飾されるように見える。

実際、Herringtonによるメタ解析では、スタチンベースレジメンによるLDLコレステロール低下の心血管疾患イベントに対する効果は、CKD重症度の増加を示すeGFR層別を通じて段階的に減弱し、透析患者ではリスク減少が証明できなかった。

 

4.6.2 その他のLDL低下療法

臨床使用が承認された2つの薬剤であるアリロクマブとエボロクマブは、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型阻害薬として作用するモノクローナル抗体である。

両抗体はLDLコレステロールとLp(a)レベルを低下させ、すでにスタチン治療で最適化された患者において主要心血管イベントを減少させる。

興味深いことに、エボロクマブでプラセボと比較して観察された心血管イベントの絶対的減少は、より重度のCKDを有する患者でより大きかった。

Lp(a) mRNAを標的とする肝細胞指向性アンチセンスオリゴヌクレオチドが最近、第1相および第2相ランダム化対照試験で検証された。

しかし、GFR <60 mL/min/1.73 m²または尿中アルブミン/クレアチニン比≥100 mg/gの患者は試験から除外された。

4.7 新規糖尿病治療薬とミネラルコルチコイド受容体阻害薬

過去6年間で、いくつかの大規模心血管アウトカム試験が、2型糖尿病を有する、または部分的に有さない心血管疾患およびCKDの新しい治療選択肢に関する確固たる証拠を提供した。

治療の新しい武器には、ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2i）、グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬、およびミネラルコルチコイド受容体拮抗薬フィネレノンが含まれる。

 

4.7.1 SGLT2阻害薬

SGLT2阻害薬は近位尿細管からのナトリウムとグルコースの再吸収を阻害し、それによってヘンレ係蹄への腎グルコースおよびナトリウム排泄送達を増加させ、またナトリウム：プロトン交換体も阻害する。

ヘンレ係蹄へのナトリウム送達の増加は、糸球体過濾過を是正する尿細管糸球体フィードバック反応を活性化し、この効果はネフロンを過濾過/糸球体高血圧から保護する。

3つの主要な試験、(i) 2型糖尿病におけるエンパグリフロジンと腎疾患進行 (ii) 確立された腎症を有する糖尿病におけるカナグリフロジンと腎イベント臨床評価、および (iii) CKD患者におけるダパグリフロジン（DAPA-CKD）は、2型糖尿病の有無にかかわらずアルブミン尿を有する患者を調査した。

 

複合アウトカムの30-40%の相対リスク減少が一貫して観察され、両薬剤は規制当局により心血管疾患および/またはCKDの治療のために承認された。

EMPA-KIDNEY研究は、糖尿病性および非糖尿病性腎疾患を有し、eGFR ≥ 20 mL/min/1.73 m²でアルブミン尿のない個人をランダム化し、CKD患者における明確な有効性のために早期に中止された。

これらの薬剤の利益は心血管系にも及ぶ。

実際、心不全におけるエンパグリフロジンの心血管および腎アウトカム（低下）試験におけるエンパグリフロジン、および心不全と駆出率低下を有する患者におけるダパグリフロジン試験におけるダパグリフロジンは、心不全と駆出率低下を有する患者において心血管死のリスクの実質的な減少をもたらした。

 

4.7.2 グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬

GLP1RAの心血管アウトカム試験は、腎疾患の二次アウトカムとともに、eGFRが1.73 m²あたり15 mL/分という低値の患者を含んでいた。

主にアルブミン尿減少によって駆動され、GLP1RAは構造的変異にかかわらず、重度の低血糖、網膜症、または膵臓有害作用のリスク増加なしに、2型糖尿病患者における全死亡率、心不全による入院、および腎機能悪化のリスクを減少させた。

 

4.7.3 フィネレノン

2型糖尿病を有する13,000人以上の患者が、FIDELIO（複合腎アウトカムに焦点を当てた）およびFIGARO（心血管アウトカムを中心とした）試験にランダム化された。

フィネレノンは両アウトカムのリスクを有意に減少させ、現在成人CKD（アルブミン尿を伴うステージ3および4）患者の治療に使用できる。

高カリウム血症のエピソードはわずかに報告されたが、通常、高カリウム血症は特にCKDと心不全を有する患者において、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を遮断する薬剤の最適な使用を制限する。

 

4.7.4 その他の新興治療選択肢

欧州心臓病学会による心不全患者における現在推奨される第一選択治療には、SGLT2iに加えてサクビトリル・バルサルタンも含まれる。

中性エンドペプチダーゼであるネプリライシン（ナトリウム利尿ペプチド、ブラジキニン、およびアドレノメデュリンを分解する酵素）の阻害薬であるサクビトリルは、バルサルタンと組み合わせて、心不全と駆出率低下を有する患者において心血管および非心血管原因による死亡または心不全による入院率の減少においてエナラプリルより優れていることが証明された。

Kangらによるメタ解析は、レニン・アンジオテンシン系阻害薬と比較して、サクビトリル/バルサルタンがeGFRを有意に増加させ、血圧とNT-proBNPを減少させることを示し、この薬剤が心不全とCKDを有する患者において心血管および腎の利益を有する可能性があることを示唆している。

欧州心臓病学会による心不全患者における現在推奨される第一選択治療には、SGLT2iとサクビトリル・バルサルタンも含まれる。

エンパグリフロジンは駆出率保持型心不全患者において心血管死または心不全による入院のリスクを減少させ、ダパグリフロジンについても同様である。

これらの観察は、駆出率保持型心不全の有病率が高い集団であるCKDステージ4および/または2型糖尿病を有する患者にとって明らかに関連性がある。

4.8 CKD患者における服薬非遵守

CKD進行、高血圧、心血管疾患、およびその他の併存疾患を軽減するために処方される高い薬剤負担のため、CKD患者は服薬アドヒアランス不良の非常に高いリスクを有する集団を代表している。

腎代替療法を受けていないCKD患者の27研究の系統的レビューにおいて、服薬非遵守の統合有病率は39%（95% CI 30-48%）であった。

非遵守の危険因子には、高い薬剤負担、最終的な薬物有害事象、認知障害、およびしばしば低い健康リテラシーが含まれる。

低い自己報告服薬アドヒアランスは、CKD進行の増加リスクと関連している。

臨床実践において、重要な問題は非遵守の検出である。

簡単な方法（面談、質問票）は比較的信頼性が低い傾向があり、最良の情報を提供する方法（電子モニタリング、薬物測定）はより高価でインフラストラクチャーの面で要求が厳しい傾向がある（表1）。

理想的な方法は薬物摂取を証明し、投与歴を提供すべきである。

これまでのところ、容易にアクセス可能な方法のいずれも両方の基準を満たしていない。

今日、液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS）技術を使用した化学的アドヒアランス検査は、尿または血漿中の薬物の存在または不在を測定する、非遵守を検出するための好ましいアプローチと考えられている。

このアプローチの実施は非遵守を検出するだけでなく、患者にフィードバックを提供することによって薬物アドヒアランスを改善する傾向がある。

 

しかし、LC-MSは高価であり、この技術は限られた数の検査室でのみ利用可能である。

さらに、このアプローチの限界は、患者が医療機関受診前の数日間にアドヒアランスを改善する「白衣アドヒアランス」である。

複雑な薬物処方を管理し、長期的な薬物アドヒアランスを支援するために、複数の医療パートナーを含むチームベースのケアがますます推奨されている。

 

4.9 血液透析患者における技術依存性リスクと透析中低酸素血症

血液透析は腎不全に対する生命維持的でありながら極めて非生理的な治療である。

患者と体外透析回路との接続を必要とし、特に血液透析開始後30-45分において患者に悪影響を与える可能性のある生物学-技術インターフェースを作り出す。

さらに、透析による（生）化学的環境の攪乱と透析中のコンパートメント間体液シフトは、その反復的な性質により、患者の長期的な健康に影響を与える（図8）。

動脈血酸素飽和度（SaO2）は血液透析の最初の45分で低下し、これは肺ガス交換に影響を与える可能性のある臨床的にその他の点では無症候性の生体非適合性（肺における一過性好中球隔離）に関連している可能性がある（図8）。

一方、典型的に30-35 mMol/Lを含む透析液による重炭酸塩負荷は、呼吸駆動を減弱させる可能性がある。

持続的な透析中低酸素血症（すなわち、治療時間の3分の1以上でSaO2 < 90%）は、炎症促進表現型と罹患率および死亡率の増加と関連している。

残存腎機能がない場合、ほとんどの患者は透析セッション間（透析間）に体液を貯留し体重増加する。

その体液は、罹患率と死亡率の増加と関連する状態である体液過剰を防ぐために、限外濾過により血液透析中に除去される必要がある。

血液量の減少は、血液透析誘発循環ストレスの主要な駆動因子の1つと考えられている。臨床症状は、透析中低血圧、透析後疲労、軽度から重度の神経学的症状、生活の質の低下、および罹患率と死亡率の増加である。

 

5. 結論

過去20年間で、心血管問題は、特に重度の腎不全患者および慢性透析治療を受けている患者において、CKD患者の不良な予後を抑制するための最も重要な問題として浮上した。

これらの患者における心血管合併症に関する研究の推進は公衆衛生上の優先事項である。いくつかの欧州腎臓学組織は、心臓-腎臓連関とその管理を中核的な焦点としている。

欧州腎臓協会（ERA）にはいくつかの作業部会がある。これらの中で、欧州腎臓協会の欧州腎臓心血管作業部会（EuReCa-M、https://www.era-online.org/en/eureca-m/）と欧州尿毒症毒素作業部会（EUTox、https://www.uremic-toxins.org）は、専ら、または優先的に心血管問題に専念している。

欧州腎臓健康同盟（EKHA、https://ekha.eu/）は腎臓病患者の立場を擁護し、欧州委員会による腎疾患研究への資金提供を促進することを目的としている。

欧州慢性疾患同盟（ECDA、https://alliancechronicdiseases.org/）は、心臓病学と腎臓病学の両方、および非感染性疾患に焦点を当てたその他の主要な科学学会を含む大規模な多専門分野同盟であり、欧州連合全体での慢性疾患の一次および二次予防を促進することを目的としている。

心血管問題と腎疾患が相互に強化し合うことを強調するこれらの欧州組織の努力は、この共通の問題に対する認識を高めるために腎臓学および心臓病学コミュニティが力を合わせる必要性を裏付けている。

重み付け前、両群の患者背景には多くの項目で差が見られましたが 、重み付けにより、両研究においてすべての共変量で適切なバランス（SMD < 0.1）が得られました（Table 1、Table 2）。

 

主要および副次アウトカム：一次解析

6か月時点の評価は、SGLT2i開始から183～184日の範囲で実施されました。

研究1では、82人（11.4%）が主要アウトカムを経験し（38人死亡、53人MACE）、MACEの多くは心不全悪化でした。

主要アウトカムの発生率は、エンパグリフロジン群（重み付け後9.2%）よりもダパグリフロジン群（同12.8%）でやや高い傾向が見られました。

また、ダパグリフロジン群は、より重症なNYHA分類を示す傾向がありました。

研究2でも、主要アウトカムの発生率はダパグリフロジン群（重み付け後11.3%）の方がエンパグリフロジン群（同5.2%）よりも高く 、NYHA分類も同様の傾向を示しました。

調整後の相対リスク（RR）の点推定値は、両研究で1.0を超えましたが（RR > 1.28）、信頼区間（CI）は広いものでした（Table 3）。

副次アウトカム（NYHA分類）について、研究1では、ダパグリフロジン群でより重症なNYHA分類を示すオッズが高いことが示唆されました（頻度論的OR=1.552, 95%CI 1.142-2.108; ベイズOR=1.445, 95%CrI 1.113-1.874）。

研究2でも同様の傾向が見られましたが、CIは1.0をまたぎました （Figure 2）。

主要および副次アウトカム：二次解析と感度

統合・重み付けデータでは、両群の患者背景は適切にバランスされていました。

統合解析の結果、主要アウトカムに関して、頻度論的推定値はダパグリフロジン群で約51%高いリスクを示唆しました（RR=1.519, 95%CI 1.239-1.861）。

ベイズ推定値はやや低いものの、同様の傾向を示しました。

副次アウトカムに関しても、ダパグリフロジン群でより重症なNYHA分類を示すオッズが高いことが示唆されました（頻度論的OR=1.540, 95%CI 1.208-1.962; ベイズOR=1.425, 95%CrI 1.098-1.781）。

感度解析では、ダパグリフロジンに不利な強い交絡バイアスを仮定しても、推定値は依然として1.0を超える傾向を維持しました。

E値の計算結果は、観察された差を打ち消すには、かなり強い交絡因子（RR/OR 1.820～2.168）が必要であることを示唆しました（Figure 3）。

その他のアウトカム

6か月時点でのNT-proBNP値、LVEF、eGFR値（生存者のみ）は、両研究において群間で類似していました（Supplemental Material 1）。

 

慢性腎臓病と駆出率による効果修飾の探索

CKD患者（ダパグリフロジンn=232、エンパグリフロジンn=142）やHFm/pEF患者（ダパグリフロジンn=158、エンパグリフロジンn=215）は、腎機能正常患者（ダパグリフロジンn=285、エンパグリフロジンn=302）やHFrEF患者（ダパグリフロジン359、エンパグリフロジンn=229）よりも少数でした。

CKD患者およびHFm/pEF患者では、重み付け後のデータでは両群間に明確な差は見られませんでした。

一方、腎機能正常患者およびHFrEF患者では、ダパグリフロジン群でアウトカムが不良である傾向が示されました（Table 5）。

調整後解析（Figure 4）では、

：i）主要アウトカムは、CKD患者（RR=0.95、95%CI 0.56-1.63）およびHFm/pEF患者（RR=0.98、0.58-1.86）では2つの治療間で類似していましたが、腎機能正常患者（RR=2.14、1.14-3.99）およびHFrEF患者（RR=1.71、0.98-3.02）ではダパグリフロジンで著明に高くなりました

；ii）CKD患者（OR=1.39、0.90-2.16）および腎機能正常患者（1.56、1.11-2.21）の両方で、ダパグリフロジン処方患者はエンパグリフロジン処方患者よりもより悪いNYHA分類のオッズが高くなりました。

HFm/pEF患者では、治療間に差はありませんでした（OR=1.03、0.67-1.58）が、HFrEF患者では、より悪いNYHA分類のオッズはエンパグリフロジンよりもダパグリフロジンで高くなりました（OR=1.76、1.24-2.49）。

考察：

本解析は、ITT（Intention-to-Treat）解析に基づき、ダパグリフロジンを処方されたCHF患者が、エンパグリフロジンを処方された患者と比較して、治療開始後6か月間における全死亡/MACEの複合リスクが高く、NYHA分類も不良である可能性を示唆しました。

これらの結果は、既存患者と新規患者の両群で一貫していました。

探索的解析では、腎機能正常患者やHFrEF患者において、治療効果に差が見られる可能性が示唆されました。

これらの結果は我々の当初の期待とは異なったため、潜在的なバイアスを慎重に検討しました。

本研究は単一施設・限定サンプルという限界はあるものの、患者背景やアウトカム発生率が既存のピボタル試験や薬剤疫学研究 と概ね一致していること、アウトカム定義の妥当性 、イベント数の観点から、結果の方向性はある程度信頼できると考えています。

観察研究としての限界を考慮し、交絡因子の調整や感度解析を行いましたが、結果の方向性は変わりませんでした。

E値は、観察された差を覆すには非常に強い交絡が必要であることを示唆しています。

したがって、推定値の大きさには議論の余地があるものの、その方向性は有効であると考えられます。

この結果は、クレームデータを用いた最近の大規模研究で、エンパグリフロジンがダパグリフロジンよりも良好なアウトカムを示したという報告と一致しています 。

ピボタル試験では両薬剤の効果は類似していると報告されていますが、本研究や先行研究 のようなリアルワールドデータでは差が見られる可能性があり、これは体系的誤差だけでは説明が難しいかもしれません。

特に、腎機能が治療効果に与える影響については、さらなる検討が必要です。

SGLT2とSGLT1への選択性の違いなど、作用機序上の差異が臨床的な違いを生む可能性も考えられますが、現時点では明確ではありません。

ネットワークメタ解析では薬剤間の差異が示唆されており、本研究のような直接比較は、その可能性を検証する上で重要です。

 

 

本解析の結果から、ダパグリフロジンを処方された患者は、エンパグリフロジンを処方された患者と比較して、治療開始後6か月間における全死亡・主要心血管イベント（MACE）の発生率、および複合エンドポイント（主に心不全悪化）のリスクが高いことが示唆されました。

また、6か月後のNYHA分類も悪化する傾向が認められました（ITT解析）。

この結果は、新規診断群と既治療群の両サブセットで一致しており、統合解析の妥当性を裏付けています。

探索的解析では効果修飾の可能性が示されました。

腎機能正常患者（eGFR>60 mL/min/1.73 m²）およびHFrEF患者では治療薬間の差が明確でしたが、慢性腎臓病（CKD）患者やHFmrEF/HFpEF患者では差が認められませんでした。ただし、これらのサブグループの症例数は限定的でした。

予想に反する結果であったため、まず潜在的なバイアスの可能性を慎重に検討しました。

理論的には、単一施設での限られたサンプルサイズという制約から、偶然による結果の可能性も否定できません。

しかし、以下の点から本研究の外的妥当性は支持されると考えられます：

1) 本研究に含まれた患者の基本特性、併存疾患、治療内容（SGLT2阻害薬以外）は、ダパグリフロジンとエンパグリフロジンの主要臨床試験や最近の薬剤疫学研究で報告されたものと一致していました。

2) 主要アウトカムには、臨床試験で一般的に用いられる心血管死亡や心不全入院といった特定のエンドポイントではなく、全死亡とMACEを採用しました。

MACEの内訳は主に「心不全悪化イベント」でした。

実臨床では、原因特定が困難な疾患特異的死亡よりも全死亡の方が適切なアウトカムと考えられ、誤分類バイアスを受けにくく、臨床的意義も明確です。

したがって、本解析の主要アウトカムは無作為化試験と同等の特性を捉えており、定義によるバイアスの可能性は低いと考えられます。

3) 6か月間の全体的な粗発生率10.6%（102イベント/961患者）は、臨床試験におけるHFpEF、HFmrEF、HFrEF混合集団での期待値と合致していました。

4) 統合データにおける主要アウトカムの重み付け発生率（ダパグリフロジン12.5% vs エンパグリフロジン8.2%）は64対36イベントに相当し、多少のイベント数の変動では結果の方向性は変わらないと考えられます。

5) NYHA分類の結果も主要アウトカムと同じ傾向を示しました。

以上から、少なくとも全体集団においては、本データは妥当で堅牢なものと判断できます。

本解析は観察研究に固有の主要なバイアスから適切に保護されていたと考えます：

1) アウトカムや交絡因子の差別的誤分類は、すべての評価が客観的基準に基づき経験豊富な心臓専門医によってリアルタイムで行われ、本解析とは独立していたため可能性が低いです。

2) 患者選択基準は、比較的短い心不全既往歴（既治療患者）と、無作為化試験でも除外される併存疾患の不在のみでした。

NYHAアウトカムの定義とITT解析により、ベースライン後の選択バイアスのリスクは最小化されました。

3) すべての解析で、両群は広範な交絡因子について適切にバランスされていました。

それでも残存交絡の可能性は考慮しました。

これには、バランスされた交絡因子における小さな差の累積効果、SGLT2阻害薬以外の治療の投与量やコンプライアンスの差、その他の仮説的な交絡源が含まれます。

バイアス補正後の推定値は観察値とわずかに異なるのみで、依然としてダパグリフロジンでより悪いアウトカムを示しました。

E値解析では、点推定値を1.10まで減少させるには相当な効果を持つ交絡因子が必要であることが示されました。

推定値の大きさについては議論の余地があるものの、その方向性は妥当と考えられます。

この観察結果は、エンパグリフロジン処方患者で12か月間の心不全入院と全死亡のリスクが約10%低いことを示した最近の行政データ研究と一致しています。

方法論の違いから定量的比較は適切ではありませんが、両研究とも同じ方向性を示しています。

それぞれの主要プラセボ対照試験では、両SGLT2阻害薬はHFrEF患者とHFmrEF/HFpEF患者の両方で心不全入院/心血管死亡リスクの同程度の減少を示しました。

Modzelewskiらの薬剤疫学研究では、HFrEF患者、HFmrEF/HFpEF患者、および全体（66%がHFrEF）でエンパグリフロジンの優越性が示唆されました。

一般的に、質の高い無作為化試験と観察研究の結果の不一致は後者の系統的誤差で説明されますが、報告された観察データには明らかなバイアスは認められません。

本解析の全体集団およびHFrEF患者（全体の60%）においても同様と考えます。

HFmrEF/HFpEF患者で両薬剤間に差がないという所見は、無作為化試験の結果と一致しますが、症例数が非常に限られているため解釈は慎重にすべきです。

腎機能正常患者（全体の60%）では差が観察されたものの、CKD患者では観察されなかったことについても同様です。

主要試験では、両SGLT2阻害薬の利益はeGFR≤60 mL/min/1.73m²の患者と腎機能正常患者で同等でした。

エンパグリフロジンはダパグリフロジンよりもSGLT2に対する選択性が高く（SGLT1は心臓にも発現）、異なるグリフロジン間で臨床的に意味のある差が生じる可能性は興味深い仮説です。しかし、現時点でそのような顕著な特性は特定されていません。

異なる臨床状況（糖尿病、CKD、慢性心不全）での各グリフロジンの無作為化試験のネットワークメタ解析による間接比較は、心血管アウトカムが化合物間で異なる可能性を示唆しています。

本研究および既報の観察的直接比較は、慢性心不全における両薬剤の有効性が臨床的に意味のある程度まで異なる可能性を支持しており、今後の適切な評価が必要と考えられます。

結論：

本単一施設レジストリ分析では、ダパグリフロジンを処方された新規診断または既治療のCHF患者は、エンパグリフロジンを処方された患者よりも、治療開始後6か月間の全死亡/MACE複合リスクが高く、NYHA分類も不良である可能性が示されました。

本研究はサンプルサイズや追跡期間に限界があるものの、内的妥当性は比較的高く、報告された推定値は、請求データに基づく大規模な薬剤疫学研究で最近報告された慢性心不全治療におけるエンパグリフロジン対ダパグリフロジンの優越性と一致しています。

これらの知見は、CHF患者におけるエンパグリフロジンとダパグリフロジンの有効性を直接比較する無作為化比較試験の必要性を強く示唆するものです 。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39829330/ 　　　　　　　　

タイトル：The efficacy and safety of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in patients aged over 80 years with heart failure

＜概要（意訳）＞

序論：

SGLT2阻害薬、特にダパグリフロジンとエンパグリフロジンは、糖尿病治療だけでなく、心不全や慢性腎臓病の治療においても極めて重要な薬剤です。

これらの薬剤は、心血管死亡、心不全による入院、腎機能低下のリスクを有意に減少させることが示されています。

しかし、これらの有益な効果がある一方で、SGLT2阻害薬には骨格筋量の減少（サルコペニア）という潜在的な副作用があることが報告されています。

SGLT2阻害薬は代謝の異化作用を促進し体脂肪を減少させますが、同時に骨格筋量も減少させる可能性があります。

この問題は、リスクが高い高齢の心不全患者の治療において特に重要です。

若年者と比較して、高齢の慢性心不全患者はより多くの併存疾患を持ち、サルコペニア、フレイル（虚弱）、認知機能障害や認知症などの老年症候群を抱えていることが多いのです。

 

複数の臨床試験がSGLT2阻害薬と年齢の相互作用をサブグループ解析として調査し、高齢者における有効性と安全性に焦点を当てています。

しかし、これらの試験はランダム化比較試験（RCT）であり、その性質上、比較的状態の良い患者が含まれる傾向があり、フレイルの程度が低く栄養状態の良い高齢患者が登録される傾向があります。

SGLT2阻害薬の有効性と安全性は、実臨床でよく見られるフレイルや栄養状態の悪い高齢者においては十分に研究されていません。

また、SGLT2阻害薬がサルコペニアやフレイルの進行により、高齢者の心血管死亡や心不全入院に対して相殺効果を持つ可能性も懸念されています。

心不全による入院の繰り返しとそれに伴うフレイルの進行は、高齢患者のQOL（生活の質）に影響を与える重要な要因です。

しかし、実臨床における高齢患者へのSGLT2阻害薬の使用に関するエビデンスは不足しています。

 

私たちは、80歳以上の心不全患者におけるSGLT2阻害薬の有益性や無効性を調査することを目的としました。

特に、フレイルと栄養状態、BMI（体格指数）とSGLT2阻害薬の交互作用に焦点を当てています。

 

方法：

＜対象患者＞

この研究では、2018年1月1日から2023年3月31日までの間に小倉記念病院で心不全のため入院した80歳以上の患者を後ろ向きに評価しました。

初回の心不全入院中に死亡した患者は除外されました。

患者は以下の2つのグループに分けられました：

-SGLT2阻害薬群：心不全入院中または入院前にSGLT2阻害薬（イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン）が処方された患者

-非SGLT2阻害薬群：最初の心不全入院からの退院時までにSGLT2阻害薬が処方されなかった患者

 

研究期間中に複数回の心不全入院があった場合、最初の入院を登録時点としました。

初回心不全入院時にSGLT2阻害薬を服用していなかった患者は非SGLT2阻害薬群に含め、その後の心不全による再入院時にイベントが発生したとみなしました。

現在、心不全治療に承認されているSGLT2阻害薬はダパグリフロジンとエンパグリフロジンの2種類のみですが、SGLT2阻害薬は心不全と心血管死亡抑制に対するクラス効果が認められているため、すべてのSGLT2阻害薬をSGLT2阻害薬群に含めました。

患者は後ろ向きに登録されたため、書面によるインフォームドコンセントは免除されました。

このオプトアウト同意方式は、日本の厚生労働省のガイドラインに準拠しています。

小倉記念病院の倫理審査委員会がこの観察研究のプロトコルを承認し、研究はヘルシンキ宣言に従って実施されました。

研究の目的と詳細な設計は、大学病院医療情報ネットワーク（UMIN000054882）で確認できます。

 

 ＜追跡データの収集方法＞

臨床経過に関する追跡データは、退院後の再入院や死亡に関するデータを含め、当院の医療記録から取得しました。

当院の記録に記載されていないイベントについては、他病院からの紹介状から入院および死亡に関するデータを収集しました。

 

最初の心不全入院からの退院後に当院に戻らず、上記の方法で臨床経過を追跡できなかった患者については、電話によるインタビューを実施し、他の病院への再入院歴と再入院時の診断を確認しました。

 

＜臨床的アウトカム指標＞

主要アウトカムは、最初の心不全入院からの退院後1年以内の「入院を必要とする心不全の悪化」または「全死死亡」の複合指標としました。

予定された治療のための再入院はイベントとしてカウントしませんでした。

心不全の代償不全はフラミンガム基準を用いて診断されました。

 

副次的アウトカムとして、SGLT2阻害薬の安全性を評価しました。

具体的には、最初の心不全入院からの退院後1年以内の、以下の理由による再入院を評価しました：

– 虚血性脳卒中

– 膀胱炎や腎盂腎炎などの尿路感染症（UTI）

– 脱水による腎前性腎障害

虚血性脳卒中、尿路感染症、脱水による入院を要するものを安全性複合アウトカムとしてイベントと見なしました。

イベントの有無を判断するため、2名の循環器内科医が医療記録を確認しました。

 

＜患者特性＞

2018年1月1日から2023年3月31日までの間に、心不全で入院した患者は2931人で、そのうち1738人が80歳以上でした。

入院中に死亡した179人を除外し、最終的に1559人が研究対象となりました。

 

SGLT2阻害薬群には233人の患者が含まれ、そのうち45人（19.3%）は最初の心不全入院前にSGLT2阻害薬が導入されており、188人（80.7%）は最初の心不全入院中にSGLT2阻害薬が導入されました。

一方、非SGLT2阻害薬群には1326人の患者が含まれました（図1参照）。

1年後の臨床追跡情報は1490人（95.6%）の患者から得られました。

 

両群の患者特性は表1にまとめられています。

年齢、性別、心房細動（AF）、eGFR（推算糸球体濾過量）、LVEF（左室駆出率）において両群間に有意な差が認められました。

また、GNRI（老年栄養リスク指数）とアルブミン値にも有意な差があり、SGLT2阻害薬群でより良好な栄養状態の傾向が示されました。

さらに、CFS（臨床的フレイルスケール）にも有意な差があり、非SGLT2阻害薬群ではフレイルの進行がより顕著でした。

 

心不全治療薬に関しては、SGLT2阻害薬群ではミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）およびアンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（ARNI)を含むレニン-アンジオテンシン-アルドステロン（RAA）系阻害薬の導入率が高く、ベータ遮断薬については同程度でした。一方、ループ利尿薬の導入率は非SGLT2阻害薬群で有意に高くなっていました。

心不全治療薬に関しては、SGLT2阻害薬群ではミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）およびアンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（ARNI)を含むレニン-アンジオテンシン-アルドステロン（RAA）系阻害薬の導入率が高く、ベータ遮断薬については同程度でした。一方、ループ利尿薬の導入率は非SGLT2阻害薬群で有意に高くなっていました。

 

SGLT2阻害薬群については、さらに2つのサブセットに分類しました：

– サブセット1：最初の心不全入院前にすでにSGLT2阻害薬が導入されていた患者

– サブセット2：最初の心不全入院中にSGLT2阻害薬が導入された患者

これら2つのサブセットの特性は、補足情報の表S1にまとめられています。

 

結果：

臨床アウトカムの1年累積発生率は図2に示されています。

研究対象全体では、1年間の追跡期間中に：

– 684人（44.9%）が複合アウトカムを経験

– 334人（21.9%）が全死因死亡

– 498人（32.2%）が心不全により再入院

 

非SGLT2阻害薬群とSGLT2阻害薬群を比較すると、非SGLT2阻害薬群で有意に高い発生率が示されました：

– 主要アウトカム（複合）：47.3% 対 31.6%（P < 0.01）

– 全死亡：23.7% 対 11.9%（P < 0.01）

– 心不全による再入院：37.0% 対 25.8%（P < 0.01）

多変量解析［SGLT2i群と非SGLT2i群の患者におけるハザード比（HR）および95%信頼区間（CI）は、単変量および多変量Cox回帰モデルを用いて推定した。交絡因子を調整するために、多変量モデルには以下の説明変数が含まれた：年齢、性別、臨床的虚弱尺度（CFS）、老年栄養リスク指数（GNRI）、推定糸球体濾過率（eGFR）、および心不全入院（HFH）からの退院時のFantastic4の使用。］において、SGLT2阻害薬群は以下の各アウトカムに対して独立したリスク低減と関連していました：

– 主要アウトカム：調整ハザード比（HR）0.66（95%信頼区間[CI]：0.52–0.85、P < 0.01）

– 全死因死亡：調整HR 0.58（95% CI：0.39–0.87、P < 0.01）

– 心不全による再入院：調整HR 0.69（95% CI：0.52–0.91、P < 0.01）

これらの結果は表2に示されています。

非SGLT2阻害薬群とSGLT2阻害薬群の間で、以下の1年累積発生率に有意差は認められませんでした（図3参照）：

– 副次的アウトカム（複合）：11.7% 対 9.4%（P = 0.22）

– 虚血性脳卒中：2.6% 対 0.9%（P = 0.14）

– 尿路感染症：5.0% 対 5.1%（P = 0.97）

– 脱水：4.5% 対 3.8%（P = 0.60）

 

多変量解析においても、安全性複合アウトカムは非SGLT2阻害薬群とSGLT2阻害薬群の間で有意差を示しませんでした（調整ハザード比[HR]：0.80、95%信頼区間[CI]：0.49–1.29、P = 0.61）。

 

単変量解析［虚血性脳卒中、尿路感染症、脱水症の各転帰については、イベント発生件数が少なかったため、単変量Cox回帰モデルを用いて2つのグループ間で比較した。］においても、SGLT2阻害薬は以下の有害事象の発生率に有意な増加を示しませんでした（表3参照）：

– 虚血性脳卒中：HR 0.36（95% CI：0.09–1.50、P = 0.16）

– 尿路感染症：HR 1.02（95% CI：0.53–1.93、P = 0.96）

– 脱水：HR 0.82（95% CI：0.39–1.72、P = 0.60）

 

これらの結果から、80歳以上の高齢心不全患者においても、SGLT2阻害薬は安全性の面で問題がないことが示唆されました。

主要有効性アウトカムと副次的安全性複合アウトカムについて、さまざまな患者グループ間の潜在的な相互作用を調査するために事後解析が実施されました。

分析は以下のグループに基づいて行われました：

– 臨床的フレイルスケール（CFS）：低度（1–3）、中等度（4–6）、高度（7–9）

– BMI：下位四分位（18.2 kg/m²未満）と上位四分位（18.2 kg/m²以上）

– 左室駆出率（LVEF）：40%未満と40%以上

– 糖尿病（DM）：あり、なし

– 老年栄養リスク指数（GNRI）：下位四分位（39.1未満）と上位四分位（39.1以上）

 

多変量解析の結果、SGLT2阻害薬は以下のすべての患者サブグループにおいて、有意な相互作用なしに複合アウトカムのリスクを独立して減少させることが明らかになりました（図4参照）：

– 年齢によらず

– フレイルの程度によらず

– BMIの値によらず

– 左室駆出率の値によらず

– 糖尿病の有無によらず

– 栄養状態（GNRI）によらず

安全性アウトカムに関しても、SGLT2阻害薬は年齢、CFS、BMI、LVEF、糖尿病の有無、GNRIによる栄養状態といった因子との間に相互作用を示しませんでした（図5参照）。

SGLT2阻害薬群内のサブセット比較では、サブセット1（入院前からSGLT2阻害薬を使用）はサブセット2（入院中に導入）と比較して、糖尿病の既往と心不全入院歴の有病率が高いことが分かりました。

また、有効性複合アウトカムと安全性複合アウトカムの両方がサブセット1で有意に高い結果となりました。これらの詳細な結果は表S2と図S1に記載されています。

 

考察：

この単施設・全症例対象の後ろ向き研究は、80歳を超える高齢心不全患者におけるSGLT2阻害薬の有効性と安全性を評価することを目的としました。

結果として、SGLT2阻害薬はこの年齢層において全死亡と心不全入院の調整リスクを有意に低減することが示されました。

さらに、SGLT2阻害薬で一般的に懸念される虚血性脳卒中、尿路感染症、脱水などの有害事象は、80歳以上の患者でも増加しないことが確認されました。

 

過去の研究では、SGLT2阻害薬の心血管死亡と心不全入院の発生率低減における年齢の影響が検討されてきました。

例えば、DELIVER試験やDAPA-HF試験では、75歳以上の患者におけるダパグリフロジンの有効性が示されています。

しかし、これらの研究はランダム化比較試験（RCT）のサブグループ解析であり、比較的健康な高齢患者が含まれる傾向があり、進行したサルコペニア、高度のフレイル、極めて低体重の患者は除外される傾向がありました。

実際、DELIVER試験のサブグループ解析では、ダパグリフロジンとBMIの相互作用に焦点を当てていましたが、BMIが18.5 kg/m²未満の患者はわずか0.9%で、主解析に含まれていませんでした。

 

これらの高度にフレイルな患者は、SGLT2阻害薬の有効性と安全性を検証するための先行研究では十分に検討されていませんでした。

さらに、極めて低体重の患者は特にアジア人種の高齢心不全患者では珍しくなく、本研究の全患者の約25%がBMI 18.2 kg/m²未満であり、無視できない集団です。

注目すべきことに、本研究ではSGLT2阻害薬が極めて低体重で高度にフレイルな患者においてもリスク低減効果を示したことが明らかになりました。

この発見は、これまでのRCTでは十分に検証されていなかった重要な知見です。

 

SGLT2阻害薬の安全性については、尿路感染症、性器感染症、脱水とそれに続く急性腎障害、虚血性脳卒中、骨折、ケトアシドーシスなどのリスク増加が報告されています。

SGLT2阻害薬による有害事象の可能性は無視できず、特に若年患者と比較してフレイルが高度な高齢患者では注意が必要です。

しかし、本研究では80歳以上の高度フレイル、極めて低体重、および栄養不良の多くの患者を対象としましたが、SGLT2阻害薬が安全性複合イベントの数を増加させることはありませんでした。

 

本研究の結果から、フレイル、BMI、GNRIで調整した後も、SGLT2阻害薬は有害事象を増加させることなく全死亡と心不全入院を減少させることが示されました。

この結果は、「SGLT2阻害薬は高齢患者には不適切」という従来の考え方を再考する必要性を示唆し、臨床実践におけるこれらの阻害薬のより積極的な使用を支持する可能性があります。

 

サブグループ解析では、90歳以上の患者、栄養状態が低い患者、高度フレイルの患者においても、SGLT2阻害薬の一貫した有効性が明らかになりました。

同様に、BMIはSGLT2阻害薬と相互作用を示さず、RCTでは対象外とされていた極めて低体重の患者においても、SGLT2阻害薬が有効性と安全性の観点から許容可能な治療法である可能性が示唆されました。

 

SGLT2阻害薬がサルコペニアを促進する懸念があります。

代謝の観点からフレイルは以下の2つのタイプに分類できます：

1. 食欲不振性栄養不良（AM）フレイルフェノタイプ：

   – 特徴：食欲不振、エネルギー摂取量の減少、体重減少、骨格筋および内臓脂肪の減少

 

2. サルコペニア肥満（SO）フレイルフェノタイプ：

   – 特徴：良好な食欲、エネルギー摂取量の増加、体重増加、骨格筋の減少、内臓脂肪の増加

 

SOフレイルフェノタイプの個人はSGLT2阻害薬の恩恵を受ける可能性がありますが、AMフレイルフェノタイプの個人は恩恵を受けない可能性があります。

そのため、極めて低体重の患者ではSGLT2阻害薬の効果が減弱する懸念がありました。

しかし、本研究ではBMIとの相互作用は認められず、極めて低体重の患者においてもリスク低減効果が確認されました。

ただし、ランダム化比較試験からの結果がまだ必要であり、さらなる調査が求められます。

 

予想通り、SGLT2阻害薬群は非SGLT2阻害薬群と比較して、より栄養状態が良好でフレイルの程度が低い患者で構成されていました。

本研究には明らかな選択バイアスが存在し、患者の24%が高度フレイル（CFS: 7–9）でした。

しかし、SGLT2阻害薬群にはCFSスコア7の患者が非SGLT2阻害薬群よりも多く含まれていた可能性があります。

一方、CFSスコア8（極めて重度のフレイルで終末期に近い）および9（終末期で死に近づいている）の患者は、非SGLT2阻害薬群でより一般的だったと考えられます。

終末期の患者にはSGLT2阻害薬を通常導入しないことを考慮することが重要です。

 

SGLT2阻害薬以外の「Fantastic4」の導入率もSGLT2阻害薬群で高かった一方、ループ利尿薬の導入率は低くなっていました。

非SGLT2阻害薬群では心房細動の有病率が高く、eGFRが低く、左室駆出率の低下した心不全患者が少ないという特徴がありました。

本研究では、心房細動、左室駆出率、ループ利尿薬など、心不全の予後に関連する因子について調整することができませんでした。

SGLT2阻害薬の投与に適していると判断された、比較的全体的な健康状態の良い患者が選択された可能性があり、選択バイアスの存在が示唆されます。

 

後ろ向き観察研究という設計上、不良な転帰に関連するその他の測定されていない予後因子についても調整されていません。

これらの選択バイアスと調整されていない因子が研究結果に重要な役割を果たした可能性があります。

この観点から、本研究の結果を一般化するには限界があります。

しかし、できるだけ多くの因子を調整し、超高齢患者におけるSGLT2阻害薬の良好な有効性と安全性を実証したという事実は、患者の高齢だけを理由にSGLT2阻害薬の使用を過度に避けるべきではないことを示唆しています。

 

もし患者の大多数が最初の心不全入院前にすでにSGLT2阻害薬を開始していた場合、安全性アウトカムの解釈には注意が必要です。

これは、SGLT2阻害薬の長期使用は薬剤への耐性の程度を示唆し、そのような患者集団では有害事象はまれであると予想されるためです。

しかし、本研究ではSGLT2阻害薬群の患者のうち、実際にサブセット1（入院前から使用）に分類されたのはわずか19%でした。

SGLT2阻害薬群の大多数を占めるサブセット2（新規導入）は、80歳以上の心不全患者であっても、SGLT2阻害薬の新規導入から恩恵を受けられることを示唆しています。

 

本研究の臨床的意義は、実臨床における高齢者治療において重要です。

SGLT2阻害薬が80歳を超える患者でも有害事象を増加させることなく、全死亡と心不全入院を減少させることができるという知見は、高齢者医療に大きな示唆を与えます。

本研究は後ろ向き研究であり、多変量解析による調整にもかかわらず、SGLT2阻害薬群と非SGLT2阻害薬群の間には一部の予後因子が補正されていないため選択バイアスが残っています。

しかし、本研究の意義は高齢者に対する治療的ニヒリズム（治療あきらめ）を克服する助けとなり、さらなる研究の契機となる可能性がある点にあります。

 

本研究にはいくつかの限界があります：

1. 研究デザインの限界：

   – 単一施設の後ろ向き研究であり、結果の一般化可能性が限られる

 

2. 解釈の限界：

   – SGLT2阻害薬の全死亡に対するリスク低減効果が先行研究よりも大きく見える

   – 年齢、性別、eGFR、BMI、CFSスコア、栄養状態などの共変量はCox回帰分析で調整されたものの、選択バイアスが依然として存在する可能性がある

   – 心房細動、ループ利尿薬、駆出率など重要な因子がイベント数の制約により補正されていない

 

3. 有害事象評価の限界：

   – 骨折、糖尿病性ケトアシドーシス、性器感染症などSGLT2阻害薬に関連するその他の有害事象が、後ろ向き研究の性質とこれらのイベントの検出制限のため調査されていない

 

4. 統計的検出力の限界：

   – SGLT2阻害薬の安全性複合アウトカム評価において、サンプルサイズが小さくイベント数が限られていたため、統計的検出力不足によるタイプ2エラー（偽陰性）が生じた可能性がある

 

結論：

SGLT2阻害薬は、80歳以上の患者においても有害事象を増加させることなく、全死亡と心不全入院のリスクを低減します。

さらに、高度フレイル、低栄養状態、極めて低体重など、基本的にSGLT2阻害薬の導入に躊躇するような患者においても、SGLT2阻害薬が有効かつ安全である可能性が示唆されました。

この知見は、従来治療が控えられていた患者層への治療選択肢を拡大する可能性があります。

 

＜参考情報＞

SGLT2阻害薬治療早期の一時的な腎機能低下に 影響を与える因子と腎予後との関連性を明らかに

https://www.juntendo.ac.jp/news/18661.html　

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38696170/　　　　　　　　　

タイトル：Comparative Outcomes of Empagliflozin to Dapagliflozin in Patients With Heart Failure

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬のエンパグリフロジンとダパグリフロジンは、心不全患者の心血管死と心不全による入院を減少させる。

しかし、同クラスの心疾患治療薬であっても、すべてが同じ効果を示すとは限らない。

例えば、カルベジロールはメトプロロールと比較して心不全患者の死亡率を16％減少させ、クロルタリドンはヒドロクロロチアジドよりも本態性高血圧の治療において降圧効果が高い。

エンパグリフロジンはダパグリフロジンと比較して、糖尿病患者のより大きな体重減少、血圧低下、コレステロール低下に関連する可能性がある。

単一施設のレトロスペクティブ試験において、エンパグリフロジンはダパグリフロジンと比較して、心不全（HFrEF）患者の左室駆出率(LVEF)および機能状態（NYHA、左室拡張末期径、NT-proBNP）の改善と関連する可能性が示唆された。

しかしながら、エンパグリフロジンとダパグリフロジンの心不全患者における臨床的に重要なアウトカムに関する成績は不明である。

本研究の多施設レトロスペクティブコホート研究では、心不全患者においてエンパグリフロジン投与開始群とダパグリフロジン投与開始群の「全ての原因による死亡および入院の複合アウトカム」を比較した。

方法：

本研究は、観察的疫学研究報告の質改善（STROBE）のための声明に従った。

ボストン大学の施設審査委員会により、本研究はヒト参加研究ではないと指定されたため、インフォームド・コンセントと審査は必要なかった。

TriNetX研究協力ネットワーク（新しい治療法の開発を加速するためにリアルワールドデータを用いた研究を推進する医療機関とライフサイエンス企業のグローバルネットワーク）は、主に北米にある81の医療機関からなるネットワークで、非識別化された電子カルテデータを中央データベースに提供している。

対象は、過去にSGLT2阻害薬が未投与であり、エンパグリフロジンまたはダパグリフロジンが新規投与された心不全患者（ICD-10コード：I50x）とした。

患者は、2021年8月18日に発表されたDELIVER試験（HFpEF患者を対象）の後、両SGLT2阻害薬が米国食品医薬品局（FDA）により心不全治療薬として承認された後から2022年12月6日（全患者に1年間の追跡期間を確保するため）の間に基準を満たした場合に組み入れられた。

SGLT2阻害薬の投与開始日を試験0日目とした。

曝露

介入群はエンパグリフロジンの投与開始、比較群はダパグリフロジンの投与開始と定義した。

開始後の薬物使用の変更にかかわらず、全例が最初に投与されたSGLT2阻害薬に従って解析(ITT)された。

アウトカム

主要アウトカムは、試験1日目から365日目までの間に「全ての原因による死亡または入院の複合イベントが起こるまでの期間」であった。

オンラインのTriNetX Query BuilderおよびAnalyticsプラットフォームの制限により、「原因別の死亡または入院」を決定することはできなかった。

副次的アウトカムは、全死亡、入院、最終測定ヘモグロビンA1cとした。

副作用は尿路感染症（ICD-10コード：N39.0）または糖尿病性ケトアシドーシス（ICD-10コード：E10.1xまたはE11.1x）の発生と定義した。

共変量

各患者から、SGLT2阻害薬の選択と複合転帰との関連を交絡させる可能性が高いと思われる共変量を抽出し、傾向スコアモデルに含めるために試験日-365から0まで抽出した。

共変量には、「人口統計学、心臓および糖尿病関連の診断と薬剤使用、糸球体濾過量、HbA1c、ナトリウム利尿ペプチド、左室駆出率、入院など」が含まれた。

共変量の完全なリストと定義はSupplement 1のeTable 1に含まれている。

統計解析

傾向スコア・マッチングに先立ち、共変量は平均値（SD）および個数（％）を用いて適切に要約された。

ロジスティック回帰を用いてエンパグリフロジンとダパグリフロジンの開始に関する傾向スコアを作成し、すべての共変量をモデルに含めた。

年齢以外の共変量はカテゴリー変数としてモデルに含めた。

もともと連続変数であった他の変数（糸球体濾過量、HbA1c、ナトリウム利尿ペプチド、左室駆出率）については、値を臨床的に適切なカテゴリーに割り当てた。

この分類により、複数回の測定や欠損データがある場合でも、すべての共変量と患者をモデルに含めることができる。

バランスは傾向スコアの密度曲線を用いて可視化され、SMD（Standardized Mean Difference：2つの群の平均値の違いを標準偏差で標準化した指標）が0.1未満であれば類似性があると定義され、絶対標準化平均差（SMD）を用いて正式に評価された。

次に、Kaplan-Meier法とlog-rank検定を用いてマッチさせた群間の転帰を比較した。

ハザード比（HR）、95％CI、絶対リスク差（95％CI）も報告した。

患者はKaplan-Meier解析からTriNetXの記録にある最後の事実の翌日で打ち切られた。

E値（観察研究における未測定交絡因子に対する感度分析のアプローチ）は観察されたHRと自由に利用できるオンライン計算機を用いて計算された。

駆出率が低下した心不全（HFrEF）（ICD-10コード：I50.2xまたはI50.4x）および駆出率が維持された心不全（HFpEF）（ICD-10コード：I50.3xまたはI50.4x）の患者で解析を繰り返した。

コホートの同定と統計解析は、それぞれ2023年12月6日にTriNetX Platform16 Query BuilderとAnalytics Functionsを用いて行われた。

このポイント・アンド・クリック・プラットフォームにより、ユーザーは管理された変数定義と限定された一連の解析アプローチを用いて観察研究を実施することができる。

Kaplan-Meier曲線はRバージョン4.2.1を用いて再現した。

αは.05とし、すべての仮説検定は両側とした。

多重検定については考慮していない。

従って、副次的アウトカムと解析は仮説の創出のみと考えるべきである。

結果：

SGLT2阻害薬が未投与の心不全患者744,914例の内、エンパグリフロジン（15,976例［56.9％］）またはダパグリフロジン（12,099例［43.1％］）による治療（計28,075例）を開始した（図1）。

マッチング前の平均年齢は、エンパグリフロジン投与群66.4（±13.4）歳、ダパグリフロジン投与群63.8（±14.2）歳であった。

エンパグリフロジンを投与された患者の内、男性9,247例（57.9％）、黒人3,130例（19.6％）、白人9,576例（59.9％）であった。

同様に、ダパグリフロジンを投与された患者の内、男性7,439例（61.5％）、黒人2,445例（20.2％）、白人7,131例（58.9％）であった（表）。

β遮断薬（SMD,0.043）およびACE阻害薬（SMD,0.065）の使用はマッチング前の群間で同様であった。

アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）（,7731例［63.9％］ vs 8,852例［55.4％］；SMD,0.174）およびサクビトリルバルサルタン（5,471例［45.2％］ vs 5,258例［32.9％］；SMD,0.254）の使用率は、エンパグリフロジン投与群と比較してダパグリフロジン投与群で高かった（表）。

マッチング後の特徴（各群11,007例）は、両投与群間で類似していた（表）。

マッチング後の共変量における最大の差は、ACE阻害薬の使用（エンパグリフロジン：2917 [26.5%] vs ダパグリフロジン：2982 [27.1%]; SMD, 0.013）であった。

マッチング前後の傾向スコア密度曲線を補足1の図1に示す。

エンパグリフロジンの投与開始後初期におけるeGFR変化率の三分位数は、T1（Tertile 1）≦-11.4％、T2（Tertile 2）-11.4％～-1.0％、T3（Tertile 3）≧0.0％であった。

プラセボ群では、T1≦-6.5％、T2 -6.4％～+3.6％、T3≧+3.6％であった。

三分位数ごとの平均eGFR変化率は、エンパグリフロジンでは-20.8±0.3％（T1）、-6.0±0.1％（T2）、11.5±0.7％（T3）、プラセボでは-16.1±0.4％（T1）、-1.3±0.1％（T2）、15.2±0.6％（T3）であった。

T1に対応する血清クレアチニンの増加は（平均±標準偏差）比較的小さかった。

エンパグリフロジン群では+0.29±0.21mg/dl、プラセボ群では+0.22±0.21mg/dlであった（オンライン補足図S2）。

エンパグリフロジン群とプラセボ群におけるeGFR変化率の3分位群間の患者特性をオンライン補足表S1に示す。

＜4週目（イニシャルディップ）以降のeGFR推移＞

4週目において、エンパグリフロジン投与患者のeGFR変化は-3.5（95％CI-3.9～-3.1）であったのに対し、プラセボ投与患者では-1.0（95％CI-1.4～-0.6）であった（図3A、左パネル）。

試験終了時に治療中止後のeGFR値が入手可能な患者のサブセットでは、エンパグリフロジン治療患者のeGFRは上昇したが、プラセボ治療患者の最後の「治療中」値と同程度であった（図3A、右パネル）。

エンパグリフロジン投与患者では、4週目にeGFRが最も大きく減少した患者（T1：≦-11.4％変化）では、フォローアップ期間中（4W～124W）にeGFRは上昇したが、4週目にeGFRが上昇した患者（T3：≧0.0％変化）では、フォローアップ期間中にeGFRは低下し、eGFRが緩やかに減少した患者（T2：-11.4％～-1.0％変化）の患者では安定していた。

これは「平均への回帰」現象を示唆しています（図3B、左パネル）。

治療中止後（LVOT～Follow up）、全ての三分位群でeGFRが増加しました（図3B、右パネル）。

プラセボ投与患者では、4週間目にeGFRが最も大きく減少した患者（T1：≦-6.5％変化）では、52週間までeGFRはわずかに回復し、その後、低下した。

他の2つの三分位数では、eGFRはフォローアップ期間中に連続して低下した（図3C、左パネル）。

プラセボ中止後、全ての三分位群でeGFRは安定していた（図3C、右パネル）。

＜eGFRの変化率とその後の心疾患、腎疾患、死亡転帰との関連＞

エンパグリフロジン群では、eGFRが最も低下した患者（T1：≦11.4％変化）は、eGFRが増加した患者（T3：≧0.0％変化）と比較して、心血管死またはHHF、心血管死、全死亡、および腎複合アウトカムのリスクが同等であった。

エンパグリフロジンでeGFRが緩やかに減少した患者（T2：≧11.4％～≦1.0％変化）は、eGFRが増加した患者（T3：≧0.0％変化）と比較して、心血管死またはHHFのリスクが低く、残りの転帰のリスクは同等であった（図4A）。

プラセボ群では、eGFRが最も低下した患者（T1：≦6.5％変化）は、eGFRが増加した患者（T3：≧+3.6％変化）と比較して、腎複合アウトカム（HR 2.38、95％CI 1.25-4.55）および全死亡（HR 1.37、95％CI 1.01-1.85）のリスクが高かった。

心血管死またはHHFと心血管死のリスクは3分位群間で同様であった（図4B）。

エンパグリフロジンとプラセボの効果をeGFR変化率で比較すると、エンパグリフロジンはeGFR変化率の全域で、ほとんどの患者において「主要アウトカム」のリスクを減少させた（図5A）。

eGFRが減少した患者は、eGFRが増加した患者よりもエンパグリフロジンによる治療からより大きなベネフィットを享受しているようであった（交互p値=0.082）。

主要アウトカムと同様の傾向が「複合腎エンドポイント」でも観察された（図5D）。

「心血管死」および「全死亡」に対するエンパグリフロジンの効果は、試験全体と同様に、eGFR変化率の全域（図5B,C）で一貫しており、中立であった。

エンパグリフロジン群では、249例の患者が20％以上のeGFR低下を経験し、そのうち45例（18.1％）が主要転帰イベントを経験した。

プラセボ群では、132例の患者が20％以上のeGFR低下を経験し、そのうち28例（21.2％）が主要転帰イベントを経験した。

その後の主要転帰イベントのリスクは、eGFRが20％以上低下した患者とそうでない患者で同程度であり、エンパグリフロジン群とプラセボ群で有意差はなかった（交互p値＝0.64）（図6）。

エンパグリフロジン群では、76例の患者が30％以上のeGFR低下を経験し、そのうち20例（26.3％）が主要転帰イベントを経験した。

プラセボ群では、45例の患者が30％以上のeGFR低下を経験し、そのうち11例（24.4％）が主要転帰イベントを経験した。

その後の主要転帰イベントのリスクは、eGFRが30％以上低下した患者とそうでない患者で同程度であり、エンパグリフロジン群とプラセボ群で有意差はなかった（交互p値＝0.50）（図6）。

＜各治療群におけるeGFRの変化率と安全性との関連性＞

エンパグリフロジン群では、eGFRが上昇した患者（T3：≧0.0％変化）と比較して、eGFRが最も低下した患者（T1：≦11.4％変化）は、急性腎障害及び急性腎不全のリスクが同程度であった（図7A）。

プラセボ群では、eGFRが上昇した患者（T3：≧+3.6％の変化）と比較して、eGFRが最も低下した患者（T1：≦-6.5％の変化）では、急性腎不全のリスクが高かった［HR 1.58（95％CI 1.08-2.32）］。

急性腎不全のリスクは3分位群間で統計学的な差はなかった（図7B）。

考察：

我々の研究は、EMPEROR-Reduced試験に登録されたHFrEF患者において、治療開始後における初期のeGFR低下（イニシャルディップ）は一般的であり、可逆的であることを示している。

しかし、エンパグリフロジン投与開始後のeGFR低下はプラセボ投与開始後よりも軽度のeGFR減少（平均で−2.5 ml/min）を経験する患者が多かった。

初期のeGFR低下は、プラセボ群で発生した場合のみ、その後の腎複合アウトカムおよび全死亡のリスクが高まることと関連していたが、エンパグリフロジンにはその関連はなかった。

エンパグリフロジン投与開始後における初期のeGFR低下は、患者からエンパグリフロジン治療のベネフィットを奪うものではなかった。

これらの知見は、DAPA-HF試験の知見と一致している。

両試験ともに、SGLT2阻害薬による大幅なeGFRの低下はまれでした。

これらの結果は、SGLT2阻害薬による治療開始後のeGFR変化の影響について臨床医に下記の情報を提供します。

SGLT2阻害薬による治療後のイニシャルディップによるeGFR低下は通常軽度（ベースラインからの変化率は平均5％未満）であり、SGLT2阻害薬治療のベネフィットを患者から奪うものではない為、イニシャルディップのみを理由に治療を中止したり差し控えたりすべきではないことを強調している。

正常な状態では、SGLT2（SGLT1の影響は少ない）は、腎臓の近位尿細管でのグルコース、塩化物、ナトリウムの再吸収を誘導する。

グルコース、塩化物、ナトリウム、体液の再吸収が過剰な状況（CKDや糖尿病など）では、尿細管-糸球体のフィードバック（TGF）機構がeGFRを上昇（輸入細動脈を拡張）させ、グルコース、ナトリウム、体液排泄の回復を促進する。

しかし、これがHFrEF患者に対しても当てはまるかどうかは現在のところ不明である。

これらの代償機序は尿細管の肥大、濾過過多、より高い酸素需要をもたらし、特に糖尿病やCKDを有する患者（EMPEROR-Reduced患者の75％近くを占める）において、炎症、線維化、腎機能障害を促進する。

さらに、心不全で過剰に増幅される炎症、炎症性サイトカイン、酸化ストレスも腎機能障害に関与している可能性がある。

SGLT2阻害薬による治療は、急速な濾過亢進の回復により、治療開始後数週間以内にeGFRがわずかに低下するのに加え、これらの有害なメカニズムを逆転させる可能性がある。

尿細管ストレスと濾過亢進が緩和されると、酸素要求量と活性酸素種がさらに減少し、続いて炎症と線維化が抑制され、最終的には最初の低下後のeGFRの安定化につながる。

つまり、SGLT2阻害薬の投与開始後早期のeGFR低下は、構造的なものではなく、血液動態的なものである可能性が高く、これは「尿細管仮説」と一致する。

したがって、この結果は、治療開始後4～8週間以内にeGFRを再評価する臨床医はeGFRのわずかな低下を観察することを予期すべきであり、それによって患者がエンパグリフロジン治療から得られるベネフィットを奪われるわけではないことを再確認すべきであることを強く示唆している。

本研究でみられたように、エンパグリフロジンによるeGFRの低下は、高血圧患者や心不全で入院経験のない患者においてより顕著であった（おそらく、心不全患者ではナトリウム排泄を増加させる利尿剤の静脈内投与を受けていたためであろう）。

これらの患者ではナトリウムの吸収が高いため、ナトリウムの排泄が増加したのではないかと推測される。

レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）阻害薬の投与開始後にもイニシャルディップ（eGFRの初期低下）が起こることがある。

HFrEFにおける有用性が証明されているにも関わらず、しばしば臨床医はRAAS阻害薬の投与をこれにより差し控えたり中止したりする。

eGFRが30％以上低下した場合にのみ、より多くの有害事象が観察され、RAAS阻害薬の用量調節や中止が正当化される（必要となる）。

興味深いことに、我々の解析では、RAAS阻害薬はエンパグリフロジン治療開始後のeGFR変化を修飾せず、両方の治療でeGFRの減少が>30％になることはまれであった。

RAAS阻害薬では、薬剤の増量の可能性を評価するために、投与開始後早期にeGFRを再チェックする必要があるが、SGLT2阻害薬では増量が必要ないため、この必要はない。

我々の結果は、SGLT2阻害薬の投与開始後のeGFR変化は血行力学的なものであり、予後には影響しないことを示唆している。

従って、イニシャルディップは予想されるものであり、臨床医が治療を差し控えたり中止したりする理由にはならない。

SGLT2阻害薬の投与開始後1ヵ月以内にeGFRをルーチンにモニタリングすることは推奨されず、この判断は担当医の裁量に委ねられるべきである。

結論：

エンパグリフロジンの投与開始後には、軽度のeGFR低下は予想されるが、それは有害な心不全、死亡率、腎臓の安全性イベントとは関連しない。

臨床医は、エンパグリフロジンの投与開始後のイニシャルディップ（初期のeGFR変化）を心配する必要はないだろう。

＜研究デザイン＞

本試験は、ADHF（急性非代償性心不全）患者の予後予測にGDMTスコアリングシステムが有用であるかどうかを検討するための単一施設の後方視的コホート研究である。

2015年4月から2022年3月までに当院で連続したADHF患者1,782例を後ろ向きに分析した。ADHFは、フラミンガム基準に従って診断した。

HFrEFおよびHFmrEF（軽度の駆出率低下を伴うHF）患者1,544例を選び、入院中に死亡した患者61例、透析患者53例、HFpEF（駆出率が維持されたHF）患者614例を除いた（表1）。まず、これらの患者で簡易GDMTスコアを算出した。

次に、臨床アウトカム（全死亡、HF再入院、全死亡およびHF再入）との関連を検討した。

複合アウトカム（全死亡およびHF再入）と簡易GDMTスコアとの関係のカットオフ値に基づいて、患者は2群に分けられた。

高得点群（5点以上）と低得点群（4点以下）に分けられた。

臨床アウトカムは、この2群間で比較された。研究デザインを図2に示す。

結果：

＜研究対象患者の特徴＞

2015年4月から2022年3月までに入院したHF患者1,782例の内、HFrEFおよびHFmrEFの患者1,054例を解析対象とした。

平均年齢は75.2±14.0歳、65.3％が男性、80.8％がNYHA分類Ⅲ～Ⅳ度、平均LVEFは30.9±10.3％、74.6％がHFrEF、30.3％がHFの既往があった。

退院時に処方された薬剤は、RAS阻害薬が82.3％、ARNIが5.7％、β遮断薬が82.3％、MRAが58.1％、SGLT2阻害薬が17.8％であった（表1）。

＜臨床アウトカムとGDMTスコアとの関係＞

1年後のイベントとしては、複合アウトカムが243例（23.0％）、HF再入院が197例（18.6％）、全死亡が70例（6.6％）であった。

まず、これらの患者における簡易GDMTスコアを算出した。

各スコアの処方内訳をSupporting Information, Table S1に示す。

複合アウトカムと簡易GDMTスコアとの関連性のカットオフ値は、ROC（受信者動作特性）曲線を用いて4点［曲線下面積（AUC：検査の有用性の指標）＝0.607、95％CI＝0.57-0.64］であった（図2B）。

各臨床パラメータについて単変量解析および多変量解析を行った。

多変量解析では、高齢［カットオフ：80歳、HR 1.039（95％CI 1.010-1.067）、p=0.001］、COPD（慢性閉塞性肺疾患）（HR 2.205（95％CI 1.010-3.810）、p=0.047）、カリウム（K）値（カットオフ：4.87、HR 1.535（95％CI 1.127-2.091）、p=0.006）、アルブミン（Alb）値（カットオフ：3.4g/dL、HR 0.474（95％CI 0.300-0.748）、p=0.001）、入院期間（カットオフ：20日、HR 1.012（95％CI 1.002-1.022）、p=0.015）、およびGDMTスコア≧5点（HR 0.250（95％CI 0.093-0.669）、p=0.005）は、「全死亡」と強く関連していた（Supporting Information、表S2A）。

高齢（カットオフ：64歳、HR 1.036（95％CI 1.009-1.064）、p=0.009）、高心拍数（カットオフ：83回/分、HR 1.011（95％CI 1.001-1.021）、p=0.038 HR＝1.011）、血中尿素窒素（BUN）高値（カットオフ：28.5mg/dL、HR 1.016（95％CI 1.000-1.032）、p=0.047）、GDMTスコア≧5点（HR 0.207（95％CI 0.077-0.558）、p=0.001）は、「HF再入院」と強く関連していた（参考情報、表S2B）。

高齢（カットオフ：64歳、HR 1.014（95％CI 1.001-1.027）、p=0.031）、GDMTスコア≧5点（HR 0.606（95％CI 0.403-0.912）、p=0.016）は複合アウトカム（全死亡およびHF再入院）と強く関連していた。

＜簡易GDMTスコアが低い群と高い群の特徴＞

低スコア群（4点以下）は、高スコア群（5点以上）より年齢が高く、女性が多く、BNP、NYHA分類、LVEFが高かった。

血圧、心拍数、体格指数（BMI）は、低スコア群で低かった。

併存疾患に関しては糖尿病（DM）が少なく、検査データではBUNが高く、eGFR（推算糸球体濾過量）が低く、Kが高く、Hb（ヘモグロビン）が低く、Alb（アルブミン）が低かった。

さらに、入院患者において血管拡張薬の使用割合が低かったが、それ以外は差がなかった（表3）。

＜簡易GDMTスコアが高い群と低い群における「全死亡」、「HF再入院」、「全死亡およびHF再入院」のイベント比較＞

GDMTスコアが高い群では、全死亡（HR 0.241（95％CI 0.102-0.568）、p＝0.001）、HF再入院（HR 0.476（95％CI 0.324-0.701）、p＜0.001）、複合アウトカム（HR 0.431（95％CI 0.295-0.630）、p＜0.001）のイベントが少なかった（図3）。

GDMTの低得点群（0-2点、3-4点）と高得点群（5-6点、7-9点）を層別化した解析では、各イベントの発生に低得点群と高得点群で有意差は認められなかった（図4）。

＜サブグループ解析＞

複合アウトカムについて、年齢、性別、NYHA分類、収縮期血圧（SBP）、EF、基礎疾患、HFの既往、DMの有無、eGFR、K値、Hb値、日本でARNIが使用可能になった時期（pre-ARNI：2015年4月から2020年8月まで、post-ARNI：2020年11月から2022年3月まで）に基づいて定義された。

これらのサブグループでは、簡易GDMTスコア5点以上が一貫して予後良好と関連していた（図5）。

＜簡易GDMTスコア低値との関連＞

また、GDMTスコア4点以下との関連も検討した。

多変量解析の結果、「高齢、心不全の重症度（NYHA分類）が高い、EFが高い、DMがない、高カリウム血症、貧血」がGDMTスコア4以下と関連していた（表4）。

考察：

本研究は、RAS阻害薬、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬に基づいて計算された簡易GDMTスコアが、HF患者の予後と関連することを初めて報告したものである。

同様のスコアリングを用いたDAPA-HF試験のサブ解析が最近報告されている。

この研究では、スコアによって背景を分け、ダパグリフロジン（SGLT2阻害薬）の効果はスコアに関係なく一定であったと報告している。

デンマークの全国登録を対象とした研究では、GDMTスコアが高いほどHF患者の死亡率が改善することが報告されており、本研究の結果と類似している。

この研究でスコアリングに用いられたのは、RAS阻害薬、β遮断薬、MRA、イバブラジンの4剤であり、HFrEFの標準治療であるSGLT2阻害薬は含まれていない。

また、もう一つの重要な臨床アウトカムであるHF再入院については検討されていない。

したがって、我々の研究は、スコアリングシステムを用いて、急性HF患者の予後を現在の標準治療の薬物治療状況で検討した最初の研究である。

サブグループ解析では、患者サブグループの様々な設定において、GDMTスコア5点以上は予後の改善と関連することが示された。

この研究ではベリシグアトとイバブラジンの使用が極めて少なかったため、標準的な4種類の薬剤に基づいたスコアが作成された。

fantastic 4を含む併用療法の予後改善効果は多くの研究で報告されており、その有用性は疑う余地がなく、ガイドラインでは推奨クラスⅠと可能な限りfantastic 4の使用を推奨している。

したがって、本研究でfantastic 4に基づいた簡易スコアを作成することは非常に適切であると思われる。

イバブラジンとベルイシグアトもHFrEF患者の予後を改善することが示されている。

今後、この2薬剤を加えた新しいスコアリングシステムを用いたさらなる解析が必要であろう。

急性心不全患者の代表的な登録における心不全再入院率と死亡率は以下のように報告されている。

ESC-HF-LT研究（2011-2015）のHF再入院率は25.9％、死亡率は14.3％ であった。

JROADHF研究（2013年）のHF再入院率は29.4％、死亡率は14.2％であった。

REALITY-AHF研究（2014-2015）のHF再入院率は22.9％、死亡率は14.8％であった。

これらの結果と比較すると、我々の研究におけるHF再入院率と死亡率は低かった。

しかし、我々の研究はARNIやSGLT2阻害薬が使用可能であった時期を含み、HFpEF患者や透析患者を除外したことを考慮することが重要である。

これらの要因が観察された違いに寄与している可能性がある。

本研究は2015年から2022年までのデータを分析したもので、日本でARNIが使用できるようになる以前と以後でサブグループ分析を行ったところ、簡易GDMTスコア5点以上の有益性は両期間とも変わらなかった。

急性心不全患者は再入院と死亡のリスクが高く、再入院を繰り返すと予後が悪化する。

したがって、HF再入院を予防することは重要な課題である。

本研究では、簡易GDMTスコア4点以下の群におけるHF再入院率および死亡率は、それぞれ約22.8％および10.6％であり、過去の報告と同様であった。

しかし、5点以上のグループでは、HF再入院率は約13.1％に減少し、死亡率は1.3％に減少した。

このことは、入院中にGDMTを実施することの重要性を強調している。

GDMTは未だ十分に実践されていないことが報告されており、様々な理由で実施できないことも多い。

そこで、本研究では、提案した簡易GDMTスコアを実際の臨床に適応することでその有用性を確認し、今後のGDMTの普及に役立てることを目的として実施した。

本試験において、簡易GDMTスコアが単純に5点以上であれば、予後を改善できることが示された。

したがって、fantastic 4をすべて導入しきれない患者であっても、組み合わせの設計によって5点以上を目指すことが、HF患者の予後改善につながる可能性がある。

例えば、「低血圧患者の場合、5点以上の改善にはSGLT2阻害薬＋MRA＋低用量（目標用量の50％未満）β遮断薬の併用（2点＋2点＋1点）が有効」であり、「徐脈がある場合にはARNI＋SGLT2阻害薬＋MRAの併用（3点＋2点＋2点）が有効」であると思われる。

＜参考情報より追加記載＞

徐脈がある場合は、「低用量のRAS阻害薬＋MRA＋SGLT2阻害薬（1点＋2点＋2点）」、

性器感染症リスクが高い場合は、「RAS阻害薬＋低用量（目標用量の50％未満）β遮断薬＋MRAの併用（2点＋1点＋2点）が有効」であると思われる。

上記のような低血圧や徐脈に加えて、GDMT導入の障害となる可能性のあるものとして、高齢、慢性腎臓病（CKD）、高カリウム血症が挙げられる。

実際、本研究では、高齢、心不全重症度が高い、EFが高い、DMがない、高カリウム血症、貧血がGDMTスコアの低下と強く関連していた。

さらにサブグループ解析を行ったところ、腎機能、K値、貧血の有無にかかわらず、GDMTスコアが5以上であることが一貫して予後に有益であることが示された。

これらのGDMT導入を妨げる因子のうち、「高カリウム血症と貧血」は我々の介入によって改善できる因子である。

例えば、高カリウム血症はRAAS（レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系）阻害薬の導入を極力妨げる要因として知られている。

しかし、AHA（アメリカ心臓協会）のガイドラインでは、高カリウム血症のあるHF患者では、RAAS阻害薬を中止するのではなく、高カリウム血症治療薬などと併用しながら可能な限り長く継続することが推奨されている。

したがって、将来的には、可能な限り簡易GDMTスコアで少なくとも5点を目指し、修正可能な因子には積極的に介入することが必要であろう。

本研究の主な限界は、後ろ向き観察研究であることである。

第二の限界は、ARNIとSGLT2阻害薬の使用率が低いこと（それぞれ5.7％と17.8％）、そしてこれらの薬剤が研究時点で入手できなかったため、時間的バイアスが含まれていることである

第三の限界は、処方の決定が主治医の判断に依存し、選択バイアスを排除できないことである。このようなGDMTスコアを用いた前向き研究を実施すべきである。

第四の限界は、HFpEF患者と透析患者が除外されていることである。

また、この簡易GDMTスコアは、心不全共同研究センターや学術研究コンソーシアムによって提案された構成要素に比べて構成要素の数が少ないため、各構成要素で影響が異なる可能性があることにも注意すべきである。

その結果、この簡易GDMTスコアが1点増加しても、原典に概説されているのと同じ変化には直接対応しない可能性がある。

我々はこの限界を認め、元のスコアは2群間の予後を比較するためにROC曲線を用いて計算されたカットオフ値に基づいて開発されたことを強調する。

このような構成要素数の相違は、簡易GDMTスコアの1点増加による変化の大きさを解釈する際に注意を要する。

結論：

HFrEFおよびHFmrEF患者では、簡易GDMTスコアが高いほど予後が良好であった。

今後、これらの患者に対するGDMT導入戦略において、何らかの理由で4剤（Fantastic 4）すべてを導入できない場合は、簡易GDMTスコア5点以上の組み合わせを目標とすることが、患者の予後改善に役立つ可能性がある。

【参考情報】

ROC曲線とは？カットオフ値の決め方求め方やAUCの意味まで解説！

https://best-biostatistics.com/contingency/roc-curve.html　

AUC（ROC曲線の下の面積）とは？

https://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/kid/clinicaljournalclub6.html　

診療ガイドラインに基づく標準治療（GDMT）の重要性

https://pro.boehringer-ingelheim.com/jp/product/jardiance/chf-importance-of-gdmt-based-on-medical-guidelines

＜ベースライン時のMRA使用有無におけるバイタルサインとバイオマーカーの変化＞

体重、ヘモグロビン、尿酸、NT-proBNP、ナトリウムの変化は、ベースラインのMRA使用量に関係なく同様であった（全交互p値＞0.1）（表3）。

血清カリウム、eGFR、SBPの経時的変化もベースライン時のMRA使用有無で有意な差はなかった（図1）。

＜ベースライン時のMRA使用有無における有害事象＞

エンパグリフロジンの安全性プロファイルは、ベースライン時のMRA使用有無に関わらず良好であった。

治験責任医師が報告した高カリウム血症および重篤な高カリウム血症は頻度が低く（6％未満）、ベースライン時のMRA使用有無による差は認められなかった。

すべての有害事象［高カリウム血症、低カリウム血症、あらゆる有害事象、重篤な有害事象、

治験薬投与中止に至った有害事象、急性腎障害、体液量減少、症候性低血圧、尿路感染症］は、ベースライン時のMRA使用有無に関わらず、有意な差はなかった（表4）。

＜試験期間中におけるMRA治療の開始と中止＞

ベースライン時、エンパグリフロジン投与群ではより多くの患者がMRAを受けていた［エンパグリフロジン群 n/N=151/265(57.0％)、プラセボ群 n/N=125/265(47.2％)、p= 0.024］（表5）。

入院中にMRAの新規治療が開始されたのは、プラセボ群で24例（前治療歴のない患者140例の内17.1％）、エンパグリフロジン群で19例（前治療歴のない患者114例の内16.7％）であった。

入院中にMRAを開始した患者において、血清カリウムはベースラインから90日目まで0.6　mmol/L増加し、プラセボ群とエンパグリフロジン群の絶対差はわずか（0.1～0.2mmol/L）であった（オンライン補足表S1）。

90日時点では、エンパグリフロジン群168例（63.4％）プラセボ群152例（57.4％）がMRA治療を受けていた。

考察：

このEMPULSE試験の事後解析では、ベースラインのMRA使用の有無で患者特性に差があることが示され、前者はより若く、より良好な腎機能を有し、虚血性HFが多く、より重度に左室駆出率が低下していた。

MRA使用の有無で患者特性に相違があったが、エンパグリフロジンはMRA使用の有無に関わらず、同様の臨床的有用性を示した。

ベースライン以後の血清カリウム、eGFR、血圧、有害事象は、ベースラインのMRA使用の有無で、エンパグリフロジンとプラセボの間に大きな差は認められなかった。

MRAとエンパグリフロジンによる治療を同時に開始しても、MRAとプラセボを投与開始した場合と比較して、臨床的に意味のあるカリウムの変化は認められなかった。

43例（入院中にMRAの新規治療が開始されたプラセボ群24例、エンパグリフロジン群19例）の小さなサブグループに基づくものではあるが、これらの所見は、HF治療にSGLT2阻害薬がルーチンに使用される前に行われたSTRONG-HF試験を発展させ、入院中にMRAとエンパグリフロジンを併用した治療を開始することを支持するものである。

これらの所見を総合すると、エンパグリフロジンはMRA治療に加えて有益であり、忍容性も良好であることが示唆された（図1）。

90日間の追跡期間におけるMRAの開始および中止に関するデータは、エンパグリフロジン群とプラセボ群との間に有意差を示さなかった。

EMPEROR-Reduced試験およびEMPEROR-Preserved試験では、エンパグリフロジン投与群ではMRAの開始および中止が少なかったが、これはエンパグリフロジン投与により良好な臨床状態が得られたためと考えられる。

とはいえ、有益性のメカニズムが異なっており、かつ重複していないことから、臨床現場では、SGLT2阻害薬の使用に関わらず、臨床的適応がある場合にはいつでもMRA治療を継続することが望ましい。

EMPULSE試験では、ベースライン時にMRAを使用していた患者は50％強であり、これらの患者は殆どが（新規のAHFイベントではなく）、除脈を経験した慢性のHFrEF患者であった。

使用されたMRAの用量［スピロノラクトンまたはエプレレノン(カリウム保持性利尿薬)の中央値25mg/日］は、利尿用量ではなく、アルドステロン遮断作用、抗リモデリング作用、抗線維化作用をもたらすものであった。

エンパグリフロジン10mg/日は、初期にナトリウム利尿作用と利尿作用がみられ、その後、抗酸化ストレス抑制作用とオートファジー促進作用がみられ、これらはベースラインのMRAの使用とは無関係に作用するようであることから、これらの薬剤の作用機序は異なるが相補的であることが支持される。

SGLT2阻害薬とMRAは、共に心臓や腎臓以外にも多面的な効果を示し、入院や死亡率を減少させる可能性がある。

EMPEROR-Reduced試験、EMPEROR-Preserved試験、DAPA-HF試験、DELIVER試験に登録された幅広い駆出率の慢性心不全患者において、SGLT2阻害薬はベースラインのMRA使用の有無に関わらず、一般的に有効であり、これらの薬剤の独立した効果をさらに支持した。

重要なことは、慢性心不全において、SGLT2阻害薬に無作為に割り付けられ、ベースライン時にMRAを服用していた患者では、高カリウム血症の発生率が有意に低かったことである。

このことは、SGLT2阻害薬がMRAの忍容性を高め、慢性心不全における治療アドヒアランスを向上させる可能性を示唆している。

EMPULSE試験において、高カリウム血症（治験責任医師報告、カリウム＞5.5mmol/L、カリウム＞6mmol/Lのいずれか）の絶対数は稀であり、いずれの高カリウム血症の定義においても、MRA使用の有無に関わらず、有意な交互作用は示されなかった。

この結果から、エンパグリフロジンとMRAの併用は、MRA単独と比較して過剰な高カリウム血症を引き起こさないことが示唆された。

AHF患者は、「高カリウム血症」を含む副作用を引き起こす可能性のある薬剤や用量の変更を頻繁に経験するため、これは臨床的に重要である。

エンパグリフロジンとMRAの併用は、高カリウム血症を含む過剰な有害事象をもたらさなかった。

AHFにおいて考慮すべき他の重要なパラメータは、「腎機能と血圧」である。

SGLT2阻害薬とMRAは共に、初期（±4～8週間）にeGFR低下（イニシャルディップ）を引き起こす可能性があるが、その後eGFRは回復する。

この点に関して、我々の研究では、エンパグリフロジンとMRAの併用で過剰なeGFRの低下は認められなかったことを示している。

さらに、ベースライン時にエンパグリフロジンとMRAを服用している患者間で、SBPの変化や症候性低血圧の過度のリスクに差は認められなかった。

本研究には、いくつかの限界があることを認識すべきである。

エンパグリフロジンと異なり、MRAの使用は患者に無作為に割り付けられたものではなく、その結果、MRAの使用者と非使用者では患者プロファイルが大きく異なるため、ベースラインのMRAの使用とエンパグリフロジンの潜在的な効果修飾との間の因果関係を推論することができないなどである。

ここで使用されたMRAの用量は、慢性心不全の用量（すなわち、利尿薬の用量ではない）であり、これらの所見はAHFでより高用量のMRA（例えば、スピロノラクトン100mg/日）を使用している患者に一般化することはできない。

無作為化前のMRA治療期間は記録されていないが、MRAの用量は慢性心不全で使用された用量と一致しており、患者は本試験に組み入れられる前からMRA治療を受けていたことが示唆される。

本研究では、HFのサブタイプ間におけるMRA治療の効果の差を検出するための検出力は限られている。

結論：

エンパグリフロジンは、ベースラインのMRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）使用の有無に関わらず有益であり、忍容性も良好であった。

これらの所見は、AHF（急性心不全）で入院した患者において、エンパグリフロジンをバックグラウンドのMRA治療に加えて使用することを支持するものである。

【参考情報】

STRONG-HF試験

Journal_Club_20221121.pdf (chiba-u.jp)

治療最適化のベネフィットに重点を置いた STRONG-HF 試験 – Cardio ThinkLab

急性心不全症状の対応

急性心不全症状の対応 | 看護roo![カンゴルー] (kango-roo.com)

＜血清ナトリウムおよびカリウムの軌跡に対するエンパグリフロジンの効果＞

ベースラインの平均血清ナトリウム濃度は、プラセボ群で140.5±2.7 mmol/L、エンパグリフロジン群で140.0±3.3 mmol/Lであった。

ベースラインの平均血清カリウム濃度は、プラセボ群で4.17±0.43 mmol/L、エンパグリフロジン群で4.16±0.45 mmol/Lであった。

図2に、血清ナトリウム値と血清カリウム値の変化を示す。

ベースラインから15日目（p = 0.0503）、30日目（p = 0.1534）、90日目（p = 0.1314）におけるナトリウム値の差は小さく、２群間で統計的に有意な差はなかった。

同様に、ベースラインから15日目（p = 0.0723）、30日目（p = 0.7347）、90日目（p = 0.9618）におけるカリウム値の差も、２群間で統計的に有意な差はなかった。

＜ベースラインのeGFRによる主要アウトカム＞

ベースラインのeGFRがEMPULSE試験の主要アウトカムに影響を及ぼすというエビデンスは認められなかった。

eGFR＜45、45≦eGFR＜60、eGFR≧60ml/min/1.73m²におけるエンパグリフロジンを投与された患者の勝率は、それぞれ、1.56（1.08-2.25）、1.14（0.73-1.78）、1.48（1.04-2.13）であり、eGFRのサブグループ間で交互作用は認められなかった（交互p値＝0.5400）（図3）。

 

同様に、ベースラインのeGFRは、「心血管死または心不全イベント」の複合副次アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果に影響を与えなかった。

ハザード比（95％CI）は、eGFR＜45で0.54（0.28-1.04）、45≦eGFR＜60で0.91（0.35-2.35）、eGFR≧60 ml/min/1.73 m^２で0.82（0.35-1.91）であり、eGFRのサブグループ間で交互作用は認められなかった（傾向p値＝0.4079；表2）。

＜腎有害事象＞

各治療群とベースラインのeGFR（45未満、45～60未満、60ml/分/1.73m^２以上）別の腎有害事象を表3に示す。

腎障害は、ベースラインのeGFRが45≦eGFR＜60およびeGFR≧60 ml/min/1.73 m^２の患者と比較して、ベースラインのeGFR＜45 ml/min/1.73 m^２の患者でより頻繁に発生したが、ベースラインeGFRによる治療群間の有意な交互作用は認められなかった（傾向p値＝0.6620）。

腎障害全体の発生率はプラセボ群の17.0％に対し、エンパグリフロジン群で11.2％であった（p=0.0528）。

ベースラインのeGFRが45≦eGFR＜60およびeGFR≧60 ml/min/1.73 m^２の患者と比較して、ベースラインのeGFR＜45 ml/min/1.73 m^２の患者で急性腎障害イベントが報告される頻度が高かったが、適切なモデルに適合させるにはイベントが不十分であった。

治験責任医師が報告した急性腎障害（AKI）は、90日間の治療期間中、エンパグリフロジン群で3.8％に対しプラセボ群で7.2％発現した（p = 0.0935）。

考察：

EMPULSE試験では、急性心不全で入院し、eGFRが20 ml/min/1.73 m^２と低い患者を含め、エンパグリフロジン群とプラセボ群に無作為に割り付け、90日間治療した。

このpost hoc解析では、ベースラインのeGFRに関わらず、一次比較で認められた臨床的有用性は一貫していた。

エンパグリフロジンを投与された患者のeGFRは早期に緩やかに低下した（イニシャルディップが認められた）が、90日後にはプラセボとの差はほとんどなかった。

腎有害事象は、エンパグリフロジン投与群とプラセボ投与群で同等であった。

また、エンパグリフロジンは、90日の投与期間において血清ナトリウムおよびカリウム値に影響を与えなかった（グラフ抄録）。

 

SGLT2阻害薬の効果は主として、腎近位尿細管におけるナトリウム-グルコース交換に関係するため、エンパグリフロジンの有益な臨床効果が腎機能に関わらず全ての慢性腎臓病患者において存在し続けたという所見は重要である。

SGLT2阻害薬の尿細管に対する作用は、理論的にはeGFRの低下によって影響を受けるかもしれないが、今回の解析ではそのようなことはみられなかった。

このことは、慢性腎臓病と腎機能の悪化が頻繁に起こり得る急性心不全において、特に重要である。

 

SGLT2阻害薬による治療を受けている患者において、eGFRが早期に2〜4ml/分/1.73m^２低下することは、非常に一貫した一般的な所見であり、糖尿病で心血管リスクが高い患者、慢性腎臓病、慢性心不全の患者においてこれまでに証明されている。

本論文は、これらの知見とEMPA-RESPONSE-AHF試験から得られた知見を拡張したものである。

EMPA-RESPONSE-AHF試験では、急性心不全患者が入院後24時間以内にエンパグリフロジンとプラセボに無作為に割り付けられた。

そのパイロット試験では、SGLT2阻害薬によるeGFRへの影響は開始24時間後と早くから認められ（8ml/min/1.73m^２）、今回の解析よりも大きかった。

EMPULSE試験から得られた今回の解析結果と一致して、エンパグリフロジン群とプラセボ群におけるeGFRの平均差は入院後30日でほとんどなかった。

 

SGLT2阻害薬で観察される早期のeGFRの減少は、尿細管ナトリウムおよび塩化物排泄の増加が黄斑部によって感知され、求心性血管収縮を引き起こし、腎血流量の減少、ひいては糸球体濾過の減少をもたらす、いわゆる尿細管糸球体フィードバック機構(tubulo-glomerular feed-back:TGF)によって引き起こされる可能性が高い。

ループ利尿薬と同様に、十分な利尿とともに腎機能が早期に低下することは、心不全の悪化、心血管死、心不全による再入院のリスクの低下に関係していると考えられる。

慢性心不全を対象とした先行研究では，SGLT2阻害薬投与開始後のeGFRの早期低下（イニシャルディップ）後、長期的に腎機能の低下速度が緩徐となることが示されており，長期的な腎保護作用が示唆されている。

これらの効果は、血行動態の改善と腎灌流の改善に関連しているのかもしれない。

 

しかし、急性心不全患者を対象とした本研究（急性期）と、糖尿病、慢性腎臓病、慢性心不全患者を対象とした研究（慢性期）との間には、1つ顕著な違いがある。

後者の群では、eGFRの変化は通常、無作為化治療の52～76週で交差する。

この時点では、腎機能の低下速度が緩徐であるために、早期の腎機能低下が補われている。

本試験では、90日目ですでにeGFR勾配が交差しており、これは慢性期の試験よりもはるかに早い。

これは急性心不全患者における腎機能と血行動態のより大きな変化に関係しているのかもしれない。

しかし、慢性期の試験の患者ではeGFRの初期低下が2.5-4.5ml/min/1.73m^２であったのに対し、本研究におけるeGFRの初期低下は、わずか2ml/min/1.73m^２（15日目のプラセボとの平均差）であったことは注目に値する。

 

最後に、腎有害事象はエンパグリフロジン投与群とプラセボ投与群で同等であった。

糖尿病、慢性腎臓病および慢性心不全を有する患者では、腎有害事象はSGLT2阻害薬で治療された患者でより少なく観察された。

例えば、慢性腎臓病患者において、ダパグリフロジンは主要アウトカムであるeGFRの50％以上の持続的低下、末期腎臓病、腎または心血管死の複合を44％減少させた。

同様に、糖尿病患者において、エンパグリフロジンは血清クレアチニンの倍加の発生率を44％減少させた。

また、慢性心不全患者において、エンパグリフロジンは、慢性透析または腎移植の複合腎アウトカム、またはeGFRの50％以上の持続的低下を減少させた。

 

この研究にはいくつかの限界がある。

第一に、尿中アルブミン排泄量を測定するための尿サンプルを採取しなかったことである。

第二に、糖尿病、慢性腎臓病、慢性心不全の患者を対象としたSGLT2阻害薬のランダム化臨床試験と比較すると、本研究の症例数（530例）は少なかった。

それにも関わらず、急性心不全患者における今回の所見は、慢性心不全患者を対象としたこれらの大規模試験と非常に一致していた。

 

結論：

本研究は、急性心不全で入院した患者におけるエンパグリフロジンの臨床的有用性は、ベースラインのeGFRに関わらず一貫することが示された。

エンパグリフロジン群は、早期に緩やかな腎機能低下（イニシャルディップ）を引き起こしたが、90日後にはプラセボ群との平均eGFRの差は消失していた。

全体的な腎有害事象および治験責任医師が報告した急性腎障害は、プラセボ投与群とエンパグリフロジン投与群で同程度であった。

【参考情報】

Win Ratioを使った統計解析とは？

Win Ratioを使った統計解析とは？95%信頼区間や検定手法も解説｜いちばんやさしい、医療統計 (best-biostatistics.com)

糸球体内圧を理解して得する2つのこと

糸球体内圧を理解して得する2つのこと【蛋白尿やGFRとの関係】 | 循環器Drぷーのコソ勉る〜む (medical-doctor-pooh.com)

J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2024 Feb;15(1):412-424.

虚弱状態カテゴリー別のベースライン人口統計学的特徴および臨床的特徴を表1に示す。

患者の分布は、非虚弱1,514例（25.3％）、軽度虚弱2,100例（35.1％）、中等度虚弱1,501例（25.1％）、重度虚弱873例（14.6％）であった。

非虚弱患者と比較して、虚弱度が高い患者は、女性に多く、白人または黒人/アフリカ系アメリカ人に多く、アジア人には少なかった。

体格指数（BMI）が高く、SBPと脈圧が高い患者ほど、FIがより高値となることが多かった。

eGFRが低値、NT-proBNPが高値、NYHAクラスIII-IV度の患者は、虚弱レベルが高くなったが、LVEF（左室駆出率）は異なる虚弱レベルのカテゴリー間で同様であった。

また、空腹時血糖値が高いほど、虚弱レベルが高かった。

虚血性疾患やその他の合併症を有する患者は、虚弱レベルの高いカテゴリーに多くみられた。

虚弱レベルが高い患者ほど、KCCQで評価したQoLは低かった。

KCCQ-CSSスコア［身体的制限とKCCQ-TSS（総合症状スコア）からなる臨床サマリースコア］は、非虚弱で87.8±10.4点、軽度虚弱で77.3±13.9点、中等度虚弱で61.4±16.2点、重度虚弱で39.1±14.0点と、虚弱レベルが高くなるにつれて徐々に低くなった（傾向p値＜0.001）。

KCCQ-TSSスコア［症状頻度と症状負担のドメインからなる総合症状スコア］とKCCQ-OSSスコア［KCCQ-CSSとQOL、社会的制限のドメインを組み合わせた総合サマリースコア］でも同様の結果が得られた。

虚弱レベルが高くなるほどβ遮断薬、利尿薬、脂質低下薬による治療が多かったが、RAS阻害薬、ARNI（アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬）の使用割合に有意な差はなかった。

しかし、このクラスで使用される薬剤タイプは、より虚弱レベルの高い患者群ではARBによる治療が多く、ARNIによる治療が少ないという傾向がみられた。

虚弱患者はより多くの薬剤を服用していた。

エンパグリフロジンの主要アウトカム（心血管死または心不全の入院による初発までの期間）のイベントは、より虚弱レベルの高い患者でより起こりやすく、プラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、それぞれ 、非虚弱で0.59（95％CI 0.42-0.83）、軽度虚弱で0.79（95％CI 0.61-1.01）、中等度虚弱で0.77（95％CI 0.61-0.96）、重度虚弱で0.90（95％CI 0.69-1.16）であり、全体0.79（95％CI 0.69-0.90）の結果と一貫していることが示された（傾向p値= 0.097）（表2、図S2）。

重要な副次評価項目である「心不全による入院（初回および再発）、「eGFR低下勾配(eGFRのベースラインからの変化の傾き)」に関しても、虚弱レベルに関わらず、エンパグリフロジンの一貫した結果がそれぞれ示された（傾向p値=0.077、傾向p値=0.159）（表2）。

同様に、EMPEROR-Preserved試験の他の副次評価項目（初回のHF入院、心血管死、全死亡）に対するエンパグリフロジンの影響は、FIカテゴリー間で一貫しており、虚弱レベルが重度になるほどその傾向が高かった（表S2）。

また、エンパグリフロジンは、ベースラインから52週目まで、KCCQ-CSSで評価したQoLをFIカテゴリー間で一貫して改善した（傾向p値= 0.778）（図S3）。

FIの時系列的変化の分析に用いた41の臨床変数を用いたFIカテゴリーによる感度分析でも、同様の結果が得られた。

腎複合エンドポイント［ベースライン時のeGFR 30mL/min/1.73m^２以上の場合は、eGFR 40%以上の持続的低下、または末期腎不全（慢性透析/腎移植）、またはeGFR 15mL/min/1.73m^２未満の持続的低下と定義。ベースライン時のeGFR 30mL/min/1.73m²未満の場合は、eGFR 10mL/min/1.73m²未満の持続的低下と定義。］に対するエンパグリフロジン治療効果とFIカテゴリー間に有意な交互作用（傾向p値=1.000）は認められなかった。

FI値の増加は、腎複合エンドポイントのリスク増加と関連していた（表S2）。

EMPEROR-Preserved試験の主要評価項目および副次評価項目に対するベースラインのFIカテゴリーの影響を、両治療群を合わせて解析した。

主要評価項目（CV死亡またはHHFの複合）の結果を示す。

見てわかるように、主要アウトカムのイベントは、虚弱レベルの高いカテゴリーで顕著に高くなっている。

非虚弱群と比較して、虚弱レベルが高い群では、主要アウトカムのイベント発生リスクが有意に高く（傾向p値＜0.001［図2］）、ＨＦによる総入院（傾向ｐ値＜0.001［図3］）、eGFRの経時的変化（傾向p値＝0.002）についても有意に高かった。

FI値の増加は、心血管死、初発のＨＦ入院、全死亡のリスクの増加とも関連していた（各傾向p値＜0.001［図S4-S6］）。

図4は、ベースラインから追跡期間中の3時点（12週時、32週時、52週時）におけるFI値が1クラス以上改善または1クラス以上悪化した場合のエンパグリフロジンとプラセボのオッズ比を示したものである。

FI値に対するエンパグリフロジンの治療効果は、経時的に有意に認められた。

プラセボ群と比較したエンパグリフロジン群のオッズ比は、12週時、32週時、52週時において、それぞれ、（1.12［95％CI 1.01-1.24］、p＝0.030）、(1.21［95％CI 1.09-1.34］、p=＜0.001）、1.20［95％CI 1.09-1.33］、p＜0.001）となり、非虚弱のカテゴリーへの改善が有意に認められた（表3）。

レスポンダー解析では、ベースラインから12週時までの間にFIが1クラス以上改善した被験者の割合は、プラセボ群と比較してエンパグリフロジン群で有意な差が認められた（オッズ比：1.13［95％CI 1.00-1.28］、ｐ= 0.046）、

しかし、同期間中にFI値が1クラス以上悪化した被験者の割合に有意な差は認められなかった。

32週時において、FIが1クラス以上の改善および1クラス以上の悪化は、プラセボと比較して、エンパグリフロジンに統計学的に有意であった。

1クラス以上の改善のオッズ比は、（1.15［95％CI 1.01-1.30］、p= 0.035）、1クラス以上の悪化のオッズ比は、（0.80［95％CI 0.69-0.91］、p= 0.001）となった。

AE（有害事象）は、予想通り、虚弱レベルが高くなるにつれて増加した。

特にSAE（重篤な有害事象）に関しては、軽度／中等度／重度の虚弱カテゴリーで、非虚弱群と比較して、虚弱群で有意に増加した。

尿路結石、性器感染症、低血圧など、SGLT2阻害薬で重要と考えられるいくつかの特異的なAEについては、エンパグリフロジンで発現率が高い傾向にあったが、虚弱カテゴリー間での交互作用は認められなかった（表4）。

J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2024 Feb;15(1):412-424.

考察：

このEMPEROR-Preserved試験の事後解析では、いくつかの重要な結果が報告された。

まず、この解析によりHFpEFには虚弱の頻度が高いこと、虚弱の重症度が高くなることは、女性が多く、BMIとSBPが高く、eGFRが低く、NT-proBNPが高く、NYHAクラスIII-IV（HFの重症度）が高いことと関連していることが確認された。

おそらく、このHFpEFの試験では、超高齢の虚弱患者はそれほど多くエントリーされなかった為であろう。

Rockwood氏の提案による欠損累積モデルのフレイル評価指標であるFI（Frailty Index）スコアを用いた過去の報告では、虚弱率（FI≧0.21と定義）は、HFrEFで50％、HFpEFで55～62％であったのに対し、EMPEROR-Preserved試験では74.7％であった。

DELIVER試験では患者の38％が非虚弱（FI＜0.21）と考えられ、PARAGON-HF試験では45％であった。一方、EMPEROR-Preserved試験では、非虚弱の割合は25.3％に過ぎなかった。

従って、虚弱率は約75％であり、この試験は先行で実施されたHFpEF患者を対象とした2つの大規模臨床試験と比較して、かなり多くの虚弱患者をリクルートしたことになる。

このように虚弱の重症度が高くなったことが、今回の解析で4つのカテゴリーを定義し、DELIVER試験の重度虚弱（FI > 0.31）が23.8％であったのに対して、我々の解析では14.6％を占める重度虚弱（FI ≥ 0.40）を導入した理由である。

我々の報告では、39.7％の患者がFI値0.30以上であった。

従って、本報告は、過去の報告と比較して、重度の虚弱患者をより多くリクルートしているため、より著明な重度虚弱HFpEF患者の情報をより多く提供している。

このように古典的なFIレベルを3カテゴリーから4カテゴリーに増やしたことは、患者が高齢で併存疾患が多かったこと、また典型的なFIの最高値0.30を超える重症度を評定するためであることを考えれば、正当化できる。

しかし、FIは一般的に3つのカテゴリーでしか評価されていないため、将来のHFpEF患者を対象にした試験において、虚弱の重症度が高いグループでどのような変化があるかを検証する必要があるかもしれない。

第二に、HFpEFにおける虚弱がQoLの低下とその後の有害な臨床転帰の発生率に重大な影響を及ぼすことを示した。

ベースライン時のKCCQ-CSSスコアは、非虚弱で87.8±10.4点、軽度虚弱で77.3±13.9点、中等度虚弱で61.4±16.2点、重度虚弱で39.1±14.0点であり、DELIVER解析で用いられた3つのカテゴリー（75.3±18.5、67.9±20.0、57.9±20.6）や、以前のPARAGON-HFおよびDAPA-HFのフレイルリティ解析で報告されたものよりもかなり低く、重症度の範囲もかなり広かった。

全試験コホートにおいて、主要評価項目である「心血管死またはHFによる入院までの期間」は、虚弱レベルと有意に関連しており、虚弱レベルが高いほど主要アウトカムのイベント発生リスクが高くなることが示された。

虚弱の重症度と主要副次評価項目である「HF総入院」および「eGFRの低下勾配」との間にも同様の関係がみられた。

また、副次評価項目である「腎複合エンドポイント」は、虚弱の重症度の増加とともに有意に増加した。

DELIVER試験では、FIが高くなるにつれて腎臓の有害事象の頻度が高くなることが指摘されており、本試験においても腎臓の有害事象に虚弱が同様の影響を及ぼす可能性が示唆された。

第三に、我々は、SGLT2阻害薬に関する過去の報告よりも広い虚弱レベルにわたって、エンパグリフロジンの治療効果に関する重要な観察を行い、非常に重度の虚弱HFpEF患者やKCCQで評価した初期QoLが非常に不良な患者においても、エンパグリフロジンが臨床的有用性を維持することをより確信することができた。

虚弱はHF進行の有意な予測因子であることが報告されており、虚弱とHF間の悪循環が文献的に報告されている。

したがって、虚弱の重症度に関係なく、高リスクのHFpEF患者に有効な治療法があれば、提案されている複数の治療法や介入は十分な治療を受けていないHFpEF患者にとって、臨床的に有益である。

KCCQはHF患者のQoLを詳細に測定するもので、予後と相関があることが報告されている。

以前に示唆されたように、虚弱の増加はベースラインのKCCQスコアの悪化と関連し、予後も悪化した。

エンパグリフロジンはプラセボと比較して、DELIVER試験やPARAGON試験よりも重度の虚弱HFpEF患者が含まれたEMPEROR-Preserved試験においても、FIカテゴリー全体で一貫してKCCQスコアを増加（QOLを改善）させた。

HF入院に対するエンパグリフロジンの有益な効果は、症状頻度／負担／身体的制限の構成要素に好影響を与える能力を有し、KCCQ評価（自記式の質問表で、症状の頻度、症状の負担感と安定性、身体的制限、社会的制限、QOL、自己効力感の7領域に対応する23項目を0～100のスコアで定量化する）によるQoLの一貫した改善を一部説明する可能性がある。

KCCQスコアを使用することが、今回の報告で見られたFIの改善を引き起こすかどうかを検討する必要があるが、これは、すでにKCCQへの影響を報告していることから、KCCQをFIの一部として提示することが適切かどうかという概念的な観点と、KCCQの変化がFI改善の主要因かどうかという観点の両方から検討する必要がある。

EMPEROR-Preserved試験におけるKCCQへの影響は、既に報告されているにも関わらず、患者の症状や患者が報告する限界は、累積欠損のFIを導き出す重要な側面であるため、FIを作成する際に患者報告アウトカムにKCCQを使用することは依然として適切であると考えている。

KCCQの変化が改善の唯一の原因であるかどうかという疑問に関して、KCCQの15項目すべてをFIから除外する感度分析を行うことにより、この仮定を検証したところ、32週目と52週目に見られたFIの傾向に対して、エンパグリフロジンの有意な効果が依然として認められ、12週目には統計学的有意性はなくなったものの、同様の傾向が認められた（結果は示さず）。

これは、TOPCAT試験の虚弱解析でKCCQが39項目中15項目に寄与したのに対し、DAPA-HFの解析ではEQ-5D（32項目中5項目に寄与）のみが用いられたのと同様である。

DAPA-HF試験（およびDELIVER試験）の虚弱解析の論文では、32項目（または30項目）の患者報告項目のうち5項目しかFIに使用されておらず、FIの15.6～16.7％に過ぎないのに対して、我々の解析では34％、TOPCAT試験では38％が該当した。

KCCQも使用したPARADIGM-HF試験およびATMOSPHERE試験の虚弱解析では、42項目のうち15項目（36％）が使用されており、系統的な違いがある。

安全性に関しては、これまでの報告と同様に、SGLT2阻害薬の副作用イベント発生率は虚弱の重症化とともに増加した。

特に重篤な有害事象は、非虚弱群に比べ、すべての虚弱カテゴリーで有意に増加し、尿路感染症/性器感染症などいくつかの特定有害事象では、エンパグリフロジンに無作為に割り付けられた患者で発生率が高い傾向がみられたが、交互作用は認められなかった。

最後に、各評価時点におけるFIの1クラス以上の改善／悪化について、比例オッズモデルおよびレスポンダー分析により評価したところ、プラセボと比較して統計学的および臨床的に重要な改善が認められた。

ベースラインのFIだけでなく、その変化も年齢に関係なく死亡や入院のリスク上昇に関連することが、これまでのいくつかの報告から示唆されており、エンパグリフロジンのこの効果は有用であると考えられる。

この報告の長所は、HFpEFに有効であると同時に、虚弱状態を悪化させる可能性について懸念が表明されていた治療法を評価する臨床試験の一環として行われた前向き研究で、サンプルサイズが大きいことである。

FIはこれまでの研究で用いられてきた確立された方法であるため、今回の結果は、同様のアプローチで虚弱を評価してきた先行研究と比較することができる。

一方で、その限界も認識しなければならない。

限界としては、この解析に含まれた患者は臨床試験のために選ばれた患者であるため、一般人口を完全に代表するものではないこと、また、この解析は事後的な解析であり、事前に指定されたものではないことが挙げられる。

本論文で検討されたFIのカットオフ値0.3および0.4は、文献的に十分な検証がなされておらず、今後の研究でこれらのカットオフ値の適用性を検討すべきである。

EMPEROR-Preserved試験の追跡期間は、26ヵ月と長くなく、虚弱の時系列的な変化を長く保証することはできない。

結論：

エンパグリフロジンは主要な有効性アウトカムを改善したが、重度の虚弱患者では効果が減弱する可能性があった。

エンパグリフロジンは、追跡調査中の虚弱状態も改善した。

【参考情報】

Efficacy and Safety of Dapagliflozin According to Frailty in Patients With Heart Failure: A Prespecified Analysis of the DELIVER Trial

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36029465/　

総論 フレイルの全体像を学ぶ 2. フレイルの評価方法と最新疫学研究

https://www.tyojyu.or.jp/kankoubutsu/gyoseki/frailty-yobo-taisaku/R2-2-2.html　

心不全患者のQOLへの影響：KCCQについて

https://pro.boehringer-ingelheim.com/jp/product/jardiance/chf-new-drug-treatment-for-hf-role-of-sglt2　

日本の心不全の現状とEMPEROR-Preserved試験の結果解説

https://pro.boehringer-ingelheim.com/jp/product/jardiance/chf-heart-failure-in-japan-emperor-preserved-results　

エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず、eGFR年間低下速度の絶対差を減少させた：CKD患者で1.43（95％CI 1.01-1.85）ml/分/1.73m^２/年、非CKD患者で1.31（95％CI 0.88-1.74）ml/分/1.73m^２/年となった（交互p値＝0.70）（表3）。

この結果は、eGFRとUACRの各カテゴリーにおいても一貫していた（表3）。

CKD患者と非CKD患者のeGFRの経時変化を図2に示す。

イニシャルディップ（初期のeGFR低下）は、エンパグリフロジン群でのみ観察された。

CKD患者では、76週目以降のeGFRはエンパグリフロジン群とプラセボ群で同等であったが、非CKD患者では、プラセボ群の方が試験終了までのeGFR低下が大きかった（図2）。

CKD分類とベースライン時および投与中止30日後のeGFR測定値を有する患者3,170例（CKD有り1,573例、CKD無し1,597例）のサブセットにおいて、エンパグリフロジン群とプラセボ群のeGFR低下の絶対差は、CKD患者で2.4（95％CI 1.3-3.5）ml/分/1.73m^２、非CKD患者で2.4（95％CI 1.2-3.5）ml/分/1.73m^２であった（交互p値＝0.97）（表4）。

アウトカムにおけるeGFRカテゴリー別のイベント発生率を図3に示す。

5つのeGFRカテゴリーにおける主要アウトカムおよび主要副次アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果を図3に示す。

全体として、ベースラインの腎機能は、主要評価項目、HFによる総入院、およびその他のアウトカムに対するエンパグリフロジンの効果に影響を及ぼさなかった（各傾向p値>0.05；図3）。

考察：

本試験では、ベースライン時にCKDを有するHFpEF患者を対象に、主要アウトカム、主要副次アウトカム、および腎アウトカムに対するエンパグリフロジンとプラセボの効果を評価した。結果は以下のとおりである。

(i)エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず、主要アウトカムである「心血管死またはHFによる入院」、主要副次アウトカムである「HFによる総入院、およびeGFR低下率のリスクを減少させた。

(ii)主要アウトカムと主要副次アウトカムにおけるベネフィットは、腎機能（eGFRの範囲）に関わらず一貫していた。

(iii)全体的にエンパグリフロジンは、CKDの有無および腎機能に関わらず、急性腎障害の報告を減少させ、マクロアルブミン尿への進行を遅延させた。

(iv)エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず忍容性が良好であった。

 

全体として、2型糖尿病、幅広い駆出率のHF、CKD、急性HFの患者において、SGLT2阻害薬は広範な臨床的有用性を示した。

これらの所見は、2型糖尿病患者やHFrEF患者におけるCKDサブグループにも及んだ。

DAPA-HF試験とEMPEROR-Reduced試験のプール解析では、エンパグリフロジンとダパグリフロジンは、eGFR＜60ml/分/1.73m^２の患者［HR 0.77（95％CI 0.86-0.88）］およびeGFR≧60ml/分/1.73m^２の患者［HR 0.72（95％CI 0.62-0.82）］において「心血管死またはHFによる初回入院の複合リスク」を減少させることを示した。

 

しかしながら、HFpEF患者におけるCKD集団全体でのエンパグリフロジンの有用性に関する詳細な解析は、eGFR勾配の評価を含めて行われていない。

本試験では、LVEF＞40％のHF患者において、CKDの有無に関わらず、エンパグリフロジンが「心血管死またはHFによる入院のリスク」を低下させ、eGFR低下のリスクを抑制することが示された。

 

実臨床では、HFpEF患者では、ベースラインのeGFR低下に伴い心血管アウトカムが悪化することが明らかに示されている。

最近まで、eGFRが低下したHFpEF患者に対する治療選択肢は限られていた。

EMPEROR-Preserved試験では、EMPEROR-Reduced試験のeGFR除外基準に沿って、eGFRが20ml/min/1.73m²と低い患者も含めた。

 

DAPA-HF試験（HFrEF患者を対象）ではeGFR＜30ml/分/1.73m²の患者は除外され、DELIVER試験（HFpEF患者を対象）ではeGFR＜25ml/分/1.73m^２の患者が除外された。

EMPEROR-Preserved試験では、EMPEROR-Reduced試験（48％）、DAPA-HF試験（41％）、DELIVER試験（49.9％）と比較して、eGFR＜60ml/分/1.73m^２の患者割合が同程度（50％）であった。

 

本結果は、ベースライン時のeGFR 20～30 ml/min/1.73m²の患者においても、eGFRに関わらず、主要アウトカムおよび主要副次アウトカムのリスクを一貫して減少させるエンパグリフロジンの有効性を強調するものである。

HFpEF患者はeGFRが低下している患者が多いことを考慮すると、今回の結果は、治療選択肢が限られているHFpEF患者に対してエンパグリフロジが治療選択肢となることを支持するものである。

糸球体機能に対するSGLT2阻害薬の作用機序はまだ明らかではない。

可能性として、SGLT2阻害薬の投与開始によるeGFRの初期低下（イニシャルディップ）は、近位尿細管でのナトリウム再吸収が減少し、尿細管糸球体フィードバックが回復し、糸球体内圧が低下することによる血行力学的効果に関連している。

しかし、SGLT2の遺伝子ノックアウトした動物モデルで評価すると、血行動態の効果は長期的な腎保護とは無関係である可能性が示唆される。

 

新たなエビデンスによれば、糖尿病腎における傷害の重要な決定因子は酸化ストレスと小胞体ストレスである。

このようなストレスは、糸球体ポドサイトや腎尿細管に影響を与え、オートファジーのプロセスを制御することができなくなるため、傷害を受けやすくなる。

SGLT2阻害薬は、サーチュイン-1（SIRT1：栄養欠乏状態で発現が増加する）、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）、低酸素誘導因子（HIF-1αおよびHIF-2α）を増加させ、栄養と酸素の欠乏状態を誘導することによって酸化ストレスを軽減できる可能性があり、ナトリウム輸送やインフラマソーム活性化に対する直接的な作用に加えて、オートファジーフラックス（一連の分解の流れ）の促進を通じて腎保護作用を発揮することができる。

 

SGLT2阻害薬がアルブミン尿に及ぼす影響については多数報告されており、様々な機序が関係している可能性がある。

例えば、糖尿病マウスにおいて、SGLT2阻害薬は慢性腎障害の主な原因である尿細管間質線維症に加えて糸球体内圧を低下させることによってアルブミン尿を減少させた。

このような機序がHFpEF患者において有力となるかについては、さらなる検討が必要である。

 

全体として、重篤な有害事象が発生する可能性は、EMPEROR-Preserved試験ではEMPEROR-Reduced試験と比較して数値的に低く、これはCKDの有無に関わらず、重篤な有害事象のプラセボイベント発生率（CKD患者100人年当たり49.5人対61.2人、CKD患者100人年当たり29.9人対48.6人）に反映されている。

EMPEROR-Reduced試験の結果と一致して、EMPEROR-Preserved試験では、CKDを有する患者はCKDを有さない患者に比べて有害事象が発生する可能性が高かった。

 

特筆すべきは、重篤な有害事象はCKDの有無に関わらず、エンパグリフロジン投与群で全体的に少なかったことである。

さらに、投与中止に至った有害事象は、CKDの有無に関わらず、治療群間で均衡していた。

また、急性腎障害はベースラインのCKDの有無に関わらず、エンパグリフロジン投与群で報告が少なかった。

 

本解析には、いくつかの限界がある。

これは事前に指定された解析であるが、EMPEROR-Preserved試験はCKDなどのサブグループにおけるエンパグリフロジンの効果を評価するための検出力を有していなかった。

さらに、この試験では、CKDの有無に関わらず、腎臓の有害転帰をサブグループ間で評価するのに十分な検出力がなく、５つのeGFRカテゴリーなど、さらにCKDのサブグループにおける主要アウトカムと主要副次アウトカムを評価することもできなかった。

急性腎障害の定義は、MedRAによりコード化された、治験責任医師が報告した有害事象の報告に基づくものであり、そのため試験実施施設間で報告に不均一性がある可能性がある。

我々の統計解析計画では、eGFR減少の勾配は治療中のデータに基づいて解析され、ベースラインやその他の治療外のデータはモデルには含まれないことがあらかじめ規定されていた。

 

結論：

EMPEROR-Preserved試験において、エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず、心血管死またはHF入院の初発までの期間、HFによる入院の総数（初回および再発）、eGFR低下率およびマクロアルブミン尿への進展を遅延させるという主要な有効性アウトカムを減少させた。

これらの結果は、腎機能に関わらず一貫していた。

良好な忍容性と一貫した安全性プロファイルに加え、臨床転帰におけるこれらのベネフィットは、CKDの有無に関わらず、HFpEF患者におけるエンパグリフロジンのベネフィットを示すさらなるエビデンスを提供するものである。

これらの結果は、eGFRが20ml/分/1.73m²までの重度腎機能障害の患者を含む幅広いeGFRの範囲で一貫している。

CKDの有無に関わらず、腎アウトカムのリスクに関して限定的な有益性が観察された潜在的な理由を探るためにさらなる、研究が必要である。

本解析の主要なHFアウトカムは、「心血管死またはHF入院までの期間、HF総入院、HF初回入院までの期間、心血管死、カンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）により評価した心不全患者のQOL（健康状態）」であった。

腎臓に対するエンパグリフロジンの主な影響は、「eGFR低下率および主要な腎有害転帰の複合」で評価した。

SGLT2阻害薬は、腎疾患の進行に対する効果とは独立した腎内血行動態効果によりeGFRに影響を及ぼす可能性があるため、eGFR低下率は3つの方法で評価した。

• Unconfounded slope（非拘束勾配）法：

ベースラインから試験終了時の無作為化治療中止後30日までのeGFRの低下率を年率換算（測定はいずれもプラセボまたはエンパグリフロジンを投与しない状態で実施）

• Total eGFR slope（総勾配）法：

ベースラインから試験薬投与中の各時点までの変化率で算出

EMPEROR-Reduced試験よりEMPEROR-Preserved試験の観察期間が長いため、EMPEROR-Reduced試験では124週目に、EMPEROR-Preserved試験では124週目と172週目にeGFR低下率を算出した。

このeGFR低下率の測定法では、２つの試験間でエンパグリフロジンの有意な交互作用が認められたため、各試験で別々に解析し、プールデータでは解析しなかった。

• Chronic eGFR slope（慢性勾配）法：

治療薬投与4週時点から試験薬投与中のeGFR変化率を算出

（SGLT2阻害薬の腎内血行動態効果を表すイニシャルディップの影響は除外）

腎複合エンドポイントは、「eGFRの50%以上の持続的低下、または末期腎不全（慢性透析/腎移植、またはベースラインのeGFR 30mL/分/1.73m²以上の患者ではeGFR 15mL/分/1.73m²未満、ベースラインのeGFR30mL/分/1.73m²未満の患者ではeGFR 10mL/分/1.73m²未満または腎死」であった。

このエンドポイントは、腎アウトカムの評価からみた従来のエンドポイントであり、EMPEROR試験プログラムで事前に指定されたものとは異なる。

安全性の転帰には、あらゆる有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至ったあらゆる有害事象、急性腎不全、体液量減少、尿路感染、骨折、低血糖の確認、性器感染などが含まれた。

結果：

EMPEROR-Reduced試験には3,730例が参加し、この内、3,728例（99.9％）がベースライン時のeGFR値を、3,710例（99.5％）がUACR値を有していた。

EMPEROR-Preserved試験には5,988例が参加し、この内、5,986例（99.9％）がベースライン時のeGFR値を、5,963例（99.6％）がUACR値を有していた。

UACR値が欠如している患者は、UACR値30未満に分類された。

KDIGOの低リスク、中リスク、高リスク、超高リスクに分類された被験者の割合は、それぞれ、32.0％、29.1％、21.9％、17.0％であった。

EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験のコホートでも同様の分布が観察された。

KDIGOのリスク分類が高い患者は低い患者と比較すると、年齢が高く、女性であり、糖尿病、高血圧、心房細動の既往割合が高く、KCCQスコアが低く、心不全重症度（NYHA分類）が高く、NT-Pro BNPが高値であった。

高リスク群では、利尿薬の使用は多かったが、RAS阻害薬やミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の使用は少なかった。

これらの傾向は、EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験を個々に解析した場合にも観察された。

＜ベースラインのKDIGOリスク分類別におけるプラセボ群の転帰＞

KDIGOのリスク分類が高い患者ほど、心血管死またはHFによる入院のリスクが高かった（低リスク群6.78例、中リスク群11.30例、高リスク群15.15例、超高リスク群20.70例/100人 年当り；交互P値＜0.001）。

同様のパターンが、

HFの総入院（低リスク群6.69例、中リスク群10.56例、高リスク群16.60例、超高リスク群22.16例/100人 年当り；交互P値＜0.001）、

HFの初回入院（低リスク群4.46例、中リスク群7.68例、高リスク群11.14例、超高リスク群15.98例/100人 年当り；交互P値＜0.001）、

心血管死（低リスク群2.98例、中リスク群5.31例、高リスク群5.69例、超高リスク群7.60例/100人 年当り；交互P値＜0.001）でもみられた。

KCCQ-CSSの経時的な改善の程度は、KDIGOリスク分類の超高リスク群で最も小さかった（52週目で低リスク群4.06、中等度リスク群3.22、高リスク群2.98、超高リスク群1.14；傾向P値=0.001）。

EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験を個々に解析しても同様の結果が得られた。

KDIGOの低リスク分類と比較すると、高リスク分類ではeGFR低下率が小さかった。

Unconfounded slope（非拘束勾配）法で算出したeGFR低下率は、超高リスク群の患者で年平均0.5～1.5mL/分/1.73m^２、低リスク群の患者で年平均2.5～4.0mL/分/1.73m^２であった（傾向P値＜0.0001）。

同様の結果は、Total eGFR slope（総勾配）法とChronic eGFR slope（慢性勾配）法で算出したeGFR低下率でも認められ、その結果はEMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験で一貫していた。

しかしながら、eGFR低下率の傾向パターンとは対照的に、ベースラインのKDIGOリスク分類が高い患者は、腎複合エンドポイントのリスクが高かった（低リスク0.42、中リスク1.16、高リスク1.41、超高リスク3.63/100人 年当り；傾向P値＜0.0001）。

EMPEROR-Reduced試験のコホートとEMPEROR-Preserved試験のコホートでも、一貫した結果が得られた。

＜ベースラインのKDIGOリスク分類別におけるエンパグリフロジンの転帰＞

エンパグリフロジンは、すべてのKDIGOリスク分類において心血管死またはHFによる入院のリスクを一貫して減少させた［低リスク群HR 0.81（95％CI 0.66-1.01）、中リスク群HR 0.63（95％CI 0.52-0.76）、高リスク群 HR 0.82（95％CI 0.68-0.98）、超高リスク群 HR 0.84（95％CI 0.71-1.01）; 傾向P値＝0.30）］。

同様に、KDIGOリスク分類別におけるHF総入院（傾向P値=0.82）またはHF初回入院までの期間（傾向P値=0.19）に対しても、エンパグリフロジンの一貫した結果が示された。

一方で、KDIGOリスク分類に関わらず、心血管死（傾向P値＝0.683）または全死亡（傾向P値＝0.876）におけるリスク減少は示されなかった。

エンパグリフロジンは、KDIGOの全リスク分類において、52週時点におけるKCCQ-CSS（心不全患者のQOL）を同様に改善した。

すべてのHFエンドポイントについて、EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験で同様の傾向であった。

＜推定年間eGFR低下率と腎転帰＞

エンパグリフロジンのKDIGOリスク分類別の各時点におけるeGFRに対する効果を、プールデータおよび個々の試験について補足図10～12に示す。

EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験にける、Unconfounded slope（非拘束勾配）法、Total eGFR slope（総勾配）法、Chronic eGFR slope（慢性勾配）法の３つの方法で算出したeGFR低下率に対する本剤の影響を、図2および3に別々に示す。

Total eGFR slope（総勾配）法で算出したeGFR低下率に対するエンパグリフロジンの影響は、EMPEROR-Reduced試験の方がEMPEROR-Preserved試験よりも有意に大きかった為（124週時点で0.87mL/分/1.73m² vs 0.10mL/分/1.73m² ; 交互P値=0.023）、この方法で算出したデータはプールされなかった。

Unconfounded slope（非拘束勾配）法で算出したeGFR低下率に対するエンパグリフロジンの影響は、EMPEROR-Reduced試験およびEMPEROR-Preserved試験のいずれにおいても有意な抑制効果を示し、KDIGOのリスク分類においても同様の結果を示した（EMPEROR-Reduced試験の傾向P値=0.35、EMPEROR-Preserved試験の傾向P値= 0.57）。

すべての解析において、Unconfounded slope（非拘束勾配）法で算出したeGFR低下率に対する影響と比較すると、Total eGFR slope（総勾配）法で算出したeGFR低下率の影響は小さかった。

しかしながら、Chronic eGFR slope（慢性勾配）法で算出したEMPEROR-Reduced試験およびEMPEROR-Preserved試験におけるeGFR低下率の影響は、Unconfounded slope（非拘束勾配）法と比較して、同等またはそれ以上であった（図2および3）。

Chronic eGFR slope（慢性勾配）法で算出したeGFR低下率の影響において、EMPEROR-Reduced試験では、低リスク分類と比較して高リスク分類でエンパグリフロジンの影響は小さかった（傾向P値=0.015）が、EMPEROR-Preserved試験ではその傾向は示さなかった（傾向P値=0.62）。

いずれの試験においても、eGFR低下率の３つの算出方法を用いた場合、KDIGOリスク分類がエンパグリフロジンの転帰に対する影響に及ぼす明らかな影響は認められなかった（図2および3）。

両試験のプールデータでは、腎複合エンドポイントに対するエンパグリフロジンの影響は、KDIGO分類のリスクが最も低い患者で最も小さかった［HR 0.95（95％CI：0.39-2.34）］が、各リスクカテゴリーのイベント数は少なく、有意な傾向は示されなかった（傾向P値＝0.76）。

個々の試験のデータはまばらで、腎複合エンドポイントに対するKDIGOリスク分類の影響を評価することはできなかった（補足図8および9）。

＜安全性アウトカム＞

エンパグリフロジンのKDIGOリスク分類における安全性転帰への影響を補足表3に概説する。

観察されたエンパグリフロジンの有害事象は、KDIGOリスク分類の影響はなかった。

＜考察＞

このEMPEROR-Pooled解析では、いくつかの重要な所見が示された（中央図）。

第一に、プラセボで治療された場合、KDIGO分類のリスクが高い患者は、低い患者と比較して、有害なHFおよび腎アウトカムのリスクが高く、健康状態が経時的に悪化した。

第二に、エンパグリフロジンは、ベースラインにおけるKDIGO分類のすべてのリスクカテゴリーにおいて、心血管死またはHFによる入院のリスクを減少させ、eGFR低下速度を遅らせた。

この所見は、EMPEROR-Reduced試験およびEMPEROR-Preserved試験において一貫していた。

第3に、３つの方法により算出したeGFR勾配に基づく結果は、その算出方法に大きく依存した。

EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験の合計9,714例のHF患者をKDIGOリスク分類に層別化し、低リスク患者32.0％、中リスク患者29.1％、高リスク患者21.9％、超高リスク患者17.0％とした。

プールされた集団の主なベースラインの特徴を説明する。

ベースラインにおけるKDIGO分類のすべてのリスクカテゴリーにおいて、エンパグリフロジンは、心血管死またはHFの初発入院のリスクを減少させ、eGFR低下速度を遅らせ、52週時点のKCCQ-CSSスコア（QOL）を増加させた。

これまでにHF患者を対象とした臨床試験で、KDIGOのリスク分類に応じた臨床転帰を検討した試験はない。

PARAGON-HF試験(HFpEF患者を対象としたサクビトリルバルサルタン vs バルサルタン)は、PARADIGM-HF試験（HFrEF患者を対象としたサクビトリル/バルサルタン vs エナラプリル）、TOPCAT試験（HFpEF患者を対象としたスピロノラクトン vs プラセボ）において、ベースラインのeGFR 60mL/min/1.73m²未満と以上の患者では、それぞれ、サクビトリル/バルサルタンまたはスピロノラクトンに同様の結果がみられた。

SGLT2阻害薬の2つの大規模試験（DAPA-HF試験［HFrEF患者を対象としたダパグリフロジン vs プラセボ］およびDELIVER試験［HFpEF患者を対象としたダパグリフロジン vs プラセボ］）において、ベースラインのeGFR 60mL/min/1.73m²未満と以上に関わらず、ダパグリフロジンの一貫した結果が示された。

注目すべき点は、これらの試験では最も進行した腎臓病（eGFR＜30mL/min/1.73m2）の患者を除外しており、UACRはPARADIGM-HF試験でのみ収集された。

対照的に、EMPERORプログラム（EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験）ではUACRを測定し、eGFR 20mL/min/1.73m²という腎機能低値の患者も含まれていた。

したがって、われわれの解析はKDIGOのリスク分類をHFの大規模試験に適用した最初のものである。

2型糖尿病患者を対象とした３つの試験（EMPA-REG OUTCOME試験 [エンパグリフロジン]、CANVAS試験 [カナグリフロジン]、VERTIS-CV試験およびVERTIS-CV 試験[エルツグリフロジン]）では、KDIGO分類のリスクが高い患者ほど、リスクの低い患者と比較して、主要なHFまたは腎の有害事象リスクが高かった。

しかし、EMPA-REG OUTCOME試験とCANVAS試験では、SGLT2阻害薬によるHFと腎臓のアウトカムにおける相対リスク低下は、ベースラインのKDIGOのリスク分類に関わらず同程度であり、治療による絶対リスク低下は高リスクと超高リスクの患者で最大であった。

一方で、VERTIS-CV試験では、ベースラインのKDIGOのリスク分類は、心血管死およびHFによる入院に対するエルツグリフロジンの相対リスク減少に有意な影響を及ぼし、KDIGO分類の低リスク患者では、治療効果はほとんど認められなかった（交互P値=0.03）。

DAPA-CKD試験では、CKDに対するダパグリフロジンの効果はKDIGOのリスク分類に関わらず一貫していたが、この試験では最もリスクの低い患者は登録されなかった。

EMPEROR試験プログラムでは、HF患者のHFまたは腎アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果はKDIGOのリスク分類に関わらず一貫しており、EMPA-REG OUTCOME試験およびCANVAS試験で報告されたものと同様の傾向が示された。

さらに、健康関連のQOL改善はKDIGOのすべてのリスク分類で観察された。

この結果は、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬などの他のHF治療薬で観察された結果と一致している。

腎の重要な転帰を評価するのに十分なパワーがない臨床試験においては、eGFR低下率に対する治療効果の大きさを代用指標として用いることが提案されている。

eGFR勾配の群間差を検討する解析により、主要な腎イベントを評価するためにデザインされた試験よりも小規模で短期間の試験で薬効を識別できることが期待されている。

0.5～1.0mL/分/1.73m^２の群間差は、腎有害転帰のリスクを30％減少させることを予測するのに使えると提唱する人もいる。

しかし、eGFR勾配の計算には数多くのアプローチが可能であり、利用可能なモデルはデータの除外や基礎となる仮定において大きく異なり、一般的に使用されているモデルは著しく異なる結果をもたらし、観察された結果と重要な不一致を示す可能性がある。

実際に、eGFR勾配の解析が上手くいくのは、治療前のeGFRが高い場合、治療がeGFRに即効性がない場合、十分な試験期間がある場合だけであるという意見もある。

SGLT2阻害薬の大規模試験に登録された慢性心不全患者には、eGFR勾配の信頼性に関するこれらの前提条件は、いずれも当てはまらない。

典型的な軽度〜中等度HF患者のeGFRは約60〜65mL/min/1.73m^２であり、追跡期間は平均1.5〜2.5年に過ぎず、SGLT2阻害薬は腎内血行動態作用によりeGFRを低下させる即時可逆的効果（イニシャルディップ）を有する。

そのため、eGFR勾配を計算するために、この初期の勾配を除外し、治療中の値のみに基づいてeGFRの勾配を推定し、ベースライン値を除外する研究者もいる。

これは “慢性勾配 “と呼ばれるアプローチ［Chronic eGFR slope（慢性勾配）法］である。

また、ベースライン値を含めることを余儀なくされ、2-コンパートメントモデルを用いて ““総勾配”を計算しようとする研究者もいる。

線形性が存在しないにもかかわらず、この計算では（特定の時点における）1年ごとの低下に対する単一の値が得られるが、これは基礎となるデータも病態生理学も表していない。

重要なことは、このモデルではSGLT2阻害薬で治療された患者における治療中のすべてのeGFR値の可逆的な低下を説明できないことである。

EMPEROR試験のデータを分析する際、無作為化治療中止後30日のeGFRを測定した為、

「慢性勾配（Chronic eGFR slope）法」と「総勾配（Total eGFR slope）法」モデルの両方に内在する困難を回避することができた。

このベースライン値とオフトリートメント値を比較することで、薬剤の有無に左右されないeGFRの年変化量を推定することができた。

本稿では、この方法を 「非拘束勾配（uncfounded eGFR slope）法」と呼ぶ。

我々は、「非拘束勾配（uncfounded eGFR slope）法：ベースラインから無作為化治療中止30後までの期間を対象」によりeGFRの推定年間低下速度を算出した為、患者における「慢性勾配（Chronic eGFR slope）法：イニシャルディップの影響を除く、治療薬投与4週後から治療薬投与終了までの期間を対象」と「総勾配（Total eGFR slope）法：ベースラインから治療薬投与終了までの期間を対象」の価値を包括的に評価することができた。

プラセボ群では、腎有害転帰の低リスク患者と比較して、このリスクが最も高い患者におけるeGFR勾配の低下はかなり緩やかであり、腎機能が低下した患者ではeGFR勾配の絶対的な変化は信頼できないという推奨が再確認された。

さらに重要な点として、エンパグリフロジンの全eGFR勾配に対する効果の大きさは、「非拘束勾配（uncfounded eGFR slope）法」に対する効果と比較して小さく、「慢性勾配（Chronic eGFR slope）法」に対する効果の大きさは一般的に大きかった。

この観察結果は、「総勾配（Total eGFR slope）法」は、SGLT2阻害薬の真の治療効果を著しく過小評価する可能性が高いことを示している。

最後に、KDIGOのリスク分類全体において、エンパグリフロジンのeGFR勾配に対する効果は、腎転帰に対する本剤の効果と密接に一致しなかったが、この観察は、特に低リスク患者における腎イベントの数が少ないために制限されている。

今回の解析の主な限界は、二重盲検療法の期間が比較的短く、eGFRの変化と腎臓の主な有害転帰の発生を関連付ける能力に限界があったことである。

結論：

エンパグリフロジンは、EMPEROR-Reduced試験およびEMPEROR-Preserved試験のデータをプール解析した場合、別々に解析した場合でも、KDIGOの全てのリスク分類において心血管死またはHF入院のリスクを減少させた。

「総勾配（Total eGFR slope）法：ベースラインから治療薬投与終了までの期間を対象」を用いた場合、SGLT2阻害薬のイニシャルディップによる腎内血行動態への影響が含まれる為、eGFR勾配に対するSGLT2阻害薬の真の治療効果を過小評価する可能性がある。

＜体重変化と臨床転帰＞

体重変化を時間依存性共変量とした解析では、「体重減少」は、エンパグリフロジン群（体重減少1％あたりのハザード比［HR 1.0522（95％CI 1.0300-1.0749）、p<0.01］）、およびプラセボ群（体重減少1％あたりのハザード比［HR 1.0599（95％CI 1.0288-1.0919）、p<0.01］）で、「全死亡リスクの上昇」と関連していた。

一方で、「体重増加」は、エンパグリフロジン群（体重増加1％あたりのハザード比［HR 0.9871（95％CI 0.9437-1.0325）、p=0.57］）、およびプラセボ群（体重増加1％あたりのハザード比［HR 0.9748（95％CI 0.9337-1.0178）、p＝0.25］）で、「全死亡リスクの上昇」と関連しなかった。

治療群間で、これらの関連に差があるかどうかを検定したところ、全死亡リスクに関する治療と体重変化との有意な交互作用は認められなかった（p=0.94）。

つまり、エンパグリフロジン群とプラセボ群の治療効果は、体重変化の影響を受けなかった。

「体重減少」は、エンパグリフロジン群（体重減少1％あたりのハザード比［HR 1.0115（95％CI 0.9822-1.0417）、p=0.4443］）の主要評価項目（心血管死または心不全による初回入院までの期間）のリスク上昇と関連しなかったが、プラセボ群（体重減少1％あたりのハザード比［HR 1.0371（95％CI 1.0067-1.0684）、p=0.0165］）では、わずかな主要評価項目のリスク上昇と関連していた。

逆に、「体重増加」は、プラセボ群（体重増加1％あたりのハザード比［HR 1.0160（95％CI 0.9865-1.0464）、p＝0.2911］）では主要評価項目のリスク上昇と関連しなかったが、エンパグリフロジン群（体重増加1％あたりのハザード比［HR 1.0345（95％CI 1.0051-1.0647）、p＝0.0210］）では、わずかな主要評価項目のリスク上昇と関連していた。

＜ベースラインBMI別におけるエンパグリフロジンの臨床転帰に及ぼす影響＞

プラセボ群と比較したエンパグリフロジン群の「主要評価項目」に対する治療効果は、すべてのBMIカテゴリーで一貫していた（交互p＝0.32）。

同様に、「心不全による入院の総数（交互p=0.31）」、「心血管死（交互p=0.86）」、「全死亡（交互p=0.99）」においても、一貫した治療効果があった。

一方で、「初発の心不全による入院」については、BMIカテゴリーで異なる治療効果があった（交互p=0.04）。

＜ベースラインBMI別におけるエンパグリフロジンの腎機能低下とQOLに及ぼす影響＞

エンパグリフロジン群は、異なるBMIカテゴリーにおいてeGFR低下率に好ましい影響を与えた（交互p＝0.67）。

全体として、腎複合アウトカムのリスクは、エンパグリフロジンによりプラセボに対してHR 0.50（95％CI 0.32-0.77）で減少し、異なるBMIカテゴリー間で治療異質性は認められなかった（交互p＝0.76）。

ベースラインから52週目までのKCCQ-CSS変化の平均差は、BMIカテゴリー間で一貫していた（52週目の交互p＞0.99）。

＜安全性＞

全体として、あらゆる有害事象または重篤な有害事象の発生率は、すべてのBMIカテゴリーにおいて治療群間で同程度であった。

症候性低血圧、急性腎不全、および確認された低血糖の発生率は、BMIカテゴリーを問わず両治療群で同程度であった。

治療中止に至った有害事象はBMI＜20kg/m²で最も多かった。

性器感染症は少数例であったが、BMIカテゴリーに関わらず、エンパグリフロジンの方がプラセボより発生率が高かった。

考察：

このEMPEROR-Reduced試験の事後解析では、いくつかの重要な所見が報告された。

第１に、主要評価項目（心血管死または心不全による初回入院までの期間）の発生率は、低BMIおよび高BMIカテゴリーで最も高かった。

第2に、エンパグリフロジンの「体重減少」は、プラセボに対して「高BMI群」でわずかに大きい傾向が認められ、「低BMI群」では有意な体重減少は認められなかった。

第3に、「体重減少」はエンパグリフロジン群、プラセボ群ともに「全死亡リスクの上昇」と関連していたが、それにも関わらず、心不全および腎臓の転帰に対するエンパグリフロジンのプラセボに対する効果は、ベースラインのBMIカテゴリー間で一貫していた。

最後に、「QOL」に対するエンパグリフロジンの有益性は、BMIカテゴリー間で一貫していた。

全体として、これらの結果はHFrEF患者の臨床管理の指針として重要な臨床的意味を持つ。

エンパグリフロジンは、ベースラインのBMIや体重減少を理由にHFrEF患者の投与を差し控えるべきでないことが示唆された。

高BMIカテゴリー（BMI 30〜35 kg/m²未満）の「全死亡リスク」は、低BMIカテゴリー（BMI 20 kg/m²未満）の半分以下であった。

BMIを連続変数として評価した場合、「BMIと死亡率」の間には「U字型」の関連があり、NT-proBNPで調整するとBMI 25kg/m²付近で最もリスクが低くなることがわかった。

さらに、エンパグリフロジン群およびプラセボ群では、体重増加はみられなかったが「体重減少」は「全死亡リスクの上昇」と関連していた。

この知見は、心不全患者における体重および体重変化と死亡率との逆相関を示した先行研究と一致している。

このことは、末梢性浮腫のない患者がエンパグリフロジンで体重を減少させたが、プラセボでは体重を減少させなかったという考えからも支持される。

また、HFrEF患者における体重減少は、悪性腫瘍や炎症性疾患の発症など、全死亡リスクを増加させる可能性のある多数の疾患を併発していることが原因である可能性があることも非常に重要である。

今回の解析では、2つの治療群において、「体重減少または増加」と「主要評価項目」との間に一貫した関連は観察されなかった。

さらに、体重減少と死亡率の関連にもかかわらず、エンパグリフロジンの主要評価項目および副次評価項目に対する有益な効果は、BMIカテゴリー間で一貫していたことが示された。

痩せ型の心不全患者にSGLT2阻害薬を投与すべきかどうかを問う医師がいる中で、これらの点は重要である。今回の結果は、この点で安心感を与えるものである。

結論：

HFrEF患者におけるエンパグリフロジンのベネフィットは、プラセボと比較して、全てのBMIカテゴリーで一貫して認められた。

体重減少に関しては、治療群にかかわらず、全死亡リスクの上昇と関連していた。

安全性に関する新たなシグナルは認められなかった。