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eGFRパーセンタイルチャートとは？117万人研究が示すCKD早期発見の新基準｜Yang論文（Kidney Int 2026）徹底解説

やまちゃん — Wed, 08 Apr 2026 23:00:00 +0000

「先生、うちの患者さん、eGFR 55の人がゴロゴロいるんですが、全員にCKDって言わないといけないんでしょうか…」

内科クリニックの受付で、こんな医療事務スタッフの声を聞いたことはありませんか。

70代の患者さんのeGFRが60を切るたびに「慢性腎臓病（CKD）です」と伝えるべきか。それとも「年齢相応ですよ」と安心させるべきか。多くのかかりつけ医が、この判断に日々悩んでいるのではないでしょうか。

国際的にも、CKD診断の「eGFR 60未満」という固定閾値をめぐって、激しい論争が続いています。「高齢者は45未満に引き下げるべきだ」という年齢調整派と、「60のままでいい」という固定維持派の対立です。

2026年1月、この論争に「第三の道」を示す大規模研究が、腎臓病学のトップジャーナルKidney International誌に掲載されました。

その発想は、驚くほどシンプルです。

「小児科の成長曲線のように、eGFRにもパーセンタイルチャートを作ろう」。

今回のお茶のお供は、この論文の徹底解説です。

① 論文の全体像 ― 117万人×690万回のeGFR「成長曲線」

研究デザイン

この研究は、スウェーデン・ストックホルム地域のSCREAM（Stockholm CREAtinine Measurements）プロジェクトのデータを用いた大規模コホート研究です（✅ Yang Y, et al. Kidney Int. 2026;109:559-568）。

項目	数値
対象者数	1,179,501人（地域の40〜100歳の80%をカバー）
eGFR測定回数	6,914,993回（年次測定の中央値を使用）
観察期間	2006〜2021年（中央値10年）
アウトカム	透析・移植を要する腎不全（KFRT）2,651件、全死亡223,875件
eGFR推算式	CKD-EPI 2009式（主解析）＋3つの検証式

パーセンタイルチャートとは

お子さんをお持ちの先生なら、母子手帳の「成長曲線」をご存知でしょう。身長や体重が同年齢の子どもの中で何パーセンタイルに位置するかを示すあのグラフです。

Yang論文の著者ら自身がこう述べています：

「私たちは小児科で用いられている成長曲線や体重チャートに着想を得ました。これらのチャートは、肥満や発育不全のリスクがある子どもを臨床医が直感的に把握する助けになっています」

この発想をeGFRに応用したのが本研究です。同年齢・同性の集団の中で、あなたの患者のeGFRが10パーセンタイル、25パーセンタイル、50パーセンタイル（中央値）、75パーセンタイル、90パーセンタイルのどこに位置するかを一目で把握できるチャートを、117万人のデータから構築しました。

核心データ：eGFR中央値が60を下回るのは87〜88歳

チャートが示した最も重要なデータは、eGFRの中央値（50パーセンタイル）の推移です。

年齢	男性eGFR中央値	女性eGFR中央値
40歳	104	106
60歳	約90	約90
70歳	約80	約80
80歳	約65	約68
87歳	60を下回る	60以上
88歳	60未満	60を下回る
100歳	45	50

✅ つまり、87歳未満の成人の過半数は、eGFRが60以上を維持しているのです。「高齢者の大半がeGFR 60未満でCKDになってしまう」というイメージは、少なくとも中央値レベルでは正確ではありません。

② 5つの決定的ファクト

この論文の価値は、パーセンタイルチャートを作っただけではありません。チャート上の位置がその後のアウトカムと直結することを、10年間の追跡データで実証した点にあります。

ファクト1：25パーセンタイル未満でKFRTリスクが有意に上昇

同年齢・同性の中央値（47.5〜52.5パーセンタイル）を基準として、eGFRが25パーセンタイルを下回ると、透析・移植を要する腎不全（KFRT）のリスクが統計的に有意に上昇しました（✅）。

ここが重要です。eGFRが60以上の「正常範囲」であっても、同年齢の25パーセンタイルを下回っていればリスクは上がるのです。

例えば、55歳男性のeGFR 68。現行の基準では「eGFR 60以上なので正常」ですが、55歳男性の中央値は約95です。eGFR 68は25パーセンタイル付近かそれ以下に位置する可能性があり、「正常だけど要注意」という新しい臨床カテゴリーが浮かび上がります。

ファクト2：87歳未満の過半数はeGFR 60以上を維持

前述の通りです。年齢調整派が主張する「高齢者のeGFR 60未満は過剰診断」という論点は、中央値データからも一定の支持を得ています。ただし本研究は、そこで議論を止めずに「パーセンタイルの位置」というより精緻なリスク層別化に踏み込んでいます（✅）。

ファクト3：死亡リスクはU字型

興味深いことに、死亡リスクはeGFRが低い側だけでなく、高い側（75パーセンタイル以上）でも上昇していました（✅）。

💭 これは筆者の推察ですが、eGFRが同年齢で異常に高い場合、フレイルやサルコペニア（筋肉量の低下）による「見かけ上のeGFR高値」を反映している可能性があります。クレアチニンは筋肉由来の代謝産物であるため、筋肉量が極端に少ない患者ではeGFRが見かけ上高く算出されるのです。論文もこの可能性に言及しています。

ファクト4：eGFR 60以上の「隠れハイリスク群」42万人の蛋白尿検査率はわずか24%

✅ 本研究で最もアクショナブル（行動に直結する）な発見がこれです。

eGFR 60以上でありながら25パーセンタイル未満に位置する421,547人のうち、前後1年以内に蛋白尿検査を受けていたのはわずか24%でした。

現行の診断基準では「eGFR 60以上＝CKDではない」とされるため、追加検査の動機が働きにくいのです。しかしこの層には、蛋白尿陽性であればCKDと診断され、早期介入の対象となるべき患者が含まれています。

ファクト5：蛋白尿で調整してもリスクは残存

✅ 蛋白尿検査を受けたサブコホートにおいて、アルブミン尿で統計調整を行ってもなお、25パーセンタイル未満のKFRTリスクは有意に残存しました。

つまり、パーセンタイルの低値は蛋白尿だけでは説明できない独立したリスク因子であることが示唆されています。

③ 年齢調整eGFR論争の「第三の道」

「固定」vs「年齢調整」vs「パーセンタイル」

2025年10月、Clinical Kidney Journal誌に発表されたPro/Con Debate論文（Delanaye P, Vart P, Floege J, Zoccali C. CKJ 2025;18:sfaf328）は、この論争の最前線を鮮やかに描き出しました。

アプローチ	主張	限界
固定閾値派（KDIGO）	eGFR 60未満は全員CKD	高齢者の過剰診断リスク
年齢調整派（Delanaye）	65歳以上は45未満でCKD	心血管リスクを見逃す可能性
パーセンタイル（Yang）	同年齢の25パーセンタイル未満をリスク群とする	日本人データで未検証

CKJ Debate論文のモデレーター（Floege & Zoccali）は、eGFRの数値論争を超えてKidney Failure Risk Equation（KFRE）による個別化リスク評価への移行を提言しました。KFREは年齢・性別・eGFR・UACRの4変数で腎不全リスクを予測する計算式です。

💭 筆者が注目するのは、Yang論文のパーセンタイルアプローチとKFREの決定的な実用上の差です。KFREは蛋白尿（UACR）データが必要ですが、パーセンタイルチャートはeGFR・年齢・性別の3変数だけで使える。つまり、蛋白尿検査を受けていない患者（前述の76%）にも即座に適用可能です。この「スクリーニングツールとしてのハードルの低さ」が、パーセンタイルアプローチの最大の革新だと考えます。

④ 日本の臨床は既に「世界の先」を行っている

国際的な年齢調整論争の文脈で見ると、実は日本の臨床ガイドラインは極めて洗練された「ハイブリッド運用」を既に実装しています。

診断とトリアージの分離

日本腎臓学会の「CKD診療ガイドライン2023」では、CKDの診断定義は国際基準どおり「eGFR 60未満」を維持しています（✅）。

しかし、かかりつけ医から腎臓専門医への紹介基準（トリアージ）には年齢層別化が導入されています：

年齢	蛋白尿（-）〜軽度の場合の紹介基準
70歳未満	eGFR 50未満
70歳以上	eGFR 40未満

✅ これは、「診断名としてのCKDはつけるが、不必要な専門医紹介は避ける」という極めて現実的な解決策です。国際社会が現在議論している「高齢者の過剰診断と専門医リソースの逼迫」を、診断基準の変更というハードルを越えることなく、運用ルールの側で解決しています。

日本人の年齢別eGFR ― 76万人のデータが語る実態

では、日本人のeGFRは年齢とともにどう推移するのでしょうか。協会けんぽ（全国健康保険協会）東京支部の約76万人の健診データ（今井圓裕ら、2015年）が、35〜74歳の年齢別平均値を示しています（✅）。

年齢	男女計平均eGFR	男性	女性
35〜39歳	86.4	85.7	88.0
40〜44歳	83.0	82.5	84.1
50〜54歳	77.4	77.2	77.6
60〜64歳	73.2	72.7	74.6
70〜74歳	67.8	67.2	69.6

✅ 日本人のeGFR年間低下率は約-0.5 mL/min/1.73m²/年と算出されています。70代前半で平均値が60台後半ということは、25パーセンタイル以下は50台に食い込んでいることになります。

Yang論文のストックホルムデータと比較すると、傾向は類似していますが、後述する推算式の差異を考慮する必要があります。

⚠️ JSN推算式とCKD-EPI 2009式の乖離：+7.3 mL/minの壁

Yang論文のパーセンタイルチャートはCKD-EPI 2009式で算出されています。一方、日本ではJSN eGFR推算式（日本人係数を使用）が標準です。

⚠️ 同じクレアチニン値で計算すると、CKD-EPI 2009式はJSN式よりも中央値で約7.3 mL/min/1.73m²高く算出されます。 この系統的な過大評価は、日本人の筋肉量や体格の差を反映しており、CKD-EPI式に日本人係数「0.813」を乗じることで補正されます。

これは何を意味するか。ストックホルムのパーセンタイルチャートで「50パーセンタイル」と表示された値は、日本の臨床で使っているJSN式の値に換算すると、おおよそ7 mL/min低い値に相当するのです。ストックホルムのオンラインツールを日本人に直接適用すると、リスクを過小評価する可能性があります。

💭 日本版パーセンタイルチャートの構築は可能か

幸いなことに、日本にはこの課題を解決するデータ基盤が既に存在します。

NDB（National Database）は数億件規模のレセプト・健診データを保有しており、日本人全体のeGFR分布を性別・年齢別に極めて高い精度で算出可能です。また、日本腎臓学会が運営するJ-CKD-DBは、全国の多施設から抽出されたリアルワールドデータを蓄積しており、2026年時点でもSGLT2阻害薬の解析やeGFRスロープの予後予測研究に活用されています（✅）。

💭 電子カルテベンダー（富士通、NEC等）のシステムにパーセンタイル表示を自動搭載することは技術的に容易です。学会側が「日本版パーセンタイル参照テーブル」をAPI経由で提供すれば、個別のシステム改修を最小限に抑えた実装が可能になるでしょう。

⑤ SGLT2阻害薬との接続 ― CKMトライアングルの視点

パーセンタイルが低い層、特に「eGFR 45-59で蛋白尿陰性の高齢者」に対して、SGLT2阻害薬は使えるのか。この疑問は、臨床的にも診療報酬的にも極めて重要です。

エビデンスの空白と「裏口」

SGLT2阻害薬の主要な腎アウトカム試験の組み入れ基準を正確に整理すると、以下のようになります。

試験	eGFR範囲	UACR条件
EMPA-KIDNEY	20〜45	制限なし（蛋白尿なし含む） ✅
EMPA-KIDNEY	45〜90	≧200 mg/g が必須
DAPA-CKD	25〜75	≧200 mg/g が必須（全員）
CREDENCE	30〜90	≧300 mg/g が必須（全員）

✅ つまり、「eGFR 45-59＋蛋白尿陰性」の層は、いずれの主要試験にも含まれていないのです。ここが最大のエビデンス空白地帯です。

ただし、eGFR 20-45の範囲ではEMPA-KIDNEYが蛋白尿の有無を問わず組み入れており、正常アルブミン尿（UACR 30未満）の参加者は1,328名（全体の20.1%）でした（✅）。この層でもeGFRスロープの改善傾向が示唆されていますが、サンプルサイズの制約から信頼区間は広めです。

CKM心軸からの「別の入口」

💭 ここからは筆者の見解です。

「腎臓のエビデンスがない」からといって、この層へのSGLT2阻害薬が全く無根拠というわけではありません。心不全予防に関する学会ステートメント（本ブログ記事⑦で解説）やKDIGO 2024ガイドラインにおいても、エンパグリフロジンのエビデンスが引用されています。

これはまさにCKMトライアングル（心・腎・代謝）の軸をまたぐ治療戦略です。腎軸のエビデンスが限定的な場合でも、心軸（心不全予防）からのアプローチで恩恵を受けられる可能性があります。これは記事⑩で解説したリレー型運用の「軸の切り替え」と同じ発想です。

⑥ 2026年度診療報酬改定との接点 ― 「検査できない」パラドックス

UACRの保険適用は糖尿病患者に限定されている

Yang論文の最大のメッセージは「eGFR 60以上でもパーセンタイル低値なら蛋白尿検査を」でした。しかし日本で「蛋白尿検査」の精度を上げようとすると、制度的な壁に直面します。

✅ 特定健診では尿蛋白の定性検査（ディップスティック法）は必須項目であり、一次スクリーニングの実施率は高い。しかし、CKDの初期段階である微量アルブミン尿を検出するためのUACR（尿中アルブミン・クレアチニン比）の保険算定は、糖尿病または糖尿病性早期腎症の患者に限定されています（3ヶ月に1回以内）。

検査	保険適用	課題
尿蛋白定性（ディップスティック）	全員OK	微量アルブミン尿を見逃す
UACR（尿中アルブミン定量）	糖尿病患者のみ	非糖尿病CKDには使えない
尿蛋白定量（UPCR）	CKD全般OK	アルブミン尿ほど早期変化に敏感でない

✅ つまり、「検査してCKDを見つけたいのに、CKDと診断される前の段階では精密検査の保険が通らない」というパラドックスが存在するのです。Yang論文が示した「パーセンタイル低値→蛋白尿検査→早期介入」という理想的なフローは、日本の現行制度ではUACRの部分がボトルネックになります。

現行の算定要件とeGFR閾値

2026年度（令和8年度）の診療報酬改定では、CKDの重症化予防がさらに強化されました。CKD重症化予防管理料の算定や、生活習慣病管理料の枠内でのCKD管理においては、eGFRの数値がトリガーとなっています（✅）。

中医協の答申では、UACR適用拡大が議論に含まれたものの、2026年度改定の段階では非糖尿病患者への全面解禁には至っていません（⚠️ 今後の疑義解釈や次回改定で動く可能性あり）。

💭 将来のシナリオ：閾値変更より「パーセンタイル×UACR解禁」のセットが先に来る

年齢調整閾値（65歳以上は45未満）の公式採用は、CKDの定義そのものを変える「大手術」であり、国際的な合意形成なしには実現しにくいでしょう。

一方、Yang論文が提案するパーセンタイルチャートは、既存の診断基準を一切変更せずに、eGFRの自動レポートに「あなたは同年齢の何パーセンタイルです」と付記するだけで導入可能です。

💭 筆者が最も現実的だと考えるシナリオは： 1. 特定健診のeGFR結果にパーセンタイル表示を追加（技術的には容易） 2. パーセンタイル低値（25th未満）をトリガーにUAC
検査を保険適用に拡大 3. UACR陽性が判明すればCKDとして管理料の算定対象に 4. 将来的には、パーセンタイル基準を算定要件に組み込む

この「パーセンタイル＋UACR解禁」のセットが実現すれば、Yang論文が描いた「プレCKD段階での早期捕捉」が日本でも可能になります。

⑦ やってはいけない3つの失敗

失敗1：eGFR 60未満を見たら全員に「透析になるかもしれません」と言う

✅ 本論文のデータが示す通り、87歳未満の過半数はeGFR 60以上を維持しています。また、eGFR 45-59で蛋白尿陰性の高齢者のKFRTリスクは極めて低いことが複数の研究で示されています。

やるべきこと：eGFRの絶対値だけでなく、同年齢でのパーセンタイル位置と蛋白尿の有無をセットで評価する。

失敗2：eGFR 65だから安心、とフォローアップを打ち切る

✅ Yang論文の最大の発見は、eGFR 60以上であっても25パーセンタイル未満であればKFRTリスクが上昇するという点です。42万人以上がこの「隠れハイリスク群」に該当し、そのうち蛋白尿検査を受けたのはわずか24%です。

やるべきこと：eGFR 60以上でも同年齢の25パーセンタイルを下回る場合は、蛋白尿検査（最低でも尿蛋白定性、可能であればUACR）を実施する。

失敗3：高齢だからeGFR低下は当然、と一切の介入を放棄する

💭 「年齢相応だから治療は不要」という判断は、心血管リスクの管理を含めた包括的ケアの放棄につながりかねません。日本のガイドラインが「診断はつけるが紹介基準は緩める」というハイブリッド運用を採用しているのは、この失敗を防ぐためです。

やるべきこと：CKDの診断ラベル自体は維持しつつ、eGFRスロープ（年間低下速度）を確認する。年間3 mL/min以上の低下が見られる場合は、年齢を問わず積極的な原因検索と介入を検討する。

⑧ 明日からできる3つのアクション

アクション1：オンラインツールを試してみる

Yang論文の著者らが公開しているeGFRパーセンタイル計算ツールが無料で利用可能です： https://scream.meb.ki.se/egfr-percentiles/

⚠️ ストックホルム集団のデータに基づいており、日本人への直接適用には注意が必要ですが、概算の参考値としては十分に有用です。

アクション2：蛋白尿検査率を自院で確認する

eGFR 60以上の患者のうち、過去1年以内に蛋白尿検査（尿蛋白定性でも可）を受けた割合を確認してみてください。特に糖尿病・高血圧を合併していない患者群の検査率が低い可能性があります。ストックホルムでは24%でした。あなたの診療所では何%でしょうか。

アクション3：CKM3軸（心・腎・代謝）で患者を再評価する

eGFRのパーセンタイル低値は、腎臓だけの問題ではありません。心血管リスク、代謝リスクと合わせたCKM（Cardiovascular-Kidney-Metabolic）の3軸で患者を再評価することが、真のリスク層別化につながります。

まとめ

ポイント	内容
論文の核心	eGFRのパーセンタイルチャートは、固定閾値でも年齢調整でもない「第三の道」
最大の発見	eGFR 60以上でも25パーセンタイル未満ならKFRTリスク上昇
日本の強み	紹介基準の年齢層別化という「ハイブリッド運用」は既に世界の先を行っている
最大の課題	eGFR 60以上の「隠れハイリスク群」への蛋白尿検査率の低さ
明日からの一歩	オンラインツールで自分の患者のパーセンタイルを確認してみよう

🎧 耳で聴きたい方はこちら
理解を深めるために、音声でもお楽しみいただけます（約21分）

【CJASN 2026】フィネレノン＋エンパグリフロジン併用がアジア人でもUACR低下に有効｜CONFIDENCE試験360人解析

やまちゃん — Sat, 14 Feb 2026 02:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40965042/　

タイトル：Impact of Simultaneous Initiation of Finerenone and Empagliflozin on Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio in Asia: Pre-Specified Analysis of CONFIDENCE

＜概要（意訳）＞

序論

地球上の約80億人のうち、62%がアジアに居住している。アジアにおける2型糖尿病の患者数は増加しており、糖尿病を有する全世界の人々の60%以上がアジアに居住し、そのほぼ半数が中国とインドに集中している。CKDは2型糖尿病の一般的な合併症であり、介入がなければアジアの人々の間でさらに増加すると予測されている。社会人口統計指標が低い地域では、2型糖尿病に関連するCKDの有病率、罹患率、および死亡率が高い。集団間では、食事、活動レベル、環境、遺伝、および人体計測的因子に相当なばらつきが存在しうる。これらの因子は疾患リスクの異質性に寄与しており、さらに、薬物動態および薬力学における民族地理的差異が治療転帰にも影響を及ぼす可能性がある。近年の文献では、臨床試験集団におけるより大きな多様性と、多様な患者群における治療効果をよりよく理解し一般化するための集団特性のより包括的な報告の必要性が強調されているが、ランダム化比較試験におけるアジア人の割合はしばしば少ない。

非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）であるフィネレノンとナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2阻害薬）の併用投与により、相加的な治療効果が期待される。CKDおよび2型糖尿病を有する参加者におけるフィネレノンとエンパグリフロジンの併用効果をUACRエンドポイントを用いて評価するCONFIDENCE試験は、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンとフィネレノンの同時開始が、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）を基礎治療とした上で、180日目のアルブミン尿減少においていずれの単剤よりも優れていることを示した。フィネレノンとエンパグリフロジンの同時開始は、フィネレノンまたはエンパグリフロジン単剤療法と比較して、UACRのより大きな減少をもたらした。この試験は、アジア、欧州、北米にまたがる大規模な参加者コホートで実施された。主要解析では、180日目の併用療法によるUACR低下がフィネレノン単独またはエンパグリフロジン単独よりも有意に大きいことが示された（差はそれぞれ29%および32%、いずれもP < 0.001）。主要報告のサブグループ解析では、試験のすべての地域間で主要有効性アウトカムに一貫性があることが報告された。

ここでは、全体試験集団の46%を占めたCONFIDENCEアジア参加者における事前規定された参加者レベルの探索的サブグループ解析を報告する。主解析と同様に、併用療法の安全性と有効性をいずれかの単剤と比較した。

方法

試験デザイン

CONFIDENCE試験（NCT05254002）は、CKDおよび2型糖尿病を有する患者において、フィネレノンとエンパグリフロジンの併用の有効性と安全性を、フィネレノン単独またはエンパグリフロジン単独と比較して評価する第2相二重盲検ランダム化3群間試験であった。試験デザインとベースライン特性は以前に報告されており、ここでは簡潔に記述する。本試験は14ヵ国/地域で実施され、そのうち4ヵ国がアジア（インド、日本、韓国、台湾）であり、残りの10ヵ国は欧州および北米であった。本試験は各施設の治験審査委員会により承認された。本試験はヘルシンキ宣言の原則に従って実施された。すべての参加者が文書によるインフォームドコンセントを提供した。

参加者

本解析はアジアからのサブグループを報告する。18歳以上で2型糖尿病（糖化ヘモグロビン[HbA1c] <11%）、eGFR 30～90 mL/min/1.73 m²、およびアルブミン尿（UACR 100～5000 mg/g）を有する個人が登録された。除外基準には、1型糖尿病および血清カリウム>4.8 mmol/Lが含まれた。すべての参加者は、スクリーニング時点でRAS阻害薬（ACE阻害薬またはARB）の臨床的最大耐用量を1ヵ月以上服用していることが必要であり、スクリーニング前8週間以内にSGLT2阻害薬またはカリウム結合薬を服用していてはならなかった。

手順

参加者は1:1:1の比率で、フィネレノン10または20 mg 1日1回（およびエンパグリフロジン対応プラセボ）、エンパグリフロジン10 mg 1日1回（およびフィネレノン対応プラセボ）、または両薬の併用に無作為に割り付けられた。

試験薬投与期間は180日間であった。安全性および有効性評価は、投与開始後14、30、90、180、および210日目に予定された診察時に実施された。併用可能な治療薬として、インスリン、インスリン分泌促進薬、チアゾリジンジオン、ACE阻害薬、ARB、ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬、およびグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）が許容された。

尿検体および血液検体は、UACR、血清カリウム、およびeGFRの評価のために試験期間中の診察時に採取された。血圧も各診察時に測定された。有害事象はMedDRAを用いてコード化された。

アウトカム

主要有効性アウトカムは、ベースラインから180日目までの対数変換平均UACRの変化であった。副次有効性アウトカムには、投与終了後30日目（210日目）のベースラインからのUACR変化、および180日目のUACR減少が30%超、40%超、50%超を達成した参加者の割合が含まれた。副次安全性アウトカムには、ベースラインからのeGFR、血清カリウム、および収縮期血圧の変化、ならびに有害事象、臨床検査データ、バイタルサイン、および高カリウム血症イベントが含まれた。

統計解析

有効性解析は最大の解析対象集団（FAS）を用いて実施された。FASは、すべてのランダム化された参加者から、誤ってランダム化され試験薬を服用しなかった参加者、およびGCP（医薬品の臨床試験の実施の基準）が正しく遵守されなかった参加者を除外したものであった。主要有効性アウトカムには反復測定混合モデルが使用され、治療群、受診、治療と受診の交互作用、2つの層別因子（UACRカテゴリーおよびeGFRカテゴリー）、対数変換UACR ベースライン値、および対数変換UACRベースライン値と受診の交互作用が因子として含まれた。併用療法群は、最小二乗（LS）平均の対比比から導出されたパーセント差と両側95%信頼区間（CI）を算出することにより、単剤療法群と比較された。eGFR値の算出にはCKD-EPI式が使用され、日本人参加者には修正版の式が使用された。eGFR、血清カリウム、および収縮期血圧の変化は、主要有効性アウトカムと同様の方法で解析され、反復測定混合モデルを用いたLS平均の算出が行われた。安全性解析は安全性解析対象集団で実施され、試験薬を少なくとも1回服用したすべてのランダム化参加者が含まれた。

結果

参加者

CONFIDENCE試験では、2022年6月23日から2024年8月14日までに合計1,664人の参加者がスクリーニングを受け、800人がランダム化されてFASを構成した。アジアでは、スクリーニングを受けた708人の候補者のうち360人がFASに含まれた（図1）：インド132人（37%）、日本76人（21%）、韓国104人（29%）、台湾48人（13%）（表1）。アジア集団は以下のように試験薬に割り付けられた：併用療法群（n=113）、フィネレノン群（n=123）、エンパグリフロジン群（n=124）。表1に示すように、アジア参加者のベースライン特性は3群間で一貫していた。平均（±SD）年齢は64±11歳、平均（±SD）eGFRは53±17 mL/min/1.73 m²、平均（±SD）HbA1cは7.3%±1.2%であった。4人を除くすべての参加者（356/360人、99%）がベースラインでACE阻害薬またはARBを服用していた。

補足表1はアジア参加者と欧州/北米参加者のベースライン特性を示している。アジアの参加者は年齢が若く（平均64歳 vs 69歳）、平均体重が低く（70.4 vs 91.4 kg）、平均BMIが低く（26.2 vs 31.8 kg/m²）、平均収縮期血圧が低く（133 vs 137 mmHg）、UACR中央値が高く（663 vs 504 mg/g）、1000 mg/g以上のアルブミン尿の割合が多かった（32% vs 23%）。アジアの参加者はアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）が少なく（21% vs 34%）、一方で平均HbA1c値はアジアと欧州/北米で同程度であった。スタチン（63% vs 84%）および抗血小板薬（30% vs 48%）の使用率はアジアの方が低かった。糖尿病治療薬の使用パターンも異なり、アジアの参加者ではインスリンおよびGLP-1 RAの使用が少ないが、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬およびスルホニル尿素薬などのインスリン分泌促進薬の使用が多かった。さらに、降圧薬の使用パターンも異なり、欧州/北米と比較してアジアの参加者では利尿薬およびβ遮断薬の使用が少なく、カルシウム拮抗薬の使用が多かった。

表1：アジア参加者の人口統計学的データおよびベースライン特性

ベースライン特性	フィネレノン＋エンパグリフロジン	フィネレノン	エンパグリフロジン	全体
N（%）	113（31）	123（34）	124（34）	360（100.0）
年齢（歳）、平均±SD	66±11	63±10	63±10	64±11
男性、n（%）	91（80.5）	100（81.3）	95（76.6）	286（79.4）
国別、n（%）
インド	34（30）	53（43）	45（36）	132（37）
日本	32（28）	20（16）	24（19）	76（21）
韓国	34（30）	33（27）	37（30）	104（29）
台湾	13（12）	17（14）	18（15）	48（13）
ベースラインeGFR（mL/min/1.73 m²）、平均±SD	51±16	54±18	53±16	53±17
UACR（mg/g）、中央値（IQR）	645（336-1003）	738（292-1653）	654（362-1233）	663（327-1291）
アルブミン尿の重症度、n（%）
<300 mg/g	21（19）	31（25）	26（21）	78（22）
300～<1000 mg/g	63（56）	41（33）	60（48）	164（46）
≧1000 mg/g	28（25）	50（41）	38（31）	116（32）
ASCVD、n（%）	23（20）	24（20）	30（24）	77（21）
体重（kg）、平均±SD	68.8±12.7	71.6±14.2	70.6±12.7	70.4±13.2
身長（cm）、平均±SD	163.2±8.3	164.4±7.6	163.9±8.9	163.9±8.3
BMI（kg/m²）、平均±SD	25.8±3.8	26.4±4.2	26.3±4.1	26.2±4.0
収縮期血圧（mmHg）、平均±SD	132.7±14.0	132.4±11.9	133.3±12.0	132.8±12.6
血清カリウム（mmol/L）、平均±SD	4.5±0.4	4.5±0.5	4.6±0.4	4.5±0.4
HbA1c（%）、平均±SD	7.2±1.2	7.3±1.3	7.3±1.2	7.3±1.2
併用薬、n（%）
インスリン	25（22）	31（25）	42（34）	98（27）
メトホルミン	70（62）	78（63）	78（63）	226（63）
GLP-1 RA	15（13）	11（9）	14（11）	40（11）
DPP-4阻害薬	64（57）	70（57）	70（57）	204（57）
インスリン分泌促進薬	57（50）	48（39）	32（26）	137（38）
ACE阻害薬またはARB	113（100）	122（99）	121（98）	356（99）
降圧薬	113（100）	122（99）	122（98）	357（99）
β遮断薬	29（26）	37（30）	27（22）	93（26）
カルシウム拮抗薬	81（72）	82（67）	80（65）	243（68）
利尿薬	26（23）	31（25）	17（14）	74（21）
抗血小板薬	36（32）	37（30）	35（28）	108（30）
スタチン	75（66）	81（66）	72（58）	228（63）

eGFRはCKD-EPI式を用いて算出。日本人参加者には修正版の式を使用。ASCVDはMedDRA version 27.0でコード化。

Clin J Am Soc Nephrol. 2026 Jan 1;21(1):72-82.

主要エンドポイント

アジア参加者のベースラインのUACR中央値（四分位範囲）は、併用療法群で645（336～1003）mg/g、フィネレノン群で738（292～1653）mg/g、エンパグリフロジン群で654（362～1233）mg/gであった。無作為化後180日目において、333人のアジア参加者のUACRデータが利用可能であった（表2）。180日目において、アジア参加者の併用療法によるベースラインからのUACR低下は53%（95%CI 44%～60%）であった（表2）。この低下はフィネレノン単独よりも30%大きく（95%CI 12%～45%、P = 0.003）、エンパグリフロジン単独よりも34%大きかった（95%CI 16%～47%、P < 0.001）。

180日目において、欧州/北米参加者の併用療法によるベースラインからのUACR低下は56%（95%CI 49%～62%）であった（表2）。この低下はフィネレノン単独よりも29%大きく（95%CI 12%～43%、P = 0.002）、エンパグリフロジン単独よりも31%大きかった（95%CI 15%～44%、P < 0.001）。

表2：180日目および210日目のベースラインからのUACR変化（アジアおよび欧州/北米）

時点	併用療法（%[95%CI]）	フィネレノン（%[95%CI]）	エンパグリフロジン（%[95%CI]）	併用 vs フィネレノン（%[95%CI]）
アジア
180日目	n=105 -53（-60～-44.2）	n=114 -33（-43～-21）	n=114 -29（-40～-17）	-30（-45～-12） P=0.003
210日目	n=105 -22（-34～-9.3）	n=108 -11（-24～3）	n=112 -14（-26～-0.1）	-12（-29～9）
欧州/北米
180日目	n=134 -56（-62～-49）	n=122 -39（-47～-28）	n=124 -37（-46～-26）	-29（-43～-12） P=0.002
210日目	n=132 -24（-33～-13）	n=118 -16（-27～-4）	n=120 -16（-27～-3）	-9（-25～10）

UACR低下レスポンダー解析

閾値	地域	治療群	レスポンダー/総数	オッズ比（95%CI）
>30%低下	アジア	併用	77/106
	アジア	フィネレノン	54/114	3.02（1.71～5.31）
	アジア	エンパグリフロジン	56/114	2.84（1.61～5.00）
	欧州/北米	併用	91/134
	欧州/北米	フィネレノン	69/122	1.63（0.98～2.72）
	欧州/北米	エンパグリフロジン	67/124	1.82（1.09～3.02）
>40%低下	アジア	併用	67/106
	アジア	フィネレノン	47/114	2.48（1.44～4.27）
	アジア	エンパグリフロジン	43/114	2.88（1.66～4.99）
	欧州/北米	併用	87/134
	欧州/北米	フィネレノン	57/122	2.11（1.28～3.49）
	欧州/北米	エンパグリフロジン	60/124	1.97（1.19～3.25）
>50%低下	アジア	併用	53/106
	アジア	フィネレノン	37/114	2.11（1.22～3.65）
	アジア	エンパグリフロジン	30/114	2.85（1.62～5.03）
	欧州/北米	併用	78/134
	欧州/北米	フィネレノン	47/122	2.22（1.35～3.67）
	欧州/北米	エンパグリフロジン	46/124	2.35（1.42～3.89）

Clin J Am Soc Nephrol. 2026 Jan 1;21(1):72-82.

副次有効性および安全性エンドポイント

図2はUACRの経時的変化を示している。併用療法群の参加者のUACRは、14日後にベースラインから31%低下し、90日後にベースラインから46%低下した。投与終了から30日後のフォローアップ（210日目）では、3群すべてでUACRが上昇した（図2および表2）。さらに、アジアおよび欧州/北米の参加者において、併用療法群では、フィネレノンまたはエンパグリフロジン単独よりも多くの割合の参加者がUACRの30%超、40%超、または50%超の低下を達成した（図2および表2）。

補足図1は、アジアおよび欧州/北米の参加者における血清カリウム値のベースラインからのLS平均変化の経時的推移を示している。フィネレノンとエンパグリフロジン併用中は平均血清カリウム値がベースラインから上昇し、試験薬投与終了30日後（210日目）にベースライン付近に回復した。フィネレノン群でも、投与中に平均血清カリウム値がベースラインから上昇し、210日目にベースライン付近に回復した。エンパグリフロジン群ではベースラインからの血清カリウム値の大きな変化は認められなかった。

補足図2は、アジアおよび欧州/北米の参加者における収縮期血圧のベースラインからのLS平均変化の経時的推移を示している。フィネレノンとエンパグリフロジンの併用は、投与中のベースラインからの収縮期血圧低下と、投与中止後30日間（180日目から210日目）の引き続く上昇と関連していた。収縮期血圧の変化は、フィネレノン群およびエンパグリフロジン群でも同様のパターンを示したが、併用群よりも変化は小さかった。

補足図3は、アジアおよび欧州/北米の参加者におけるeGFRのベースラインからのLS平均変化の経時的推移を示している。エンパグリフロジン群および併用群では早期のeGFR低下が観察され、この低下の大部分は180日目の投与中止後30日間で回復した。14日目において、eGFRの低下はアジアの参加者では欧州/北米の参加者と比較して小さかった。

有害事象

欧州/北米の参加者と比較して、全般的にアジアの参加者では有害事象の発現率が数値的に低かった（41% vs 61%）。また、有害事象による投与中止（1% vs 6%）、重篤な有害事象（3% vs 9%）、および重篤な有害事象による投与中止（0% vs 2%）もアジアでより低かった。有害事象の発現率は3群すべてで同程度であった（表3）。いずれかの有害事象を報告した参加者の割合は3群で38%～44%の範囲であり、重篤な有害事象は参加者の2%～4%で報告された。1件の重篤な有害事象が参加者の死亡に至った（エンパグリフロジン群の心臓死）が、治療関連の重篤な有害事象や試験薬中止に至った重篤な有害事象はなかった。

アジア参加者における治療下で発現した高カリウム血症有害事象の割合は10%であり、アジア以外の7%と比較して高かった。アジアでは、併用療法群で11%、フィネレノン単独で14%、エンパグリフロジン単独で5%に治験責任医師により高カリウム血症が報告された。治療下で発現した高カリウム血症有害事象が入院、試験薬の永久中止、または死亡に至ったものはなかった。検査値による高カリウム血症（血清カリウム>5.5 mmol/L）も、欧州/北米（11%）と比較してアジアの参加者（19%）で高頻度であり、軽度の高カリウム血症（血清カリウム>5.5～≦6.0 mmol/L；16% vs 10%）および中等度の高カリウム血症（血清カリウム>6.0 mmol/L；6.7% vs 2%）が含まれた（表4）。対照的に、30日目のeGFR低下>30%は、欧州/北米の参加者（5%）と比較してアジアの参加者（3%）で数値的に低頻度であった。

表3：アジアおよび欧州/北米の参加者における治療開始後の有害事象

治験責任医師報告のAE	併用療法 (n=112)	フィネレノン (n=123)	エンパグリフロジン (n=124)	合計 (N=359)
いずれかのAE、n（%）	43（38）	51（42）	54（44）	148（41）
投与中止に至ったAE、n（%）	2（2）	2（2）	0（0）	4（1）
いずれかの重篤なAE、n（%）	4（4）	2（2）	5（4）	11（3）
投与中止に至った重篤なAE、n（%）	0（0）	0（0）	0（0）	0（0）
死亡に至ったAE、n（%）	0（0）	0（0）	1（0.8）	1（0.3）
高カリウム血症、n（%）	12（11）	17（14）	6（5）	35（10）
尿路敗血症または腎盂腎炎、n（%）	0（0.0）	0（0.0）	1（0.8）	1（0.3）

高カリウム血症は、試験薬を少なくとも1回服用し、初回投与後から永久または一時的中止3日後までに発症または悪化した治験責任医師報告の事象。

表4：アジアおよび欧州/北米の参加者における安全性アウトカム

安全性評価項目	併用療法	フィネレノン	エンパグリフロジン	合計
アジア
血清K>5.5 mmol/L、n/N（%）	23/111（21）	32/122（26）	13/121（11）	68/354（19）
血清K>5.5～≦6.0 mmol/L、n/N（%）	18/111（16）	29/122（24）	11/121（9）	58/354（16）
血清K>6.0 mmol/L、n/N（%）	9/112（8）	11/123（9）	4/124（3）	24/359（7）
30日目のeGFR低下>30%、n/N（%）	6/112（5）	2/123（2）	2/124（2）	10/359（3）
性器真菌感染症、n/N（%）	0/112（0.0）	0/123（0.0）	0/124（0.0）	0/359（0.0）
症候性低血圧、n/N（%）	0/112（0.0）	0/123（0.0）	0/124（0.0）	0/359（0.0）
急性腎障害、n/N（%）	0/112（0.0）	0/123（0.0）	0/124（0.0）	0/359（0.0）

eGFRはCKD-EPI式を用いて算出。日本人参加者には修正版の式を使用。

Clin J Am Soc Nephrol. 2026 Jan 1;21(1):72-82.

考察

本CONFIDENCEアジア参加者（n=360）の探索的参加者レベルサブグループ解析において、欧州/北米の参加者と比較して臨床特性に差異が認められた。フィネレノンとエンパグリフロジンの併用療法は、180日目のUACR低下において、フィネレノンまたはエンパグリフロジン単剤療法よりも臨床的にも統計的にも優れていた。地理的分布（アジア vs 欧州/北米）と単剤療法に対する併用療法の利益との間に交互作用は認められなかった。高カリウム血症を除き、有害事象率はアジアの参加者で欧州/北米よりも低かった。実際、検査値による高カリウム血症はアジアでより高頻度であったが、急性eGFR低下はより低頻度であった。アジア参加者の有害事象率は3群間で同程度であり、高カリウム血症有害事象が試験薬中止に至ったものはなかった。

本CONFIDENCEアジアサブグループ解析の知見は、全体試験集団で観察されたものと一致しており、地域間での治療効果の一貫性を示した先行の知見を拡張するものである。アジアサブグループのベースライン特性の多くはCONFIDENCE試験全体集団と同等であったが、いくつかの差異が認められた。これらには、アジアの参加者ではより若い年齢、より多いアルブミン尿、より少ないASCVD、およびスタチン・抗血小板薬の使用頻度の低さが含まれ、降圧薬および糖尿病治療薬の使用パターンにもアジアサブグループとCONFIDENCE全体集団の間で差異が認められた。

アジアサブグループの主要解析では、180日目の併用療法によるUACR低下がフィネレノン単独よりも30%大きく、エンパグリフロジン単独よりも34%大きかった。これらの割合はCONFIDENCE全体集団の対応する値（それぞれ29%および32%）と類似している。この類似度は、上述の参加者のベースライン特性の差異および本試験では測定されていないさらなる差異（例：遺伝、食事、社会経済的因子）にもかかわらず、併用療法の治療効果の一貫性を示している。フィネレノンとエンパグリフロジンのアジアにおける継続的な評価は重要であるが、これらの知見は、主にまたは部分的に他の集団で実施された試験の結果が適用可能であることを示唆している。

CONFIDENCEは、CKDでアルブミン尿を伴う2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬とフィネレノンの同時開始を評価した。CKDおよび2型糖尿病患者におけるフィネレノン試験であるFIDELIO-DKDおよびFIGARO-DKDの統合解析（FIDELITY）シリーズでは、フィネレノンはベースラインまたは試験薬投与と同時にSGLT2阻害薬を使用しているかどうかにかかわらず心血管および腎有害アウトカムを減少させ、これらの治療薬の併用に関する新たな安全性の懸念は生じなかった。FIDELITYのアジア参加者の知見はFIDELITY全体集団と一致していた。フィネレノンはまた、ベースラインでSGLT2阻害薬を使用している参加者（37%減少）と使用していない参加者（31%減少）で4ヵ月目のUACRをベースラインから減少させた（P交互作用 = 0.17）。本試験は、フィネレノンとSGLT2阻害薬によるUACR低下がアジア人においても独立的かつ相加的であることを確認した。

フィネレノンおよびSGLT2阻害薬の両方で観察されるように、薬剤開始に対するeGFRの短期的変化は、腎機能の長期的な悪化とは一致しない。すなわち、初期数週間の大きなeGFR低下が、その後数年間の大きなeGFR損失を予測するものではない（また、大きな初期低下がなくても長期的な低下が生じうる）。さらに、これらの変化はフィネレノン、エンパグリフロジン、またはその併用の中止後にeGFRがベースラインに向かって回復する傾向があることから、大部分が可逆的であり、eGFRの変化は腎臓の構造的変化ではなく血行動態的なものであることが示唆される。しかし、フィネレノン治療によるUACRの初期低下は、先行のメディエーション解析において、eGFRの悪化を含む臨床的腎アウトカムに対するフィネレノンの治療効果の大部分（84%）を媒介することが報告された。さらに、UACRおよび収縮期血圧の変化は、フィネレノンの心血管効果の50%を共同で媒介すると考えられている。エンパグリフロジンについては、先行のメディエーション解析により、ヘマトクリット、HbA1c、収縮期血圧、および遊離脂肪酸の組み合わせが複合腎アウトカムに対する治療効果の大部分（79%）を媒介することが示された。

2型糖尿病およびCKDを有する人々における心血管および腎罹患率の高さを考慮すると、フィネレノンとエンパグリフロジンの併用は疾患負担の大幅な軽減を可能にしうる。これは、糖尿病患者数が憂慮すべき増加を示しているアジアにとって特に重要である。2型糖尿病およびCKDの世界的な大きな疾患負担は、CONFIDENCEで評価されたような併用療法の同時開始を含む、包括的なガイドラインに基づく薬物療法の日常的な採用を支持している。

糖尿病およびCKDのガイドラインで推奨されているように、2型糖尿病患者のUACRを年1回測定することは、腎疾患の同定に役立ちうる。2型糖尿病の治療開始後のUACRおよび収縮期血圧のより頻回なモニタリングは、治療効果を示し、治療アドヒアランスを促進するのに役立つ。これらの手段は治療アドヒアランスを促進し、eGFRの維持に寄与することで、このハイリスク集団における腎臓および心血管アウトカムの最適化に貢献しうる。

家庭血圧モニタリングによる収縮期血圧低下の早期検出は、利尿薬またはジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の適時な用量調整を可能にし、低血圧、体液量減少、およびeGFR低下などの関連有害事象の予防に役立ち、併用療法の中止のきっかけとなりうる。このアプローチにより、臨床医は必要に応じて用量を減量または延期でき、特に虚弱な集団において転倒、急性eGFR低下、およびその他の合併症のリスクを最小化できる。

本解析は、CONFIDENCEのアジア参加者における大部分の有害事象の発現率が欧州/北米の参加者よりも数値的に低かったことを示した。治療関連有害事象についてはアジアサブグループ vs 欧州/北米参加者で約50%の減少であり、有害事象による投与中止率や重篤な有害事象率ではさらに大きな減少が見られた。これらの差異の理由は明確ではないが、いくつかの可能性がある。欧州/北米と比較して、アジアの参加者はより若く、ASCVDが少なく、BMIが低く、収縮期血圧が低かった。同様のHbA1cにもかかわらず、インスリン使用が少なく、糖尿病がより軽度であることが示唆された。さらに、有害事象報告に対する参加者の意欲に影響する文化的差異が寄与した可能性もある。全般的な有害事象率のパターンとは対照的に、高カリウム血症はアジアの治験責任医師によりより高頻度に報告され、中央検査室モニタリングでも高頻度の高カリウム血症が確認された。高カリウム血症有害事象の発現率はFIDELITYでもアジアサブグループで非アジア諸国と比較してより高頻度であったが、FIDELITYでは血清カリウム>5.5 mmol/Lまたは>6.0 mmol/Lの頻度にアジアと非アジアサブグループ間で差はなかった。アジアおよび欧州/北米のCONFIDENCE参加者の結果は、高カリウム血症有害事象の発現率がフィネレノンとエンパグリフロジンの併用でフィネレノン単独よりも低かったことを示した。この高カリウム血症の軽減は、ベースラインでMRAを服用している参加者を含め、SGLT2阻害薬による重度高カリウム血症リスクの低下を報告した先行のメタ解析と一致している。

CKD患者では、ジャガイモ、豆類、緑黄色野菜など、アジアの食事に一般的なカリウムを豊富に含む食品が血清カリウムを弱く上昇させる可能性があるが、食事性カリウムと高カリウム血症の全体的な関連は限定的であり、ホールフードからのカリウムの生体利用率は加工食品や塩代替物からのものよりも低いことが多い。アルブミン尿の多さや利尿薬使用の少なさなどの他の因子が高カリウム血症のリスク因子であり、民族性よりも重要である可能性がある。利尿薬の併用はアジアの参加者（21%）で欧州/北米（49%）と比較して低く、これがアジアサブグループにおける高カリウム血症率の上昇および初期eGFR低下の低さに寄与した可能性がある。KDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）は腎疾患患者のカリウム値の評価と管理に関するグローバルガイダンスを公表しているが、このガイダンスにはアジア人集団に対する特別な考慮事項は含まれていない。

本試験の主な強みは、アジアからの参加者数が多いこと、この地域の複数の国が含まれていること、およびランダム化二重盲検デザインであることである。限界としては、参加者の遺伝的または社会経済的プロファイリングの欠如（全体試験集団との比較のため）、およびアジアサブグループにおける治療効果を統計的に測定するための検出力が十分でないサブグループ解析に固有の限界が含まれる。われわれはまた、アジア内の異なる国または地域間での結果の異質性の可能性を認識しており、これにはアジア集団に含まれる4ヵ国間の差異も含まれる。残念ながら、CONFIDENCE試験のサンプルサイズは、このレベルでの差異の意味のある評価には十分ではなかった。

結論として、本試験はフィネレノンとエンパグリフロジンの併用療法が、CKDおよび2型糖尿病を有するアジアの人々において、いずれの単剤療法よりもUACR低下に効果的であることを示した。この治療のリスク・ベネフィットプロファイルは、CONFIDENCE試験の全体国際集団と同様に、アジアの参加者においても良好であると考えられた。アジア参加者の有害事象および重篤な有害事象はより少なく、高カリウム血症のリスクは参加者の地理的起源よりも臨床的因子に関連している可能性がある。

日本の医療への適用（訳者追記）

※以下は原文にない追加情報であり、日本の臨床現場への示唆として付記する。

1. 日本のガイドラインとの整合性

本試験の知見は、日本腎臓学会CKD診療ガイドライン2024および日本糖尿病学会糖尿病診療ガイドライン2024の方向性と一致している。両ガイドラインはCKDを伴う2型糖尿病患者に対してRAS阻害薬を基盤とした治療にSGLT2阻害薬の追加を推奨しており、フィネレノンについても新規エビデンスとして位置づけられている。本試験は日本人76人を含むアジア集団での解析であり、ガイドライン改訂の根拠となりうるエビデンスを提供している。

2. 保険診療での実施可能性

エンパグリフロジン（ジャディアンス）は日本において2型糖尿病、慢性心不全、およびCKDに対する保険適応を有している。フィネレノン（ケレンディア）も2型糖尿病を伴うCKDに対して承認されている。したがって、両薬の併用は日本の保険診療の枠組み内で実施可能である。ただし、本試験で認められた高カリウム血症のリスク上昇（アジアで19% vs 欧州/北米で11%）を考慮すると、血清カリウムの頻回モニタリングが重要であり、特に利尿薬の併用が少ない日本人患者ではその必要性が高い。

3. 日本人での再現性

日本人参加者76人（全アジア参加者の21%）が含まれているが、日本人単独のサブグループ解析は実施されていない。しかし、アジア全体の結果（UACR低下：併用 vs フィネレノン単独 30%差、併用 vs エンパグリフロジン単独 34%差）は全体集団と高い一貫性を示しており、日本人においても同様の効果が期待される。日本人患者の特徴として、欧米と比較して体重が軽く（70.4 vs 91.4 kg）、DPP-4阻害薬の使用頻度が高く（57%）、インスリン使用が少ない（27%）という差異があるが、これらの差異にもかかわらず治療効果の一貫性が示されたことは臨床的に重要である。

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【JDI 2026】貧血・低アルブミン・心不全がeGFR低下を加速｜日本人12,416人J-DREAMS解析

やまちゃん — Sat, 14 Feb 2026 01:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41387982/

タイトル：Risk factors for persistent decline in eGFR of Japanese patients with diabetes: Analysis using a large-scale diabetes registry J-DREAMS

＜概要（意訳）＞

序論

糖尿病（DM）の世界的有病率は増加の一途をたどっており、2030年までに6億4,300万人、2045年までに7億8,300万人に達すると予測されている。DM患者は、しばしば併存疾患や合併症を伴う。

糖尿病性腎臓病（DKD）はDMの最も一般的かつ重篤な合併症の一つであり、世界的に末期腎不全（ESKD）の主要原因となっている。推算糸球体濾過量（eGFR）の低下は、2型糖尿病患者における心血管イベントおよび腎アウトカムの独立した予測因子として認識されている。複数の研究により、貧血およびアルブミン低下がDKD進行の重要な寄与因子として同定されている。Jiang et al.による20の国際コホートのメタ解析では、早期DKDのリスク予測モデルが構築され、アルブミン尿、HbA1c、およびトリグリセリドが主要な予測因子として強調された。Krolewski et al.は糖尿病性腎症における急速な腎機能低下の現象を強調し、Vistisen et al.はアルブミン尿のない患者においてもeGFRの進行性低下を報告した。

日本においても同様の知見が報告されている。Hirano et al.は、腎機能が保たれ正常アルブミン尿の患者において、低ヘモグロビン値がeGFRの急速な低下の独立したリスク因子であることを同定した。Yoshida et al.は、高齢、高いベースラインeGFR、高いアルブミン/クレアチニン比（ACR）、および高い収縮期血圧が早期低下者と有意に関連することを見出した。Ueda et al.もまた、日本人糖尿病集団において貧血、低アルブミン血症、および血圧上昇が腎機能悪化に寄与することを示した。しかし、日本人糖尿病患者における進行性腎機能低下の包括的リスク因子を報告した大規模研究は実施されていなかった。

近年、eGFR slopeが腎予後のサロゲートマーカーとして研究および臨床の場で注目を集めている。しかし、実臨床においてはeGFR slopeの算出方法、特にeGFR測定の最適な期間と頻度に関するコンセンサスが得られておらず、日常診療での実用性を制限する可能性がある。そこで本研究では、より直感的で臨床的に解釈しやすいアウトカムとして、1年および2年時点でのeGFR≧30%低下を用いて腎機能低下のリスク因子を同定することを目的とした。このアプローチは、臨床医がハイリスク患者を同定し、適時の介入を実施するためのより明確な指針を提供し得ると考えられる。

これらの疑問に対処するため、我々はJ-DREAMSデータベースを用いて後ろ向き解析を実施した。J-DREAMSは日本全国の糖尿病専門医からの標準化された臨床情報を統合するシステムである。本研究は、日本人糖尿病の大規模コホートにおけるeGFRの持続的低下に関連する臨床的予測因子の同定を目的としており、「J-DREAMSを用いた日本人糖尿病患者における貧血の有病率とリスク因子：レジストリ研究」の一環として実施された。

研究方法

研究の設定

糖尿病患者を対象に特化して開発された大規模レジストリであるJ-DREAMSは、国立国際医療研究センター（NCGM）が日本糖尿病学会（JDS）と連携して開始した。電子カルテ（EMR）基盤に組み込まれた標準化糖尿病管理テンプレート（SDMT）の実装により、すべての参加施設においてデータ取得が統一的に実施される。SDMTは、厳密に検証された基準に準拠して、糖尿病の状態および関連する併存疾患・合併症に関する情報を取得する。SDMTにデータが入力されると、自動化プロセスにより必須の人口統計学的特性、処方治療、および検査結果がデータベースに集約される。DMの診断はJDSが提供するガイドラインに基づく。すべての医学的状態は、国際疾病分類（ICD）コーディングシステムに依存するのではなく、1型、2型、および二次性糖尿病の専用識別子を含む疾患名に直接リンクされた固有のコードを用いて記録される。

対象患者

J-DREAMSシステムに登録された糖尿病と診断された患者は、以下の条件を満たす場合に組み入れ適格とした（図1）：(1) 18歳以上、(2) 糖尿病の確定診断、(3) 外来通院中、(4) 2015年12月1日から2021年3月31日の間にJ-DREAMSに記録されたデータがあり、3ヶ月以内に血清クレアチニンとヘモグロビンが同時に測定された記録が少なくとも1回あること。

除外基準は以下の通りとした：(1) 入院患者、(2) eGFR 5 mL/min/1.73 m²未満の患者、(3) 血液透析、腹膜透析、または腎移植を受けている患者、(4) 慢性肝炎を含む肝機能障害を有する患者、(5) 全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、またはセリアック病などの自己免疫疾患と診断された患者、(6) 溶血性貧血、汎血球減少症、出血性貧血、または赤芽球の存在など腎性以外の原因による貧血症例、(7) 低酸素誘導因子プロリル水酸化酵素（HIF-PH）阻害薬の使用者。

これらの基準を満たすコホートから、年齢、性別、HbA1c、eGFR、BMI、血清アルブミン、LDL-C、HDL-C、およびトリグリセリドなどの中核的な人口統計学的および生化学的変数を抽出した。慢性腎臓病（CKD）ステージG1〜G2かつアルブミン尿カテゴリーA1はDKDなしと定義し、その他のすべての組み合わせをDKDと分類した。さらに、臨床ガイドラインまたは医師の評価に基づき、神経障害、網膜症、冠動脈疾患（CAD）、脳血管疾患、末梢動脈疾患（PAD）、および慢性心不全（CHF）の臨床歴について「あり」「なし」「不明」の記録を必要とした。糖尿病網膜症については、眼科医が診断を行い、共有情報を用いて主治医が最終判定を行った。高血圧は収縮期血圧≧140 mmHgかつ/または拡張期血圧≧90 mmHg、または降圧薬の使用と定義した。脂質異常症はLDL-C≧120 mg/dLかつ/または脂質低下療法の実施と定義した。貧血は日本透析医学会（JSDT）基準に従い判定した：19〜59歳男性はヘモグロビン<13.5 g/dL、60〜69歳男性は<12.0 g/dL、70歳以上男性は<11.0 g/dL、19〜59歳女性は<11.5 g/dL、60歳以上女性は<10.5 g/dL。

研究アウトカム

ESKDへの進行をモニタリングすることが理想的であるが、年間発生率は低く、十分なイベント数を蓄積するために必要な期間が研究期間を超える可能性があった。DKDの初期段階における微量アルブミン尿は一貫した直線的な軌跡をたどらないことから、代替のアウトカム指標として1年または2年以内のeGFR≧30%低下を選択した。J-DREAMSデータセットから、360日を超える間隔で2つのeGFR値が記録され、かつベースライン血液検査の前後90日以内に尿中アルブミン/クレアチニン比が測定されている個人を同定した。その期間内に複数の尿検査が利用可能な場合は、最も早い結果を使用した。次に、1年または2年の時点でeGFR≧30%の低下が発生したかを評価した。1年時エンドポイントでは、ベースラインから275日（365−90）〜455日（365+90）の間に少なくとも2つのeGFR値があり、すべてが≧30%低下を示す患者を組み入れた。同様に、2年時エンドポイントでは、基準日から640日（730−90）〜820日（730+90）の間にeGFR値を有する患者を対象とした。

統計解析

J-DREAMSシステムから得られた患者プロファイル、併存疾患、および検査所見の差異を評価するため、連続変数にはWelchのt検定を適用し、カテゴリー変数にはカイ二乗検定またはFisherの正確確率検定を適宜使用した。P値<0.05を統計学的に有意とした。1年または2年にわたるeGFR≧30%低下の予測因子を同定するため、ロジスティック回帰モデルを用いて調整オッズ比および対応する95%信頼区間（CI）を算出した。モデルに含めた変数は、J-DREAMSデータセットから得られた患者の人口統計学的特性、臨床状態、および検査パラメータで構成された。まず、単変量解析でP値≦0.10を示した変数を用いて多変量ロジスティック回帰モデルを構築した。その後、初回の多変量解析でP値≦0.10を維持した変数を選択して最終モデルを構築した。すべての統計計算はSTATA/MP version 17.0（Stata Corp., College Station, TX, USA）を用いて実施した。

倫理

本研究プロトコルは、国立国際医療研究センター（NCGM）の施設内倫理審査委員会（承認番号：NCGM-S-004378-00）およびアステラス製薬メディカルアフェアーズジャパンプロトコール審査委員会の両方による評価と承認を受けた。これは患者の直接関与を伴わない後ろ向き非介入データベース研究であった。機密保持はNCGMにより保護された。厚生労働省の疫学研究に関するガイドラインに従い、書面による同意取得は義務ではなかった。患者はウェブサイト上でJ-DREAMSに関する情報にアクセスでき、データ登録の同意をいつでも撤回する権利を有していた。

J Diabetes Investig. 2026 Feb;17(2):242-255.

結果

対象患者

2015年12月1日から2021年3月31日の間に、合計64,497人の糖尿病患者がJ-DREAMSシステムに受診記録を有していた。このうち27,335人が最終研究集団に組み入れられた（図1）。これらのうち、1年および2年時点のeGFR変化の評価基準を満たした個人は、それぞれ12,416人および11,157人であった（図2）。1年時点でeGFR≧30%低下を経験した患者数は353人であり、2年時点では547人がこの閾値を満たした。

患者の臨床的・検査的特徴、併存疾患・合併症

研究集団の臨床プロファイル、検査指標、および関連する健康状態の記述統計を表1および表2に示す。1年および2年の追跡時点において、糖尿病神経障害を有する患者の割合はそれぞれ16.1%および16.7%であった。糖尿病網膜症は18.7%および19.8%に認められ、JDS定義によるステージ2〜4の腎症は40.0%および40.6%に存在し、CHFは4.0%および4.1%に認められ、貧血は9.0%および8.7%であった。

1年時点でeGFR≧30%低下を経験した群とそうでない群を比較すると（表1）、前者では高血圧がより高頻度に認められた一方、脂質異常症の有病率に有意差は認められなかった。糖尿病神経障害、網膜症、およびステージ3以上の腎症は、顕著なeGFR低下を示した群でより多く認められた。冠動脈疾患、脳血管疾患、またはPADなどの大血管合併症の割合に有意差は認められなかったが、CHFはeGFR低下がより大きい群で有意に多く認められた。

2年時点では（表2）、eGFR≧30%低下の有無により、性別や平均年齢に顕著な差は認められなかった。しかし、低下がより大きい群では収縮期血圧が高く、糖尿病罹病期間が長く、高血圧の頻度が高かった。脂質異常症の割合は両群で同様であった。糖尿病神経障害、網膜症、および進行した腎症は、eGFR低下が顕著な群で再びより多く認められた。さらに、冠動脈疾患、脳血管疾患、PAD、およびCHFを含むすべての大血管合併症が、2年時点でeGFR≧30%低下を示した患者でより多く認められた。

表1：1年時eGFR≧30%低下の有無別の臨床的・検査的特徴、併存疾患・合併症

全適格患者 (N=12,416) ／ eGFR≧30%低下群 (N=353) ／非低下群 (N=12,063)

項目	n†	値	n†	値	n†	値	P値
年齢（歳）	12,416	64.5 ± 13.8	353	62.2 ± 14.3	12,063	64.5 ± 13.7	0.002
女性	12,416	4,882 (38.7)	353	112 (31.7)	12,063	4,690 (38.9)	0.007
日本人	12,416	12,416 (100)	353	353 (100)	12,063	12,063 (100)
糖尿病罹病期間（年）	8,972	12.7 ± 10.66	268	11.3 ± 10.7	8,704	12.8 ± 10.6	<0.001
BMI (kg/m²)	8,820	25.2 ± 4.9	236	24.8 ± 5.6	8,584	25.2 ± 4.9	0.2334
喫煙状況
喫煙歴なし	8,097	3,733 (46.1)	227	97 (42.7)	7,870	3,636 (46.2)	0.178
現在喫煙		1,700 (21.0)		59 (26.0)		1,641 (20.9)
過去喫煙		2,664 (32.9)		71 (31.3)		2,593 (33.0)
飲酒なし	7,848	4,645 (59.2)	226	139 (61.5)	7,622	4,506 (59.1)	0.906
糖尿病の型
1型	12,416	964 (7.8)	353	22 (6.2)	12,063	942 (7.8)	<0.001
2型		9,913 (74.0)		271 (76.8)		8,922 (74.0)
薬剤性/その他		771 (6.2)		30 (8.5)		741 (6.1)
不明		1,488 (12.0)		30 (8.5)		1,458 (12.1)
収縮期血圧 (mmHg)	6,366	129.4 ± 16.2	195	132.1 ± 21.3	6,171	129.3 ± 16.0	0.0163
拡張期血圧 (mmHg)	6,346	74.0 ± 11.7	195	74.4 ± 12.8	6,151	74.0 ± 11.7	0.63
空腹時血糖 (mg/dL)	12,296	155.1 ± 66.0	349	189.8 ± 98.2	11,947	154.2 ± 64.5	<0.0001
HbA1c (%)	12,150	7.45 ± 1.5	346	8.28 ± 2.5	11,804	7.43 ± 1.4	<0.0001
アルブミン (mg/dL)	9,090	4.1 ± 0.5	331	3.7 ± 0.6	8,759	4.1 ± 0.4	<0.0001
総コレステロール (mg/dL)	10,594	188.5 ± 39.3	313	198.4 ± 55.6	10,281	188.2 ± 38.6	<0.0001
LDL-C (mg/dL)	9,187	104.3 ± 31.7	259	109.8 ± 43.5	8,928	104.1 ± 31.3	0.0043
計算LDL-C (mg/dL)	11,866	104.2 ± 31.6	324	111.0 ± 44.7	11,542	104.0 ± 31.1	0.0001
HDL-C (mg/dL)	11,736	56.8 ± 17.5	327	53.1 ± 17.3	11,409	56.9 ± 17.5	0.0001
TG (mg/dL)	11,963	144.5 ± 97.0	331	171.4 ± 123.4	11,632	143.8 ± 96.0	<0.0001
CPK (U/L)	20,016	112.3 ± 87.0	302	113.9 ± 104.1	8,771	115.6 ± 86.8	0.7419
AST (U/L)	12,065	25.9 ± 18.8	345	26.8 ± 33.2	11,720	25.9 ± 18.3	0.3853
ALT (U/L)	12,272	27.0 ± 24.7	346	27.4 ± 37.2	11,926	27.0 ± 24.3	0.7376
γGTP (U/L)	11,619	44.7 ± 62.7	335	51.0 ± 73.0	11,284	44.5 ± 62.4	0.0608
尿酸 (mg/dL)	9,842	5.4 ± 1.4	281	5.6 ± 1.7	9,561	5.4 ± 1.4	0.0021
BUN (mg/dL)	11,125	17.0 ± 7.4	345	21.0 ± 12.9	10,780	16.9 ± 7.2	<0.0001
クレアチニン (mg/dL)	12,416	0.88 ± 0.49	353	1.20 ± 0.93	12,063	0.87 ± 0.47	<0.0001
eGFR (mL/min/1.73 m²)	12,401	70.5 ± 22.9	353	67.4 ± 34.9	12,048	70.5 ± 22.5	0.0118
K (mmol/L)	10,840	4.3 ± 0.4	342	4.3 ± 0.5	10,498	4.3 ± 0.4	0.0965
白血球 (10³/μL)	12,416	6.8 ± 2.2	353	7.1 ± 2.5	12,063	6.8 ± 2.2	<0.0001
ヘモグロビン (g/dL)	12,416	13.8 ± 1.8	353	12.8 ± 2.1	12,063	13.8 ± 1.8	<0.0001
血小板 (10³/μL)	12,287	230.0 ± 64.5	348	230.4 ± 75.0	11,939	230.0 ± 64.1	0.9152
高血圧	12,416	6,019 (48.5)	353	187 (53.0)	12,063	5,832 (48.3)	0.013
脂質異常症	12,416	6,045 (48.7)	353	165 (46.7)	12,063	5,880 (48.7)	0.106
JSDT基準貧血	12,416	1,122 (9.0)	353	109 (30.9)	12,063	1,013 (8.4)	<0.001
糖尿病神経障害	12,416	1,995 (16.1)	353	91 (25.8)	12,063	1,904 (15.8)	<0.0001
糖尿病網膜症	12,416	2,326 (18.7)	353	125 (35.4)	12,063	2,201 (18.2)	<0.0001
CKD Gカテゴリー
G1 (≧90)	12,416	2,209 (17.8)	353	95 (26.9)	12,063	2,114 (17.5)	<0.001
G2 (60-89)		6,310 (50.8)		103 (29.2)		6,207 (51.5)
G3a (45-59)		2,356 (19.0)		49 (13.9)		2,307 (19.1)
G3b (30-44)		1,064 (8.6)		40 (11.3)		1,024 (8.5)
G4 (15-30)		396 (3.2)		49 (13.9)		347 (2.9)
G5 (<15)		81 (0.7)		17 (4.8)		64 (0.5)
CKD Aカテゴリー
A1	10,203	7,067 (69.3)	329	100 (30.4)	9,924	6,967 (70.2)	<0.001
A2		1,085 (10.6)		77 (23.4)		1,058 (10.7)
A3		2,051 (20.1)		152 (46.2)		1,899 (19.1)
冠動脈疾患	12,416	1,460 (11.8)	353	44 (12.5)	12,063	1,416 (11.7)	0.634
脳血管疾患	12,416	869 (7.0)	353	30 (8.5)	12,063	839 (7.0)	0.573
末梢動脈疾患	12,416	377 (3.0)	353	14 (4.0)	12,063	363 (3.0)	0.437
慢性心不全	12,416	493 (4.0)	353	37 (10.5)	12,063	456 (3.8)	<0.001

値は平均±標準偏差または人数（%）で表示。†データ利用可能な患者数。略語：A=アルブミン/クレアチニン比、ALT=アラニンアミノトランスフェラーゼ、AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、BMI=体格指数、BUN=血中尿素窒素、CKD=慢性腎臓病、CPK=クレアチンホスホキナーゼ、eGFR=推算糸球体濾過量、G=グレード、HbA1c=ヘモグロビンA1c、HDL-C=高密度リポ蛋白コレステロール、JSDT=日本透析医学会、LDL-C=低密度リポ蛋白コレステロール、TG=トリグリセリド、γGTP=γ-グルタミルトランスペプチダーゼ。

表2：2年時eGFR≧30%低下の有無別の臨床的・検査的特徴、併存疾患・合併症

全適格患者 (N=11,157) ／ eGFR≧30%低下群 (N=547) ／非低下群 (N=10,610)

項目	n†	値	n†	値	n†	値	P値
年齢（歳）	11,157	64.4 ± 13.5	547	64.0 ± 13.5	10,610	64.4 ± 13.5	0.4357
女性	11,157	4,439 (39.8)	547	196 (35.8)	10,610	4,243 (40.0)	0.054
日本人	11,157	11,157 (100)	547	547 (100)	10,610	10,610 (100)
糖尿病罹病期間（年）	8,485	13.4 ± 10.7	423	14.6 ± 11.9	8,062	13.3 ± 10.6	0.015
BMI (kg/m²)	7,683	25.2 ± 4.9	382	24.9 ± 4.9	7,301	25.2 ± 4.9	0.3357
喫煙状況
喫煙歴なし	7,453	3,412 (45.8)	369	155 (42.0)	7,084	3,257 (46.0)	0.011
現在喫煙		1,531 (20.5)		99 (26.8)		1,432 (20.2)
過去喫煙		2,510 (33.7)		115 (31.2)		2,395 (33.8)
飲酒なし	7,251	4,286 (59.1)	354	217 (61.3)	6,897	4,069 (59.0)	0.726
糖尿病の型
1型	11,157	973 (8.7)	547	23 (4.2)	10,610	950 (9.0)	<0.001
2型		8,590 (77.0)		456 (83.4)		8,134 (76.7)
薬剤性/その他		619 (5.5)		31 (5.7)		588 (5.5)
不明		975 (8.7)		37 (6.8)		938 (8.8)
収縮期血圧 (mmHg)	5,661	128.9 ± 16.0	295	133.9 ± 19.4	5,366	128.7 ± 15.8	<0.0001
拡張期血圧 (mmHg)	5,647	73.6 ± 11.6	295	73.2 ± 12.6	5,352	73.6 ± 11.6	0.5586
空腹時血糖 (mg/dL)	11,053	152.8 ± 61.8	543	177.2 ± 86.7	10,510	151.5 ± 60.0	<0.0001
HbA1c (%)	10,953	7.39 ± 1.4	535	7.78 ± 2.0	10,418	7.36 ± 1.3	<0.0001
アルブミン (mg/dL)	8,117	4.1 ± 0.5	481	3.7 ± 0.6	7,636	4.2 ± 0.4	<0.0001
総コレステロール (mg/dL)	9,650	186.9 ± 37.7	482	188.4 ± 49.5	9,168	186.8 ± 36.9	0.3504
LDL-C (mg/dL)	8,155	103.0 ± 30.4	421	102.1 ± 38.6	7,734	103.0 ± 29.9	0.5602
計算LDL-C (mg/dL)	10,792	103.3 ± 30.6	517	102.3 ± 38.9	10,275	103.4 ± 30.1	0.4338
HDL-C (mg/dL)	10,693	57.0 ± 17.6	515	54.3 ± 19.3	10,178	57.2 ± 17.5	0.0003
TG (mg/dL)	10,857	142.8 ± 95.5	525	173.2 ± 125.3	10,332	141.3 ± 93.5	<0.0001
CPK (U/L)	8,111	116.7 ± 85.6	420	119.8 ± 106.1	7,691	116.6 ± 84.3	0.4595
AST (U/L)	10,761	25.4 ± 17.0	539	24.5 ± 19.4	10,222	25.4 ± 16.9	0.234
ALT (U/L)	11,033	26.2 ± 22.6	542	24.6 ± 28.7	10,491	26.3 ± 22.2	0.0959
γGTP (U/L)	10,397	42.3 ± 59.7	519	47.7 ± 71.7	9,878	42.0 ± 59.0	0.0331
尿酸 (mg/dL)	8,515	5.4 ± 1.4	435	5.7 ± 1.7	8,080	5.4 ± 1.4	<0.0001
BUN (mg/dL)	9,901	16.9 ± 7.1	525	22.1 ± 12.1	9,376	16.6 ± 6.6	<0.0001
クレアチニン (mg/dL)	11,157	0.87 ± 0.45	547	1.23 ± 0.86	10,610	0.85 ± 0.41	<0.0001
eGFR (mL/min/1.73 m²)	11,157	70.3 ± 22.4	547	61.8 ± 33.1	10,610	70.7 ± 21.6	<0.0001
K (mmol/L)	9,754	4.35 ± 0.4	526	4.4 ± 0.5	9,228	4.35 ± 0.4	0.0125
白血球 (10³/μL)	11,143	6.7 ± 2.1	547	7.2 ± 2.5	10,596	6.7 ± 2.1	0.0001
ヘモグロビン (g/dL)	11,157	13.8 ± 1.7	547	12.6 ± 2.0	10,610	13.8 ± 1.7	<0.0001
血小板 (10³/μL)	11,052	229.6 ± 63.4	536	228.0 ± 67.5	10,516	229.7 ± 63.2	0.5536
高血圧	11,157	5,777 (51.7)	547	370 (67.6)	10,610	5,407 (51.0)	<0.001
脂質異常症	11,157	5,926 (53.1)	547	306 (55.9)	10,610	5,880 (55.4)	0.276
JSDT基準貧血	11,157	970 (8.7)	547	162 (29.6)	10,610	808 (7.6)	<0.001
糖尿病神経障害	11,157	1,868 (16.7)	547	157 (28.7)	10,610	1,711 (16.1)	<0.001
糖尿病網膜症	11,157	2,210 (19.8)	547	212 (38.8)	10,610	1,998 (18.8)	<0.001
CKD Gカテゴリー
G1 (≧90)	11,157	1,912 (17.1)	547	118 (21.5)	10,610	1,794 (16.9)	<0.001
G2 (60-89)		5,737 (51.4)		150 (27.4)		5,587 (52.7)
G3a (45-59)		2,153 (19.3)		77 (14.1)		2,076 (19.6)
G3b (30-44)		963 (8.6)		88 (16.1)		875 (8.3)
G4 (15-30)		345 (3.1)		95 (17.4)		250 (2.4)
G5 (<15)		47 (0.4)		19 (3.5)		28 (0.3)
CKD Aカテゴリー
A1	9,356	6,451 (69.0)	439	134 (30.5)	8,917	6,317 (70.8)	<0.001
A2		1,071 (11.5)		37 (8.4)		1,034 (11.6)
A3		1,834 (19.6)		268 (61.1)		1,566 (17.6)
冠動脈疾患	11,157	1,426 (12.8)	547	109 (19.9)	10,610	1,317 (12.4)	<0.001
脳血管疾患	11,157	821 (7.4)	547	55 (10.1)	10,610	766 (7.2)	0.043
末梢動脈疾患	11,157	364 (3.3)	547	42 (7.7)	10,610	322 (3.0)	<0.001
慢性心不全	11,157	461 (4.1)	547	69 (12.6)	10,610	392 (3.7)	<0.001

値は平均±標準偏差または人数（%）で表示。†データ利用可能な患者数。略語は表1と同一。

J Diabetes Investig. 2026 Feb;17(2):242-255.

1年および2年追跡期間中のeGFR≧30%低下のリスク因子

1年および2年の間隔におけるeGFR≧30%低下の決定因子を同定するため、当該低下の有無を従属変数として単変量ロジスティック回帰分析を実施した。説明変数には、人口統計学的特性（年齢、性別、糖尿病罹病期間、喫煙状況）、検査パラメータ（HbA1c、血清アルブミン、HDL-C、トリグリセリド）、CKDステージ（GおよびAカテゴリー）、および臨床的併存疾患（高血圧、脂質異常症、貧血、細小血管・大血管合併症、CHF）を含めた（表3および表4に詳述）。

単変量解析でP値≦0.10であり臨床的に関連性があると判断された変数を、初回の多変量ロジスティック回帰モデルに投入した。最終モデルは、初回の多変量ステップでP≦0.10で有意を維持した変数のみを保持して精緻化した。

1年コホート（n=5,294）の最終モデルでは、eGFR≧30%低下の有意な予測因子として、65歳未満（AOR 0.53 [95%CI 0.36–0.77]、P=0.001、すなわち65歳以上はリスク低下）、血清アルブミン低下（1.0 mg/dL低下あたりAOR 3.63 [95%CI 2.64–5.00]、P<0.001）、トリグリセリド高値（50 mg/dL増加あたりAOR 1.04 [95%CI 1.01–1.07]、P=0.004）、HbA1c高値（1.0%上昇あたりAOR 1.24 [95%CI 1.15–1.34]、P<0.001）、JSDT基準による貧血（AOR 1.34 [95%CI 1.11–1.62]、P=0.002）、糖尿病網膜症（AOR 1.57 [95%CI 1.10–2.24]、P=0.014）、CKDステージG4（AOR 1.98 [95%CI 1.04–3.47]、P=0.036）、G5（AOR 3.17 [95%CI 1.22–8.25]、P=0.018）、アルブミン尿カテゴリーA3（AOR 2.43 [95%CI 1.61–3.68]、P<0.001）、およびCHF（AOR 2.01 [95%CI 1.15–3.51]、P=0.014）が同定された（表3）。

2年コホート（n=4,355）の最終モデルでは、リスク因子として、現在の喫煙（AOR 1.64 [95%CI 1.10–2.43]、P=0.014）、血清アルブミン低下（AOR 3.56 [95%CI 2.24–4.92]、P<0.001）、トリグリセリド高値（AOR 1.06 [95%CI 1.02–1.11]、P=0.002）、高血圧（AOR 1.72 [95%CI 1.89–2.48]、P=0.004）、JSDT基準による貧血（AOR 1.62 [95%CI 1.10–2.39]、P=0.016）、糖尿病神経障害（AOR 1.49 [95%CI 1.0–2.03]、P=0.011）、糖尿病網膜症（AOR 1.42 [95%CI 1.04–1.93]、P=0.029）、CKDステージG4（AOR 4.12 [95%CI 2.42–7.03]、P<0.001）、アルブミン尿カテゴリーA3（AOR 3.33 [95%CI 2.36–4.70]、P<0.001）、およびCHF（AOR 2.27 [95%CI 1.48–3.50]、P<0.001）が同定された（表4）。

両時間枠に共通する予測因子は、低アルブミン血症、高トリグリセリド血症、貧血、網膜症、進行CKD（G4以上かつ/またはA3）、およびCHFであった。若年および血糖コントロール不良は1年モデルに特異的であり、喫煙、高血圧、および神経障害は2年モデルに固有であった。

表3：1年追跡期間中のeGFR≧30%低下のリスク因子を同定するためのロジスティック回帰分析

左列：各併存疾患/合併症を説明変数とした未調整オッズ比。中央列（n=4,012）：P≦0.1の変数を用いた初回多変量解析の調整オッズ比。右列（n=5,294）：中央列でP≦0.1の変数を選択した最終多変量解析の調整オッズ比。

変数	カテゴリー	総数	イベント(%)	OR [95%CI]	P値	AOR(n=4,012) [95%CI]	P値	AOR(n=5,294) [95%CI]	P値
年齢	<65	5,388	190 (3.53)	1.00		1.00		1.00
	≧65	7,028	163 (2.32)	0.65 [0.53-0.80]	<0.001	0.50 [0.32-0.79]	0.003	0.53 [0.36-0.77]	0.001
性別	男性	7,614	241 (3.17)	1.00		1.00		1.00
	女性	4,802	112 (2.33)	0.73 [0.58-0.92]	<0.001	0.77 [0.51-1.18]	0.233	0.82 [0.57-1.18]	0.288
糖尿病罹病期間	5年あたり	8,972		0.93 [0.88-0.99]	0.027	0.94 [0.86-1.04]	0.253
喫煙状況	現在	1,700	59 (3.47)	1.35 [0.97-1.87]	0.075
	過去	2,664	71 (2.67)	1.03 [0.75-1.40]	0.869
	なし	3,733	97 (2.60)	1.00
HbA1c	1.0%あたり	12,150		1.29 [1.22-1.35]	<0.001	1.23 [1.13-1.34]	<0.001	1.24 [1.15-1.34]	<0.001
アルブミン	-1.0 mg/dLあたり	9,090		5.37 [4.44-6.48]	<0.001	3.60 [2.46-5.27]	<0.001	3.63 [2.64-5.00]	<0.001
TG	50 mg/dLあたり	11,963		1.05 [1.03-1.07]	<0.001	1.04 [1.02-1.07]	0.002	1.04 [1.01-1.07]	0.004
HDL-C	-10 mg/dLあたり	11,736		1.15 [1.07-1.23]	<0.001	1.04 [0.92-1.17]	0.560
高血圧	なし	6,397	166 (2.59)	1.00		1.00
	あり	6,019	187 (3.11)	1.20 [0.97-1.49]	0.087	0.80 [0.51-1.27]	0.355
脂質異常症	なし	6,371	188 (2.95)	1.00		1.00
	あり	6,045	165 (2.73)	0.92 [0.75-1.14]	0.458	0.94 [0.62-1.44]	0.782
JSDT貧血	なし	11,294	244 (2.16)	1.00		1.00		1.00
	あり	1,122	109 (9.71)	4.88 [1.82-2.45]	<0.001	1.95 [1.19-3.21]	0.008	1.34 [1.11-1.62]	0.002
糖尿病神経障害	なし	10,421	262 (2.51)	1.00		1.00
	あり	1,995	91 (4.56)	1.85 [1.45-2.36]	<0.001	1.26 [0.83-1.91]	0.287
糖尿病網膜症	なし	10,090	228 (2.26)	1.00		1.00		1.00
	あり	2,326	125 (5.37)	2.46 [1.97-3.07]	<0.001	1.63 [1.05-2.53]	0.029	1.57 [1.10-2.24]	0.014
CKD Gカテゴリー	G1 (≧90)	2,209	95 (4.30)	2.12 [1.49-3.00]	<0.001	1.14 [0.59-2.20]	0.695	1.43 [0.80-2.57]	0.228
	G2 (60-89)	6,310	103 (1.63)	0.78 [0.55-1.10]	0.159	0.72 [0.40-1.29]	0.265	0.77 [0.45-1.29]	0.317
	G3a (45-59)	2,307	49 (2.08)	1.00		1.00		1.00
	G3b (30-44)	1,064	40 (3.76)	1.84 [1.20-2.81]	0.005	1.41 [0.70-2.82]	0.332	1.04 [0.55-1.94]	0.911
	G4 (15-30)	396	49 (12.37)	6.65 [4.40-10.04]	<0.001	2.18 [1.03-4.59]	0.041	1.98 [1.04-3.47]	0.036
	G5 (<15)	81	17 (20.99)	12.51 [6.83-22.90]	<0.001	2.10 [0.54-8.15]	0.283	3.17 [1.22-8.25]	0.018
CKD Aカテゴリー	A1	7,067	100 (1.42)	1.00		1.00		1.00
	A2	1,085	27 (2.49)	1.78 [1.16-2.73]	0.009	1.02 [0.52-2.02]	0.948	1.34 [0.74-2.42]	0.336
	A3	2,051	152 (20.51)	5.58 [4.31-7.21]	<0.001	2.03 [1.26-3.27]	0.004	2.43 [1.61-3.68]	<0.001
冠動脈疾患	なし	10,956	309 (2.82)	1.00
	あり	1,460	44 (3.01)	1.07 [0.78-1.48]	0.676
脳血管疾患	なし	11,547	323 (2.80)	1.00
	あり	869	30 (3.45)	1.24 [0.85-1.82]	0.263
PAD	なし	12,039	339 (2.82)	1.00
	あり	377	14 (3.71)	1.33 [0.77-2.29]	0.303
慢性心不全	なし	11,923	316 (2.65)	1.00		1.00		1.00
	あり	493	37 (7.51)	2.98 [2.09-4.24]	<0.001	1.87 [1.00-3.47]	0.049	2.01 [1.15-3.51]	0.014

表4：2年追跡期間中のeGFR≧30%低下のリスク因子を同定するためのロジスティック回帰分析

左列：未調整オッズ比。中央列（n=3,205）：初回多変量解析の調整オッズ比。右列（n=4,355）：最終多変量解析の調整オッズ比。

変数	カテゴリー	総数	イベント(%)	OR [95%CI]	P値	AOR(n=3,205) [95%CI]	P値	AOR(n=4,355) [95%CI]	P値
年齢	<65	4,781	259 (5.42)	1.00		1.00		1.00
	≧65	6,376	288 (4.52)	0.83 [0.70-0.98]	0.03	0.86 [0.57-1.30]	0.466	0.88 [0.63-1.22]	0.443
性別	男性	6,718	351 (5.22)	1.00		1.00		1.00
	女性	4,439	196 (4.42)	0.84 [0.70-1.00]	0.053	1.30 [0.86-1.97]	0.205	1.32 [0.94-1.97]	0.105
喫煙状況	現在	1,531	99 (6.47)	1.45 [1.12-1.88]	0.005	2.15 [1.35-3.45]	0.001	1.64 [1.10-2.43]	0.014
	過去	2,510	115 (4.58)	1.01 [0.79-1.29]	0.943	1.32 [0.85-2.05]	0.943	0.95 [0.66-2.39]	0.795
	なし	3,412	155 (4.54)	1.00		1.00		1.00
HbA1c	1.0%あたり	12,150		1.19 [1.13-1.25]	<0.001	1.13 [1.03-1.24]	0.009	1.07 [0.99-1.16]	0.098
アルブミン	-1.0 mg/dLあたり	8,117		6.59 [5.48-7.92]	<0.001	3.32 [2.24-4.92]	<0.001	3.56 [2.24-4.92]	<0.001
TG	50 mg/dLあたり	10,890		1.06 [1.04-1.08]	<0.001	1.09 [1.04-1.14]	<0.001	1.06 [1.02-1.11]	0.002
HDL-C	-10 mg/dLあたり	11,736		1.15 [1.07-1.23]	<0.001	0.91 [0.82-1.00]	0.057
高血圧	なし	5,380	177 (3.29)	1.00		1.00		1.00
	あり	5,777	370 (6.40)	2.01 [1.67-2.42]	<0.001	1.80 [1.14-2.83]	0.012	1.72 [1.89-2.48]	0.004
脂質異常症	なし	5,231	241 (4.61)	1.00		1.00
	あり	5,926	306 (5.16)	1.13 [0.95-1.34]	0.174	0.87 [0.59-1.30]	0.501
JSDT貧血	なし	10,187	305 (3.78)	1.00		1.00		1.00
	あり	970	162 (16.70)	5.10 [4.19-6.22]	<0.001	1.63 [1.01-2.64]	0.045	1.62 [1.10-2.39]	0.016
糖尿病神経障害	なし	9,289	390 (4.20)	1.00		1.00		1.00
	あり	1,868	157 (8.40)	2.09 [1.73-2.54]	<0.001	1.62 [1.15-2.30]	0.006	1.49 [1.0-2.03]	0.011
糖尿病網膜症	なし	8,947	335 (3.74)	1.00		1.00		1.00
	あり	2,210	212 (9.59)	2.73 [2.28-3.26]	<0.001	1.63 [1.05-2.53]	0.029	1.42 [1.04-1.93]	0.029
CKD Gカテゴリー	G1 (≧90)	1,912	118 (6.17)	1.77 [1.32-2.38]	<0.001	1.51 [0.80-2.85]	0.201	2.35 [1.38-3.99]	0.002
	G2 (60-89)	5,737	150 (2.61)	0.72 [0.55-0.95]	0.023	0.94 [0.55-1.60]	0.814	1.20 [0.76-1.90]	0.44
	G3a (45-59)	2,153	77 (3.58)	1.00		1.00		1.00
	G3b (30-44)	963	88 (9.14)	2.71 [1.98-3.72]	<0.001	1.57 [0.85-2.88]	0.148	1.53 [0.91-2.58]	0.11
	G4 (15-30)	345	95 (27.54)	10.2 [7.38-14.22]	<0.001	3.99 [2.11-7.55]	<0.001	4.12 [2.42-7.03]	<0.001
	G5 (<15)	47	19 (40.43)	18.3 [9.79-34.19]	<0.001	3.48 [0.71-16.98]	0.123	2.62 [0.80-8.53]	0.111
CKD Aカテゴリー	A1	6,451	134 (2.08)	1.00		1.00		1.00
	A2	1,071	37 (3.45)	1.69 [1.16-2.44]	0.006	0.43 [0.17-1.05]	0.063	0.76 [0.41-1.41]	0.381
	A3	1,834	268 (14.61)	8.07 [6.51-10.00]	<0.001	2.93 [1.95-4.39]	<0.001	3.33 [2.36-4.70]	<0.001
冠動脈疾患	なし	9,731	438 (4.50)	1.00		1.00
	あり	1,426	109 (7.64)	1.76 [1.41-2.18]	<0.001	1.12 [0.71-1.76]	0.636
脳血管疾患	なし	10,336	492 (4.76)	1.00		1.00
	あり	821	55 (6.70)	1.44 [1.08-1.92]	0.014	1.03 [0.60-1.76]	0.916
PAD	なし	10,793	505 (4.68)	1.00		1.00
	あり	364	42 (11.54)	2.66 [1.90-3.71]	<0.001	1.49 [0.79-2.82]	0.215
慢性心不全	なし	10,696	478 (4.47)	1.00		1.00		1.00
	あり	461	69 (14.97)	3.76 [2.87-4.94]	<0.001	2.20 [1.28-3.78]	0.004	2.27 [1.48-3.50]	<0.001

略語：A=アルブミン/クレアチニン比、BMI=体格指数、CAD=冠動脈疾患、CHF=慢性心不全、CKD=慢性腎臓病、G=グレード、HbA1c=ヘモグロビンA1c、HDL-C=高密度リポ蛋白コレステロール、JSDT=日本透析医学会、PAD=末梢動脈疾患、TG=トリグリセリド。

J Diabetes Investig. 2026 Feb;17(2):242-255.

考察

本研究はJ-DREAMSデータセットを活用し、1年および2年にわたるeGFRの経時的変化を追跡し、≧30%の持続的低下に関連する臨床因子を同定した。我々の知見は、腎機能悪化の予測において、貧血、低アルブミン血症、トリグリセリド高値、糖尿病網膜症、進行CKD、およびCHFの一貫した役割を浮き彫りにしている。これらの結果は、心腎貧血症候群の概念とその糖尿病集団における意義を裏付けるものである。

eGFR slopeは研究の場における腎予後の評価ツールとして有用性が認められてきたが、その日常臨床への応用は依然として限定的である。主な課題の一つは、その算出方法、特に使用すべきeGFR測定の期間と頻度に関するコンセンサスの欠如である。eGFR slopeはCKDの進行予測に推奨される指標であるが、その算出にはしばしば混合効果モデルなどの複雑な統計モデリングが必要であり、臨床の場での実用的な適用を妨げ得る。これに対処するため、我々はより直感的で時間限定的なアウトカム、すなわち1年および2年時点でのeGFR≧30%低下を採用した。複雑なslope計算とは対照的に、本研究ではより直感的でアクセスしやすい腎機能低下の評価方法を利用した。このアプローチはより明確な臨床的意義を提供し、ハイリスク個人の早期同定を促進し得る。

我々の知見は、日本で実施された先行研究と一致しており、これらの研究は糖尿病患者における貧血、低アルブミン血症、および腎機能低下の関連を報告している。しかし、これらの研究の多くは小規模サンプルに限定されているか、腎機能が保たれている患者や正常アルブミン尿の患者など特定のサブグループに焦点を当てていた。日本全国の糖尿病専門医からの標準化された臨床データを統合するJ-DREAMSデータベースを活用することで、本研究は実臨床における糖尿病診療のより広範かつ代表的な解析を提供する。

国際的にも、ヨーロッパ、米国、中国を含む多様な集団において同様のリスク因子が報告されている。先行する画期的な研究は主に、より長期間にわたるeGFRの軌跡に焦点を当ててきた：Krolewski et al.は中央値6.6年にわたり患者を追跡してESRDへの直線的低下パターンを特徴づけ、より高いHbA1c値と上昇したACRを急速な進行のリスク因子として同定した。米国のCRIC研究はCKD患者を中央値7.0年間追跡し、血漿NT-proBNPの上昇を加速的低下の独立した予測因子として同定した。Jiang et al.は中央値13.0年間患者を追跡してステージ5 CKD/ESKDに向かうeGFR低下の軌跡パターンを同定し、微量アルブミン尿と網膜症を加速的eGFR低下の主要予測因子とした。別の研究でJiang et al.は、20のコホート研究のシステマティックレビューとメタ解析からDKDリスク予測モデルを導出し、中国人コホート（追跡中央値2.9年）で検証を行い、早期DKDの9つの主要予測因子として年齢、BMI、喫煙状況、糖尿病網膜症、HbA1c、収縮期血圧、HDL-C、トリグリセリド、およびACRを同定した。Chen et al.は3年間の前向き多施設コホート研究を実施し、収縮期血圧の上昇、DKD病因、血清アルブミンの低下、およびより進行したCKDステージがeGFR 50%低下または腎代替療法の開始を独立して予測することを見出した。これらの研究はデザイン、対象集団の特性、およびアウトカムの定義がかなり異なるが、複数の共通するリスク因子が異なる地理的地域および研究設定を横断して浮上している。我々の知見は、短期的なeGFR低下が、長期的なslopeよりも、リスク層別化のための実用的かつ有意義なエンドポイントとなり得ることを示すことで、この一連のエビデンスを補完するものである。

低血清アルブミンは、基礎にある栄養不良または慢性炎症を反映している可能性がある。先行研究では、高血糖誘発性の酸化ストレスと炎症経路が2型糖尿病の病態形成に関連付けられている。英国の大規模コホート研究でも、アルブミン値の低下が糖尿病およびその細小血管合併症の発生率増加と関連することが示されており、我々の観察と一致している。

糖尿病集団における高頻度の併存症である貧血は、我々の解析においてeGFR低下の頑健なリスク因子として浮上し、先行報告と一致していた。先行研究では、CKDステージを横断して糖尿病患者のヘモグロビン値が一般に低いこと、また貧血がDKD進行の早期に出現し得ることが示されている。さらに、貧血は細小血管および大血管合併症の両方と、また腎機能の加速的喪失と独立して関連することが報告されている。

CHFもまた、eGFR低下の共通リスク因子として同定された。CRIC研究およびその他の縦断的解析により、心臓バイオマーカー、蛋白尿、および腎アウトカムの関連が示されている。Julián et al.は心不全と2型糖尿病を有する外来患者の前向きレジストリ研究を実施し、高齢、非虚血性心不全の病因、HFpEFまたはHFmrEF、血糖コントロール不良、および高いベースラインeGFRがより顕著な腎機能低下と関連し、eGFRの低下が全死亡率の増加と独立して関連することを見出した。心不全、CKD、および貧血が相互に増悪するという心腎貧血症候群の概念が注目を集めており、我々の知見はこの相互作用が糖尿病集団において特に関連性が高い可能性を示唆している。組織病理学的研究では、間質線維化と尿細管萎縮がヘモグロビンの低下とより不良な腎アウトカムに関連することがさらに示されている。

CKDにおける一般的な脂質異常である高トリグリセリド血症もまた、一貫した予測因子であった。先行研究により、TGの上昇とHDL-Cの低下がDKD発症に関連することが示されている。

いくつかの知見についてはさらなる検討が必要である。一般に高齢はDKDのリスク因子と考えられているが、我々のデータは65歳未満の若年者がより短い期間でのeGFR急速低下に感受性が高い可能性を示唆している。同様に、HbA1c高値は1年時点では予測的であったが2年時点ではそうではなく、これはベースライン値への依存と経時的な血糖変動の反映不足による可能性がある。逆に、喫煙と高血圧は2年時点でのみ有意であり、動脈硬化性機序がより長い期間においてより大きな影響を及ぼす可能性を示唆している。

研究の限界

いくつかの限界を認識すべきである。第一に、薬物データが利用できなかったため、臨床変数と腎アウトカムの関連に交絡を生じさせている可能性がある。第二に、施設間で患者を追跡できなかったため、縦断的追跡が制限されている可能性がある。第三に、鉄の状態およびエリスロポエチン値（貧血関連の腎リスクの重要な修飾因子）がデータセットに含まれていなかった。さらに、J-DREAMSレジストリは病院ベースであり、特にプライマリケアや地域の場で管理されている患者を含む一般的な糖尿病集団を完全に代表していない可能性がある。地域コホートやレセプトデータベースと比較して、病院レジストリは集団カバレッジの面で網羅性が低い可能性がある。したがって、我々の知見をより広い集団に外挿する際には注意が必要である。

しかしながら、J-DREAMSデータベースはこの限界を部分的に相殺する独自の強みを有している。糖尿病診療のために特別に設計されており、レセプトベースの研究では得られないことの多い詳細な臨床情報（検査結果、疾患のステージング、医師が確認した診断）を含んでいる。これらの特徴により、より精密な表現型分類とリスク層別化が可能となり、これは糖尿病における腎予後の理解に不可欠である。

結論

本研究は、大規模な実臨床レジストリを用いて日本人糖尿病患者における短期的eGFR低下の主要な臨床的予測因子を同定し、糖尿病網膜症や進行した腎障害といった確立された寄与因子に加えて、貧血、血清アルブミン低下、および心不全が糖尿病患者におけるeGFRの持続的低下を独立して予測することを示した。

臨床的に解釈しやすいアウトカムに焦点を当て、幅広い患者集団を対象とすることで、我々の知見は糖尿病診療における腎リスク評価と管理の改善に対する実行可能な洞察を提供する。

日本の医療への適用（訳者追記）

※以下は原文にない追加情報であり、日本の臨床現場への示唆として付記する。

1. 日本のガイドラインとの整合性

本研究はJ-DREAMSという日本独自の大規模糖尿病レジストリを用いており、その結果は日本の実臨床データに直接基づいている。JSDT基準による貧血定義（性別・年齢別に層別化されたヘモグロビン閾値）を採用しており、日本腎臓学会のCKD診療ガイドライン2024およびエビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023とも整合する。特に、CKDのGステージ・Aカテゴリー分類は日本のガイドラインと同一の分類体系を用いている。心腎貧血症候群の概念は、日本循環器学会・日本心不全学会の心不全診療ガイドラインにおいても腎連関として重要視されており、本研究の知見と方向性が一致する。

2. 保険診療での実施可能性

本研究で同定されたリスク因子の評価に必要な検査項目（血清クレアチニン、eGFR、ヘモグロビン、血清アルブミン、トリグリセリド、尿中アルブミン/クレアチニン比）はすべて日本の保険診療下で測定可能であり、追加コストなく日常診療に組み込むことができる。特に血清アルブミンと貧血の評価は既存の定期検査で網羅されており、特別な追加検査を要しない。CKD患者においては、これらの検査を定期的にモニタリングし、複数のリスク因子が集積する患者を「eGFR急速低下ハイリスク群」として重点的にフォローする体制が、現行の保険制度の枠内で構築可能である。

3. 日本人での再現性

本研究自体が日本人糖尿病患者27,335人（うちeGFR評価対象12,416人/11,157人）を対象とした大規模研究であり、日本人における結果の再現性は本研究自体が強力に示している。J-DREAMSは日本全国の糖尿病専門医療機関から標準化された臨床データを収集しており、日本の専門施設における糖尿病診療の実態を反映している。ただし、病院ベースのレジストリであるため、プライマリケアや地域診療所で管理されている軽症の糖尿病患者は含まれない点に留意が必要である。今後、日本のレセプトデータベースや地域コホート研究において、同様のリスク因子が確認されるかを検証することが重要である。

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【ADA 2026】SGLT2阻害薬・GLP-1 RA・フィネレノン｜心血管・腎保護の最新エビデンス

やまちゃん — Sat, 24 Jan 2026 08:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41358899/　　　　　　

タイトル：Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2026

＜概要（意訳）＞

1. 心血管疾患のスクリーニング

推奨 10.37a

無症候性の患者において、冠動脈疾患のルーチンスクリーニングは推奨されない。これは、ASCVDリスク因子が治療されている限り、スクリーニングによってアウトカムが改善しないためである。

エビデンスレベル：A

【背景】ASCVDリスクが高い無症候性の患者に対するスクリーニングは推奨されない。その理由の一部として、これらの高リスク患者はすでに集中的な薬物療法を受けるべきであり、このアプローチは侵襲的血行再建術と同等の利益をもたらすためである。

無症候性の2型糖尿病患者と正常心電図を有する患者を対象としたランダム化試験では、アデノシン負荷核医学心筋灌流イメージングによるルーチンスクリーニングの臨床的利益は示されなかった。冠動脈CT血管造影によるルーチンスクリーニングが、1型または2型糖尿病を有する無症候性患者の全死亡、非致死性心筋梗塞、または不安定狭心症の複合発生率を低下させないことも、別のランダム化試験で示された。

推奨 10.37b

以下のいずれかが存在する場合、冠動脈疾患の検査を考慮する：心臓または関連する血管疾患の徴候・症状（頸動脈雑音、一過性脳虚血発作、脳卒中、跛行、末梢動脈疾患を含む）、または心電図異常（例：病的Q波）。

エビデンスレベル：E

1.1 糖尿病患者における無症候性心不全のスクリーニング

糖尿病患者は、複数の縦断的観察研究で示されているように、心不全を発症するリスクが高い。この関連は2型糖尿病患者だけでなく、1型糖尿病患者においても認められる。糖尿病を有し、確立したCVDを持たない750,000人を対象とした大規模多国籍コホートでは、心不全とCKDが心血管または腎疾患の最初の症状として最も頻繁に認められた。

糖尿病患者は、無症候性のステージAおよびBから症候性のステージCおよびD心不全への進行リスクが特に高い。糖尿病患者における無症候性段階の心不全患者のリスク層別化と早期治療は、症候性心不全への進行リスクを低下させる。

推奨 10.38a

糖尿病を有する成人は、無症候性の心臓構造異常または機能異常（ステージB心不全）あるいは症候性（ステージC）心不全を発症するリスクが高い。ステージC心不全の予防を促進するため、ナトリウム利尿ペプチド（BNPまたはNT-proBNP）の測定による糖尿病を有する成人のスクリーニングを考慮する。

エビデンスレベル：B

【バイオマーカー閾値】異常値の基準は、BNP値≧50 pg/mL、NT-proBNP値≧125 pg/mLである。ナトリウム利尿ペプチドの異常値を評価する際には臨床的判断を用い、腎機能障害、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、虚血性・出血性脳卒中、貧血など、ナトリウム利尿ペプチド値を上昇させる可能性のある鑑別診断を考慮する。逆に、肥満患者ではナトリウム利尿ペプチド値が低下する可能性があり、検査の感度が低下する。

推奨 10.38b

糖尿病を有し、ナトリウム利尿ペプチド値が異常な無症候性の患者において、ステージB心不全を同定するために心エコー検査が推奨される。

エビデンスレベル：A

糖尿病患者でナトリウム利尿ペプチド値が異常な場合、心エコー検査が次のステップとして推奨される。これは構造的心疾患のスクリーニングと、拡張機能障害および充満圧上昇の証拠を得るための心エコー・ドップラー指標を評価するためである。この段階では、CVD専門医を含む多職種連携アプローチが推奨され、症候性心不全への進行リスクを低下させる可能性のあるガイドラインに基づく薬物療法戦略を実施する。

1.2 糖尿病患者における無症候性末梢動脈疾患のスクリーニング

糖尿病患者におけるPADのリスクは、糖尿病のない患者よりも高い。PARTNERS（PAD Awareness, Risk, and Treatment: New Resources for Survival）プログラムでは、喫煙または糖尿病の既往歴のある50〜69歳の患者、またはリスク因子にかかわらず70歳以上の患者の30%がPADを有していた。同様に、他のスクリーニング研究では、糖尿病患者の26%がPADを有しており、糖尿病はPADのオッズを85%増加させた。注目すべきは、典型的な跛行症状はまれであり、新たに診断されたPAD患者のほぼ半数が無症候性であったことである。

推奨 10.39

糖尿病を有し、以下の条件に該当する無症候性の患者において、PADの診断により管理が変わる場合は、足関節上腕血圧比（ABI）検査によるPADスクリーニングが推奨される：65歳以上、あらゆる部位の微小血管疾患、足合併症、または糖尿病に起因するあらゆる末端臓器障害。

エビデンスレベル：B

【PADスクリーニングの根拠】ランダム化比較のVIVA（Viborg Vascular）試験では、約10%が糖尿病を有する50,156人の参加者が、腹部大動脈瘤、PAD、高血圧の複合血管スクリーニング群またはスクリーニングなし群にランダム化された。スクリーニングは薬物療法（抗血小板薬、脂質低下薬、降圧薬）の増加、PADおよび冠動脈疾患の入院期間短縮、および死亡率低下と関連していた。

2. 治療

2.1 SGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬

推奨 10.40a

確立したASCVDまたは慢性腎臓病（CKD）を有する2型糖尿病患者において、心血管疾患ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬（GLP-1 RA）を、包括的な心血管リスク減少および/または血糖降下治療計画の一部として推奨する。

エビデンスレベル：A

推奨 10.40b

確立したASCVD、複数のASCVDリスク因子、またはCKDを有する2型糖尿病患者において、心血管ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬を、心血管イベントリスクを減少させるために推奨する。

エビデンスレベル：A

推奨 10.40c

確立したASCVD、複数のASCVDリスク因子、またはCKDを有する2型糖尿病患者において、心血管ベネフィットが実証されたGLP-1 RAを、心血管イベントリスクを減少させるために推奨する。

エビデンスレベル：A

推奨 10.40d

確立したASCVDまたは複数のASCVDリスク因子を有する2型糖尿病患者において、心血管ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬と心血管ベネフィットが実証されたGLP-1 RAの併用療法を、有害な心血管および腎イベントのリスクを相加的に減少させるために考慮してよい。

エビデンスレベル：B

2.2 心不全を有する患者における治療

推奨 10.41a

駆出率が保持された心不全（HFpEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）のいずれかを確立した2型糖尿病患者において、当該集団でベネフィットが証明されたSGLT2阻害薬（SGLT1/2阻害薬を含む）を、心不全の悪化および心血管死のリスクを減少させるために推奨する。

エビデンスレベル：A

推奨 10.41b

駆出率が保持された心不全または駆出率が低下した心不全のいずれかを確立した2型糖尿病患者において、当該集団でベネフィットが証明されたSGLT2阻害薬を、生活の質を改善するために推奨する。

エビデンスレベル：A

2.3 非ステロイド性MRAおよびRAS阻害薬

推奨 10.42

ACE阻害薬またはARBの最大耐用量で治療されているアルブミン尿を伴うCKDを有する2型糖尿病患者において、心血管アウトカムを改善し、CKD進行リスクを減少させるベネフィットが実証された非ステロイド性MRAによる治療を推奨する。

エビデンスレベル：A

推奨 10.43

確立したASCVDまたは複数のASCVDリスク因子を有する55歳以上の糖尿病患者において、心血管イベントリスクを減少させるためにACE阻害薬またはARB療法を推奨する。

エビデンスレベル：A

3. SGLT2阻害薬の心血管・腎保護効果

3.1 心血管アウトカム試験

エンパグリフロジン（10 mgまたは25 mg/日）およびカナグリフロジン（100または300 mg/日）を用いた大規模心血管アウトカム試験の結果は、いずれかの薬剤による治療が心筋梗塞、脳卒中、または心血管死の発生率を低下させることを示した。ダパグリフロジン（10 mg/日）の主要心血管アウトカム試験では、心筋梗塞、脳卒中、または心血管死の共主要評価項目の減少は示されなかったが、心不全による入院または心血管死の共主要複合評価項目の発生率は有意に低く、これは心不全による入院への効果によるものであった。

心不全入院に対する効果

■ EMPA-REG OUTCOME試験：試験参加者の10%のみが心不全の既往歴を有していたが、エンパグリフロジンによる治療は心不全による入院の相対リスクを35%減少させた。

■ CANVASプログラム：カナグリフロジン投与群では心不全による入院が33%減少し、登録された患者の14%のみが心不全の既往歴を有していた。

■ DECLARE-TIMI 58試験：試験参加者の10%のみが心不全の既往歴を有していたが、ダパグリフロジンは心血管死亡率および心不全による入院を17%減少させた。この効果は心不全の既往歴の有無にかかわらず、複数の研究サブグループで一貫していた。

■ SCORED試験：SGLT1/2阻害薬であるソタグリフロジンへのランダム化は、2型糖尿病、CKD、およびCVDリスクを有する患者において、主要評価項目である心血管死、心不全による入院、および心不全による緊急受診を減少させた。

3.2 腎アウトカム試験

SGLT2阻害薬がCKD患者の腎アウトカムを主要評価項目として評価した3つの大規模臨床試験がある。注目すべきは、SGLT2阻害薬の血糖降下効果はeGFR<45 mL/min/1.73 m²で減弱するが、腎および心血管ベネフィットはeGFR 20 mL/min/1.73 m²という低値でも、血糖に有意な変化がなくても認められた点である。

■ CREDENCE試験：2型糖尿病、UACR≧300〜5,000 mg/gクレアチニン、eGFR範囲30〜90 mL/min/1.73 m²（平均eGFR 56 mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿>900 mg/日）の成人4,401人を対象としたカナグリフロジンのプラセボ対照試験。主要複合評価項目は腎不全、血清クレアチニンの倍増、または腎・心血管死であった。カナグリフロジンは主要評価項目を30%減少、腎不全単独を32%減少、心血管死/心不全入院を31%減少させた。

■ DAPA-CKD試験：4,304人の参加者（67.5%が2型糖尿病、32.5%が非糖尿病性CKD）、eGFR 25〜75 mL/min/1.73 m²、中央値UACR 949 mg/g。主要評価項目（eGFR≧50%低下、腎不全、腎死亡）のHRは0.61（95%CI 0.51-0.72、P<0.001）。腎複合（eGFR≧50%持続低下、腎不全、腎死亡）のHRは0.56（95%CI 0.45-0.68、P<0.001）。心血管死または心不全入院の複合のHRは0.71（95%CI 0.55-0.92、P=0.009）。全死亡はプラセボ群と比較してダパグリフロジン群で減少した（P<0.004）。

■ EMPA-KIDNEY試験：eGFR 20〜45 mL/min/1.73 m²未満、またはeGFR 45〜90 mL/min/1.73 m²でUACR≧200 mg/gクレアチニンの腎疾患を有する参加者を登録。6,609人の参加者のうち約半数が糖尿病を有していた。エンパグリフロジン治療群は腎疾患進行リスクおよび心血管死リスクが低かった：HR 0.72（95%CI 0.64-0.82、P<0.001）。

4. GLP-1受容体作動薬の心血管保護効果

4.1 主要心血管アウトカム試験

GLP-1 RAであるリラグルチド（1日1回）、セマグルチド、アルビグルチド、エフペグレナチド、デュラグルチド（いずれも週1回）を用いた試験の結果は、すべて主要動脈硬化性心血管アウトカム（心筋梗塞、脳卒中、または心血管死）の減少のエビデンスを示した。

【主要試験】

LEADER試験（リラグルチド）
SUSTAIN-6試験（セマグルチド）
REWIND試験（デュラグルチド）
AMPLITUDE-O試験（エフペグレナチド）
Harmony Outcomes試験（アルビグルチド）

経口セマグルチドも心血管ベネフィットを実証した。一方、リキシセナチドおよび徐放性エキセナチドは心血管アウトカムの主要評価項目においてプラセボに対して優越性を示さなかったため、CVDリスク減少には推奨されない。

4.2 心不全入院に対する効果

最近発表されたGLP-1 RA登録試験のメタ解析では、一般的に使用されている薬剤であるデュラグルチド、リラグルチド、セマグルチド（皮下および経口の両方）を含む試験において、心不全による入院リスクの14%相対減少（HR 0.86、95%CI 0.79-0.93）が示された。

これらのメタ解析に含まれた試験は、2型糖尿病と確立したASCVDまたはASCVDの高リスクを有する患者を対象としていたが、確立した心不全を有する患者を対象とした試験としてデザインされたものではなかった。さらに、2型糖尿病とCKDを有する患者を対象としたセマグルチドのランダム化プラセボ対照試験であるFLOW試験では、心不全が事前に規定されたアウトカムであり、活性セマグルチドにランダム化された患者において心不全リスクの有意な減少が認められた。

4.3 腎アウトカムへの効果

【主要試験における腎保護効果】

■ LEADER試験：リラグルチドはプラセボと比較して、新規または悪化する腎症（持続性顕性アルブミン尿、血清クレアチニンの倍増、腎不全、または腎死亡の複合）のリスクを22%減少させた。

■ REWIND試験：デュラグルチドは腎複合アウトカム（eGFR≧40%持続低下、腎不全、または腎関連死のリスク）を25%減少させた。

■ SUSTAIN-6試験：セマグルチドは新規または悪化する腎症（持続性UACR>300 mg/gクレアチニン、血清クレアチニンの倍増、または腎不全の複合）のリスクを36%減少させた。

FLOW試験の詳細

FLOW試験は、GLP-1 RAセマグルチドが2型糖尿病とCKDを有する患者において腎保護効果を有することを実証した。この試験では、eGFRレベルおよび/またはアルブミン尿レベルで定義された重大な腎疾患を有する3,533人の参加者（すべての参加者がアルブミン尿レベル100 mg/g以上）を登録した。主要評価項目は、最初の主要腎疾患イベント（eGFR>50%低下の発症、持続的なeGFR<15 mL/min/1.73 m²の発症、透析または移植の開始、腎死亡、および心血管死）と定義された。この試験は、事前に規定されたアウトカムに到達したため早期に中止された。セマグルチド投与群はプラセボ群と比較して24%低いHRを示した。

5. 非ステロイド性MRA（フィネレノン）

フィネレノンは非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nsMRA）であり、糖尿病とCKDを有する患者を対象としたFIDELIO-DKDおよびFIGARO-DKD試験を含む研究で検討されている。

5.1 FIDELIO-DKD試験

【試験デザイン】2型糖尿病とCKDを有する5,734人を対象とした二重盲検プラセボ対照試験。適格参加者は、UACR 30〜<300 mg/gでeGFR 25〜<60 mL/min/1.73 m²かつ糖尿病性網膜症を有する、またはUACR 300〜5,000 mg/gでeGFR 25〜<75 mL/min/1.73 m²であった。カリウム値は≦4.8 mmol/Lが必要であった。参加者の平均年齢は65.6歳、30%が女性であった。平均eGFRは44.3 mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿は852 mg/g（四分位範囲446〜1,634 mg/g）であった。

【主要評価項目】腎不全、ベースラインからeGFR≧40%の持続低下、または腎死亡の複合。フィネレノン群でプラセボ群と比較して減少：HR 0.82（95%CI 0.73-0.93、P=0.001）

【二次評価項目】心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、または心不全による入院の複合：HR 0.86（95%CI 0.75-0.99、P=0.03）

【安全性】高カリウム血症による中止はフィネレノン群で2.3%、プラセボ群で0.9%であった。高カリウム血症による死亡はなかった。注目すべきは、全体の4.5%のみがSGLT2阻害薬で治療されていたことである。

5.2 FIGARO-DKD試験

【試験デザイン】2型糖尿病とCKDでUACR上昇（30〜<300 mg/gクレアチニン）かつeGFR 25〜90 mL/min/1.73 m²の患者における心血管イベント減少に対するフィネレノンの安全性と有効性を評価。7,352人を登録（フィネレノン群3,686人、プラセボ群3,666人）。参加者の平均年齢は64.1歳（31%女性）、追跡期間中央値は3.4年。HbA1c中央値は7.7%、平均収縮期血圧は136 mmHg、平均GFRは67.8 mL/min/1.73 m²であった。駆出率低下型心不全およびコントロール不良の高血圧を有する患者は除外された。

【主要評価項目】心血管死、心筋梗塞、脳卒中、および心不全による入院の複合。フィネレノン群はプラセボ群と比較して13%減少（12.4% vs 14.2%）：HR 0.87（95%CI 0.76-0.98、P=0.03）。この効果は主に心不全入院の減少によるものであった：3.2% vs 4.4%（HR 0.71、95%CI 0.56-0.90）。

【二次評価項目】腎不全において36%減少：0.9% vs 1.3%（HR 0.64、95%CI 0.41-0.995）。高カリウム血症の発現率はフィネレノン群で10.8%、プラセボ群で5.3%であったが、高カリウム血症による中止はわずか1.2%であった。

5.3 FIDELITY統合解析

FIDELITY事前規定統合有効性・安全性解析は、FIGARO-DKDおよびFIDELIO-DKD両試験の参加者（n=13,171人）を統合し、CKDの重症度スペクトラム全体での評価を可能にした。両試験の対象集団は異なっていた（若干の重複あり）が、試験デザインは類似していた。

【心血管複合評価項目】心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全入院の複合においてフィネレノン群 vs プラセボ群で14%減少（12.7% vs 14.4%）：HR 0.86（95%CI 0.78-0.95、P=0.002）

【腎複合評価項目】ベースラインから≧4週間にわたるeGFR≧57%持続低下または腎死亡の複合においてフィネレノン群 vs プラセボ群で23%減少（5.5% vs 7.1%）：HR 0.77（95%CI 0.67-0.88、P<0.001）。FIDELITY統合試験解析は、ベースラインのASCVD既往の有無にかかわらず（HFrEFを除く）、CKDの全スペクトラムにおけるフィネレノンの心血管および腎アウトカムへの肯定的な効果を確認し強化するものである。

5.4 FINEARTS-HF試験（HFpEF）

選択的非ステロイド性MRAであるフィネレノンは、症候性HFpEF（駆出率≧40%）患者を対象としたFINEARTS-HF試験で検討され、心不全悪化イベント総数または心血管死のリスクを16%減少させることが示された：レート比 0.84（95%CI 0.74-0.95）。登録参加者の41%が2型糖尿病を有していた。

6. SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の併用療法

SGLT2阻害薬、GLP-1 RA、MRAを直接比較した研究はないが、これらの薬剤の作用機序は異なり、血糖降下とは独立している。そのため、併用療法が心血管および腎アウトカムの両方に有益である可能性があることが提唱されており、そのエビデンスが増加している。

6.1 SGLT2阻害薬とGLP-1 RAの併用

人口ベースコホート研究では、GLP-1 RAまたはSGLT2阻害薬のいずれかを服用している患者と、他方のクラスの治療を追加した患者（GLP-1 RAにSGLT2阻害薬を追加、またはその逆）を比較した。SGLT2阻害薬治療にGLP-1 RAを追加した場合、9ヶ月の追跡期間中央値後、GLP-1 RA単独療法と比較して主要有害心血管イベントリスクが30%低下、重篤な腎イベントリスクが57%低下した。GLP-1 RAにSGLT2阻害薬を追加した場合、SGLT2阻害薬単独と比較して主要有害心血管イベントリスクが29%低下した。FLOW試験の事前規定解析では、SGLT2阻害薬の併用は2型糖尿病とCKDを有する参加者におけるセマグルチドの腎および心血管アウトカムへの全体的なベネフィットに影響を与えなかったが、ベースラインでのSGLT2阻害薬使用が限定的であったことがこれらの結果に影響を与えた可能性がある。

6.2 CONFIDENCE試験（フィネレノンとエンパグリフロジンの併用）

最近のCONFIDENCE（Combination Effect of Finerenone and Empagliflozin in Participants With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Using a Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio End Point）試験は、初めて発表された併用療法試験である。3つのランダム化群（フィネレノン単独、エンパグリフロジン単独、または両剤併用）があった。参加者はCKD（eGFR>30かつ<90 mL/min/1.73 m²）でアルブミン尿（UACR>100かつ<5,000 mg/g）を有する2型糖尿病患者であった。

フィネレノンとエンパグリフロジンの同時開始により、180日目のUACRが併用療法で52%減少し、これはエンパグリフロジン単独よりも32%、フィネレノン単独よりも29%大きかった。この試験は、2型糖尿病とCKDの状況における腎疾患進行を遅延させるための初期併用療法を支持するものである。

6.3 メタ解析からのエビデンス

これまでに報告された試験のメタ解析は、GLP-1 RAとSGLT2阻害薬が、2型糖尿病と確立したASCVDを有する患者において、動脈硬化性主要有害心血管イベントのリスクを同程度に減少させることを示唆している。SGLT2阻害薬とGLP-1 RAはまた、確立したASCVD、ASCVDの複数のリスク因子、またはアルブミン尿性腎疾患を有する患者において、心不全入院および腎疾患進行のリスクを減少させる。

2型糖尿病と確立したASCVD、複数のASCVDリスク因子、またはCKDを有する患者において、心血管ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬または心血管ベネフィットが実証されたGLP-1 RA、あるいはその両方が、主要有害心血管イベントおよび/または心不全入院のリスクを減少させるために推奨される。新たなデータは、両クラスの薬剤の使用が心血管および腎アウトカムに相加的なベネフィットをもたらすことを示唆している。したがって、これらの薬剤クラスに関連する補完的なアウトカムベネフィットを提供するために、SGLT2阻害薬とGLP-1 RAの併用療法を考慮してよく、これらのベネフィットは血糖管理とはほとんど独立している。

図10.6：2型糖尿病患者におけるASCVD予防へのアプローチ

以下のフローチャートは、2型糖尿病患者における動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）予防のための段階的アプローチを示している。

【基盤】栄養・生活習慣＋血圧管理

▼ 確立したASCVDを有するか？

YES

• 高強度スタチン^²

• GLP-1 RA

• SGLT2阻害薬

↓

2つ以上の血管床にASCVDがあるか、

または1つの血管床で65歳以上か？

NO → ASCVDリスクが高いか？

^⁴

YESの場合:

• 高強度スタチン²

• GLP-1 RA

• SGLT2阻害薬

NOの場合:

• 中〜高強度スタチン²

YESの場合:

全身性抗凝固療法や二剤併用抗血小板療法を必要としない、かつ他の禁忌がない患者で、以下を考慮：

• アスピリン 81 mg/日かつ

• リバーロキサバン 2.5 mg 1日2回³

NOの場合:

• アスピリン 81 mg 1日1回

またはクロピドグレル 75 mg 1日1回

【脚注】

ASCVDは、急性冠症候群または心筋梗塞、狭心症、冠動脈心疾患（血行再建の有無を問わず）、その他の動脈血行再建術、脳卒中、または動脈硬化性と推定される末梢動脈疾患の既往歴と定義される。
スタチン不耐の場合、実証されたベネフィットを有する非スタチン薬を考慮すべきである。
少なくとも2つの血管床に動脈硬化性疾患がある、または1つの血管床で65歳以上の患者で、出血リスクの増加（最近（1年以内）の脳卒中、腎不全、LVEF<30%）がなく、二剤併用抗血小板療法や全身性抗凝固療法を必要としない場合に、低用量リバーロキサバンを考慮する。
ASCVDの高リスク患者には、左室肥大や網膜症などの末端臓器障害を有する患者、または複数のCV危険因子（高齢、高血圧、喫煙、脂質異常症、CKD、肥満など）を有する患者が含まれる。

Diabetes Care. 2026 Jan 1;49(Supplement_1):S216-S245.

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【ADA 2026】糖尿病×CKD管理ガイドライン完全解説｜SGLT2・GLP-1・フィネレノン

やまちゃん — Sun, 28 Dec 2025 03:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41358881/　　　　　　　

タイトル：Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2026

＜概要（意訳）＞
米国糖尿病学会（ADA）「糖尿病診療基準」には、ADAの最新の臨床診療推奨が含まれており、糖尿病ケアの構成要素、一般的な治療目標とガイドライン、およびケアの質を評価するためのツールを提供することを目的としている。ADA専門診療委員会（多職種専門家委員会）のメンバーは、毎年、または必要に応じてより頻繁に診療基準を更新する責任を負っている。

小児および青年における糖尿病合併症の予防と管理については、第14章「小児および青年」を参照のこと。

糖尿病と慢性腎臓病の疫学

慢性腎臓病（CKD）は、尿中アルブミン排泄の持続的上昇（アルブミン尿）、推算糸球体濾過量（eGFR）60 mL/min/1.73 m²未満、またはその他の腎障害の所見により診断される。本章では、成人における糖尿病に起因するCKDに焦点を当て、糖尿病患者の20〜40%に発症する。

糖尿病患者におけるCKDは、1型糖尿病では通常、発症から10年以上経過後に発症する（最も一般的には1型糖尿病診断後5〜15年）が、2型糖尿病では診断時にすでに存在している場合がある。CKDは透析または腎移植を必要とする腎不全に進行する可能性があり、米国における腎不全の主要な原因である。

さらに、1型または2型糖尿病患者において、CKDの存在は心血管リスクと医療費を著しく増加させる。糖尿病患者におけるCKDの発症率は過去10年間で減少しているが、米国および世界的に依然として高い水準にある。小児および青年の糖尿病患者におけるCKD管理の詳細については、第14章「小児および青年」を参照のこと。

アルブミン尿と推算糸球体濾過量の評価
推奨事項

推奨 11.1a 1型糖尿病で罹病期間5年以上の患者、および治療内容にかかわらず全ての2型糖尿病患者において、随時尿アルブミン/クレアチニン比（UACR）とeGFRにより少なくとも年1回腎機能を評価する。 B

推奨 11.1b CKD患者では、腎疾患の病期に応じて年1〜4回、尿中アルブミン（例：随時尿UACR）とeGFRをモニタリングする（図11.1参照）。 B

アルブミン尿のスクリーニングは、随時尿検体でのUACR測定により最も簡便に実施できる。時間尿または24時間蓄尿はより煩雑であり、多くの臨床状況ではUACR測定が望ましい。尿中アルブミンのみの測定（免疫測定法またはアルブミン尿に特異的な高感度試験紙による）は、同時に尿中クレアチニンを測定しないと、より安価ではあるが、水分摂取による尿濃度の変動のため偽陰性および偽陽性の判定を受けやすい。したがって、半定量的または定性的（試験紙）スクリーニングは、認定検査室でのUACR値による確認が必要となる。したがって、最終的にUACR測定が必要となるため、最初から随時尿でUACRを測定する方が望ましい。

尿中アルブミン排泄の分類

正常〜軽度上昇（A1）：UACR <30 mg/g クレアチニン
中等度上昇（A2）：UACR 30〜299 mg/g クレアチニン
高度上昇（A3）：UACR ≥300 mg/g クレアチニン

ただし、UACRは連続変数であり、正常範囲内および異常範囲内の差異も腎臓および心血管アウトカムと関連する。さらに、尿中アルブミン排泄には20%を超える高い生物学的変動があるため、中等度または高度上昇のアルブミン尿と判定する前に、3〜6ヵ月以内に採取した3検体中2検体で異常値を確認すべきである。24時間以内の運動、感染症、発熱、心不全、著明な高血糖、月経、著明な高血圧は、腎障害とは独立してUACRを上昇させる可能性がある。最近の解析では、1ヵ月間にわたり週1回測定したUACRの変動が示されている。したがって、UACRの変化を適切にフォローするには、繰り返し測定と経時的な傾向の追跡が必要である。

eGFRの算出

従来、eGFRは定常状態における血清クレアチニンから妥当性が検証された計算式を用いて算出される。eGFRは通常、血清クレアチニンとともに検査室から報告され、eGFR計算機はwww.kidney.org/professionals/gfr_calculatorでオンライン利用可能である。2021年のCKD-EPI（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration）クレアチニン式を全ての患者のGFR推算に使用すべきである。eGFRが持続的に60 mL/min/1.73 m²未満、および/または尿中アルブミン値が30 mg/gクレアチニンを超える場合は異常と見なされるが、70歳以上の高齢者における臨床診断の最適な閾値については議論がある。

シスタチンCは、全ての有核細胞で産生される低分子量蛋白質であり、四肢切断、フレイル、筋肉量低下、肝疾患などクレアチニン産生に変動がある患者においてeGFRの算出に使用できる。ただし、シスタチンCも炎症、年齢、性別、体格、甲状腺機能、糖尿病など腎機能以外の因子の影響を受ける可能性がある。両方の濾過マーカー（クレアチニンとシスタチンC）を組み合わせると、いずれか単独よりも正確であり、より良い臨床判断を支援する。

糖尿病患者における慢性腎臓病の診断

糖尿病患者におけるCKDは通常、他の原発性腎障害の徴候や症状がない状態でのアルブミン尿および/またはeGFR低下に基づいて臨床的に診断される。糖尿病患者におけるCKDの典型的な像には、長期の糖尿病罹病期間、網膜症、肉眼的血尿を伴わないアルブミン尿、および緩徐進行性のeGFR低下が含まれる。しかし、2型糖尿病では、CKDの徴候が診断時にすでに存在しているか、網膜症がなくても認められることがある。

アルブミン尿を伴わないeGFR低下は1型および2型糖尿病の両方で頻繁に報告されており、米国では糖尿病有病率の増加に伴い、より一般的になっている。活性尿沈渣（赤血球、白血球、細胞円柱を含む）、急速に増加するアルブミン尿または総蛋白尿、ネフローゼ症候群の存在、急速に低下するeGFR、または網膜症の欠如（特に1型糖尿病）は、代替的または追加的な腎疾患の原因を示唆する。これらの特徴を有する患者では、腎生検の可能性を含むさらなる診断のため、腎臓内科への紹介を検討すべきである。

1型糖尿病患者が網膜症なしに腎疾患を発症することは稀である。2型糖尿病では、網膜症は腎生検で確認された糖尿病によるCKDに対して中程度の感度と特異度しかない。糖尿病とCKDを有する患者が糖尿病関連のCKDであると断定的に述べることは、腎生検なしには不可能であり、別の原因または複数の原因が存在する可能性がある。したがって、生検なしでは、個人が「糖尿病を有するCKD患者」または「推定糖尿病性腎症」であると述べることが推奨される。非典型的な特徴または複数の併存疾患を有する糖尿病とCKD患者でCKDの別の原因を考慮する理由がある場合は、腎臓内科に紹介する（表11.1）。

表11.1：糖尿病とCKDを有する患者で非糖尿病性腎疾患を考慮する理由

非糖尿病性腎疾患を考慮すべき状況

• 1型糖尿病の罹病期間が5年未満、または網膜症がない

• 活性尿沈渣（例：赤血球や細胞円柱を含む）

• 血糖が長期にわたり良好に管理されている

• eGFRが急速に低下している

• UACRが急速に増加している、または非常に高い（>300 mg/g）、あるいは尿蛋白/クレアチニン比（>500 mg/g）

Liang et al.より改変

慢性腎臓病の病期分類

CKDはeGFRとアルブミン尿のレベルにより病期分類され、G1期およびG2期CKDはそれぞれeGFR ≥90 mL/min/1.73 m²およびeGFR ≥60〜<90 mL/min/1.73 m²で高アルブミン尿の証拠がある場合と定義される。G3〜G5期CKDは、progressively低いeGFR範囲により定義される。G5期は腎不全である（図11.1）。

いかなるeGFRにおいても、アルブミン尿の程度は心血管疾患（CVD）、CKD進行、および死亡のリスクと関連する。したがって、尿中アルブミンレベルによる追加的なサブ分類がある（図11.1）。現行の分類システムに基づき、治療決定の指針として、eGFRとアルブミン尿の両方を定量化する必要がある。

eGFRレベルの定量化は、薬剤用量の調整または使用制限に不可欠であり（図11.1）、アルブミン尿の程度は降圧薬（第10章「心血管疾患とリスク管理」参照）または血糖降下薬（下記参照）の選択に影響を与えるべきである。観察されたeGFR低下の履歴（CKD進行およびその他の有害な健康アウトカムのリスクとも関連）および腎障害の原因（糖尿病以外の考えられる原因を含む）もこれらの決定に影響する可能性がある。

Diabetes Care. 2026 Jan 1;49(Supplement_1):S246-S260.

急性腎障害

急性腎障害（AKI）は、通常短期間（数時間から数日）以内に腎機能が急速に低下することと定義され、血清クレアチニンの上昇および/または尿量の減少を特徴とする。糖尿病患者は非糖尿病患者よりもAKIのリスクが高い。透析を必要とするAKIによる入院率は、糖尿病のない成人と比較して糖尿病のある成人で5倍高い（リスク比5.0; 95%CI 4.8-5.1）。

AKIのその他のリスク因子には、既存のCKD、腎障害を引き起こす薬剤（例：非ステロイド性抗炎症薬）の使用、特定の静脈内造影剤（例：ヨード造影剤）、および腎血流と腎内血行動態を変化させる薬剤の使用が含まれる。特に、多くの降圧薬（例：利尿薬、ACE阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬[ARB]）は、血管内容量、腎血流、および/または糸球体濾過を減少させる可能性がある。

SGLT2阻害薬が、特に利尿薬または糸球体濾過を減少させる他の薬剤と併用した場合に、容量減少を通じてAKIを促進する可能性があるという懸念があった。しかし、進行した腎疾患または正常な腎機能を有する高CVDリスクのランダム化比較試験では、これは事実ではないことが判明した。非ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nsMRA）は、腎疾患進行を遅らせるために使用された場合、AKIのリスクを増加させない。AKIの適時な同定と治療は重要であり、AKIは進行性CKDおよびその他の不良な健康アウトカムのリスク増加と関連するためである。

レニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬（ACE阻害薬やARBなど）による血清クレアチニンの上昇（ベースラインから最大30%）は、AKIと混同してはならない。ACCORD BP試験の解析では、血清クレアチニンが最大30%上昇する厳格な血圧低下に割り付けられた参加者では、死亡率や進行性腎疾患の増加がなかったことが示された。SPRINT試験で厳格な血圧管理に割り付けられた個人では、eGFRの低下にもかかわらず、尿細管機能（β2-ミクログロブリン、α1-ミクログロブリン、およびウロモジュリン）、障害（インターロイキン-18、腎障害分子1、および好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン）、炎症（単球走化性蛋白質1）、および修復（ヒト軟骨糖蛋白40）の尿バイオマーカーは増加しなかった。

したがって、容量減少がない場合、血清クレアチニンの上昇（<30%）のためにACE阻害薬とARBを中止すべきではない。SGLT2阻害薬およびグルカゴン様ペプチド1受容体作動薬（GLP-1 RA）の開始時にも、尿細管糸球体フィードバックの血行動態変化により同様のクレアチニン上昇が見られ、薬剤を中止すべきではない。

サーベイランス

アルブミン尿とeGFRの両方を年1回モニタリングして、CKDの適時な診断、CKD進行のモニタリング、AKIを含む重複する腎疾患の検出、CKD合併症のリスク評価、適切な薬剤投与、および腎臓内科への紹介が必要かどうかの判断を可能にすべきである。

既存の腎疾患を有する人では、アルブミン尿とeGFRは、CKDの進行、別の重複する腎疾患の原因の発症、AKI、または上記のような薬剤のその他の効果により変化する可能性がある。血清カリウムは、利尿薬で治療されている個人でもモニタリングすべきであり、これらの薬剤は心血管リスクと死亡率に関連する低カリウム血症を引き起こす可能性があるためである。

eGFR <60 mL/min/1.73 m²でACE阻害薬、ARB、またはミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）を投与されている個人では、高カリウム血症を評価するため定期的に血清カリウムを測定すべきである。さらに、このより低いeGFR範囲の人では、薬剤投与量を確認し、腎毒性物質（例：非ステロイド性抗炎症薬およびヨード造影剤）への曝露を最小限に抑え、潜在的なCKD合併症について評価すべきである（表11.2）。

表11.2：慢性腎臓病の選択された合併症のスクリーニング

合併症	身体所見および検査評価
血圧 >130/80 mmHg	血圧、体重、BMI
容量過負荷	病歴、身体診察、体重
電解質異常	血清電解質
代謝性アシドーシス	血清電解質
貧血	ヘモグロビン；適応があれば鉄、鉄飽和度、フェリチン検査
代謝性骨疾患	血清カルシウム、リン、PTH、ビタミン25(OH)D

CKD合併症は一般的にeGFRが60 mL/min/1.73 m²未満（G3期CKD以上）になると多くなり、CKDが進行するにつれてより一般的かつ重症化する。血圧上昇と容量過負荷の評価は可能な限り全ての臨床接触時に行うべきであり、検査評価は一般的にG3期CKDでは6〜12ヵ月毎、G4期CKDでは3〜5ヵ月毎、G5期CKDでは1〜3ヵ月毎、または症状や治療変更の評価に応じて必要となる。

アルブミン尿の年1回の定量的評価は、アルブミン尿の診断、最大耐容量までのACE阻害薬またはARB療法の開始、および血圧目標の達成に必要である。腎機能の早期変化は、eGFRの変化前にアルブミン尿の増加により検出される可能性があり、これは心血管リスクにも大きく影響する。継続的なサーベイランスにより、治療への反応と疾患進行の両方を評価でき、ACE阻害薬またはARB療法への参加評価にも役立つ可能性がある。

さらに、2型糖尿病患者を対象としたACE阻害薬またはARB療法の臨床試験では、アルブミン尿を<300 mg/gクレアチニンまたはベースラインから>30%減少させることが、腎臓および心血管アウトカムの改善と関連しており、UACRの最大限の減少を目指して薬剤を漸増すべきであるという推奨につながっている。なぜなら、UACRが上昇している場合は残存リスクが継続するためである。アルブミン尿の減少は、腎保護のために処方された薬剤の有効性を評価するためにも重要であり、SGLT2阻害薬とフィネレノンの両方で、その有益な効果の大部分がアルブミン尿の減少により媒介されることが示されている。アルブミン尿を低下させる介入については表11.3を参照。

表11.3：アルブミン尿を低下させる介入

アルブミン尿を低下させる介入

• 血糖管理

• 血圧管理

• ACE阻害薬またはARBによる治療

• 禁煙

• 減量

• 食事パターンの変更（塩分摂取量および/または蛋白質摂取量の減少）

• 身体活動

• SGLT2阻害薬、MRA、またはGLP-1 RAによる治療

RAS阻害の最適以下での実臨床データは、心血管および腎アウトカムへの利益が低下することを示している。アルブミン尿の寛解は自然に起こる可能性があり、アルブミン尿の変化と臨床アウトカムの関連を評価したコホート研究では、全体的に心血管および腎アウトカムの利益が報告されている。

CKD合併症の有病率はeGFRと相関する。eGFRが<60 mL/min/1.73 m²の場合、CKD合併症のスクリーニングが必要である（表11.2）。腎不全に進行する可能性が高い個人では、B型肝炎ウイルスに対する早期ワクチン接種が必要である（予防接種に関するさらなる情報については第4章「包括的医学的評価と併存疾患の評価」を参照）。

推奨 11.2 CKDとアルブミン尿≥300 mg/gを有する患者では、CKD進行を遅らせるため尿中アルブミンを≥30%減少させることを目標とする。 B

予防

糖尿病患者におけるCKDの唯一の証明された一次予防介入は、血糖管理（A1C目標7%）と血圧管理（<130/80 mmHg）である。高血圧またはアルブミン尿がない状態でのCKD発症を予防するRAS阻害薬またはその他の介入のエビデンスはない。したがって、米国糖尿病学会は、CKD発症予防のみを目的としたこれらの薬剤のルーチン使用を推奨しない。

2023年にGRADE（Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study）が発表された。この大規模前向き研究では、メトホルミン単剤療法を受けている2型糖尿病患者において、リラグルチド、シタグリプチン、グリメピリド、およびインスリングラルギンをA1C目標の達成と維持に関して比較し、腎臓および心血管エンドポイントを副次的アウトカムとして検討した。2013年7月から2017年8月までに合計5,047人の参加者が登録され、平均5年間追跡された。登録時にほぼ全ての参加者に腎疾患の徴候がなかった。予防に関して、これらの薬剤間で腎保護効果に差は観察されなかった。注目すべきことに、SGLT2阻害薬は研究開始時にはルーチンで利用可能ではなかったため、研究に含まれていなかった。

介入

栄養

非透析依存のG3〜G5期CKD患者では、蛋白質摂取量を約0.8 g/kg体重/日（推奨1日摂取量）とすべきである。より高い蛋白質摂取量と比較して、このレベルはGFR低下を遅らせ、時間の経過とともにより大きな効果のエビデンスがあった。より高い蛋白質摂取量（1日カロリーの>20%または>1.3 g/kg/日）は、アルブミン尿の増加、より急速な腎機能低下、およびCVD死亡率と関連しており、したがって避けるべきである。

CKDと糖尿病を有する人では、推奨1日摂取量の0.8 g/kg/日を下回る蛋白質摂取は、血糖値、心血管リスク指標、またはGFR低下の経過を変化させないため推奨されない。全米腎臓財団KDOQI（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative）および国際腎栄養代謝学会は、腎保護のためより低い蛋白質摂取量（0.6〜0.8 g/kg/日）を推奨し、このより低いレベルは比較的安全であると述べている。しかし、糖尿病におけるCKDについては、専門家グレードは「意見」のみである。低蛋白質食事パターンは、CKD患者の栄養管理に経験のある医療専門家の指導の下でのみ行うべきである。

食事性ナトリウムの制限（<2,300 mg/日）は、血圧管理と心血管リスク低減に有用である可能性があり、血清カリウム濃度を管理するためにカリウム摂取量の個別化が必要な場合がある。これらの介入は、ナトリウムとカリウムの尿中排泄が障害される可能性のあるeGFR低下患者にとって最も重要である可能性がある。透析患者では、蛋白質エネルギー消耗が一部の透析患者にとって大きな問題であるため、より高い蛋白質摂取量を検討すべきである。ナトリウムおよびカリウム摂取量の推奨は、併存疾患、薬剤使用、血圧、および検査データに基づいて個別化すべきである。登録栄養士による医療栄養療法は、CKD患者のナトリウムおよび蛋白質摂取目標を達成するのに非常に成功している。

推奨 11.3 G3期以上のCKD患者では、一般集団と同様に蛋白質摂取量を0.8 g/kg体重/日とすべきである。A 透析患者では、蛋白質エネルギー消耗が一部の透析患者にとって大きな問題であるため、蛋白質摂取量1.0〜1.2 g/kg/日を検討すべきである。 B

血糖目標

正常血糖に近づけることを目標とした厳格な血糖降下は、大規模ランダム化研究において、1型糖尿病および2型糖尿病患者のアルブミン尿の発症と進行を遅らせ、eGFR低下を減少させることが示されている。1型糖尿病のDCCT/EDIC研究ではインスリン単独が血糖降下に使用され、2型糖尿病の臨床試験ではさまざまな薬剤が使用されており、血糖降下自体がCKDとその進行を予防するのに役立つという結論を裏付けている。血糖降下療法のCKDへの効果は、A1C目標の設定に役立っている。

CKDの存在は、厳格な血糖降下のリスクと利益、およびいくつかの特定の血糖降下薬に影響を与える。厳格な血糖管理の有害事象（低血糖と死亡率）は、ベースラインで腎疾患を有する人で増加した。さらに、厳格な血糖管理の効果がeGFRアウトカムの改善として現れるまでには、2型糖尿病で少なくとも2年、1型糖尿病で10年以上のタイムラグがある。

したがって、実質的な併存疾患を有する既存のCKD患者の一部では、低血糖のリスクを低下させるために治療を強化しない（すなわち、A1C目標をより高くする）場合がある。A1Cレベルはまた、進行したCKD病期では信頼性が低くなる。したがって、より短い期間（15〜30日）の平均血糖を反映する糖化アルブミンとフルクトサミンは、臨床管理に役立つ。

推奨 11.4 CKDのリスクを低減するか、またはCKD進行を遅らせるため、血糖管理を最適化する（図9.4参照）。 A

血圧とACE阻害薬/ARBの使用

推奨事項

推奨 11.5 安全に達成可能であれば、CKD患者の治療中血圧目標は<130/80 mmHgとする。収縮期血圧目標<120 mmHgおよび/または血圧変動の低減を奨励すべきである。 A

推奨 11.6a 糖尿病と高血圧を有する非妊娠患者では、中等度上昇のアルブミン尿（UACR 30〜299 mg/gクレアチニン）を有する患者にACE阻害薬またはARBが推奨され B、高度上昇のアルブミン尿（UACR ≥300 mg/gクレアチニン）および/またはeGFR <60 mL/min/1.73 m²を有する患者には、腎疾患の進行を予防し心血管イベントを減少させるため、最大耐容量まで強く推奨される。A 一方のクラスが忍容されない場合、他方に置き換えるべきである。 B

推奨 11.6b ACE阻害薬、ARB、およびMRAを使用する場合、開始時および臨床的に適切な場合は定期的にeGFRの低下と血清カリウム値の上昇をモニタリングする。B 利尿薬を使用する場合、開始時または用量変更後7〜14日および臨床的に適切な場合は定期的にルーチンの診察時に低カリウム血症をモニタリングする。 B

推奨 11.6c 正常血圧、正常UACR（<30 mg/gクレアチニン）、および正常eGFRを有する糖尿病患者では、CKDの一次予防のためのACE阻害薬またはARBは推奨されない。 A

推奨 11.6d 細胞外液量減少の徴候がない個人では、血清クレアチニンの軽度から中等度の上昇（≤30%）に対してレニン-アンジオテンシン系阻害を継続する。 A

ACE阻害薬とARBは、アルブミン尿を伴うCKD患者および糖尿病患者（CKDの有無にかかわらず）の高血圧治療の管理の中心であり続けている。実際、SGLT2阻害薬、GLP-1 RA、またはnsMRA効果の利益を評価したすべての試験は、ACE阻害薬またはARBで治療中の個人で実施され、一部の試験では最大耐容量まで投与されていた。

高血圧はCKDの発症と進行の強力なリスク因子である。降圧療法はアルブミン尿のリスクを低減し、1型または2型糖尿病で確立したCKD（eGFR <60 mL/min/1.73 m²およびUACR ≥300 mg/gクレアチニン）を有する人では、ACE阻害薬またはARB療法は腎不全への進行リスクを低減する。さらに、降圧療法は心血管イベントのリスクを低減する。

血圧レベル<130/80 mmHgは、CVD死亡率を低減し、すべての糖尿病患者でCKD進行を遅らせるために推奨される。より低い血圧目標（例：収縮期血圧<120 mmHg）は、個人の予想される利益とリスクに基づいて検討されるべきである。CKD患者はCKD進行（特にアルブミン尿を有する患者）およびCVDのリスクが高いため、より低い血圧目標は、特に高度上昇のアルブミン尿（≥300 mg/gクレアチニン）を有する個人では、一部の症例で適切である可能性がある。

血圧変動または経時的な血圧レベルの個人内変動は、CKD患者でより頻繁かつ大きい。血圧変動は、人口統計学的および従来のリスク因子の調整後、10 mmHgの上昇ごとに腎不全リスクの47%増加と関連していた（ハザード比[HR] 1.47; 95%CI 1.09-1.99）。

BPROAD試験

糖尿病における血圧管理目標（BPROAD）は、糖尿病とCVDリスク上昇を有する12,821人を、収縮期血圧目標≤120 mmHgの厳格治療群または収縮期血圧目標≤140 mmHgの標準治療群に最大5年間ランダム化した非盲検試験であり、厳格収縮期血圧群で非致死性脳卒中、非致死性心筋梗塞、心不全、または心血管死の21%減少を認めた。厳格治療群では標準治療群と比較してアルブミン尿の発症も減少した（11.29 vs. 13.84イベント/100人年）（HR 0.87; 95%CI 0.77-0.97）。CKD進行とCKD発症の発生率は同様であった。

男性退役軍人の観察研究では、収縮期血圧低下の有益な効果があったが、拡張期血圧が<70 mmHgでない場合に限られた。

ACE阻害薬またはARBは、糖尿病、高血圧、eGFR <60 mL/min/1.73 m²、およびUACR ≥300 mg/gクレアチニンを有する人において、CKD進行予防への証明された利益があるため、血圧治療の優先される第一選択薬である。ACE阻害薬とARBは同様の利益とリスクを持つと考えられている。より低いレベルのアルブミン尿（30〜299 mg/gクレアチニン）では、試験で最大耐容量のACE阻害薬またはARB療法は、より高度のアルブミン尿（≥300 mg/gクレアチニン）への進行を減少させ、CKD進行を遅らせ、心血管イベントを減少させたが、腎不全への進行は減少させなかった。

高血圧を伴わない中等度上昇のアルブミン尿（30〜299 mg/gクレアチニン）に対してACE阻害薬またはARBがしばしば処方されるが、この設定で腎アウトカムを改善するかどうかを判定するアウトカム試験は実施されていない。さらに、2つの長期二重盲検研究では、正常血圧で高アルブミン尿（かつては微量アルブミン尿、30〜299 mg/gクレアチニン）を伴う/伴わない1型および2型糖尿病患者において、ACE阻害薬またはARBのいずれも腎保護効果を示さなかった。

ACE阻害薬とARBは、血清クレアチニンが上昇するという懸念のため、最大耐容量で投与されないことが多い。腎疾患進行の遅延においてACE阻害薬とARBの有効性を示したすべての臨床試験では、最大耐容量が使用されたため、薬剤は耐容性に応じて増量すべきである。さらに、eGFR <30 mL/min/1.73 m²の糖尿病患者において、死亡率とCKD進行の遅延の両方に対するアウトカム利益を示す研究が現在ある。

さらに、関連する高カリウム血症を伴わずに血清クレアチニン上昇が30%に達した場合、RAS阻害は継続すべきである。

SGLT2阻害薬とRAS阻害の相互作用

ACE阻害薬またはARB療法を受けている糖尿病および/またはCKD患者において、SGLT2阻害薬の開始は、非使用者と比較して、高カリウム血症のリスク低下（HR 0.89 [95%CI 0.82-0.96]）およびACE阻害薬またはARB療法中止の減少（36% vs. 45%; P < 0.001）と関連していた。アルブミン尿を伴うCKD患者を対象としたSGLT2阻害薬の2つのランダム化二重盲検プラセボ対照イベント駆動型試験の共同解析では、ベースラインUACR ≥1,000 mg/gの個人でACE阻害薬またはARB阻害中止に対する相対効果がより顕著であった（統合HR 0.77; 95%CI 0.63-0.94; P-heterogeneity = 0.009）。

最近の後ろ向き解析

2つの最近の大規模後ろ向き解析は、CKD患者における最大耐容量のACE阻害薬とARBの使用をさらに支持している。Ku et al.は、CKD（eGFR <60 mL/min/1.73 m²と定義）患者11,800人を含む17試験をレビューし、82%が糖尿病であった。著者らは、3ヵ月間で<13%のeGFR低下または1ヵ月間で<21%のeGFR低下が、より良い長期腎アウトカムと関連していたと報告した。

Hattori et al.は、2005年から2021年の間にeGFR 10〜60 mL/min/1.73 m²でACE阻害薬またはARBを中止した（通常、高カリウム血症またはAKIのため）6,065人の参加者（約40%が糖尿病）を評価し、ACE阻害薬またはARBを再開した人は、より良い長期腎アウトカムとより低い死亡率を有していたことを見出した（ACE阻害薬またはARBを再開した人では高カリウム血症に有意差はなかった）。これらの研究の長所と短所を詳述した付随論説もある。

腎疾患がない場合、ACE阻害薬またはARBは血圧管理に有用であるが、チアジド様利尿薬やジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬を含む代替クラスの降圧療法より優れていることは証明されていない。正常尿中アルブミン排泄を有する2型糖尿病患者の試験では、ARBはアルブミン尿の発症を減少または抑制したが、心血管イベントの発生率を増加させた。アルブミン尿も高血圧もない1型糖尿病患者の試験では、ACE阻害薬またはARBは腎生検で評価された糸球体症の発症を予防しなかった。これは、2型糖尿病患者を対象とした同様の試験でさらに裏付けられた。

2つの臨床試験がACE阻害薬とARBの併用を検討し、CVDまたはCKDへの利益を認めず、薬剤の併用はより高い有害事象率（高カリウム血症および/またはAKI）を有していた。したがって、ACE阻害薬とARBの併用は避けるべきである。

SGLT2阻害薬とRAS阻害の相互作用

最近の後ろ向き解析

血糖降下薬の腎臓への直接効果

推奨事項

推奨 11.7a 2型糖尿病とCKDを有する患者では、CKD進行と心血管イベントを減少させるための利益が示されたSGLT2阻害薬の使用が推奨される。SGLT2阻害薬はeGFR ≥20 mL/min/1.73 m²の患者で開始すべきであるが、腎不全まで安全に継続できる。 A

推奨 11.7b 2型糖尿病とCKDを有する患者において、腎疾患進行と心血管リスクを減少させるため、この集団で利益が示されたGLP-1作動薬が推奨される。 A

一部の血糖降下薬は、血糖を介さない直接的な腎臓への効果も有する。例えば、SGLT2阻害薬は、腎尿細管ブドウ糖再吸収、体重、全身血圧、糸球体内圧、およびアルブミン尿を減少させ、血糖とは独立したメカニズムを通じてGFR低下を遅らせる。さらに、最近のデータは、SGLT2阻害薬が腎臓の酸化ストレスを>50%減少させ、アンジオテンシノーゲンの増加を鈍化させ、NLRP3インフラマソーム活性を低下させるという概念を支持している。

GLP-1 RAも腎アウトカムを改善することが示されている。GLP-1 RAが腎臓を保護すると考えられている非代謝的メカニズムには、抗炎症、抗酸化、および免疫調節作用が含まれる。腎臓への有益な効果は、血糖降下のための薬剤選択時に考慮すべきである（第9章「血糖治療への薬理学的アプローチ」参照）。

CKD患者への血糖降下薬の選択

2型糖尿病と確立したCKDを有する患者では、血糖降下薬の選択に関する特別な考慮事項として、eGFR低下時の利用可能な薬剤の制限（低血糖のリスク増加など）、およびCKD進行、CVD、および低血糖のリスクを軽減したいという希望が含まれる。eGFR <60 mL/min/1.73 m²では薬剤投与量の調整が必要な場合がある。図11.2は、糖尿病とCKDを有する患者への薬剤のアルゴリズムを示している。

メトホルミン

米国食品医薬品局（FDA）は2016年にCKDにおけるメトホルミンの使用に関するガイダンスを改訂し、治療の指針として血清クレアチニンの代わりにeGFRの使用を推奨し、メトホルミン治療を検討すべき腎疾患患者の範囲を拡大した。改訂されたFDAガイダンスは次のように述べている：

1) メトホルミンはeGFR <30 mL/min/1.73 m²の患者では禁忌である

2) メトホルミン服用中はeGFRをモニタリングすべきである

3) eGFRが<45 mL/min/1.73 m²に低下した場合、治療継続の利益とリスクを再評価すべきである

4) eGFR <45 mL/min/1.73 m²の患者ではメトホルミンを開始すべきではない

5) eGFR 30〜60 mL/min/1.73 m²の患者では、ヨード造影検査時または検査前にメトホルミンを一時的に中止すべきである

いくつかの研究が、SGLT2阻害薬とGLP-1 RAによる心血管および腎保護を示している。どの血糖降下薬を使用するかの選択は、個人のリスク（血糖管理に加えて心血管および腎臓）の通常の基準、ならびに体重への効果、その他の有害事象、その他の主要な併存疾患、個人の嗜好、およびコストの考慮に基づくべきである。

SGLT2阻害薬は、血糖への効果とは独立してCKD進行を遅らせ心不全リスクを低減するため、eGFR ≥20 mL/min/1.73 m²の2型糖尿病患者に推奨される。GLP-1 RAは、心血管リスクが主要な問題である場合、CVDイベントのリスクを低減しCKD進行を遅らせるため、心血管リスク低減に推奨される。

心血管アウトカム試験

高CVDリスクまたは既存のCVDを有する2型糖尿病患者を対象とした多くの大規模心血管アウトカム試験が、副次的アウトカムとして腎効果を検討した。これらの試験には、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、LEADER、REWIND、およびSUSTAIN-6が含まれる。

具体的には、プラセボと比較して、エンパグリフロジンは新規または増悪する腎症（UACR >300 mg/gクレアチニンへの進行、血清クレアチニンの倍化、腎不全、または腎死亡の複合）のリスクを39%、eGFR ≤45 mL/min/1.73 m²を伴う血清クレアチニン倍化のリスクを44%減少させた。カナグリフロジンはアルブミン尿進行のリスクを27%、eGFR低下、腎不全、または腎死亡のリスクを40%減少させた。

リラグルチドは新規または増悪する腎症（持続性顕性アルブミン尿、血清クレアチニン倍化、腎不全、または腎死亡の複合）のリスクを22%減少させた。デュラグルチドは腎複合アウトカム（eGFRの≥40%の持続低下、腎不全、または腎関連死亡のリスク）を25%減少させた。セマグルチドは新規または増悪する腎症（持続性UACR >300 mg/gクレアチニン、血清クレアチニン倍化、または腎不全の複合）のリスクを36%減少させた（いずれもP <0.01）。これらの解析は、主にCKDのために選択されていない研究集団の評価と副次的アウトカムとしての腎効果の検討により限界があった。

CKD患者を対象としたSGLT2阻害薬試験

CKD患者と主要腎アウトカムの評価に焦点を当てた3つの大規模SGLT2阻害薬臨床試験が実施された。

【CREDENCE試験】2型糖尿病、UACR ≥300〜5,000 mg/gクレアチニン、およびeGFR範囲30〜90 mL/min/1.73 m²（平均eGFR 56 mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿レベル>900 mg/日）を有する4,401人の成人を対象としたカナグリフロジンのプラセボ対照試験であり、腎不全、血清クレアチニン倍化、または腎もしくは心血管死亡の複合主要エンドポイントを有していた。陽性有効性のため早期中止され、プラセボと比較して腎不全発症の32%リスク減少を示した。

さらに、主要エンドポイント（中央検査室評価で≥30日間持続するeGFR <15 mL/min/1.73 m²、透析≥30日間、腎移植、中央検査室評価で≥30日間持続するベースライン血清クレアチニン平均からの倍化、または腎死亡もしくは心血管死亡を含む）の発症は30%減少した。この利益は、参加者の>99%でバックグラウンドのACE阻害薬またはARB療法に追加されたものであった。さらに、この進行したCKD群では、心血管アウトカムに対する明確な利益があり、心血管死または心不全入院の31%減少、心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の20%減少を示した。

【DAPA-CKD試験】糖尿病患者における進行したCKDを対象とした2番目の試験であった。この試験はCREDENCEと同様のコホートを検討したが、参加者の67.5%が2型糖尿病とCKDを有していた（他の3分の1は2型糖尿病のないCKDを有していた）。主要アウトカムは、eGFRの≥50%の持続低下、腎不全への到達、心血管死、または腎死亡を含む複合の任意の構成要素の初回発生までの時間であった。試験には4,304人の参加者が含まれ、ベースラインの平均eGFRは43.1 ± 12.4 mL/min/1.73 m²（範囲25〜75 mL/min/1.73 m²）、UACR中央値は949 mg/g（範囲200〜5,000 mg/g）であった。ダパグリフロジンは主要エンドポイントに対して有意な利益を示した（HR 0.61 [95%CI 0.51-0.72]; P < 0.001）。

【EMPA-KIDNEY試験】eGFRが20以上45 mL/min/1.73 m²未満、またはeGFRが45以上90 mL/min/1.73 m²未満でUACRが200 mg/gクレアチニン以上の腎疾患患者を登録した。参加者6,609人の約半数が糖尿病であった。エンパグリフロジン治療群は、腎疾患進行のリスク低下および心血管死リスク低下を示した（HR 0.72 [95%CI 0.64-0.82]; P < 0.001）。

心血管アウトカムに関しては、SGLT2阻害薬は心不全入院のリスク低減を示し、一部は心血管リスク低減も示した。GLP-1 RAは心血管利益を明確に示している（さらに詳細な議論については第10章「心血管疾患とリスク管理」参照）。

注目すべきことに、SGLT2阻害薬の血糖降下効果はeGFR <45 mL/min/1.73 m²では減弱するが、血糖に有意な変化がなくても、腎臓および心血管利益はeGFRレベル20 mL/min/1.73 m²という低いレベルでも認められた。これらの試験のCKD患者のほとんどは、ベースラインでアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）も診断されていたが、CKDを有するCANVAS参加者の約28%は診断されたASCVDを有していなかった。

心血管および腎イベントは、血糖降下効果とは独立して、重症CKD患者でのSGLT2阻害薬使用により減少する。SGLT2阻害薬の6年間の腎利益は、AKI、アルブミン尿、およびCKD進行についてエンパグリフロジンとダパグリフロジンで同等である。

FLOW試験

FLOW試験は、GLP-1 RAセマグルチドが2型糖尿病とCKDを有する患者において腎保護効果を有することを示した。試験は、eGFRおよび/またはアルブミン尿のレベルにより定義された有意な腎疾患を有する3,533人の参加者を登録した（注：すべての参加者はアルブミン尿レベルが少なくとも100 mg/gであった）。

主要アウトカムは、初回の主要腎疾患イベント（eGFRの>50%低下の発症、持続性eGFR <15 mL/min/1.73 m²の発症、透析または移植の開始、腎死亡、および心血管死亡）と定義された。試験は事前に指定されたアウトカムに到達したため早期中止された。セマグルチド群ではプラセボ群と比較して24%低いHRを示した。注目すべきことに、心血管死亡はイベントの約38%を占めた。心血管死亡を解析から除外すると、腎特異的イベントのHRはセマグルチド服用群で21%低かった。

したがって、この腎アウトカム試験は、2型糖尿病とCKDを有する患者において、セマグルチドが腎機能低下の遅延に有益な効果を有し、心臓保護作用も有することを支持している。注目すべきことに、セマグルチドを服用した参加者は、より低いA1C、より低い血圧、およびより多くの体重減少を示した。これらはすべて腎機能低下の遅延と心血管有害イベントの減少に有益である。この有益な効果の組み合わせが腎保護アウトカムの主な原因であったのか、またはセマグルチドに独自の腎保護効果があるのかは、まだ決定されていない。

デュアルGIPおよびGLP-1 RAであるチルゼパチドの腎アウトカムを示す公表されたランダム化比較試験はないが、過体重または肥満で2型糖尿病を有する938人の参加者を対象としたSURMOUNT-2試験では、チルゼパチドがプラセボと比較してeGFRの有害な変化なしにアルブミン尿を減少させることが示された。ただし、参加者の5%のみがeGFR <60 mL/min/1.73 m²であり、31%がベースラインでアルブミン尿を有していた。

これらの薬剤の有害事象プロファイルも考慮する必要がある。これらの薬剤の薬剤特異的因子（有害事象情報を含む）については表9.2を参照のこと。CKD患者におけるCKDおよび心血管アウトカムに焦点を当てた追加の臨床試験が進行中であり、今後数年以内に報告される予定である。

2型糖尿病とCKDを有する患者では、特定の薬剤の選択は併存疾患とCKD病期に依存する可能性がある。SGLT2阻害薬は、CKD進行リスクの高い個人（すなわち、アルブミン尿または記録されたeGFR低下の既往を有する）に推奨される（図9.4）。2型糖尿病とCKDを有する患者では、CKD進行と心血管イベントを減少させるため、eGFR ≥20 mL/min/1.73 m²の個人でSGLT2阻害薬の使用が推奨される。

eGFRの限界の理由は以下の通りである。糖尿病患者のCKDに対するSGLT2阻害薬の利益を示した主要な臨床試験は、CREDENCE、DAPA-CKD、およびEMPA-KIDNEYである。CREDENCE登録基準にはeGFR >30 mL/min/1.73 m²およびUACR >300 mg/gが含まれていた。DAPA-CKDはeGFR >25 mL/min/1.73 m²およびUACR >200 mg/gの個人を登録した。DAPA-CKDのサブグループ解析およびEMPEROR心不全試験の解析は、SGLT2阻害薬がeGFRレベル>20 mL/min/1.73 m²で安全かつ有効であることを示唆している。

EMPEROR-Preserved試験は5,998人の参加者を登録し、EMPEROR-Reduced試験は3,730人の参加者を登録した。登録基準にはeGFR >60 mL/min/1.73 m²が含まれていたが、心不全患者ではeGFR >20 mL/min/1.73 m²で有効性が認められた。最近では、EMPA-KIDNEY試験がeGFR 20 mL/min/1.73 m²という低い参加者で有効性を示した。したがって、推奨はeGFR 20 mL/min/1.73 m²という低いレベルでSGLT2阻害薬を使用することである。

さらに、DECLARE-TIMI 58試験は正常尿中アルブミンレベルの参加者での有効性を示唆した。要約すると、2型糖尿病とCKDを有する患者では、eGFR ≥20 mL/min/1.73 m²の人においてCKD進行と心血管イベントを減少させるためSGLT2阻害薬の使用が推奨される。ただし、SGLT2阻害薬は、個人が透析を開始するまで耐容性があれば継続すべきである。

注目すべきことに、ほとんどのGLP-1 RAは心血管保護のため低いeGFRでも使用可能であるが、用量調整が必要な場合がある。腎臓で排泄されるリキシセナチドとエクセナチドは、それぞれeGFR <30 mL/min/1.73 m²またはクレアチニンクリアランス<30 mL/minの個人では、より高い曝露をもたらし、データが限られている。

CKDにおけるMRAの腎臓および心血管アウトカム

MRAは、高カリウム血症のリスクのため、糖尿病とCKDを有する患者では歴史的によく研究されていなかった。しかし、存在するデータは、アルブミン尿減少に対する持続的な利益を示唆している。ステロイド系と非ステロイド系の2つの異なるクラスのMRAがあり、一方のグループを他方に外挿することはできない。

FIDELIO-DKD試験

2020年後半に、非ステロイド系MRAであるフィネレノンの腎効果を検討した2つの試験のうち最初のFIDELIO-DKD試験の結果が発表され、糖尿病と進行したCKDを有する患者においてCKD進行と心血管イベントの有意な減少を示した。

この試験の主要エンドポイントは、腎不全の発症、ベースラインから>40%のeGFRの持続低下、または腎死亡の複合エンドポイントの初回発生までの時間であった。事前に指定された副次的アウトカムは、心血管死または非致死性心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、または心不全入院）の複合エンドポイントの初回発生までの時間であった。

二重盲検プラセボ対照試験は、CKDと2型糖尿病を有する5,734人をフィネレノンまたはプラセボにランダム化した。適格参加者は、UACR 30〜<300 mg/g、eGFR 25〜<60 mL/min/1.73 m²、および糖尿病性網膜症を有するか、またはUACR 300〜5,000 mg/gおよびeGFR 25〜<75 mL/min/1.73 m²を有していた。カリウムレベルは≤4.8 mmol/Lでなければならなかった。

参加者の平均年齢は65.6歳で、30%が女性であった。平均eGFRは44.3 mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿は852 mg/g（四分位範囲446〜1,634 mg/g）であった。主要エンドポイントはプラセボと比較してフィネレノンで減少した（HR 0.82 [95%CI 0.73-0.93]; P = 0.001）。心血管アウトカムの主要副次的複合も同様であった（HR 0.86 [95%CI 0.75-0.99]; P = 0.03）。高カリウム血症により試験群の2.3%がプラセボ群の0.9%と比較して中止した。ただし、試験は完了し、高カリウム血症に関連した死亡はなかった。注目すべきことに、全群の4.5%がSGLT2阻害薬で治療されていた。

FIGARO-DKD試験

FIGARO-DKD試験は、2型糖尿病とUACR上昇（30〜<300 mg/gクレアチニン）およびeGFR 25〜90 mL/min/1.73 m²を有するCKD患者における心血管イベント減少に対するフィネレノンの安全性と有効性を評価した。カリウムレベルは≤4.8 mmol/Lでなければならなかった。

試験は適格被験者をフィネレノン（n=3,686）またはプラセボ（n=3,666）にランダム化した。スクリーニング時にeGFR 25〜60 mL/min/1.73 m²の参加者はベースラインで10 mg 1日1回の初期用量を受け、スクリーニング時にeGFRが≥60 mL/min/1.73 m²であれば、初期用量は20 mg 1日1回であった。血清カリウムレベルが≤4.8 mmol/LでeGFRが安定していれば、1ヵ月後に10 mgから20 mg 1日1回への増量が奨励された。

参加者の平均年齢は64.1歳（31%が女性）で、追跡期間中央値は3.4年であった。A1C中央値は7.7%、平均収縮期血圧は136 mmHg、平均GFRは67.8 mL/min/1.73 m²であった。駆出率低下を伴う心不全およびコントロール不良の高血圧を有する人は除外された。

主要複合アウトカムは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、および心不全入院であった。フィネレノン群はプラセボ群と比較して主要エンドポイントの13%減少を示した（12.4% vs. 14.2%; HR 0.87 [95%CI 0.76-0.98]; P = 0.03）。この利益は主に心不全入院の減少により駆動された：3.2% vs. プラセボ群4.4%（HR 0.71 [95%CI 0.56-0.90]）。

副次的アウトカムのうち最も注目すべきは腎不全の36%減少であった：0.9% vs. プラセボ群1.3%（HR 0.64 [95%CI 0.41-0.995]）。フィネレノン群で高カリウム血症の発生率が高かった（10.8% vs. 5.3%）が、フィネレノン3,686人のうち1.2%のみが高カリウム血症のため試験を中止した。

FIDELITY統合解析

FIDELITY事前指定統合有効性および安全性解析は、集団が異なり（わずかに重複）、研究デザインが類似していたため、CKDの重症度の全範囲にわたる評価を可能にするよう、FIGARO-DKDとFIDELIO-DKD試験の両方の個人を組み入れた（n=13,171）。解析は、フィネレノン vs. プラセボで心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、および心不全入院の複合の14%減少を示した（12.7% vs. 14.4%; HR 0.86 [95%CI 0.78-0.95]; P = 0.002）。

また、フィネレノン vs. プラセボで、ベースラインからの≥57%のeGFRの持続低下、または腎死亡からなる腎複合アウトカムの23%減少を示した（5.5% vs. 7.1%; HR 0.77 [95%CI 0.67-0.88]; P < 0.001）。

統合されたFIDELITY試験解析は、ASCVD既往にかかわらず（ただし、駆出率低下を伴う心不全患者は除外）、CKDの全範囲にわたるフィネレノンの陽性心血管および腎アウトカムを確認し強化している。

推奨 11.8 CKDとアルブミン尿を有する患者において、CKD進行と心血管イベントを減少させるため、臨床試験で有効性が示された非ステロイド系MRAが推奨される（eGFRが≥25 mL/min/1.73 m²の場合）。カリウムレベルは開始後1ヵ月でモニタリングすべきである。 A

腎臓および心血管リスク低減を最適化するための併用療法の考慮事項

推奨 11.9 2型糖尿病でUACR ≥100 mg/gかつeGFR 30〜90 mL/min/1.73 m²でレニン-アンジオテンシン系阻害薬を投与されている成人では、安全性とアルブミン尿に対する有益な効果のエビデンスがあるため、SGLT2阻害薬と非ステロイド系MRA（フィネレノン）の同時開始を検討できる。 B

糖尿病とCKDを有する個人を対象とした最近のすべての腎臓および心血管アウトカム研究は、最大耐容量のRAS阻害の設定で完了した。したがって、他の治療との併用療法を検討する場合でも、すべての個人はRAS阻害の治療を最大耐容量まで調整すべきである。

SGLT2阻害薬、GLP-1 RA、またはMRAを直接比較した研究はないが、これらの薬剤の作用機序は異なり、血糖降下とは独立している。したがって、併用療法は心血管および腎アウトカムの両方に有益である可能性が高いと提案されており、証拠が増加している。

集団ベースのコホート研究では、GLP-1 RAまたはSGLT2阻害薬のいずれかを服用している個人と、他のクラスからの治療を追加した個人を比較した。SGLT2阻害薬治療に加えてGLP-1 RAを追加することは、追跡期間中央値9ヵ月後、GLP-1 RA療法単独と比較して、主要心血管有害イベントのリスクが30%低く、重篤な腎イベントのリスクが57%低いことと関連していた。GLP-1 RAに加えてSGLT2阻害薬を追加することは、SGLT2阻害薬単独と比較して、主要心血管有害イベントのリスクが29%低いことと関連していた。

腎疾患の既往に基づいて層別化した場合、腎疾患の既往を有する個人による併用療法の使用は、腎疾患のない個人と比較して、主要心血管有害イベントのリスクがより低いことと関連していた。FLOW試験の事前指定解析では、2型糖尿病とCKDを有する参加者において、SGLT2阻害薬とGLP-1 RAの併用使用は、腎臓および心血管アウトカムに対するセマグルチドの全体的な利益に影響しなかった。ただし、ベースラインでのSGLT2阻害薬使用の限られた使用がこれらの結果に影響した可能性がある。

CONFIDENCE試験

最近のCONFIDENCE試験は、最初に公表された併用試験である。フィネレノン単独、エンパグリフロジン単独、または両剤併用の3つのランダム化群があった。参加者は、CKD（eGFR >30〜<90 mL/min/1.73 m²）でアルブミン尿（UACR >100〜<5,000 mg/g）を伴う2型糖尿病であった。

フィネレノンとエンパグリフロジンの同時開始により、180日時点でのUACRは併用療法で52%減少し、エンパグリフロジン単独より32%大きく、フィネレノン単独より29%大きかった。この試験は、腎疾患進行を遅らせるための2型糖尿病とCKDの設定における初期併用療法のサポートを提供している。

医療専門家は、個人の併存疾患と嗜好を考慮して、どの薬剤を最初に処方するか（SGLT2阻害薬またはGLP-1 RA）、および併用療法が必要かどうかについて、最善の判断を使用すべきである。注目すべきことに、これらの研究はすべて、多くの場合最大耐容量でACE阻害薬またはARBを服用している参加者を含んでいた。さらに、現在の腎利益のエビデンスは2型糖尿病のCKDに限定されているが、これらの治療法が1型糖尿病患者の腎アウトカムも改善するかどうかを判定するための複数の研究が進行中である。

妊娠中の腎保護薬の使用

妊娠中は、ACE阻害薬、ARB、直接レニン阻害薬、MRA、SGLT2阻害薬、およびネプリライシン阻害薬による治療は、胎児障害を引き起こす可能性があるため禁忌である。妊娠可能年齢の個人には特別な配慮が必要であり、妊娠を予定している人は、ACE阻害薬、ARB、レニン阻害薬、MRA、またはネプリライシン阻害薬から妊娠中に承認された代替降圧薬に切り替えるべきである。

妊娠中に安全かつ有効であることが知られている降圧薬には、メチルドパ、ラベタロール、および長時間作用型ニフェジピンがあり、ヒドララジンは妊娠高血圧または重症子癇前症の急性管理に考慮できる。利尿薬は妊娠中の血圧管理には推奨されないが、容量管理のため妊娠後期に必要な場合は使用できる。

米国産婦人科学会はまた、妊娠高血圧、子癇前症、および重複性子癇前症を有する個人は、産後72時間院内で、また産後7〜10日で血圧を観察すべきであると推奨している。生涯にわたる心血管リスクが増加するため、これらの個人には長期フォローアップが推奨される。さらなる情報については、第15章「妊娠における糖尿病管理」を参照のこと。

推奨 11.10 妊娠中に有害となる可能性のある腎保護薬は、確実な避妊法を使用していない妊娠可能年齢の性的に活動的な個人では避けるべきであり、使用している場合は、妊娠前に妊娠中により安全と考えられる腎保護薬に切り替えるべきである。 B

重症慢性腎臓病と腎不全の治療

推奨 11.11a eGFR <20 mL/min/1.73 m²で透析を受けていない個人は、CKD進行リスクを減少させるためSGLT2阻害薬を安全に継続できる B、また心血管利益のためにも継続できる。 C

推奨 11.11b 透析患者は、心血管リスクと死亡率を減少させるため、腎クリアランスに依存しないGLP-1ベースの治療を安全に開始または継続できる。 C

SGLT2阻害薬は心血管系を含む複数の臓器に腎外効果を有する。薬剤に忍容性のある個人では、腎不全を発症しない限り治療を継続すべきである。DAPA-CKD試験の事後解析では、G4期CKDとアルブミン尿を有する個人において、ダパグリフロジンの効果は試験全体で観察されたものと一致しており、リスク増加のエビデンスはなかった。

ただし、進行中のRenal Lifecycle試験の結果が公表されれば、腎不全における安全性と有効性についてより多くのことがわかるであろう。この研究は、eGFR ≤25 mL/min/1.73 m²または腎不全の個人における腎不全、心不全、死亡率、および安全性の発生率に対するSGLT2阻害薬のプラセボとの比較効果を調査することを目的としている。

小規模ランダム化比較試験では、GLP-1ベースの治療が透析患者の体重および血糖管理に有益な効果を有することが示されている。Idorn et al.は、透析患者ではGLP-1レベルが透析を受けていない対照群と比較して上昇しており、透析患者は消化器症状を経験しやすいことを示した。腹膜透析を受けている個人では、Hiramatsu et al.は12ヵ月間にわたり左室心筋重量係数が減少し、左室駆出率が増加したことを見出した。

Vanek et al.は、高BMIのため移植を拒否された透析患者13人を対象とした12週間の前向き非盲検試験で、セマグルチドによる平均4.6 ± 2.4 kgの体重減少を示した。

2013年から2021年の間に透析を開始した2型糖尿病患者151,649人の全国コホート研究では、GLP-1ベースの治療は死亡率の23%低下と移植待機リスト登録の66%高い機会と関連していた。

観察研究では、透析開始時のGLP-1ベースの治療使用は、追跡期間中央値1.4年間で、主要心血管イベントのリスク減少（調整HR 0.65、P < 0.001）および全死亡率減少（調整HR 0.63、P < 0.001）と関連していた。ただし、この研究にはAKI患者が含まれている可能性など、方法論的問題があった。前述のように、エクセナチドとリキシセナチドは透析患者には使用すべきではない。

腎臓内科への紹介

医療従事者は、糖尿病患者がUACRレベルの持続的上昇および/またはeGFRの持続的低下を示す場合、腎疾患の病因が不明確な場合、管理困難な問題（貧血、二次性副甲状腺機能亢進症、良好な血圧管理にもかかわらず顕著なアルブミン尿増加、代謝性骨疾患、治療抵抗性高血圧、または電解質異常）がある場合、または腎不全に対する腎代替療法の議論を必要とする進行した腎疾患（eGFR <30 mL/min/1.73 m²）がある場合に、腎臓内科への紹介を検討すべきである。

紹介の閾値は、医療従事者が糖尿病と腎疾患を有する患者に遭遇する頻度により異なる可能性がある。G4期CKD（eGFR <30 mL/min/1.73 m²）発症時の腎臓内科へのコンサルテーションは、費用削減、ケアの質の向上、および透析必要性の遅延をもたらすことが見出されている。

ただし、他の専門医および医療従事者も、糖尿病患者にCKDの進行性、血圧と血糖の積極的治療による腎保存の利益、および腎代替療法の潜在的必要性について教育すべきである。

推奨 11.12a 尿中アルブミンが急速に増加している場合および/またはeGFRが急速に低下している場合、またはeGFRが30 mL/min/1.73 m²未満の場合は、腎臓内科医による評価のため紹介すべきである。 A

推奨 11.12b 腎疾患の病因が不明確な場合または管理困難な問題がある場合は、腎臓内科に紹介する。 B

Diabetes Care. 2026 Jan 1;49(Supplement_1):S246-S260.

日本の臨床への適用

日本のガイドラインとの整合性

本ADAガイドラインの推奨事項は、以下の日本のガイドラインと概ね整合している：

日本腎臓学会：CKD診療ガイドライン2024
日本糖尿病学会：糖尿病診療ガイドライン2024
日本循環器学会：心不全診療ガイドライン

特にSGLT2阻害薬、GLP-1 RA、およびnsMRA（フィネレノン）の使用推奨は、日本のガイドラインでも同様に支持されている。

保険診療での実施可能性

【SGLT2阻害薬】エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジンは日本で承認済み。2型糖尿病、CKD、心不全に保険適応あり。

【GLP-1 RA】セマグルチド、リラグルチド、デュラグルチドなどが日本で使用可能。2型糖尿病に保険適応あり。

【フィネレノン】日本で承認済み。2型糖尿病を合併するCKDに保険適応あり。

日本人における注意点

主要な国際試験にはアジア人が約15〜25%参加しており、日本人サブグループ解析も報告されている。

日本人ではケトアシドーシスのリスクがやや高い可能性が指摘されており、SGLT2阻害薬使用時はシックデイルールの徹底が重要である。

また、日本人は欧米人と比較して体格が小さい傾向があるため、用量調整が必要な場合がある。

まとめ：実践ポイント

スクリーニング：1型糖尿病で罹病5年以上、全ての2型糖尿病患者で年1回以上のUACRとeGFR評価を実施
血圧目標：CKD患者の血圧目標は130/80 mmHg未満（可能であれば収縮期120 mmHg未満）
RAS阻害：アルブミン尿および/または高血圧を伴うCKDではACE阻害薬またはARBを最大耐容量まで投与
SGLT2阻害薬：2型糖尿病とCKDでは推奨（eGFR ≥20 mL/min/1.73 m²で開始、腎不全まで継続可能）
GLP-1 RA：腎疾患進行と心血管リスク低減のため推奨
nsMRA：CKDとアルブミン尿を有する患者ではフィネレノンを推奨
紹介基準：eGFR <30 mL/min/1.73 m²または急速な腎機能低下では腎臓内科へ紹介

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CKD患者におけるSGLT2阻害薬・RAS阻害薬併用療法の腎保護効果|DISCOVER CKD研究が示す透析導入52%リスク減少

やまちゃん — Sun, 23 Nov 2025 07:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40972017/ 　　　　　　

タイトル：Characteristics and cardio-renal outcomes in CKD patients receiving guideline-directed therapy: insights from DISCOVER CKD

＜概要（意訳）＞

序論（INTRODUCTION）

慢性腎臓病（CKD）は、患者の罹患率・死亡率の増加、そして医療費の高騰を伴う世界的な重大な公衆衛生上の課題です。

このため、CKDの早期発見と、疾患進行を予防または遅延させるための迅速な介入開始が極めて重要となります。

CKD管理における現状の課題

しかしながら、多くの患者が依然として最適とは言えない治療を受けているのが現状です。その背景には、複数の要因が存在します：

医療提供者と患者の疾患認識不足
必要とされるケアの複雑性の高さ
最適な医療へのアクセスの制限
ガイドライン推奨医療（GDMT）の活用不足

効果的なCKD管理には、以下の包括的アプローチが不可欠です：

基礎疾患の予防または治療
腎疾患進行の抑制
進行性腎不全に伴う合併症の管理
心血管（CV）系をはじめとする他臓器系合併症への対応

ガイドライン推奨医療（GDMT）の重要性

レニン・アンジオテンシン系阻害薬（RASi）の位置づけ

レニン・アンジオテンシン系阻害薬（RASi）は、CKD患者管理の基礎的治療として確立されています。

主要なガイドラインでは、治療効果を最大化するため、最大耐用量での使用が推奨されています。

ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2i）の新展開

現代の臨床診療ガイドラインは、SGLT2iをCKD成人患者の第一選択治療として推奨しています。

この推奨は、CKD管理または腎不全への進行予防を適応とした以下の承認に基づいています：

カナグリフロジン：2020年承認
ダパグリフロジン：2021年承認

臨床試験で実証されたエビデンス

第3相ランダム化比較臨床試験において、RASiとSGLT2iは以下の効果を示しています：

単独療法として：腎臓およびCV有害アウトカムのリスク低減
併用療法として：さらなる相乗的効果
対象患者：糖尿病の有無を問わないCKD患者

実臨床における処方実態とエビデンスギャップ

複数の研究により、CKD患者に対する第一選択治療としてのRASiおよび/またはSGLT2i（以下、GDMTと総称）の処方が次善的であることが報告されています。

既存研究の限界

しかし、これまでのデータには以下の制約がありました：

データソースの偏り
- 請求データや電子健康記録の抽出が中心
- 実際の臨床現場の詳細が不足
地理的・医療環境の限定性
- 単一医療システムまたは単一国に焦点
- 地理的および医療環境の多様性が限定的
前向きデータの不足

国際的に代表的な患者集団におけるGDMT使用と臨床アウトカムの関連を特徴づける前向き実臨床データが不足

DISCOVER CKD研究の独自性

DISCOVER CKD（ClinicalTrials.gov識別子：NCT04034992）は、これらの課題に応えるべく設計された、ユニークな多国籍非介入コホート研究です。

研究の目的

CKDの疫学を包括的に特徴づけ、以下を含む患者の経過全体にわたる臨床アウトカムを記述します：

疾患進行
薬理学的介入
重要な臨床イベント

研究デザインの特徴

DISCOVER CKD研究は、後ろ向きコホートと前向きコホートの2つの構成要素から成ります：

後ろ向き期間

2008年1月から開始
180万人以上の患者データ
長期的な疾患経過の把握

前向き期間（本解析の基盤）

施設レベルで収集された現代的な前向きデータ
臨床アウトカムと患者報告アウトカムを含む
後ろ向き期間を補完する役割

本研究の目的

本報告では、DISCOVER CKD前向きコホートから2019年～2023年にかけて収集されたデータを活用し、以下の2点を明らかにします：

CKD患者の特徴の記述
- ベースラインでのGDMT（RASiおよび/またはSGLT2i）使用状況別の患者背景
臨床有害アウトカムのリスク比較
- GDMT使用群と非使用群における予後の違い
- 実臨床における治療効果の検証

この研究により、ガイドラインと実臨床のギャップを明らかにし、CKD患者のアウトカム改善に向けた具体的な方策を提示することが期待されます。

材料と方法（MATERIALS AND METHODS）

DISCOVER CKD研究の完全な研究根拠と方法論は既報で詳述されています。

以下に、本解析に関連する重要事項を要約します。

研究デザインと患者選択

研究実施体制

DISCOVER CKD前向き期間の概要

登録期間：2019年9月～2022年6月
参加国：6カ国
参加施設：45施設

【参加国と施設数の内訳】

イタリア：6施設
日本：9施設
スペイン：9施設
スウェーデン：4施設
英国：7施設
米国：11施設

フォローアップ期間

最低1年間（最大3年間まで）の追跡

患者の適格基準

組み入れ基準 患者は以下のいずれかを満たす18歳以上（日本では20歳以上）の成人：

CKDの確定診断
- 国際疾病分類第10版（ICD-10）のCKDコードによる診断
eGFRによる定義
- 91～730日間隔で記録された2回のeGFR測定値が<75 mL/min/1.73 m2
腎代替療法の記録
- 腎代替療法を伴う腎不全のICD-10コード

除外基準 以下の患者は除外されました：

ベースライン（インデックス）時点での介入試験参加者
非メラノーマ皮膚がんを除く活動性がん治療中の患者
12ヶ月未満の予想余命を有する患者

曝露の定義

【重要】本解析における重要な定義：

インデックス日（Index date）：登録日
曝露（Exposure）：インデックス日でのGDMT（RASiおよび/またはSGLT2i）の使用

研究期間の臨床的背景

前向き期間の研究期間は、CKD管理における重要な転換点と一致しています：

SGLT2iのCKD適応承認タイムライン

2020年：カナグリフロジン（腎不全進行予防適応）
2021年：ダパグリフロジン（CKD管理適応）

このタイミングにより、SGLT2iの臨床導入期における実臨床データを捕捉することが可能となりました。

データ収集方法

データソースと収集プロセス

データの性質

患者の既存健康記録からの二次臨床データ
標準化された電子症例報告フォームへの手動抽出・照合

データ収集完了時期

2023年8月に全データ収集完了

このアプローチにより、日常診療で実際に記録されている情報を基に、真の実臨床データを収集することができました。

研究アウトカム

主要目的

DISCOVER CKDの主要目的は、以下の用途に利用可能なCKD患者の多国籍縦断的コホートを構築することです：

一次実臨床データの生成
二次実臨床データの生成

データ解析の具体的目標

CKDの疫学に関する包括的洞察を提供するため、以下の側面を記述します：

患者特性
疾患進行パターン
臨床アウトカム
患者の経過の特徴
診療パターン
CKDの臨床管理の実態

対象患者の包括性

実臨床の性質とCKDステージの全範囲を反映するため、DISCOVER CKD前向き期間に登録されたすべての患者を本解析に含めました。

これにより、選択バイアスを最小化し、より一般化可能な知見を得ることが可能となります。

評価項目

本解析では、最大15ヶ月のフォローアップデータを使用し、患者のベースラインGDMT使用状況に応じて以下のアウトカムを評価しました。

ベースライン特性

患者背景

人口統計学的特性
臨床特性
化学的・生化学的測定値

複合腎アウトカム

定義：末期腎不全として以下を含む

透析の開始
腎移植の実施
eGFR <15 mL/min/1.73 m2への到達
腎原因による死亡

解析対象の制限

CKDステージ3または4の患者のみを対象
研究ベースライン時点で腎不全の患者は除外

この制限により、進行リスクが中等度～高度で、かつ介入による効果が期待できる患者集団に焦点を当てることができました。

追加評価項目

複合腎アウトカムと全死亡の複合評価

心血管系アウトカム（全集団対象）

複合アウトカムの構成要素 全死亡と以下の新規CVイベント：

虚血性心疾患関連

致死的・非致死的心筋梗塞
冠動脈疾患
狭心症

脳血管疾患関連

脳卒中
一過性脳虚血発作（TIA）

心不全・血管疾患関連

心不全
末梢動脈疾患
静脈血栓塞栓症

不整脈関連

心房細動
心室頻拍/心室細動
房室ブロック

個別構成要素の評価 上記各イベントを個別にも評価しました。

全原因入院（全集団対象）

入院の原因を問わず、すべての入院イベントを評価しました。

統計解析

ベースライン特性の記述

患者特性は記述統計を用いて提示しました。

交絡調整の方法

課題の認識 GDMTを受けている患者と受けていない患者のアウトカムを単純比較すると、以下の問題が生じます：

患者背景の違いによる交絡
適応バイアス（より重症の患者に治療が行われる傾向）

解決策：傾向スコア重み付け

本研究では、治療逆確率重み付け（IPTW）アプローチを採用しました。

傾向スコア（PS）の定義

観察された共変量を条件とした「GDMTを受ける確率」
この確率を用いて統計的にバランスのとれた比較群を作成

欠測値への対処 関連する共変量の欠測値に対しては、多重代入法を使用しました（詳細は補足データ参照）。

調整変数 治療PSモデルには、以下3つのカテゴリーから合計32の共変量を含めました：

社会人口統計学的パラメータ
検査パラメータ
臨床パラメータ

（完全なリストは補足データ表S1参照）

アウトカム解析の統計手法

Time-to-eventアウトカムの解析

以下のアウトカムにはCox比例ハザードモデルを使用：

複合腎アウトカム
全死亡と新規CVイベントの複合

イベント率アウトカムの解析

全原因入院には負の二項回帰モデルを使用しました。

結果の提示 臨床アウトカムのイベント率は以下の形式で提示：

100人年あたりの率
対応するハザード比（HR）または率比
95%信頼区間（CI）

センサリングの扱い

Time-to-eventアウトカム解析では、以下の時点で患者を打ち切りとしました：

15ヶ月時点で生存
最終接触時点で生存
いずれか早い方

治療開始の扱い

ベースラインでGDMTを使用していなかった患者が、フォローアップ中に治療を開始した場合：

解析では引き続きGDMT非使用群として扱いました
これは「Intention-to-treat」に類似したアプローチ
ただし、該当者は少数（n=47、4.5%）

このアプローチにより、治療開始時の効果（ベースライン効果）を評価できます。

統計的有意水準

特に指定のない限り、以下の設定を使用：

両側95% CIを使用
5%アルファレベル（両側）で検定
重み付けなし解析とPS重み付け解析の両方を実施

使用ソフトウェア

すべての解析はSAS 9.4 M6を使用して実施しました。

倫理的配慮

倫理原則の遵守

本研究は、以下の国際的な倫理原則と規制に従って実施されました：

ヘルシンキ宣言
医薬品の臨床試験の実施の基準に関する国際協議会（ICH）ガイドライン
医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）
各国の非介入研究および観察研究に関する適用法規

倫理審査

中央倫理審査 以下の承認を取得：

イタリア：承認番号711/19
英国：REC No. 19/YH/0357
スウェーデン：DNR 2019-05355
スペイン：承認番号2021/342
米国：Pro00036594

地域倫理審査

日本：各施設の倫理委員会で個別承認

（研究施設とそれぞれの倫理委員会の完全なリストは、補足データ表S2参照）

インフォームドコンセント

すべての患者から書面によるインフォームドコンセントを取得しました。

結果（RESULTS）

ベースライン患者背景と臨床特性

全体的な患者集団の特徴

DISCOVER CKD前向き期間には、合計1,052名の患者が登録されました。

GDMT使用状況の全体像

ベースラインでのGDMT使用率

全患者の61.1%（643名）がGDMTを受けていました：

【GDMT使用の内訳】

RASiのみ：496名（47.1%）
SGLT2iのみ：25名（2.4%）
RASiとSGLT2iの両方：122名（11.6%）

GDMT非使用：409名（38.9%）

GDMT使用の詳細

ベースライン前のGDMT使用薬剤

GDMT群（n=643）における具体的な薬剤使用：

アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEi）：252名（39.2%）
アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）：385名（59.9%）
SGLT2i：149名（23.2%）

ARBがACEiより多く使用されている点は、忍容性の観点から日本の臨床実践とも一致しています。

フォローアップ中のGDMT開始

インデックス時GDMT非使用群からの治療開始

GDMT非使用群の47名（4.5%）が、研究フォローアップ中に以下の治療を開始：

ACEi：16名（1.5%）
ARB：26名（2.5%）
SGLT2i：7名（0.7%）

この比較的少数の治療開始は、実臨床における治療慣性（therapeutic inertia）を反映している可能性があります。

患者背景の詳細（表1）

基本的な人口統計学的特性

年齢

GDMT群：平均62.4（標準偏差13.0）歳
GDMT非使用群：平均62.7（標準偏差14.6）歳
→ 両群で年齢分布はほぼ同等

性別分布

GDMT群：女性34.4%
GDMT非使用群：女性40.8%
→ GDMT群で男性の割合がやや高い

人種構成

GDMT群：白人63.6%、アジア系25.5%、黒人3.4%
GDMT非使用群：白人57.5%、アジア系17.4%、黒人13.9%
→ 人種によるGDMT使用に格差が存在

国別のGDMT使用率の大きな格差

【重要な知見】国によってGDMT使用率に著しい差がありました：

高使用率国

スペイン：82.2%
スウェーデン：82.2%
日本：71.3%
イタリア：68.3%

低使用率国

英国：51.9%
米国：42.7%（最低）

この格差は、医療制度、ガイドラインの普及度、薬剤へのアクセス、医療文化の違いを反映している可能性があります。

体格指標

BMI（体格指数）

GDMT群：平均30.4（標準偏差7.4）kg/m2
GDMT非使用群：平均29.4（標準偏差7.5）kg/m2
→ 両群でほぼ同等、ただし欠測が多い（37.4%）

CKDステージ分布と透析状況

CKDステージ別患者割合

CKDステージ	全体 (N=1,052)	GDMT群 (N=643)	非GDMT群 (N=409)
ステージ2	8.3%	9.5%	6.4%
ステージ3a	31.6%	34.5%	26.9%
ステージ3b	29.3%	32.2%	24.7%
ステージ4	17.5%	14.9%	21.5%
ステージ5	13.4%	8.9%	20.5%

【重要な臨床的知見】

CKDステージが進行するほど、GDMT使用率が低下
ステージ5では、GDMT使用率がわずか8.9%
これは進行CKDにおける高カリウム血症や低血圧のリスクへの懸念を反映している可能性

透析施行状況

全体：8.4%が継続的透析を受けている
GDMT群：3.6%
非GDMT群：15.9%

CKD病因

最も多い病因（GDMT群 vs 非GDMT群）

2型糖尿病性腎症：27.1% vs 17.6%
虚血性/高血圧性腎症：18.2% vs 20.5%
IgA腎症：7.9% vs 3.7%
多発性嚢胞腎：5.9% vs 3.2%
原因不明：11.2% vs 28.1%

【臨床的解釈】

GDMT群で糖尿病性腎症の割合が高い→糖尿病管理の一環としてのGDMT使用
非GDMT群で原因不明が多い→診断が不明確な場合、治療導入が遅れる可能性

登録医師の専門科

専門科別分布

腎臓内科：79.5%（最多）
一般診療科：6.0%
循環器内科：2.4%
その他：12.2%

この分布は、本研究が主に腎臓専門医によるCKD管理を反映していることを示しています。

併存疾患の詳細

主要な併存疾患の有病率（GDMT群 vs 非GDMT群）

疾患	GDMT群 (N=643)	非GDMT群 (N=409)	差
高血圧	85.4%	52.1%	+33.3%
2型糖尿病	45.3%	31.3%	+14.0%
脂質異常症	45.1%	25.4%	+19.7%
貧血	30.9%	36.9%	-6.0%
高カリウム血症	13.4%	11.2%	+2.2%
心筋梗塞	9.6%	11.7%	-2.1%

【重要な臨床的考察】

GDMT群で併存疾患が多い理由
- 高血圧・糖尿病患者ではGDMTが標準治療
- より積極的な医療管理を受けている患者群
- 「適応による交絡（confounding by indication）」の可能性
貧血の有病率
- 非GDMT群でやや高い傾向
- 腎機能がより低下している患者群を反映
高併存疾患負荷と多剤併用
- GDMT群では高い併用薬使用率（補足データ図S1参照）
- ポリファーマシーのリスクにも注意が必要

臨床検査値の比較（表2）

血圧値

収縮期血圧

GDMT群：中央値134.0（四分位範囲122.0-147.0）mmHg
非GDMT群：中央値133.0（四分位範囲120.0-147.0）mmHg
→ 両群でほぼ同等

拡張期血圧

GDMT群：中央値77.5（四分位範囲70.0-85.0）mmHg
非GDMT群：中央値76.0（四分位範囲69.0-84.0）mmHg
→ 両群でほぼ同等

GDMTによる過度の降圧は認めず、両群とも適切な血圧コントロール範囲内です。

腎機能指標

eGFR

GDMT群：中央値40.9（四分位範囲29.2-52.5）mL/min/1.73 m2
非GDMT群：中央値33.7（四分位範囲17.6-50.6）mL/min/1.73 m2
→ GDMT群で腎機能がより良好に保たれている

尿中アルブミン・クレアチニン比（UACR）

GDMT群：中央値111.4（四分位範囲17.2-592.7）mg/g
非GDMT群：中央値78.7（四分位範囲15.0-434.9）mg/g
→ GDMT群でアルブミン尿がやや高い傾向

【臨床的解釈】

eGFRが比較的保たれている患者でGDMT使用が多い
UACR測定率が低い（測定データ欠測74.6%）
UACR測定の普及が、適切なCKDリスク評価とGDMT導入に重要

血液学的指標

ヘモグロビン値

GDMT群：中央値132.0（四分位範囲118.5-145.0）g/L
非GDMT群：中央値124.0（四分位範囲113.0-140.0）g/L
→ GDMT群で有意に高値

貧血がより軽度な患者でGDMT使用が多い傾向があり、進行したCKD患者へのGDMT導入障壁を示唆しています。

電解質

カリウム値

GDMT群：中央値4.5（四分位範囲4.2-4.8）mmol/L
非GDMT群：中央値4.4（四分位範囲4.1-4.8）mmol/L
→ 両群でほぼ同等、高カリウム血症の頻度は低い

GDMT使用により臨床的に問題となる高カリウム血症の増加は認められませんでした。

脂質・糖代謝指標

HbA1c

GDMT群：中央値6.5%（四分位範囲5.9-7.6%）
非GDMT群：中央値6.2%（四分位範囲5.7-6.9%）
→ GDMT群でやや高値（糖尿病患者が多いため）

LDL/HDL比

両群で大きな差なし
ただし欠測が多い（55.3%）

傾向スコア重み付け後のバランス評価

共変量バランスの改善

PS重み付け後、Love plots評価により、2群間の共変量バランスが適切であることが確認されました（補足データ図S2参照）。

IPTW後も標準化平均差（SMD）>0.1の変数

脳卒中
呼吸器疾患
雇用状況（退職）
国（英国）

これらの変数については、完全なバランス達成は困難でしたが、主要な交絡因子は適切に調整されています。

PS重み付け後の患者特性（表3）

重み付け後、両群の患者背景がより類似した集団となり、因果推論に適した比較が可能となりました。

主要な特性の比較（PS重み付け後）

年齢：GDMT群62.7歳 vs 非GDMT群62.9歳
女性割合：35.6% vs 36.7%
白人割合：62.4% vs 57.4%
CKDステージ分布もより均等化

PS重み付け後の臨床検査値（表4）

重み付け後も、以下の傾向は維持されました：

eGFR：GDMT群でやや高い傾向
ヘモグロビン：両群でほぼ同等
カリウム値：臨床的に問題となる差はなし

これらの結果は、交絡調整後も、GDMT使用患者の選択に一定のパターンがあることを示唆しています。

つまり、腎機能が比較的保たれている段階での早期介入が重要です。

【実践的理解のためのQ&A】

Q1: なぜ重み付け後は統計的有意性が弱くなることがあるのか？

重み付けにより「実質的なサンプルサイズ」が減少
一部の患者の重みが大きくなり、推定値の不確実性が増加
信頼区間が広くなる
これは統計的に正しい処理の結果

Q2: 重み付けなしで有意だが、重み付け後に非有意になった場合、効果はないのか？

A: いいえ、そうとは限りません

例：全死亡と新規CVイベント（HR 0.50、P=0.08）
50%のリスク減少は臨床的に重要
P=0.08は「効果がない」ではなく「検出力不足」の可能性
より大規模な研究で有意になる可能性

Q3: 傾向スコアで調整しても、完全な因果推論はできないのか？

A: その通りです

測定された交絡因子のみ調整可能
測定されていない交絡因子（例：患者の健康意識、社会経済状態の詳細）は調整不可
観察研究の本質的限界
だからこそ、複数の研究で一貫した結果が重要

フォローアップ中の臨床アウトカム

複合腎アウトカム（CKDステージ3～4患者）

対象患者

CKDステージ3または4の患者のみを解析
研究開始時点で腎不全の患者は除外

アウトカムの定義（再掲）

透析の開始
腎移植の実施
eGFR <15 mL/min/1.73 m2への到達
腎原因による死亡

イベント発生率の比較

重み付けなし解析

群

イベント数/

対象者

イベント率 (per 100人年)

ハザード比 (95% CI)

P値

GDMT群

25/525

4.8%

0.40

(0.23-0.69)

< 0.001

非GDMT群

28/299

9.4%

—

PS重み付け解析

群

イベント数

イベント率 (per 100人年)

ハザード比 (95% CI)

P値

GDMT群

22/476 (4.7%)

5.89

0.48

(0.27-0.84)

0.010

非GDMT群

28/307 (9.0%)

12.22

—

【重要な臨床的知見】

リスク減少の大きさ
- GDMT使用により、複合腎アウトカムのリスクが52%減少（HR 0.48）
- 絶対リスク減少：約6.3イベント/100人年
- NNT（治療必要数）：約16人を1年間治療すると1イベント予防
統計的有意性
- 重み付けなし・重み付けあり両解析で統計的に有意
- 交絡調整後も効果が保持される頑健な結果
臨床的意義
- この効果は、主要なランダム化比較試験（DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY等）の結果と一致
- 実臨床でもガイドラインのエビデンスが再現されることを示す

Kaplan-Meier曲線の解釈（図1）

Nephrol Dial Transplant. 2025 Sep 16:gfaf175.

【図1：CKDステージ3～4患者における複合腎アウトカムまでの時間】

曲線の特徴

GDMT群（青線）と非GDMT群（赤線）の明確な分離
分離開始時期：約6ヶ月から
その後、フォローアップ期間を通じて差が持続

臨床的に重要なポイント

効果発現時期の早さ
- ランダム化比較試験では通常12ヶ月後から効果が明確化
- 本研究では6ヶ月から効果が顕在化
- より多様な患者集団での早期効果を示唆
効果の持続性
- 15ヶ月のフォローアップ期間中、一貫して効果が維持
- 長期的な腎保護効果の期待
患者への説明に有用
- 「治療開始後6ヶ月程度で効果が期待できる」
- 治療継続の動機付けに活用可能

この結果は、CKDステージ3～4の段階で、できるだけ早期にGDMTを導入することの重要性を強く支持しています。

透析導入を遅らせ、QOLを維持するための重要な戦略です。

複合腎アウトカムまたは全死亡

CKDステージ3または4の患者において、腎アウトカムまたは全死亡の複合評価でも、GDMT群で有意なリスク低減が認められました：

ハザード比：0.53（95%CI: 0.31-0.89）
P=0.017
リスク減少：47%

この結果は、GDMTが腎保護のみならず、生命予後改善にも寄与する可能性を示唆しています。

全死亡と新規CVイベントの複合アウトカム

重み付けなし解析

群

イベント数/対象者

イベント率 (per 100人年)

ハザード比 (95% CI)

P値

GDMT群

14/643

2.2%

0.33

(0.17-0.64)

0.001

非GDMT群

24/409

5.9%

—

重み付けなし解析では、GDMT群で67%のリスク減少が認められ、統計的に有意でした。

PS重み付け解析

群

イベント数

イベント率

ハザード比

95%CI

P値

GDMT群

12/607 (1.9%)

2.33/100

人年

0.50

非GDMT群

15/404 (3.7%)

4.78/100

人年

0.23-1.09

P=0.08

【重要な解釈】

統計的有意性の境界線
- PS重み付け後、P=0.08で統計的有意水準には到達せず
- しかし、ハザード比0.50（50%リスク減少）は臨床的に意義のある大きさ
統計的有意性に達しなかった理由
- イベント数が限定的（GDMT群12件、非GDMT群15件）
- フォローアップ期間が15ヶ月と比較的短い
- 信頼区間が広い（0.23～1.09）で、1を含む
傾向としての解釈
- 50%のリスク減少傾向は臨床的に重要
- より長期のフォローアップやより大規模な研究では有意差が検出される可能性

Kaplan-Meier曲線の解釈（図2）

Nephrol Dial Transplant. 2025 Sep 16:gfaf175.

【図2：全死亡または新規CVイベントの複合エンドポイントまでの時間】

曲線の特徴

GDMT群（青線）と非GDMT群（赤線）の視覚的な分離
しかし統計的には有意差なし（P=0.08）

臨床的考察

効果量の大きさ
- HR 0.50は臨床的に意義のある効果
- 「統計的有意性」と「臨床的意義」は別の概念
検出力の問題
- イベント数が少ないことが主な要因
- Type II error（偽陰性）の可能性
腎アウトカムとの違い
- 腎アウトカムでは明確な有意差
- CV アウトカムの改善には、より長期の観察が必要な可能性

CV保護効果については、さらなるエビデンスの蓄積が必要ですが、腎保護効果は明確です。CKD患者へのGDMT導入の主な根拠は、まず腎保護にあると言えます。

CVイベント（個別評価）

重み付けなし解析

GDMT群：12/643（1.9%）、2.21/100人年
非GDMT群：13/409（3.2%）、4.56/100人年
ハザード比：0.51（95%CI: 0.23-1.12）、P=0.09

PS重み付け解析

GDMT群：10/607（1.6%）、1.96/100人年
非GDMT群：9/404（2.2%）、2.82/100人年
ハザード比：0.69（95%CI: 0.80-1.74）、P=0.441

両解析とも統計的に有意ではありませんでした。

CVイベントの種類別詳細は補足データ表S3に記載されています。

全死亡（個別評価）

重み付けなし解析

GDMT群：7/643（1.1%）、1.28/100人年
非GDMT群：17/409（4.2%）、5.88/100人年
ハザード比：0.24（95%CI: 0.09-0.55）、P=0.001
→ 統計的に有意に低い

PS重み付け解析

GDMT群：6/607（0.9%）、1.10/100人年
非GDMT群：9/404（2.4%）、3.04/100人年
ハザード比：0.37（95%CI: 0.13-1.08）、P=0.068
→ 統計的有意性には達せず

【臨床的考察】

重み付けなし解析では76%のリスク減少で有意
PS重み付け後は63%のリスク減少傾向（P=0.068）
死亡数が少ないため、検出力が限定的

全原因入院

重み付けなし解析

群	イベント患者/対象者	入院率 (%)	率比	100人年あたり	95%CI	P値
GDMT群	96/533	18.0%	0.57	38.73		P=0.008
非GDMT群	70/272	25.7%		67.80	0.38-0.87

重み付けなし解析では、GDMT群で入院率が43%低下し、統計的に有意でした。

PS重み付け解析

群	イベント患者	入院率	率比	100人年あたり	95%CI	P値
GDMT群	90/487 (18.6%)	43.11	0.78	43.11/100人年		P=0.216
非GDMT群	68/293 (23.2%)	55.47		55.47/100人年	0.52-1.16

【重要な解釈】

交絡調整の影響
- 重み付けなしでは有意だが、重み付け後は非有意
- GDMT使用患者の背景因子（併存疾患の多さ等）が入院リスクに影響
臨床的傾向
- 率比0.78（22%減少傾向）は、臨床的には意味のある差
- より大規模な研究では有意差が出る可能性
医療経済的視点
- 入院率の減少傾向は、医療コスト削減の可能性を示唆
- QOL改善にも寄与する可能性

【表5：アウトカム一覧表の統合的解釈】

Nephrol Dial Transplant. 2025 Sep 16:gfaf175.

表5は、すべてのアウトカムを一覧で比較しています。

明確に有意な効果が示されたアウトカム

✅ 複合腎アウトカム（CKDステージ3～4）
- PS重み付けHR 0.48、P=0.010
- 最も強固なエビデンス
✅ 複合腎アウトカムまたは全死亡
- HR 0.53、P=0.017

有意差に達しなかったが臨床的に重要な傾向

⚠️ 全死亡と新規CVイベントの複合

PS重み付けHR 0.50、P=0.08
50%リスク減少傾向

⚠️ 全原因入院

- PS重み付け率比0.78、P=0.216
- 22%減少傾向

【実践への統合的メッセージ】

第一の根拠：腎保護
- GDMTの腎保護効果は明確で疑いなし
- CKDステージ3～4での早期導入が重要
第二の期待：心血管保護と生命予後
- 明確な効果の傾向はあるが、さらなるエビデンス蓄積が必要
- より長期の観察で効果が顕在化する可能性
総合的判断
- 少なくとも腎保護の観点から、CKD患者へのGDMT導入は強く推奨される
- 他のベネフィット（CV保護、入院減少）も期待できる
- デメリット（有害事象）が大きくない限り、積極的導入を検討すべき

考察（DISCUSSION）

本研究では、DISCOVER CKD研究から2019年～2023年にかけて前向きに収集された日常臨床データを活用し、CKD患者の特性とGDMT（RASiおよび/またはSGLT2i）使用と臨床有害アウトカムのリスクとの関連を記述・比較しました。

主要な知見

GDMT使用率の国際的な格差

使用率の大きなばらつき

我々は、国によってGDMTの使用に大きな変動があることを見出しました：

最低：米国 43%
最高：スペイン・スウェーデン 82%
範囲：43～82%（約2倍の差）

【重要な考察】この格差は、複数の要因を反映している可能性があります：

医療制度の違い
- 保険償還制度
- 薬剤アクセスの容易さ
- 医療費負担の構造
ガイドラインの普及度
- 診療ガイドラインの更新頻度
- 教育プログラムの充実度
- エビデンスの浸透速度
医療文化の違い
- 薬物療法に対する姿勢
- 積極的治療介入の文化
- 専門医へのアクセス

GDMT使用患者の特徴

患者背景の偏り

GDMT を受けている患者は、以下の特徴を有する傾向がありました：

男性に多い
白人に多い
併存疾患がより多い

【他研究との整合性】

我々の知見は、CKD患者におけるGDMT使用に関する既報と一致しています：

RASi処方の傾向

若年患者で多い
男性で多い
白人で多い
併存疾患を有する患者で多い
米国以外の国で使用率が高い

SGLT2i処方の傾向

若年男性で多い
すでにRASi療法を受けている患者で多い

【重要な問題提起】

これらの知見は、GDMTの普及における人種的および性別による格差を示唆しています。これは医療の公平性の観点から、早急に対処すべき課題です。

GDMT普及への障壁と対策

現状の課題

GDMTへの不平等なアクセスに対抗するため、ケアの障壁を回避する新しい戦略の開発は、地域ベースのCKD診療における改善の重要な機会を表しています。

アルブミン尿評価の重要性

本研究の重要な発見の一つとして、アルブミン尿を有する患者がわずか**5.9%**しか記録されていない点が挙げられます。

【臨床的解釈】

これは実際のアルブミン尿有病率を反映していない
UACR検査率が低いことが主因
測定データの欠測率：74.6%

【実践ポイント：UACR測定の推進】

なぜUACR測定が重要か
- 最適なCKDリスク層別化に必須
- GDMT適応判断の根拠
- 治療効果モニタリングに有用
UACR測定を増やす方策
- 定期検査への組み込み
- 電子カルテでのリマインダー設定
- 患者教育の充実
- 検査の保険適用拡大
期待される効果
- 医療専門家のGDMT開始動機の向上
- より適切な患者選択
- 治療効果の客観的評価

RASiとSGLT2iの心腎保護効果：臨床試験から実臨床へ

ランダム化比較試験で確立されたエビデンス

RASiとSGLT2iの心腎保護効果は、以下の重要なランダム化臨床試験で実証されています：

RASi関連試験

RENAAL試験（ロサルタン）
IDNT試験（イルベサルタン）
その他多数のACEi/ARB試験

SGLT2i関連試験

DAPA-CKD試験（ダパグリフロジン）
CREDENCE試験（カナグリフロジン）
EMPA-KIDNEY試験（エンパグリフロジン）

これらのエビデンスの蓄積により、両薬剤は国際的なエビデンスに基づく診療ガイドラインに組み込まれました。

実臨床エビデンスの重要性

臨床試験と実臨床のギャップ

臨床試験データを実臨床データで補完することの重要性が、ますます認識されています：

実臨床データの利点
- より多様な患者集団を反映
- 実際の処方パターンを把握
- 長期的なアウトカムの追跡
- 医療政策立案に直接的な示唆
医療意思決定への貢献
- ガイドライン策定への情報提供
- 臨床実践の質向上
- 医療資源の最適配分

本研究の主要な知見：実臨床でのGDMT効果

腎保護効果の実証

【重要な成果】 我々の多国籍CKD患者集団において、ランダム化比較試験の知見と同様に、GDMTを受けている患者は複合腎アウトカムのリスクが52%低下しました（HR 0.48、95%CI 0.27-0.84、P=0.010）。

複合腎アウトカムの構成

透析の開始
腎移植の実施
eGFR <15 mL/min/1.73 m2
腎原因による死亡

【新知見】効果発現時期の早さ

本研究の特徴的な発見

Kaplan-Meier生存曲線において、GDMT群と非GDMT群の差は約6ヶ月から観察されました。

従来のRCTとの比較

研究タイプ	効果発現時期	特徴
RASiのRCT	約12ヶ月後	厳格な組み入れ基準
SGLT2iのRCT	約12ヶ月後	均質な患者集団
本研究（実臨床）	約6ヶ月	多様な患者集団

早期効果発現の可能性のある理由

患者集団の多様性
- より幅広いリスクプロファイル
- 様々な併存疾患を持つ患者を含む
- より実臨床を反映
治療強度の違い
- 実臨床では複数の介入が同時に行われる
- 生活習慣指導なども並行実施
イベント定義の違い
- 実臨床では早期のeGFR低下も捕捉可能

【実践への示唆】この知見は、患者へのカウンセリングに非常に有用です：

「治療開始後、早ければ6ヶ月程度で効果が期待できます」
治療継続の動機付けに活用可能
短期的なフォローアップの重要性

心血管アウトカムと入院率：追加的知見

心血管保護効果

全死亡と新規CVイベントの複合アウトカムについて：

重み付けなし解析

ハザード比：0.33（95%CI 0.17-0.64）
P=0.001で統計的に有意
67%のリスク減少

PS重み付け解析

ハザード比：0.50（95%CI 0.23-1.09）
P=0.08で統計的に有意ではない
しかし50%のリスク減少傾向

【解釈上の重要ポイント】

統計的有意性と臨床的意義の区別
- P=0.08は「効果がない」ことを意味しない
- 50%のリスク減少は臨床的に極めて重要な大きさ
- 検出力不足（イベント数の少なさ）が主因
効果の方向性
- ハザード比は一貫してGDMT群に有利
- 信頼区間が広いが、大きな有害効果の可能性は低い

全原因入院率

重み付けなし解析

率比：0.57、P=0.008で有意
43%の入院率減少

PS重み付け解析

率比：0.78、P=0.216で非有意
しかし22%の減少傾向

【臨床的および医療経済的意義】

患者のQOL向上
- 入院回数の減少は生活の質に直結
- 身体的・精神的負担の軽減
医療経済的インパクト
- 入院は医療費の大きな部分を占める
- 22%の減少でも経済的意義は大きい
- 費用対効果の観点からもGDMT使用を支持
さらなる研究の必要性
- より長期のフォローアップ
- 入院原因の詳細な分析
- 医療経済評価の実施

本研究の強み

本研究には、以下の重要な強みがあります：

患者集団の多様性

人種的多様性

白人：61.2%
アジア系：22.3%
黒人：7.5%
その他：11.0%

地理的多様性

6カ国45施設
異なる医療システムを含む
様々な医療文化を反映

臨床的多様性

CKDステージ2～5を含む
透析患者も含む（8.4%）
多様な併存疾患

【意義】この多様性により、研究結果の一般化可能性が高まります。

前向きデータ収集

前向き研究の利点

標準化されたデータ収集
質の高い臨床情報
患者報告アウトカムの収集可能
因果推論により適した研究デザイン

包括的な変数収集

収集された変数の範囲

社会人口統計学的要因
詳細な臨床検査値
併存疾患情報
薬物療法の詳細
臨床アウトカム

これにより、強固な交絡調整が可能となりました。

本研究の限界

研究の限界を正直に認識し、結果の解釈に反映させることが重要です。

フォローアップ期間の短さ

制約

全体のフォローアップは15ヶ月に限定
15ヶ月を超えてフォローアップされた患者が非常に少数

影響

長期的な治療効果の評価が困難
遅発性の有害事象の捕捉が不十分
晩期のアウトカム（末期腎不全、死亡）のイベント数が限定的

【示唆】より長期のフォローアップを含む研究が、GDMTの長期効果をさらに実証するために必要です。

イベント判定の限界

未実施の項目

入院または死亡イベントの原因判定なし
イベント判定委員会による中央判定なし

影響

アウトカムの分類に一定の不確実性
原因特異的な解析が困難

統計的検出力の限界

イベント数の少なさ

一部のアウトカムでイベント数が少ない
特にCV イベント、死亡イベント

結果への影響

統計的有意性に達しない結果
信頼区間が広い
Type II error（偽陰性）のリスク

【示唆】

より大規模な患者集団
より長いフォローアップ期間を含む研究が必要です。

GDMTの定義に関する限界

本研究でのGDMT

RASiおよび/またはSGLT2iを含む
各薬剤の単独使用も含まれる

時代的背景

研究期間（2019-2023）は、SGLT2iのCKD適応承認初期と一致
SGLT2i単独使用は、血糖降下薬としての使用の可能性

現在のガイドラインとのギャップ

【重要】KDIGO 2024 CKD診療ガイドラインによれば：

RASiまたはSGLT2i単独の使用は、次善のGDMT
最適なGDMTは、RASiとSGLT2iの併用

本研究での併用率

RASiとSGLT2i両方：122名（11.6%）
現在の基準からは改善の余地が大きい

新規治療薬の不含

データ収集期間の制約 2023年までのデータ収集のため、以下の治療薬を捕捉できませんでした：

フィネレノン（非ステロイド型MRA）

FIDELIO-DKD試験とFIGARO-DKD試験で有効性実証
2型糖尿病を伴うCKD患者の疾患進行とCVイベントを減少
承認：2021年以降（国により異なる）

GLP-1受容体作動薬（特にセマグルチド）

FLOW試験（2024年発表）でCKD進行抑制を実証
CVイベントのリスクも減少
CKD診療における重要性が増大

【今後の方向性】これらの新規治療を含む、より現代的なCKD治療レジメンの効果を検証する追加研究が必要です。

治療開始時期の扱い

解析上の制約

患者はベースライン記録に基づいてGDMT群/非GDMT群に割り付け
時間変動曝露アプローチは不採用

該当患者

ベースラインで非GDMT群→フォローアップ中にGDMT開始
該当者：47名（4.5%）
これらの患者は非GDMT群に維持

影響

真の治療効果をやや過小評価している可能性
ただし、該当者が少数のため影響は限定的

欠測データ

主な欠測変数

eGFR：8.3%
CKD病因：17.8%が不明
UACR：74.6%が欠測
BMI：37.4%が欠測

対処法と限界

多重代入法を可能な限り使用
しかし、欠測の程度が大きい変数では不確実性が残る

潜在的影響

バイアスの導入の可能性
結果の一般化可能性への影響

【特に問題なのはUACR】

74.6%という高い欠測率
CKDリスク層別化に重要な指標
実臨床でのUACR測定の重要性を再認識

残存交絡の可能性

傾向スコア法の限界

観察された共変量のみで調整
測定されていない交絡因子の影響は除外できない

潜在的な未測定交絡因子

患者のヘルスリテラシー
社会経済的地位の詳細
医療へのアクセス
患者の治療へのアドヒアランス
医師の治療方針や経験

【解釈上の注意】観察研究の本質的限界であり、因果関係の確定には限界があることを認識すべきです。

一般化可能性の限界

対象国の限定

高所得国のみを含む（6カ国）
低・中所得国のデータなし

影響

医療資源が限られた地域への一般化は慎重に
医療システムが大きく異なる国への適用に注意

研究結果の総括と臨床的意義

主要なメッセージ

本研究は、実臨床診療で収集された前向きデータを活用した多国籍現代CKDコホートにおいて、以下を明らかにしました：

GDMT実施における大きなギャップ
- 全体使用率：61.1%
- 国別で43～82%の格差
- 女性、非白人民族での使用率が低い
GDMT使用の腎保護効果
- CKDステージ3～4患者で腎イベント52%減少
- 統計的に有意で、臨床的にも重要な効果
心血管アウトカムの傾向
- 死亡率・CVイベントで一貫した改善傾向
- より長期の研究で有意差が示される可能性

臨床実践への示唆

【実践ポイント1：早期介入の重要性】

GDMTの適時開始により、CKD患者のアウトカム改善の必要性と機会が存在します：

開始時期
- CKDステージ3の段階から
- eGFRが比較的保たれている時期
- アルブミン尿が認められた時点
期待される効果
- 透析導入の遅延
- 腎機能低下速度の抑制
- CV イベントリスクの可能性のある減少
- QOLの維持・改善

【実践ポイント2：治療格差の是正】

以下の患者群でのGDMT使用を積極的に推進すべきです：

女性患者
非白人患者
進行したCKDステージの患者（ただし慎重に）

【実践ポイント3：UACR測定の推進】

適切なCKDリスク層別化とGDMT適応判断のため：

定期的なUACR測定の実施
測定結果に基づく治療戦略の決定
患者・医療従事者への教育

【実践ポイント4：併用療法の推進】

KDIGO 2024ガイドラインに沿って：

RASiとSGLT2iの併用を標準とする
単剤使用から併用へのステップアップ
新規CKD診断時からの併用開始の検討

【実践ポイント5：多職種連携】

効果的なCKD管理には：

腎臓専門医と一般医の連携
薬剤師による服薬指導
栄養士による食事指導
看護師による患者教育
チームアプローチの構築

今後の研究の方向性

より長期のフォローアップ研究
- 5年以上の観察期間
- 末期腎不全、死亡などの hard endpoint
新規治療薬を含む研究
- フィネレノン
- GLP-1受容体作動薬
- 多剤併用療法の効果
治療格差の原因究明と対策
- なぜ格差が生じるのか
- どうすれば是正できるのか
- 実装科学の応用
医療経済評価
- GDMTの費用対効果
- 入院費用削減の定量化
- 医療システムへの影響
低・中所得国での研究
- グローバルヘルスの視点
- 医療資源が限られた環境での実施可能性

最終的な結論（CONCLUSION）

【重要なメッセージ】

実臨床診療における多国籍前向きコホート研究から、以下の重要な知見が得られました：

GDMTの腎保護効果は確実
- 実臨床でもRCTと同等の効果
- CKDステージ3～4での効果が明確
治療ギャップが存在
- 全体使用率は61.1%にとどまる
- 国・人種・性別による格差が顕著
改善の余地は大きい
- 適切な患者選択
- 早期介入
- 併用療法の推進
- 格差の是正

CKD患者のアウトカム改善には、GDMTの適時開始が不可欠です。

この研究結果を実臨床に活かし、より多くのCKD患者が適切なGDMTを受けられる医療環境を整備していくことが、我々医療従事者に課せられた責務です。

Nephrol Dial Transplant. 2025 Sep 16:gfaf175.

健康診断で分かるCKDリスク：メタボと腎機能の深い関係｜日本人14万人が証明した５つのチェックポイントで進行を止める方法

やまちゃん — Sat, 22 Nov 2025 08:00:00 +0000

PubMed URL：　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40230182/　　　　　

タイトル： Chronic kidney disease risk assessment: Findings from backward-looking study using annual health check-up data in Japan

＜概要（意訳）＞

序論(Introduction)

高齢化社会において医療費への懸念が高まっている。

末期腎不全(ESKD)患者の血液透析は、高額な費用と継続的なケアの必要性により、医療予算の圧迫に大きく寄与している。

腎疾患(KD)は代謝障害や心血管疾患を加速させる一方、慢性腎臓病(CKD)は発症時から合併症リスクを増加させ、ESKDへ進行する前の段階でもその影響は大きい。

性別、年齢、喫煙習慣に加えて、メタボリックシンドローム(MetS)はKDにおいて重要な役割を果たすことが知られている。

臨床研究の多くは、症状がより明確で臨床現場でのデータ収集が容易なMetSの進行段階にあるKD患者に焦点を当ててきたが、効果的な早期介入を実施するためには、MetSの初期段階におけるKDのリスク因子を理解することも重要である。

早期発見・介入の必要性

CKDの兆候を示す患者を早期に特定し、特定健診を含む介入を行うことは、CKD発症を予防する上で極めて重要である。

CKDのステージは、eGFRまたは尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR)によって決定される重症度に基づいて分類されており、特に疾患が進行した段階では腎障害が不可逆的となるため、早期介入が不可欠である。

MetSの定義と構成要素

MetSとは、生活習慣に関連する以下の4つの病態を指す:

肥満 – BMI、腹囲(WC)、内臓脂肪測定により診断

高血糖 – 糸球体血管損傷を引き起こし、腎濾過機能を低下させる

脂質異常症 – コレステロールとTGの上昇により血管壁への付着と動脈硬化に寄与

高血圧 – SBPで測定され、動脈硬化性変化を通じて腎障害に寄与

これらの因子は個別に、また相乗的にCKDリスクを増加させる。

研究の背景と必要性

年次健診を通じた腎機能の長期的変化を追跡する研究もあるが、多くは短期間の集中的検査に依存している。

さらに、MetSの診断基準は国によって異なり、CKD発症リスクは民族間で差があることが報告されている。

そのため、未だMetSを発症していない日本人の年次健診データを用いた、日本におけるKDメカニズムに関するさらなる研究が必要である。

本研究の目的

本研究は、健診データの分析を通じて日本人におけるMetS早期段階でのKDメカニズムに関する知見を得ることを目的とした。

目標は、人口アプローチとしての特定健診を通じて自治体の視点から、年次健診値に基づく高精度KD予測モデルを開発するための知識基盤を強化することであった。

また、以下の2つの交互作用を検証することで、MetS早期段階でのCKD発症メカニズムを解明することを目指した：

– 性別によってMetS因子の影響が異なるか（性別×MetS因子の交互作用）

– 肥満の有無によって他のMetS因子の影響が変わるか（肥満×他MetS因子の交互作用）

方法(Methods)

2.1 データ

本研究は、国保データベース(KDB)を用いた後ろ向き研究としてデザインされた。

KDBには、自営業者、その家族、退職した成人の保険診療報酬請求データ(診断名と処方)および年次健康診断が含まれている。

CKD発症の定義

CKD発症は以下の2つのステージとして定義した:

CKD発症：eGFR <60 mL/min/1.73m²
ESKD発症：eGFR <15 mL/min/1.73m²

また、フォローアップ期間中に異なるCKDステージが発症する可能性を考慮し、以下の2つのシナリオを追加分析した:

CKDステージ3b発症：eGFR <45 mL/min/1.73m²
CKDステージ4発症：eGFR <30 mL/min/1.73m²

発症は、eGFRが各カットオフ値を初めて下回った時点と定義した。

研究対象者

佐賀県において2012年4月から2023年5月の間に少なくとも1回の健診を受けた40歳以上の被保険者191,408名のデータにアクセスし、観察期間中に2回以上のeGFR測定を受けた141,665名を本研究に含めた。

指標日は観察期間中に記録された初回健診の月と定義し、フォローアップ期間は観察期間内に記録された最終健診までの月数と定義した。

被験者は、初回健診前に各CKDステージのカットオフ値を満たしていた場合は除外され、ベースラインeGFR値に基づいて以下のように分類した:

no-CKD (eGFR ≥60 mL/min/1.73m²)
no-CKDステージ3b (eGFR ≥45 mL/min/1.73m²)
no-CKDステージ4 (eGFR ≥30 mL/min/1.73m²)
no-ESKD (eGFR ≥15 mL/min/1.73m²)

本研究はヘルシンキ宣言に従って実施され、多摩センター未来クリニック(承認番号2024002)の承認を得た。

2.2 モデル開発

統計ソフトウェアR (4.0.2)をデータ分析に使用した。

健診データ(eGFRを除く)の欠損値は、Expectation-Maximization with Bootstrappingアルゴリズムを用いた単一代入法により補完し、完全なデータセットを作成した。

予測変数の選択

MetS因子の予測変数として、ベースライン健診値に基づき以下を採用した:

肥満：BMI
高血糖：HbA1c
脂質異常症：TG
高血圧：SBP

これらは、肥満、高血糖、脂質異常症、高血圧という主要なMetSがすべてのCKDステージ発症に与える影響を評価するために選択された。

追加の予測変数として年齢と血清クレアチニン(SCr)を加えた。

モデルは性別ごとに別々に開発し、RのsurvivalパッケージでCox回帰分析を実施した。

生存時間の定義:

初回健診から各CKDステージ発症までの月数
eGFRがカットオフ値を下回る月は線形補間で推定
カットオフ値未達の場合は打ち切りとして処理

この方法により、ハザード比(HR)でMetS因子のリスクを評価した。

追加モデルによる検証

目的: 健診値を用いたCKD発症リスク評価の正確性を検証

検証方法（3つのモデル）:

診断ベースモデル
- 医療記録からの診断に基づくMetS因子
検査値+薬剤ベースモデル
- 検査値および薬剤使用に基づくMetS定義
健診値ベースモデル（本研究の主要モデル）
- 年次健診データのみ使用

データマッチング:

健診データと診療報酬請求データを統合
マッチング枠：健診実施月とその前後1か月（計3か月間）
目的：参加者の健康状態傾向を適切に反映

追加変数（交絡因子の調整）

データマッチングにより、以下の重要な変数を解析に組み込みました：

生活習慣

含まれる項目：飲酒習慣、喫煙習慣
臨床的意義：CKDリスクに影響する生活習慣要因を調整

腎機能マーカー

含まれる項目：尿酸、尿蛋白レベル
臨床的意義：腎機能低下の早期指標として重要

薬剤関連

含まれる項目：各種処方薬の使用状況
臨床的意義：
- 基礎疾患の重症度を反映
- 薬物療法による腎保護効果を評価
- 特にSGLT2阻害薬、ARB、利尿薬などの影響を考慮

この手法の利点

包括的な評価：健診データだけでは把握できない治療状況や生活習慣を含めた総合的なリスク評価が可能
バイアスの軽減：薬物治療による影響を適切に調整することで、MetS因子の真の影響を評価
時間的整合性：3か月の時間枠により、健診時点の健康状態と医療介入の関連を適切に把握

CKD発症予測の検証

検証方法: 回帰分析

アウトカム: 3年後のeGFRレベル

予測変数: 各MetS因子

性別特異的モデル: 男女別々に作成

対象者の選定:

適格基準:

複数の健診記録あり
初回健診から3年後に健診記録あり
3年後のeGFRが性別特異的平均の±3標準偏差内

最終サンプルサイズ:

男性：36,918名
女性：47,595名

2.3 モデル検証

CKDリスク予測モデルの評価には、3つの重要な統計指標を使用した。

ハザード比（HR）

意味：各変数（BMI、HbA1c、血圧など）がCKD発症リスクにどの程度影響するかを示す数値
評価方法：95%信頼区間とp値で統計的有意性を判定
解釈例：HR=1.156なら、その因子が1単位増加すると、CKDリスクが15.6%増加することを意味

正規化ハザード比

意味：異なる単位の変数を標準化（標準偏差1単位あたり）して比較可能にした指標
評価方法：因子間の影響度の大きさを直接比較
解釈例：BMI（kg/m²単位）とHbA1c（%単位）など、異なる単位の因子の影響を公平に比較できる

C統計量

意味：モデル全体の予測精度（判別能力）を示す指標
評価基準：
- 0.5 = 予測能力なし（コイン投げと同じ）
- 0.7以上 = 臨床的に許容可能な精度
- 0.8以上 = 優れた予測精度
- 0.9以上 = 極めて高い予測精度

実践的な意味

これらの指標により、開発したCKD予測モデルが：

どの因子が最も重要か（ハザード比）
因子間の相対的重要性（正規化HR）
全体としてどの程度正確に予測できるか（C統計量）

2.4 サブグループ分析

性別および内臓脂肪型肥満(VFO)の有無に基づくMetS因子のCKD発症への影響の違いを検討するため、サブグループ分析を実施した。

性別によるサブグループ

全サンプル(n=118,658)を女性(n=67,980)と男性(n=50,678)に分けて性別ベースのサブグループ分析を実施した。

VFOによるサブグループ

VFOの有無に基づくサブグループ分析では、健診時に測定された腹囲(WC)に基づいて個人をVFO陽性(WC:男性≥85 cm、女性≥90 cm)と陰性グループに分類し、各グループにおける高血糖、脂質異常症、高血圧のCKD発症リスクへの影響を評価した。

各サブグループのCox回帰からのHRを算出し、95%信頼区間(CI)およびWald検定によるp値に基づいて評価した。

結果(Results)

3.1 健診データとCKDステージ発症

ベースラインでno-CKD (eGFR ≥60 mL/min/1.73m²)の118,658名およびno-ESKD (eGFR ≥15 mL/min/1.73m²)の141,526名から、平均73.5か月のフォローアップ期間中に、参加者1人あたり5.8回の健康診断を実施し、27,176名のCKD発症例と304名のESKD発症例を特定した

Diabetes Obes Metab. 2025 Jul;27(7):3686-3694.

【表1の解説】CKD・ESKD発症のハザード比

主要な知見:

CKD発症グループ (eGFR <60 mL/min/1.73m²)
- BMI: HR 1.013 (95% CI: 1.009-1.017) – BMIの増加はCKDリスクを増加
- HbA1c: HR 1.156 (95% CI: 1.134-1.178) – 高血糖は最も強いリスク因子の一つ
- TG: HR 1.139 (95% CI: 1.110-1.170) – 脂質異常症もリスク増加に寄与
- SBP: HR 1.007 (95% CI: 1.006-1.008) – 高血圧もリスク因子
- C統計量: 0.835 – 優れた予測精度
ESKD発症グループ (eGFR <15 mL/min/1.73m²)
- BMI: HR 1.058 (95% CI: 1.022-1.094)
- HbA1c: HR 1.402 (95% CI: 1.219-1.612) – より進行した段階でのリスクはさらに高い
- TG: HR 1.789 (95% CI: 1.378-2.322) – 脂質異常症の影響がより顕著
- SBP: HR 1.009 (95% CI: 1.003-1.016)
- C統計量: 0.937 – 非常に高い予測精度

臨床的意義:

すべてのMetS因子がCKDおよびESKDリスクを増加させることが明確に示された
疾患が進行するほど、MetS因子の影響がより顕著になる
正規化HRでも同様の傾向が観察され、標準偏差1単位あたりのリスク増加が確認された

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【表2の解説】CKDステージ3b・4発症のハザード比

ベースラインでno-CKDステージ3b (eGFR ≥45 mL/min/1.73m²)の137,650名およびno-CKDステージ4 (eGFR ≥30 mL/min/1.73m²)の140,989名から、7,874名のCKDステージ3b発症例と1,726名のCKDステージ4発症例を特定した。

主要な知見:

CKDステージ3b発症 (eGFR <45 mL/min/1.73m²)
- BMI: HR 1.022 (95% CI: 1.014-1.029)
- HbA1c: HR 1.322 (95% CI: 1.282-1.364)
- TG: HR 1.183 (95% CI: 1.125-1.244)
- SBP: HR 1.012 (95% CI: 1.011-1.014)
- C統計量: 0.906– 非常に高い予測精度
CKDステージ4発症 (eGFR <30 mL/min/1.73m²)
- BMI: HR 1.022 (95% CI: 1.007-1.038)
- HbA1c: HR 1.324 (95% CI: 1.244-1.410)
- TG: HR 1.220 (95% CI: 1.095-1.359)
- SBP: HR 1.017 (95% CI: 1.015-1.020)
- C統計量: 0.942– 非常に高い予測精度

臨床的意義:

表1と表2の比較から、BMI、HbA1c、TGはCKDステージが進行するにつれてHRの増加がより強くなることが判明
日本では75歳以上の人口の40%以上がCKDステージ3a以上であり、ステージ3bおよびステージ4への進行を防ぐ早期介入が高齢者の健康プログラムにおいて極めて重要
ステージ3bまたはステージ4への進行リスクが高い個人を特定する予測モデルの開発が可能

追加の健診項目とCKD発症

追加の健診項目は、CKD発症のHR増加を示した:

尿酸: HR 1.021
尿蛋白: HR 1.104
喫煙: HR 1.021

ESKD発症に対しては、より強い影響が見られた:

尿酸: HR 1.203
尿蛋白レベル: HR 2.316

これらの知見は、CKDリスクと尿蛋白(低下する腎機能を反映)および喫煙を結びつける先行報告と一致している。

男性では3年後のeGFRに対してHbA1c、TG、SBPが負の影響を示し、女性ではBMI、HbA1c、TG、SBPが負の影響を示した。

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3.2 医療記録とCKDステージ発症

【表3の解説】医療記録に基づくMetS診断とCKD発症

MetS診断とCKD発症リスクの相関について、以下の疾患でHR増加が観察された:

高血圧: HR 1.149 (95% CI: 1.084-1.218)
高尿酸血症: HR 1.202 (95% CI: 1.140-1.268)
心疾患: HR 1.100 (95% CI: 1.037-1.167)

一方、脂質異常症ではHRの減少が認められた:

脂質異常症: HR 0.965 (95% CI: 0.938-0.991)

臨床的意義: この結果は、診断に基づくMetS定義では高血圧のみがCKDリスク増加と関連している一方、検査値と薬剤使用状況に基づく定義では、すべてのMetS因子がリスクを示すことを意味する。これは、検査値ベースの測定が診断ベースの定義よりもMetS影響をより正確に検出することを示唆している。

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【表4の解説】健診値および処方情報に基づくMetS定義

健診値と薬剤使用状況に基づくMetS定義により、以下の因子がCKD発症リスク増加と関連することが確認された:

年齢: HR 1.073 (95% CI: 1.071-1.074)
内臓脂肪型肥満(VFO): HR 1.041 (95% CI: 1.014-1.068)
高血糖: HR 1.150 (95% CI: 1.115-1.186)
脂質異常症: HR 1.105 (95% CI: 1.078-1.133)
高血圧: HR 1.350 (95% CI: 1.315-1.386)
SCr: HR 1,004,500 (95% CI: 840,620-1,200,328)

臨床的意義:

客観的な検査値を用いることで、疾患の発現が最小限の個人でもMetS因子によるCKDリスクを正確に評価できる
重度の疾患進行前にリスクの高い個人を早期に特定できる

薬剤とCKD発症

集約された薬剤変数でHRが増加:

糖尿病薬: HR 1.097
降圧薬: HR 1.146

個別の薬剤で増加したハザードは以下を含む:

ビグアナイド: HR 1.196
インスリン: HR 1.177
ARB: HR 1.115
利尿薬: HR 1.438
ベータ遮断薬: HR 1.286
血管拡張薬: HR 1.305

一方、SGLT2阻害薬はHRを減少させた:

SGLT2阻害薬: HR 0.737

実診療への示唆: SGLT2阻害薬の保護効果は先行研究と一致しており、CKD進行リスクが高い患者への使用を支持する重要なエビデンスである。

3.3 変数間の交互作用

本研究では、性別やVFO（内臓脂肪型肥満）の有無によって、MetS因子のCKDリスクへの影響度が変わるかを検証した。

【図1の詳細解説】性別とMetS因子の交互作用

分析方法:
健診値と薬剤使用状況を用いたMetS定義によるサブグループ分析で、性別ごとのハザード比(HR)を比較した。

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【図1の詳細解説】性別とMetS因子の交互作用

分析方法:
健診値と薬剤使用状況を用いたMetS定義によるサブグループ分析で、性別ごとのハザード比(HR)を比較した。

① 内臓脂肪型肥満(VFO)と性別の交互作用

ハザード比の結果:

女性のVFO影響: HR 1.067（95%信頼区間あり、p<0.05で統計的に有意）
→ 明確なCKDリスク増加を確認

男性のVFO影響: HR 1.023（p=0.23で統計的に有意ではない）
→ CKDリスク増加は認められず

性差の存在を確認:
VFOによるCKDリスク増加は、女性で有意だが男性では有意でない。

これは統計的交互作用が存在することを意味する。

メカニズムの解釈:

女性は一般的に体脂肪率が高いという体組成的特徴がある。

そのため、同じBMI値であっても女性の方が実際の体脂肪量が多くなる。

これにより内臓脂肪の蓄積がより顕著となり、結果としてCKDリスクが高くなると考えられる。

先行研究との整合性:
性別による体組成の違いがCKDリスクに影響することは、複数の疫学研究で報告されており、本研究の結果はこれらと一致している。

実践への示唆:

女性では特に腹囲(WC)管理が重要である
同じBMIでも女性の方がリスクが高いことを認識すべき
性別特異的なカットオフ値の設定を検討する価値がある

② 高血糖と性別の交互作用

ハザード比の結果:

男性の高血糖影響: HR 1.206
→ より強いCKDリスク増加を示した

女性の高血糖影響: HR 1.061
→ リスク増加はあるが、男性より小さい

性差の存在を確認:
高血糖によるCKDリスク増加は、男性で女性より約14%高い。

これも統計的交互作用が存在することを示している。

性差が生じるメカニズム:

この性差は以下のような段階的なメカニズムで説明できる。

Step 1: ホルモン環境の変化
男性は加齢とともにテストステロン欠乏症を発症しやすい。

これがインスリン感受性の低下を引き起こす。

Step 2: 血糖コントロールの悪化
インスリン抵抗性が増大することで、HbA1cが持続的に上昇し、糖尿病状態が長期化する。

Step 3: 腎障害の進行
慢性高血糖が持続すると、糸球体過剰濾過が起こり、最終的に糸球体硬化症へと進展する。これによりCKDリスクが増加する。

先行研究との整合性:
糖尿病の長期化がCKDリスクを増加させることは、DCCT/EDIC研究をはじめとする大規模臨床試験で確立されたエビデンスである。

実践への示唆:

男性ではHbA1c管理を最優先事項とすべきである
加齢男性のテストステロン値モニタリングも考慮に値する
より厳格な血糖管理目標の設定を検討すべきである

③ 脂質異常症と性別の交互作用

ハザード比の結果:

男性の脂質異常症影響: HR 1.115
女性の脂質異常症影響: HR 1.078

両性でリスク増加を認める。男性でやや高い傾向があるが、統計的に有意な交互作用とは言えない程度の差である。

臨床的意義:

脂質異常症は性別に関わらずCKDリスク因子である
男女ともにTG（トリグリセライド）管理が重要
性別による介入戦略の大きな違いは不要

④ 高血圧と性別の交互作用

ハザード比の結果:

男性の高血圧影響: HR 1.372（強いリスク増加）
女性の高血圧影響: HR 1.284（強いリスク増加）

両性で強いリスク増加を認め、男性でやや高い傾向がある。

高血圧は性別に関わらず最も重要なCKDリスク因子の一つである。

臨床的意義:

高血圧管理はすべての患者で最優先課題である
男女ともに収縮期血圧(SBP)の厳格な管理が必要
降圧目標値の達成が腎保護に直結する

性別×MetS因子の交互作用：

本研究により、MetS因子と性別の間にCKD発症リスクにおける有意な統計的交互作用が確認された。

交互作用の臨床的意味:

統計的意味: 性別によってMetS因子のCKDリスクへの影響度が異なる

生物学的意味: 性別と代謝状態が組み合わさってリスクを修飾する

実践的意味: 性別を考慮した個別化介入が必要

主要な寄与因子の性差:

女性の場合、内臓脂肪型肥満(VFO)が主要リスク因子となる（HR 1.067で有意）。

一方、男性の場合は高血糖が主要リスク因子となる（HR 1.206で最も高い値）。

メカニズムの示唆:
性別と代謝状態が交互作用してCKDリスクを上昇させる。

これは、単純な足し算ではなく、掛け算的な効果があることを意味する。

【実践ポイント】性別を考慮した介入戦略

女性への介入優先順位:

第一優先: 体重管理・腹囲管理（VFO対策）
第二優先: 血糖・脂質・血圧管理
総合的なMetS管理

男性への介入優先順位:

第一優先: 血糖管理（HbA1c厳格コントロール）
第二優先: 血圧管理
第三優先: 体重・脂質管理

CKD予測モデル開発への示唆:

性別特異的なリスク因子を考慮すべき
性別ごとに異なる重み付けを設定
パーソナライズド医療の実現に貢献

VFO(内臓脂肪型肥満)と他のMetS因子の交互作用

研究の背景

既存文献での議論:
肥満の影響について意見が分かれている。

肥満独立説の立場:
MetS状態に関係なく肥満はリスク因子であるとする考え方（Framingham研究など）
代謝優位説の立場:
代謝異常がBMIと独立してKDを誘発する可能性を示唆する考え方（CARDIA研究など）

本研究での検証:
BMIはすべてのCKDステージでHR増加を示したが、他のMetS因子（高血糖、脂質異常症、高血圧）がより優勢なCKD寄与因子として浮上した。

VFO有無別のMetS因子の影響

分析結果の詳細:

高血糖の影響:
VFO陽性群でHR 1.119、VFO陰性群でHR 1.186と、ほぼ類似した値を示した。

脂質異常症の影響:
VFO陽性群でHR 1.110、VFO陰性群でHR 1.098と、ほぼ類似した値を示した。

高血圧の影響:
VFO陽性群でHR 1.333、VFO陰性群でHR 1.341と、ほぼ類似した値を示した。

【重要な発見】統計的交互作用なし:

VFO（内臓脂肪型肥満）の有無にかかわらず、高血糖・脂質異常症・高血圧のCKDリスクへの影響は類似していた。

この結果が意味すること:

肥満がない状態（VFO陰性）であっても、高血糖・脂質異常・高血圧があればCKDリスクは同程度に増加する。

つまり、肥満による修飾効果（交互作用）は認められなかった。

臨床的意義の詳細解説

① 代謝異常と高血圧が肥満単独の影響を凌駕

重要な洞察:

従来の考え方では「肥満がCKDリスクを増加させる」と単純に捉えられていた。

しかし、本研究の発見により、代謝異常・高血圧の影響が肥満単独の影響を大きく上回ることが明らかになった。

これは、肥満がなくても代謝異常・高血圧があればリスクが高いことを意味する。

実例での理解:

例えばAさんというBMI 28の肥満の方がいて、代謝状態は正常だとする。

この場合CKDリスクは中等度である。

一方、BさんというBMI 22の標準体重の方がいて、高血糖と高血圧を持っているとする。この場合、Bさんの方がCKDリスクが高いのである。

つまり、Bさんは「痩せているから安心」というわけではない。これは臨床上、非常に重要な発見である。

② CKDリスク評価における複数MetS因子考慮の重要性

【実践ポイント】包括的評価の必要性

不十分なアプローチの例:
BMIだけをチェックして、正常であれば安心してしまう。

推奨されるアプローチ:
すべてのMetS因子を評価する。

具体的には、BMI + HbA1c + TG(トリグリセライド) + SBP(収縮期血圧)を総合的にリスク判定に用いる。

評価すべき4因子とその重要性:

肥満（測定指標: BMI、腹囲） – 重要度: 高い
体格と内臓脂肪の総合的な評価に使用する。

高血糖（測定指標: HbA1c） – 重要度: 非常に高い
糖代謝の長期的な状態を反映し、CKDリスクと強く関連する。

脂質異常（測定指標: TG） – 重要度: 非常に高い
脂質代謝異常の代表的指標であり、腎障害進行に影響する。

高血圧（測定指標: SBP） – 重要度: 最も高い
本研究で最もHRが高く、すべての患者で厳格な管理が必要。

③ 「痩せていても安心できない」というメッセージ

臨床現場でよくある誤解:

患者さんから「私は痩せているから大丈夫ですよね？」という質問を受けることがある。

しかし、本研究の知見によれば、痩せていても（VFO陰性でも）高血糖・脂質異常・高血圧があればCKDリスクは同程度に高いのである。

保健指導での活用:

BMI正常でも安心させてはいけない
血糖・脂質・血圧の重要性を強調する必要がある
「見た目の肥満」だけでなく「代謝の健康」に注目すべきである

④ 多面的介入の必要性

効果的な介入戦略:

体重管理だけでは不十分である。

血糖管理、脂質管理、血圧管理をすべて同時に最適化する包括的アプローチが必要である。

優先順位の考え方:

第1位: 血圧管理
HRが最も高い値（1.333-1.341）を示しており、すべての患者で最優先課題となる。

第2位: 血糖管理
HRが高い値（1.119-1.186）を示しており、特に男性で重要である。

第3位: 脂質管理
HRの増加（1.098-1.110）が確認されており、無視できないリスク因子である。

第4位: 体重管理
他の因子と組み合わせることで効果を発揮する。単独では他因子ほど強い影響はない。

本研究の独自性

先行研究との違い:

対象者の違い:
先行研究は進行したMetS患者を対象としていたが、本研究は早期段階のMetSを対象とした。

評価項目の違い:
先行研究はCKD発症のみを評価していたが、本研究は複数のCKDステージを評価した。

交互作用の検討:
先行研究では限定的な検討にとどまっていたが、本研究では詳細な層別解析を実施した。

本研究の貢献:

VFOと他MetS因子の交互作用を詳細に検証した
肥満の修飾効果がないことを実証した
代謝異常の独立した重要性を明確化した

まとめ：交互作用分析から得られた知見

3つの重要な発見:

発見1: 性別とMetS因子の交互作用

女性ではVFOが主要リスク因子となり、男性では高血糖が主要リスク因子となる。

このため、性別を考慮した介入戦略が必要である。

発見2: VFOと他MetS因子の交互作用

統計的交互作用は認められなかった。

つまり、肥満の有無に関わらず代謝異常がリスクを増加させる。

これは包括的評価の重要性を強調するものである。

発見3: 代謝異常の優位性

代謝異常・高血圧の影響が肥満単独の影響を上回る。

「痩せていても安心できない」ことが明確になり、多面的介入の必要性が示された。

実践への示唆:

これらの知見は、CKD予防戦略において、単一因子だけでなく複数のMetS因子を包括的に評価し、性別を考慮した個別化された介入を行うことの重要性を強く支持している。

特に重要なのは、「痩せているから安心」「肥満だから危険」という単純な二分法ではなく、各個人の代謝状態を総合的に評価することである。

BMI正常であっても高血糖・脂質異常・高血圧があればCKDリスクは高く、反対に肥満があっても代謝状態が良好であればリスクは相対的に低い可能性がある。

この理解に基づき、健康診断の結果を総合的に評価し、個々の患者に最適化された介入を提供することが、効果的なCKD予防につながると考えられる。

考察(Discussion)

4.1 MetSとCKD/ESKD発症の関係

本研究は、自治体の観点からMetSの早期段階でのKDメカニズムに関する知見を得ることを目的とし、健診で測定された4つのMetS因子—BMI、TG、HbA1c、SBP—がCKD発症およびESKD発症のリスク増加と関連していることを実証した。

これらの知見は、これらの因子とCKD発症リスクの関係を同様に確立してきた先行研究と一致している。

年齢も各CKDステージの発症のリスク因子であることが確認され、これは先行研究と一致している。

さらに、SCr(モデルにコントロールとして含まれた)はHRの有意な増加と関連していた。これは、eGFRがSCrに基づいて計算されるため、生存時間との密接な関係によるものと考えられる。

中間ステージCKDにおけるMetS因子の影響

本研究は、MetS因子がCKDの中間ステージ、特にCKDステージ3bおよびステージ4でも腎機能障害と強く関連していることを示した。

さらに、表1と表2のHRの比較から、BMI、HbA1c、TGの増加がCKDステージの進行を促進することが明らかになった。

実践ポイント:

日本では75歳以上の人口の40%以上がCKDステージ3a以上であり、したがってCKDステージ3bおよびステージ4への進行を防ぐ早期介入が高齢者の健康プログラムにおいて極めて重要である。

これらの知見に基づいて、CKDステージ3bまたはステージ4への進行リスクが高い個人を特定するための予測モデルを開発することができる。

3年後のeGFR回帰係数は、男性のBMIを除くすべての変数、および女性のすべての変数で負の影響を示し、MetS因子が健診後数年にわたってKD進行に継続的に影響を与えることを確認した。

健診値と薬剤使用状況に基づくVFO(WCで測定)、高血糖、脂質異常症、高血圧のバイナリーMetS定義も、CKD発症リスクの上昇と関連していた。

薬剤の影響に関する考察

先行研究では、基礎病理学的状態と医療介入の影響を考慮するために、診断と薬剤使用状況を用いることが多く、糖尿病、高血糖、脂質異常症、高血圧、心不全の診断がCKD発症予測モデルに頻繁に組み込まれてきた。

薬剤分析では、SGLT2阻害薬を除き、糖尿病薬と降圧薬でCKDリスクが増加した。

これらの知見は、ARB、利尿薬、ビグアナイド、SGLT2阻害薬に関する先行研究と一致しており、予測モデルにおける薬剤変数が疾患重症度をコントロールするのに役立つことを示唆している。

本研究のデータは、尿酸および蛋白尿の上昇、喫煙、その他の健診パラメータでCKDおよびESKDリスクが増加することを確認した。

これらの知見は、CKDリスクと蛋白尿(腎機能低下を反映)および喫煙を結びつける先行報告と一致している。

【実践ポイント】エビデンスに基づく早期介入の重要性

本研究の結果は、MetS患者に関する既存の文献を支持し、以下を強調している:

主要なMetS構成要素(肥満、高血糖、脂質異常症、高血圧)がすべてのCKDステージにわたってKDリスク増加に寄与すること
MetSを持つ個人の早期発見と介入がCKD発症の予防または遅延に役立つ重要性
重度の基礎疾患を持つ患者のCKDリスクを軽減するため、薬剤効果を慎重に考慮する必要性

4.2 モデリングアプローチ

本研究では、年次健診値に基づくさまざまなステージでのCKD発症を予測するモデルのC統計量がすべて0.7を超えた。

この精度レベルは、月次フォローアップデータを用いて0.77のC統計量を達成した先行研究と同等である。

したがって、本研究のモデルは、頻度の低い健診データを使用しても先行研究と同様の精度を示し、予測モデルの頑健性を強化している。

診断ベースvs検査値ベースのMetS定義

診断ベースのMetS定義を使用した場合、高血圧のみがCKDリスク増加と関連していたが、健診値と薬剤使用状況を用いると、すべてのMetS因子でリスクが明らかになった。

これは、BMI、TG、HbA1c、SBPがCKDステージ全体で観察された影響と一致しており、検査値ベースの測定が診断ベースの定義よりもMetS影響をより正確に検出することを示唆している。

糖尿病と脂質異常症をCKD予測因子として特定した先行研究とは異なり、本研究ではMetS診断のみを用いた場合、リスク増加は認められなかった。

この不一致は、本研究が進行度の低いMetSを持つ個人を含んでいることに起因すると考えられる。

疾患の存在が必ずしも重症度を示すわけではなく、これは、より重度の発現に焦点を当てた先行研究とは異なる。

様々なMetS重症度にわたってCKDリスクを評価する場合、疾患発現の考慮が不可欠である。

アルブミン尿の欠如と今後の展望

先行研究とは異なり、本研究の分析には、日常的な健診データにアルブミン尿測定が含まれていなかった。

これは、確立された腎機能マーカーであるアルブミン尿を組み込むことで予測力を高めることができることを示唆しており、今後のCKDモデルはこの測定を含めるべきである。

本研究の結果は、年次健診データがMetS因子のCKD発症リスクへの寄与を捉える信頼できる情報源であることを示している。

診断ではなく客観的な検査値を採用することで、疾患の発現が最小限の個人でもMetS因子によるCKD発症リスクを正確に評価できるだけでなく、重度の疾患進行が起こる前にリスクの高い個人を早期に特定することができる。

4.3 CKD発症リスクにおけるMetS因子に対する性差

VFOの影響によるHR増加は女性でより顕著であり、3年後のeGFR係数は男性のBMIを除くすべての変数で負の影響を示した。

これは、肥満による女性のCKDリスクが高いことを示唆しており、体組成の性差によって説明できる可能性が高い。

女性は一般的に体脂肪率が高く、同じBMIでも女性の方が体脂肪が多いため、CKDリスクが高くなる。

逆に、高血糖は男性でCKDリスクをより有意に増加させた。

この性差は糖尿病状態の持続期間に関連する可能性があり、男性は加齢とともにテストステロン欠乏症になりやすく、HbA1cの持続的上昇につながる。

報告によれば、糖尿病の長期化はCKDリスクを増加させるため、男性は慢性高血糖による腎障害を受けやすい可能性がある。

性別とCKD発症リスクの交互作用

本研究では、MetS因子と性別の間にCKD発症リスクにおける有意な交互作用を特定した。女性ではVFO、男性では高血糖が主要な寄与因子として浮上し、性別と代謝状態が相互作用してCKDリスクを上昇させるメカニズムを示唆している。

したがって、CKD予測モデルを開発する際には、性別特異的なリスク因子を考慮すべきである。

4.4 VFOと他のMetS因子のCKD発症リスクにおける交互作用

BMIはすべてのCKDステージでHR増加を示したが、他のMetS因子がより優勢なCKD寄与因子として浮上した。

文献では肥満の影響について意見が分かれており、一部の研究ではMetS状態に関係なくリスク因子としているが、他の研究では代謝異常がBMIと独立してKDを誘発する可能性を示唆している。

本研究の分析では、代謝異常と高血圧が肥満単独の影響を凌駕する可能性があることが示され、CKDリスク評価における複数のMetS因子の考慮の重要性を強調している。

4.5 研究の限界

本研究はMetSの早期段階でのKDメカニズムに関する知見を提供するが、いくつかの限界が存在する:

一般化可能性の限界: KDBは地方自治体により管理されており、日本の人口よりも高齢者の割合が高いため、日本人口全体への一般化可能性は限られる可能性がある
定義の問題: 本研究では、3か月の枠内で診療報酬請求データとマッチングした初回健診データを使用し、この枠外の診療報酬請求データは分析から除外された。また、観察期間中に健診を受けなかった者を含めることができなかった
バイアスの可能性: 健康状態に注意を払わない可能性がある者が含まれておらず、脱落バイアスや選択バイアスが発生した可能性があり、結果の過大評価につながる可能性がある
時間依存変数の未使用: 時間依存変数を使用しなかったため、不死期間バイアスおよび保証期間バイアスが生じる可能性がある。ただし、人口アプローチとしての特定健診の観点から、SHG受診者は通常、単年度の健診結果に基づいて選択されるため、本研究では初回健診結果のみを用いた生存分析を実施した
COVID-19の影響: データの制限により、COVID-19が腎機能に与える影響を評価できなかった。パンデミックが始まった2020年度のKDBでは関連する診療報酬請求が検出不可能であり、COVID-19感染により腎機能が損なわれた個人が含まれている可能性がある

結論(Conclusion)

CKDは、効果的なリスク評価のためにMetS因子の包括的評価を必要とする多面的な病態である。

本研究は以下を明らかにした:

MetS因子がすべてのCKDステージにわたってKDに一貫して影響すること
軽度または未診断のMetSを持つ個人でも、年次健診データを利用してCKD発症リスクを評価することが有効であること
性別によるリスクの違いに関する知見は、MetSとCKD進行の複雑な相互作用に関する新たな洞察を提供すること

これらの結果は、個別化された早期介入戦略とリスク評価モデルの開発に重要な意義を持ち、日本の健診システムの枠組み内でのCKD予防を強化する可能性がある。

今後の研究への示唆

今後の研究では、以下を目指すべきである:

これらの知見を多様な集団で検証すること
リスク評価モデルに基づく早期介入の長期的影響を探索すること
複数のCKDステージを考慮したリスク評価アプローチの臨床実装を進めること

【実践ポイント】超高齢社会における糖尿病ケアへの示唆

本研究は、人口高齢化が急速に進む日本において、SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の処方率が新たなエビデンスに従って着実に増加していることを示した。

本研究の知見は、今後の超高齢社会時代における糖尿病ケアに貴重な洞察を提供する可能性がある。

慢性腎臓病と心血管疾患 | 2025年最新エビデンスと治療戦略の総説

やまちゃん — Sun, 16 Nov 2025 00:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40196891/　　　　　　

タイトル： Cardiovascular disease in chronic kidney disease

＜概要（意訳）＞

序論

慢性腎臓病（CKD）患者は、冠動脈疾患（CAD）、脳卒中、心不全（HF）、不整脈および心臓突然死といった様々なCVDの発症リスクが上昇している。

さらに、CKDの存在は、CVD患者の予後に大きな影響を与え、両方の併存疾患が存在する場合、罹患率と死亡率の増加につながる。

進行したCKD患者では、内科的治療や介入的治療を含む治療選択肢が制限されることが多く、ほとんどの心血管アウトカム試験（CVOTs）では進行したCKD患者は除外されている。

したがって、多くの患者において、CVDの治療戦略はCKDのない患者で実施された試験から外挿する必要がある。

本総説では、CKDの診断、CKDにおけるCVDの病態生理学について取り上げ、CKDにおけるCV リスク軽減および最も頻度の高いCVD症状であるCAD、HF、不整脈を有するCKD患者の治療戦略について最新情報を提供する。

CKDの診断と分類

慢性腎臓病は、健康への影響を伴う腎構造または機能の変化が3か月以上存在することと定義される。

CKDステージは、糸球体濾過率（GFR）とアルブミン尿カテゴリーによって分類される（図1）。

CKD疫学共同研究（CKD-EPI）は、クレアチニンおよび/またはシスタチンCの測定値に基づくeGFR式を開発した。

eGFRが60 mL/min/1.73 m²以上であっても、アルブミン尿または他の腎疾患の証拠があればCKDと定義できる。

eGFRが60 mL/min/1.73 m²未満の持続的な低下（すなわちCKDステージG3-5）があれば、CKDの診断に十分である。

Eur Heart J. 2025 Jun 16;46(23):2148-2160.

【図1の解説】

KDIGOによるCKD分類システムを示している
GFRカテゴリー（G1-G5）とアルブミン尿カテゴリー（A1-A3）の組み合わせ
色分けは透析の必要性やCVDを含む関連アウトカムの発症リスクを表す
緑色：低リスク（腎疾患の構造的または組織学的証拠がない場合はCKDなし）
黄色：中等度リスク増加（少なくとも5倍）
オレンジ色：高リスク（少なくとも20倍）
赤色：非常に高リスク（少なくとも150倍）

最も進行したCKDステージであるG5は、eGFRが15 mL/min/1.73 m²未満で特徴づけられる。

アルブミン尿は腎症の早期マーカーであり、eGFRに関係なく腎不全のリスクおよびCVDと全死亡率の予測価値を持つ。

自然尿中の尿中アルブミン・クレアチニン比（UACR）の測定により、アルブミン尿の効率的な同定と定量が可能となる。

アルブミン尿測定は、運動後や感染時などに偽陽性結果を生じる可能性がある。

疫学と予後

CKDの有病率は多くの国で約10-20％と推定されている。

世界的に約500万人が腎代替療法（透析または腎移植）を必要とすると推定されている。CKDの主要原因の構成は国や地域によってかなり異なるが、糖尿病と高血圧は世界的にCKDの2つの主要原因と考えられている。

これら2つの要因がCVDの主要な危険因子であることを考えると、CKD患者がCKDのない人と比較してCVDのリスクが高いことは驚くべきことではない。

慢性腎臓病は、多くのCVDタイプ［動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）、心不全、大動脈疾患、不整脈、静脈血栓症］のリスク上昇と関連し、特に重篤な表現型（例：CVD死亡率）と関連する。

Eur Heart J. 2025 Jun 16;46(23):2148-2160.

【図2の解説】

約50か国から約80コホートを含む国際コンソーシアムであるCKD予後コンソーシアムによる、心血管死亡率、冠動脈心疾患、脳卒中、心不全に関するeGFRとアルブミン尿の関連を示している：

低いeGFRと高いアルブミン尿は、年齢、血圧、糖尿病などの従来の危険因子とは独立して、すべてのCVDアウトカムと関連
これらの関連は、CADや脳卒中と比較して、CV死亡率と心不全でより強く現れる
参照値：eGFR 95 mL/min/1.73 m²、アルブミン・クレアチニン比 5 mg/g

いくつかの研究は、CKDと心房細動（Afib）発症リスクとの強固な関連を報告している。米国の研究では、地域在住高齢者に2週間の心電図モニタリングを適用し、CKDがAfib負荷（Afibがある時間の割合）とも関連することを示した。

この研究では、CKDに関連する他の不整脈（非持続性心室頻拍や長い休止など）も独自に同定された。

進行したCKDにおけるAfibの存在は、CV罹患率と死亡率の増加と関連する。

オランダの観察研究では、外来患者12,394人のうち、699人がAfib、2,752人がCKD、325人がAfibとCKDの両方を有していた。

調整後、CKDとAfibの患者は、AfibもCKDもない人と比較して、出血リスクが3.0倍（95％CI：2.0-4.4）、虚血性脳卒中リスクが4.2倍（95％CI：3.0-6.0）、死亡リスクが2.2倍（95％CI：1.9-2.6）増加した。

CKDにおけるCVDリスク予測

CKDとCVDリスク上昇を関連付ける多くの証拠があるにもかかわらず、臨床ガイドラインで使用される主要な予測ツールはCKD測定値を直接組み込んでいない（ヨーロッパのSCORE2とSCORE2-OP、米国のPooled Cohort Equation）。

しかし、専門家グループは、これらの確立された予測ツールの上にCKD測定値に応じて予測リスクを校正するアドオンツール（「CKD Add-on」；https://ckdpcrisk.org）を開発した。

例えば、ヨーロッパの中等度リスク地域の62歳男性で、喫煙歴なし、糖尿病なし、収縮期血圧128 mmHg、総コレステロール4.5 mmol/L、HDLコレステロール1.6 mmol/Lの場合、元のSCORE2に基づく10年予測リスクは5.9％である。

もし彼のeGFRが25 mL/min/1.73 m²でACRが500 mg/gの場合、CKD Add-onを使用すると、この人のリスクは23％と予測される。

CKDにおけるCVDの病態生理学

CKDにおけるCVDの発症は、高血圧、糖尿病、脂質異常症などの従来の危険因子と、炎症、酸化ストレス、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の活性化、体液過負荷と血行動態の変化、ミネラル・骨疾患、尿毒症性毒素の蓄積およびCKD特異的な翻訳後修飾などのCKD関連因子によって引き起こされる複雑で多因子性のプロセスである。

Eur Heart J. 2025 Jun 16;46(23):2148-2160.

【図3の解説】

CKDにおける腎臓と心血管系の臓器間クロストークを示している：

環境因子：

脂質異常症、高血圧、貧血、糖尿病
レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系
高リン血症、前負荷関連因子、炎症、酸化ストレス

腎臓から心臓への影響：

尿毒症性毒素、ミネラル・骨疾患、血行動態の変化
炎症、CKD関連メディエーター、酸化ストレス
心肥大、線維化、体液過負荷

心臓から腎臓への影響：

体液過負荷、血行動態の変化、前炎症性メディエーター
最終的に糖尿病、高血圧、ACEsへとつながる

血管の変化

CKDでは、血管石灰化が典型的な所見である。

血管の中膜層にある血管平滑筋細胞は、CKDに関連する血行動態の変化により、収縮型から合成型表現型に移行し、この移行が血管石灰化を加速させる。

これは進行したCKDの小児でも顕著に認められる。

さらに、リン酸塩の増加、副甲状腺ホルモンと線維芽細胞増殖因子23（FGF23）の上昇を伴うミネラル代謝の調節異常は、血管だけでなく弁膜石灰化も促進する。

以前は単にカルシウム・リン積の上昇に起因するとされていたが、現在では能動的な細胞プロセスも血管および弁膜石灰化に重要な役割を果たすことが理解されている。

CKDのすべてのステージが弁膜石灰化の増強と関連している：CKDステージG5の患者の99％が弁膜石灰化を経験するのに対し、CKDステージ3では40％のみである。

心筋の変化

CKDにおける心筋の変化は、尿毒症性心筋症の特徴である病的線維化と心肥大として現れる。

CKD患者の約3分の1が左室肥大（LVH）を示し、末期腎疾患患者では70-80％に上昇する。

左室肥大はCKDのすべてのステージにおいて生存の独立した予測因子となる。

寄与するメカニズムには、動脈硬化と全身抵抗などの後負荷関連因子が求心性LVHにつながり、体積過負荷を含む前負荷関連因子が遠心性リモデリングを引き起こすことが含まれる。

CKDにおける心筋線維化は、毛細血管と心筋細胞の間のコラーゲン沈着によって特徴づけられ、不適応性心室肥大とその後の心臓拡張につながる。

しかし、CKDにおける心筋線維化の診断（例：MRIによる）は困難であり、現在のところ治療決定には含まれていない。

CKDにおけるCVリスクの軽減

CKDにおける心血管および腎不全リスクの軽減には、従来の危険因子の管理と、最近のエビデンスに基づくナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬フィネレノン、およびGLP-1受容体作動薬（GLP-1 RA）による治療戦略が含まれる。

CKDにおける危険因子管理

血圧管理

動脈性高血圧はCVDおよびCKDの主要な危険因子であり、血圧を下げることはCKD患者においてCVDおよび腎不全リスクを軽減するのに効果的である。

収縮期血圧10 mmHgの低下あたり、CVDリスクの軽減は初期収縮期血圧が140 mmHg以上の患者でより顕著であるが、収縮期血圧140 mmHg未満の患者でも、さらなる低下により脳卒中とアルブミン尿のリスクを減少させることができる。

しかし、収縮期血圧を120 mmHg未満に低下させるべきかどうかについてはまだ意見の相違がある。

この不確実性により、異なる医学会から異なる血圧推奨値が出されている：

2024年KDIGO ガイドライン：CKD患者で、標準化されたオフィス血圧測定を使用して、忍容性があれば収縮期血圧を120 mmHg未満に下げることを推奨
2024年ESCガイドライン：中等度から重度のCKDでeGFRが30 mL/min/1.73 m²を超える成人に対して、忍容性があれば収縮期血圧120-129 mmHgの目標を推奨

血糖管理

糖尿病はCVDとCKDの両方の強力な危険因子である。

厳格な血糖管理は、使用する血糖降下薬に関係なく、1型および2型糖尿病患者における糖尿病性腎症や網膜症などの微小血管合併症を減少させるのに効果的である。

糖尿病とCKDを持つ人には、6.5％から7.5％（48-58 mmol/mol）の間の個別化された

HbA1c目標が推奨される。

原則として、低血糖を起こさない範囲で可能な限り良好なHbA1cレベル（7.0％未満も含む）を目指すべきである。

脂質管理

CKD重症度が異なる患者を対象とした4つの研究は、スタチン単独（アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン）またはスタチンとエゼチミブの併用（シンバスタチン）による積極的なLDL-C低下の安全性を確認し、重篤な動脈硬化性イベントの減少を示したが、CKDの進行に対する有意な効果は示さなかった。

対照的に、血液透析患者では、4D研究もAURORA研究も、プラセボと比較してアトルバスタチンまたはロスバスタチンによる3P-MACEの有意な減少を見出さなかった。

ESCガイドラインは、CKDステージG3に対してLDL-C目標値70 mg/dL未満、透析を行っていないCKDステージG4/5に対してLDL-C 55 mg/dL未満を、基準LDL-Cの少なくとも50％減少と組み合わせて推奨している。

透析を必要とする患者におけるスタチン療法の開始は推奨されないが、以前に処方されていた場合は継続すべきである。

SGLT2阻害薬による心血管リスク軽減

専用のCKDコホートで4つのランダム化対照試験が実施され、SGLT2阻害薬のCKD進行、心不全入院、CVおよびCKD死亡の腎複合アウトカムまたはCVD死亡への効果が調査された。

最近のメタアナリシスは、糖尿病、高ASCVD リスク、HF、CKDの参加者を対象とした11のランダム化対照試験でSGLT2阻害によるMACEへの効果を評価した。

3つの試験集団（n = 78,607）全体で、SGLT2阻害はMACEの発生率を9％減少させた。

専用CKD試験（CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-Kidney；n = 15,314）の参加者のサブグループでは、SGLT2阻害は同様にMACEの発生率を13％低下させた（HR：0.87、95％CI：0.77-0.98）。

このMACEの減少は、確立されたASCVD、糖尿病の有無、eGFR、アルブミン尿、KDIGOリスク分類で層別化されたものを含む多数のサブグループ解析でも一貫していた。

別のメタアナリシスは、13のランダム化対照試験でSGLT2阻害がCKD進行に与える影響を評価した。

3つの試験集団（n = 90,409）全体で、SGLT2阻害はCKD進行のリスクを37％減少させることを示した（HR：0.63、95％CI：0.58-0.69）。

これは専用CKD試験集団のサブグループでも一貫しており（HR：0.62、95％CI：0.56-0.69）、糖尿病の有無に関わらなかった。

非ステロイド性MRAによる心血管リスク軽減

最近の研究では、CKDステージG3bの個人においてステロイド性MRAスピロノラクトンによるCVイベントの減少を示すことができなかったが、高カリウム血症などの副作用のリスク増加を示した。

非ステロイド性MRAフィネレノンの腎およびCV複合エンドポイントへの効果は、最大耐容RAS阻害薬を服用している糖尿病性CKDの成人においてFIDELIO-DKDおよびFIGARO-DKD試験で検討された。

FIDELITYに含まれた糖尿病を有する13,026人のCKD参加者において、フィネレノンはCV死亡、非致死的MI、非致死的脳卒中、またはHF入院の複合CVエンドポイントを14％減少させた（HR：0.86、95％CI：0.76-0.98）。

これは主にHF入院の発生率への治療効果によるものであった。

フィネレノンはまた、末期腎疾患（ESKD）、持続的eGFR 15 mL/min/1.73 m²未満、持続的57％以上のeGFR低下、またはCKD死亡の複合腎エンドポイントの発生率を23％低下させた（HR：0.77、95％CI：0.67-0.88）。

高カリウム血症関連の治療中止は、プラセボと比較してフィネレノン投与参加者で高かったが、3年間のフォローアップ全体のリスクは低かった（1.7％対0.6％）。

GLP-1受容体作動薬による心血管リスク軽減

糖尿病患者または糖尿病のない肥満者を対象とした大規模CVOTsのメタアナリシスは、GLP-1 RAがCV死亡、MI、または脳卒中の3ポイントMACE複合を14％減少させることを示した（HR：0.86、95％CI：0.80-0.93）。

FLOW試験は、3,534人の糖尿病性CKDの成人を登録した最初の専用腎アウトカム試験であった。

プラセボと比較して、セマグルチドは腎不全、持続的50％eGFR低下、またはCVまたはCKD死亡の主要腎複合エンドポイントの発生率を24％低下させた（HR：0.76、95％CI：0.66-0.88）。

さらに、3ポイントMACEの18％の相対リスク減少も観察された（HR：0.82、95％CI：0.68-0.98）。

FLOW試験の二次解析では、セマグルチドがベースラインでのHF歴に関係なくHFイベントまたはCVD死亡のリスクを17％低下させ、KDIGOリスク分類によるサブグループ解析で治療の異質性は認められなかった。

Eur Heart J. 2025 Jun 16;46(23):2148-2160.

【図4の解説】

CKDを有するCVD患者の管理に対する臨床的アプローチを示している：

2型糖尿病のない患者

すべてのCVD患者でCKDのスクリーニング（eGFRとUACR測定）
標準治療：スタチン、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、厳格な血圧管理（収縮期血圧130 mmHg未満）
CVD症状に応じた特異的治療の追加

2型糖尿病を有する患者

すべてのCVD患者でCKDのスクリーニング（eGFRとUACR測定）
標準治療：スタチン、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、セマグルチド、厳格な血圧管理
フィネレノンの追加
CVD症状に応じた特異的治療の追加

CKDにおける冠動脈疾患の治療

CKD患者におけるACSおよびCCSの薬物療法

現在のガイドラインによると、急性冠症候群（ACS）または慢性冠症候群（CCS）を有するCKD患者の薬物療法は、非CKD患者の治療と異ならないはずであるが、CCSで使用される腎排泄薬は腎機能に合わせて用量調整すべきである。

CADに対する血行再建術

ACS

ACSとCKDの患者の予後が不良であること、およびCKD患者が適切な治療を受ける可能性が低いという事実を考慮すると、現在のガイドラインはACSとCKDの患者をCKDのない患者と同様に積極的に治療することを推奨している。

CCS

ISCHEMIA-CKD試験は、進行CKD（eGFR 30 mL/min/1.73 m²未満）を合併し、中等度から重度の心筋虚血を有するCCS患者777人を対象に、冠血行再建術の効果を検討した。

患者は早期の冠動脈造影と血行再建術（PCIまたは冠動脈バイパス術）＋至適薬物療法群と、至適薬物療法単独群に無作為化された。

平均2.2年のフォローアップにおいて、全死因死亡または非致死的心筋梗塞の複合主要エンドポイント、全死亡率、心血管死亡率のいずれも両群間で有意差を認めなかった。

しかし、脳卒中は侵襲的治療群で有意に多く発生した（22例対 6例；HR：3.76、95％CI：1.52-9.32）。

透析導入に至った症例も侵襲的治療群で多い傾向にあったが、統計学的有意差には至らなかった（36例対 29例；P = 0.14）。

これらの結果は、進行CKDを合併するCCS患者において、腎移植待機リスト登録前の定期的な冠動脈造影や予防的血行再建術を支持しない。

CKDにおける心不全の治療

CKDにおけるHFrEFの治療

HFrEF患者における大規模CVOTsのデータに基づき、現在の治療戦略は4つの基盤療法に基づいている：アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）/ACE阻害薬、ベータ遮断薬、MRA、およびSGLT2阻害薬。

Eur Heart J. 2025 Jun 16;46(23):2148-2160.

【図5の解説】

腎機能に基づく段階的なガイドライン指示薬物療法の開始と漸増のアプローチを示している：

eGFRレベルに応じた薬物選択と用量調整
血圧、カリウム、クレアチニンのモニタリング指針
各薬剤クラスの開始と漸増のタイミング

ACE阻害薬

ACE阻害薬はHFrEF患者において死亡率と罹患率の減少を示した最初の薬物クラスであったが、これらの試験にはCKDステージG1から3の患者のみが含まれていた。

スウェーデン心不全レジストリからのデータは、HFrEFとCKD（血清クレアチニン2.5以上またはクレアチニンクリアランス30 mL/min/1.73 m²未満）の2,410人の患者において、RAS阻害を受けている患者の1年後の全死亡率がRAS阻害なしの患者と比較して有意に低いことを示唆している。

ARNI

ARNI サクビトリル・バルサルタンは、ACE阻害薬エナラプリルと比較してHFrEF患者の大規模アウトカム試験で検討された。

CKDステージG1から3の患者において、ARNIはCV死亡とHF入院の主要エンドポイントを有意に減少させるのに効果的であった。

この利益はeGFR 30-60 mL/min/1.73 m²の患者でも観察され、ARNIがCKDステージG1-3のHFrEFに効果的であることを示唆している。

ベータ遮断薬

様々な臨床試験が、CKDステージG3を含むHFrEF患者におけるベータ遮断薬治療による罹患率と死亡率の減少を示している。

HFrEFとCKDステージG3-5におけるベータ遮断薬療法の効果を分析した6研究のメタアナリシスは、進行したCKD患者に対する肯定的な効果を示唆している。

MRA

スピロノラクトンやエプレレノンなどのMRAは、HFrEF患者において死亡率とHF入院を減少させることが示されている。

しかし、CKDステージG1-3の患者のみが含まれていた。

RALES研究では、スピロノラクトンは正常な腎機能の患者と比較して腎機能障害のある患者で全死亡率と全死亡率とHF入院の複合エンドポイントに対して同等のリスク減少を示した。

しかし、CKD患者では高カリウム血症と腎機能悪化のリスクが増加した。

SGLT2阻害薬

糖尿病の有無にかかわらずHFrEF患者を対象とした2つの大規模CVOTsは、ダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンがプラセボと比較してCV死亡またはHF入院の複合エンドポイントを有意に減少させることを示した。

これらの研究はeGFRが30 mL/min/1.73 m²（DAPA-HF）または20 mL/min/1.73 m²（EMPEROR-Reduced）まで低い患者を含んでいたため、これらの薬剤はCKDステージG3および4のHFrEF患者に効果的であると考えられる。

CKDにおけるHFmrEF/HFpEFの治療

HFmrEF/HFpEF（左室駆出率40％以上）患者において、CVOTs（ EMPEROR-preservedおよびDELIVER）は、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンまたはダパグリフロジンによりプラセボと比較してHF入院またはCVの複合エンドポイントの有意な減少を示した。

FINEARTS-HF研究は、eGFR 25 mL/min/1.73 m²まで低下した患者を含むHFおよびLVEF 40％以上の患者におけるフィネレノンの有効性と安全性を調査した。

中央値32か月の期間にわたって、フィネレノンは「初回および再発HFイベント」とCV死亡の複合主要エンドポイントを有意に16％相対的に減少させた。

これらの結果は主にHF増悪の総数の有意な減少によるものであった（HR：0.82；95％CI：0.71-0.94；P = .006）。

CKDにおける心房細動の管理

AfibとCKDに対する抗凝固療法

血栓塞栓イベントまたは出血のリスクを評価するスコアは、より高度のCKDに対して検証されておらず、現在最も頻繁に使用されるCHA2DS2-VAスコア（従来のCHA₂DS₂-VAScスコアから「性別（女性）」の項目を除いたバージョンで、性差を考慮しない点が特徴）は、CKD患者が血栓塞栓症と出血の両方のリスクが上昇しているにもかかわらず、eGFRやアルブミン尿を含んでいない。

進行したCKDにおける抗凝固療法の臨床的リスクと利益に関する、公表された専用のランダム化試験はない。

観察研究は、AfibとCKDステージG3におけるワルファリンによるビタミンK拮抗薬治療が虚血性脳卒中または全身塞栓症の相対リスクを76％減少させることを示唆している。

直接経口抗凝固薬（DOAC）は、早期CKDにおいてビタミンK拮抗薬と比較してより良い有効性と関連し、進行したCKDステージG4/5においてより良い安全性プロファイルと関連するように見える。

血液透析患者を対象とした3つの小規模ランダム化試験において、DOACのアピキサバンとリバーロキサバンは、ビタミンK拮抗薬と比較して、臨床的に許容できる安全性が確認された。

部分的な腎排泄のため、進行したCKD患者ではDOACの用量を調整すべきである。

リズムコントロール対レートコントロール

最近のメタアナリシスは、CKD患者におけるカテーテルアブレーション後のAfib再発リスクが、CKDのない人と比較して2.3倍増加することを示した。

臨床医のための主要メッセージ：CKDにおけるCVDの管理

すべてのCVD患者におけるCKDの存在のスクリーニング

すべてのCVD患者は、CKD-EPIによるeGFRの評価とスポット尿中のUACRを評価することによってCKDの存在をスクリーニングすべきである。

両方の併存疾患の存在は予後に大きな影響を与え、追加的なCVDリスク軽減療法の実施にも影響するためである。

CVDとCKDを有する患者におけるCVリスク軽減

CVDとCKDの患者は、CVDリスクを減少させるために以下の標準治療を受けるべきである：

厳格な血圧管理（収縮期血圧130 mmHg未満）
スタチン療法
ACE阻害薬またはARBによるRAS阻害
SGLT2阻害薬治療

CVD、CKD、および2型糖尿病の患者では、CVDと腎不全のリスクをさらに減少させるために、フィネレノンとセマグルチドによる追加療法が適応となる。

学際的、患者中心の管理

全体として、CKD患者におけるCVDの管理には、心臓専門医、腎臓専門医、一般開業医、および他の医療提供者を含む学際的アプローチが必要であり、各患者の疾病負担を軽減し、予後を改善するための証拠に基づいた、人を中心とした戦略を実施する必要がある。

さらに、患者教育と意識向上は、このハイリスク患者群の管理を成功させるための重要な要素である。

Eur Heart J. 2025 Jun 16;46(23):2148-2160.

腎機能低下速度（eGFR slope）の見方と臨床応用－日本人2,713例のCKD-JAC研究が示すステージ別判定基準－

やまちゃん — Sat, 08 Nov 2025 08:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39950153/　　　　　　　

タイトル： Clinically meaningful eGFR slope as a surrogate endpoint differs across CKD stages and slope evaluation periods: the CKD-JAC study

＜概要（意訳）＞

序論（Introduction）

慢性腎臓病（CKD）患者における臨床試験の効率的なデザインのために、信頼性の高い代理エンドポイントの確立は重要な課題である。

推算糸球体濾過量（eGFR）の30-40％低下は代理エンドポイントとして確立されているものの、最近のCKD管理の進歩により、これらのエンドポイントに到達する患者数は限定的となっている。

この課題に対処するため、米国と欧州の科学ワークショップでは、eGFRの低下速度が年間0.5-1.0 ml/min/1.73 m²遅くなることが、長期的な臨床転帰に対する信頼できる治療効果を保証できると提案された。

しかしながら、代理エンドポイントとしてのeGFR低下速度の妥当性は、主に軽度から中等度のCKD患者で研究されてきた。

画期的なCKD予後コンソーシアム（CKD-PC）のメタ解析によると、低eGFRサブグループ（<60 ml/min/1.73 m²）においても平均eGFRは47 ml/min/1.73 m²であり、CKDステージ4または5の患者はごく少数しか含まれていなかったことが示唆される。

最近の臨床試験では、より進行したCKD患者を登録し、薬物療法のeGFR低下速度への効果を検討しているが、進行期CKDにおけるeGFR低下速度の妥当性はまだ確立されていない。

進行期CKD患者におけるeGFR低下速度の使用根拠は限定的と認識される可能性がある。なぜなら、これらの患者は間もなく腎代替療法（KRT）を開始することが予想されるからである。

この制限は、特に急速進行性CKDの患者や、腎機能が比較的保たれた状態でKRTが早期に開始される地域において特に関連性が高い。

しかし、CKD進行を停止させることができる新規薬剤が利用可能になれば、そのような集団においても進行期CKDにおけるeGFR低下速度の使用が実行可能になる可能性がある。したがって、進行期CKD患者においてもeGFR低下速度の妥当性を調査することは極めて重要である。

eGFR低下速度を代理エンドポイントとして使用する際のもう一つの重要な考慮事項は、eGFR低下速度を正確に推定するために必要な最適な評価期間の決定である。

より短い評価期間は、より短い追跡期間での臨床試験を可能にするが、eGFR低下速度の推定精度が低下する可能性があるため、より大きなサンプルサイズが必要になる可能性がある。

これまでの研究では、1年から3年の期間で計算されたeGFR低下速度の妥当性が評価されてきた。

しかし、より短い評価期間内でのeGFR低下速度推定の妥当性は、十分に検討されていない。

これらの知識のギャップに対処するため、我々はCKDステージ4および5の患者を多数含む日本慢性腎臓病コホート（CKD-JAC）研究のデータを用いて包括的な解析を実施した。本研究には2つの主要な目的があった。

第一に、異なるCKDステージおよび異なる評価期間（0.5年、1年、2年）におけるeGFR低下速度の妥当性を評価すること。

第二に、各CKDステージにおける臨床的に意義のあるeGFR低下速度の差を推定することである。

方法（Materials and Methods）

データソースと参加者

データソースは、日本全国の2,966名が参加した多施設前向き観察コホートであるCKD-JAC研究である。

20-75歳でeGFR 10-59 ml/min/1.73 m²の患者が登録された。研究の詳細は既報に記載されている。

まず、CKD-JAC研究の全コホート患者を解析し、ベースラインのCKDステージで層別化したeGFRの30％または40％低下と腎代替療法を伴う腎不全（KFRT）の複合累積発生率、およびKFRTの発生率を検討した（補足資料）。

次に、3つの異なる評価期間（0.5年、1年、または2年）でeGFR低下速度を推定し、eGFR低下速度とその後のKFRTとの関連を検討した。

研究デザインの概要とフローダイアグラムを図1に示す。

Clin Kidney J. 2025 Jan 13;18(2):sfae398.

評価期間中に打ち切りイベントに達した研究参加者、および評価期間中にeGFR測定が少なくとも2回以上かつ6か月ごとに1回以上行われなかった参加者は解析から除外した。本研究では、1年間の低下速度を主要な曝露として考慮した。

KDIGO CKDガイドラインで推奨されているように、我々は主に日本人集団に最も適した推算式を使用した。共変量の定義は補足方法に記載されている。

追跡と打ち切りイベント

CKD-JAC研究は2007年4月から2008年12月に参加者登録を開始し、2018年6月30日まで追跡した。

心血管疾患（CVD）イベント、全死因死亡、KFRTを記録した。

追跡は、死亡、KFRT、他施設への転院、研究参加拒否、または管理上の打ち切り（1施設では2013年3月31日、その他では2018年6月30日）で打ち切られた。

KRTを開始した参加者については、KRT開始前6か月以内に測定された最後の利用可能なeGFR値を特定した。

統計解析

eGFR低下速度は、非構造化分散共分散行列、ランダム切片、および各個人のランダム傾きを用いた線形混合モデルで推定した。

また、最小二乗法を用いてeGFR低下速度を推定した。さらに、別の代理エンドポイントとして、eGFRのパーセント低下も使用した。

記述データは、正規分布の連続変数については平均±標準偏差、非正規分布の連続変数については中央値［四分位範囲（IQR）］で表現した。

参加者は1年間のeGFR低下速度に基づいて四分位に分けられた：<-3.7 ml/min/1.73 m²/年；-3.7～-1.8 ml/min/1.73 m²/年；-1.8～0 ml/min/1.73 m²/年；>0 ml/min/1.73 m²/年。

全コホートのイベントフリー生存率は累積発生関数を用いて計算した。

Cox比例ハザードモデルは、年齢、性別、ベースラインeGFR、収縮期血圧、CVD歴、喫煙状況、総コレステロールで調整し、施設で層別化した。

感度分析として、同じ変数で調整したFine-Grayモデルを採用した。

いくつかの追加解析を実施し、その詳細は補足方法に記載した。

結果（Results）

全コホートのベースライン特性と腎転帰

より進行したCKDの患者は高齢で、尿中アルブミン・クレアチニン比（UACR）と血圧が高く、糖尿病を有する可能性が高かった（表S1）。

CKD-JAC研究の全2,966名の参加者のうち、1,097名がKRTを開始した。

KFRTの発生率とeGFRの30％低下とKFRTの複合発生率は、ベースラインのCKDステージが高いほど増加した（図S1および表S2）。

しかし、ステージ5 CKDの465名の患者でも、1年以内にKRTを開始したのは85名（18％）のみで、2年以内にKRTを開始したのは173名（37％）であった。

KFRTを発症した1,097名の患者のうち、790名でKRT開始前6か月以内に記録された最後のeGFR値は中央値［IQR］5.2［4.8-7.2］ml/min/1.73 m²であった。

1年評価期間の研究参加者のベースライン特性

1年間のeGFR低下速度解析に含まれた2,713名の参加者のうち、25％が急速なeGFR低下（低下速度<-3.7 ml/min/1.73 m²/年）を示し、26％が正の変化（低下速度≥0 ml/min/1.73 m²/年）を示し、残りの49％が1年評価期間にわたってより緩徐な低下を示した（表1）。

Clin Kidney J. 2025 Jan 13;18(2):sfae398.

急速なeGFR低下を示した個人は、より緩徐な低下または正の傾きを示した人と比較して、より悪いリスクプロファイル（アルブミン尿の有病率が高い、CVD歴、現在の喫煙状況、腎疾患の原因としての糖尿病、血圧管理不良）を有する傾向があった。

急速なeGFR低下を示した患者は、より頻繁なeGFR測定を受けていた。

推算糸球体濾過量の低下速度

混合効果モデルで推定された1年間の評価期間にわたる平均eGFR低下速度は-1.80±4.40 ml/min/1.73 m²/年であった。

推定方法に関わらず、評価期間が長くなるほど低下速度の分布は狭くなった（図S2）。

推算糸球体濾過量低下速度とその後の腎代替療法を伴う腎不全との関連

【表2の臨床的解釈】

表2は、異なる評価期間とCKDステージにおけるeGFR低下速度とその後のKFRTとの関連を示している。

0.5年、1年、2年の評価期間終了後の追跡期間中央値は、それぞれ5.1［2.5-9.3］、5.0［2.4-8.9］、4.9［2.1-8.0］年であった。

各評価期間において、1,051名、985名、794名の患者がKFRTを発症し、210名、201名、171名が死亡し、444名、406名、301名が追跡不能となった。

重要な知見：

全体的な関連性：年間1 ml/min/1.73 m²のeGFR低下速度の緩徐化は、調整後のKFRTリスクの低下と関連
- 0.5年評価：HR 0.92（0.90-0.93）
- 1年評価：HR 0.86（0.85-0.87）
- 2年評価：HR 0.66（0.64-0.68）
CKDステージ別の影響（1年評価）：
- ステージ3：HR 0.89（0.87-0.91）
- ステージ4：HR 0.82（0.80-0.84）
- ステージ5：HR 0.81（0.76-0.87）

Clin Kidney J. 2025 Jan 13;18(2):sfae398.

評価期間の影響：評価期間が長いほど、関連性が強くなる

これらの関連は、UACRをモデルに追加した場合わずかに減少したが、UACR倍数変化を追加した場合も大部分一貫していた（表S3）。

最小二乗法でeGFRを計算した場合、またはFine-Grayモデルを使用した場合も、同様の関連が得られた（図S3）。

探索的解析では、>7回/年の測定を有する患者（1年および2年評価期間でN=1,227および1,045）において、eGFR測定頻度をランダムに減少させた後もeGFR低下速度とその後のKFRTとの関連が変化するかどうかを検討した（表S4）。

結果は測定頻度に関わらず一貫していた。

【図2の臨床的解釈】

制限付き3次スプライン解析により、全集団（図2A）および各CKDステージサブグループ（図2B-D）においてeGFRとその後のKFRTとの間に線形関係が示された。

eGFR低下速度は一貫してKFRTと関連していたが、評価期間が短くなるほど関連は弱まった（図S4）。

特に注目すべきは、CKDステージが進行するほど、eGFR低下速度の変化に対するKFRTリスクの変化が大きくなることである。

これは、進行期CKD患者において、わずかなeGFR低下速度の改善でも臨床的に重要な影響を持つ可能性を示唆している。

Clin Kidney J. 2025 Jan 13;18(2):sfae398.

層別解析

【図3の臨床的解釈】

層別解析により、検討したすべてのサブグループでeGFR低下の緩徐化がより低いKFRTリスクと関連していることが明らかになった。

関連の大きさの差は小さく、臨床的に意味のあるものではなかった。

主要なサブグループ解析結果（1年評価）：

UACR別（P for interaction <0.001）：
- <300 mg/gCr：HR 0.88（0.83-0.93）
- 300-1000 mg/gCr：HR 0.90（0.87-0.92）
- 1000 mg/gCr：HR 0.84（0.82-0.87）
糖尿病の有無（P for interaction <0.001）：
- 糖尿病あり：HR 0.81（0.79-0.84）
- 糖尿病なし：HR 0.87（0.86-0.89）
腎疾患別（P for interaction <0.001）：
- 慢性糸球体腎炎：HR 0.88（0.86-0.90）
- 糖尿病性腎症：HR 0.80（0.77-0.83）
- 腎硬化症：HR 0.84（0.80-0.88）
- その他：HR 0.80（0.74-0.86）

0.5年および2年の低下速度評価期間での層別解析でも同様の結果が得られた（図S4およびS5）。

Clin Kidney J. 2025 Jan 13;18(2):sfae398.

異なる評価期間とCKDステージにおける臨床的に意義のあるeGFR低下速度の減速度の推定

【図4の詳細な臨床的解釈】

次に、異なる評価期間とCKDステージにおいて、その後のKFRTリスクの20％低下（HR 0.8）と関連するeGFR低下の減速度を推定した。

図4A：HR 0.8と関連するeGFR低下の減速度

全コホートでは、0.5年、1年、2年にわたって2.58（2.23-3.05）、1.49（1.36-1.65）、0.53（0.49-0.57）ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化が、その後のKFRTリスクの20％低下と関連していた。

1年評価期間での必要な減速度（CKDステージ別）：

CKDステージ3：1.88（1.57-2.35）ml/min/1.73 m²/年
CKDステージ4：1.11（0.98-1.29）ml/min/1.73 m²/年
CKDステージ5：1.07（0.80-1.65）ml/min/1.73 m²/年

図4B：HR 0.7（30％リスク低下）と関連するeGFR低下の減速度

低下速度に関連した30％低いリスクの結果も提供されている。

すなわち、0.85 ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化が、その後のKFRTリスクの30％低下と関連していた。

推定されたeGFR低下の減速度は、その後のKFRTのHRに対してプロットされている（図S6）。

臨床的意義：これらの結果は、進行期CKD患者では、より小さなeGFR低下速度の改善でも臨床的に意義のある腎転帰の改善と関連することを示している。

これは、新規治療薬の効果判定において、CKDステージに応じた異なる基準を設定する必要性を示唆している。

Clin Kidney J. 2025 Jan 13;18(2):sfae398.

eGFR低下速度とeGFRパーセント低下の比較

【表3の詳細な臨床的解釈】

最後に、KFRTの代理エンドポイントとしてのeGFR低下速度とeGFRパーセント低下の妥当性を比較した。

主要な知見：

全体的な関連性：両代理エンドポイントともその後のKFRTリスクと強く関連していたが、関連の大きさは各代理エンドポイントでCKDステージと評価期間により異なった。
CKDステージの影響の相違：
- eGFR低下速度：CKDステージが高いほど、KFRTとの関連が顕著
  - 1年評価でのeGFR低下速度-5 ml/min/1.73 m²/年のHR：
    - ステージ3：1.9（1.6-2.2）
    - ステージ4：2.9（2.4-3.4）
    - ステージ5：3.9（2.5-6.1）
- eGFR 30％低下：CKDステージが高いほど、KFRTとの関連が減弱
  - 1年評価での>30％低下のHR：
    - ステージ3：3.6（2.5-5.2）
    - ステージ4：3.6（2.9-4.5）
    - ステージ5：2.5（1.8-3.3）
臨床的示唆：
- 進行期CKDでは、eGFR低下速度がパーセント低下よりも優れた代理エンドポイントとなる可能性
- 早期CKDでは、両指標とも有用だが、異なる特性を持つ

Clin Kidney J. 2025 Jan 13;18(2):sfae398.

考察（Discussion）

CKDステージ3-5の日本人患者2,966名を登録したCKD-JAC研究のこの前向きコホートにおいて、我々はeGFR低下速度がKFRTの強力な予測因子であることを確認し、代理エンドポイントとしての使用の可能性を支持した。

我々の結果は、主に欧米コホートを含むCKD-PC研究の知見を、アジアのCKD集団に拡張し、異なる人種と地域にわたるeGFR低下速度の妥当性の一般化可能性を支持している。さらに、我々はCKDステージ3の個人だけでなく、CKDステージ4および5の個人においても、eGFR低下速度とその後のKFRTリスクとの強い関連を見出した。

eGFR低下速度とKFRTリスクの全体的な関連は、eGFR低下速度がより短い間隔で評価された場合に減弱したが、解析がCKDステージ4および5の患者に限定された場合でも、eGFR低下速度はKFRTリスク予測に有用であると思われた。

これらの知見は、CKD患者、特により進行したCKDを有する患者における将来の臨床試験デザインに貴重な洞察を提供する。

CKD-PCの以前の解析では、2年間にわたる0.75 ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化が、その後のKFRTリスクの30％低下と関連していた。

CKD-JAC研究の現在の解析では、2年間にわたってeGFR低下速度を推定した場合、0.85 ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化がその後のKFRTリスクの30％低下と関連していた。

これらの知見は、eGFR低下速度とKFRTリスクとの関連がCKD-PCの参加者とCKD-JAC研究の参加者で同様の大きさであることを示唆しており、異なる人種集団における代理エンドポイントとしてのeGFR低下速度の可能性を支持している。

代理エンドポイントとしてのeGFR低下速度の妥当性は、主に軽度から中等度のCKD（eGFR > 30 ml/min/1.73 m²）患者で調査されてきた。

しかし、最近では、CKDステージ4または5の患者を含む臨床試験が増加している。

ステージ4 CKDの患者におけるダパグリフロジン使用のサブ解析では、ハードアウトカムに有意差は観察されなかったものの、eGFR低下速度に有意差があった。

これは、進行したCKD集団においても統計的検出力を高めるためのeGFR低下速度の有用性を強調し、観察期間と参加者数を最小限に抑えることによる効率的な試験デザインの可能性を浮き彫りにしている。

効率的な臨床試験デザインのためには、研究集団における代理エンドポイントの発生率を考慮することも重要である。

ステージ4 CKD患者における2年以内のKFRTの低い発生率を考えると、KFRTの代わりにeGFR低下速度を使用することは合理的なアプローチかもしれない。

対照的に、CKD-JAC研究で約40％が2年以内にKFRTに達したステージ5 CKD患者では、eGFR低下速度よりもKFRT単独またはKFRTとeGFRの30％低下の複合が実行可能である。

しかし、1年の観察期間で臨床試験を設計する場合、KFRTと30％eGFR低下の複合はより低い発生率で発生し、eGFR低下速度が依然として合理的なエンドポイントとして機能する可能性がある。

CKDステージに関わらず、eGFRとKFRTとの関連は評価期間が短くなるにつれて減少した。

しかし、eGFR低下速度とその後のKFRTとの関連は後期CKDステージの患者で顕著であったのに対し、>30％または>40％のeGFR低下では関連が減弱したことは注目に値する。これは、この設定において>30％または>40％のeGFR低下よりもeGFR低下速度の潜在的な利点をさらに支持する可能性がある。

CKDステージ全体でのeGFR低下速度とeGFRパーセント低下の優位性を決定するには、無作為化臨床試験のデータを使用したさらなる研究が必要である。

進行したCKDの代理としてeGFR低下速度を使用する妥当性は、eGFR低下速度とKRT開始時のeGFRの地域差の影響を受ける可能性がある。

日本と台湾では、KRT開始時の平均eGFRは約5-6 ml/min/1.73 m²であるが、米国では10 ml/min/1.73 m²を超えており、これはうっ血性心不全の発生率が高いことが原因と考えられる。

同様に、ヨーロッパとカナダでは、KRTは比較的高いeGFRで開始される傾向がある。

これらの変動は、我々の研究の外的妥当性に制限を課している。

しかし、最近の心不全治療の劇的な進歩により、将来的により低いeGFRでKRTを開始する方向にシフトする可能性がある。

そのようなシフトが起こった場合、進行したCKDにおけるeGFR低下速度の有用性を調査するこの研究の意義は、日本を超えて国際的価値を提供する可能性がある。

最近、新しい代理エンドポイントとしてUACRの変化を使用することへの関心が高まっている。

しかし、UACR変化の代理性の妥当性は、低アルブミン尿の患者では限定的である。

我々は、そのような患者においても、eGFR低下速度が有効な代理エンドポイントとして機能することを実証した。

さらに、eGFR低下速度とKFRTとの関連は、同じ評価期間にわたるUACRの変化で調整した後も持続した。

総合すると、我々の結果は、UACRよりもeGFR低下速度が優れている腎疾患進行のエンドポイントの階層を支持している。

eGFR低下速度とUACR変化の組み合わせがKFRTのより信頼できる代理として機能できるかどうかを調査するには、さらなる研究が必要である。

研究の制限事項

いくつかの制限事項を認識すべきである。

第一に、この観察研究は特定の治療介入後の変化を検討しておらず、異なる治療群間でeGFR低下速度を比較していない。

さらに、この研究では異なる治療反応や治療の急性および慢性効果を考慮していない。

したがって、これらの結果を臨床試験に変換する際には慎重になるべきである。

第二に、限られたサンプルサイズに加えて、この研究には日本人CKD患者のみが含まれており、参加者の大部分は専門医認定腎臓内科医からケアを受けていたため、結果の一般化可能性が制限される可能性がある。

第三に、6か月ごとのeGFR測定を有する患者に解析を限定し、評価期間中に打ち切られた患者を除外したことにより、潜在的な選択バイアスが発生した可能性がある。

もう一つの潜在的バイアスは、臨床状況に影響される可能性があるeGFR測定頻度であった。

しかし、結果は測定頻度に関わらず評価期間全体で大部分一貫していた。

結論

結論として、我々は日本人CKD患者においてCKDステージ全体でeGFR低下速度とKFRTリスクとの強い関連を実証した。

我々の結果は、アジアのCKD患者だけでなく、より進行したCKDを有する患者にもeGFR低下速度の代理性を外挿している。

我々の結果はまた、eGFR低下速度の評価期間とCKDステージが臨床的に意義のあるeGFR低下速度の差の重要な決定因子であることを実証し、進行期CKD患者では2年より短い評価期間が実行可能である可能性を示唆している。

Clin Kidney J. 2025 Jan 13;18(2):sfae398.

非糖尿病CKDへのSGLT2阻害薬｜蛋白尿なしでも効果あり

やまちゃん — Sat, 20 Sep 2025 00:00:00 +0000

PubMed URL：Effects of SGLT2 Inhibitors on Lower eGFR Decline in Non-Diabetic CKD Patients without Proteinuria – PubMed　　　　　　　

タイトル： Effects of SGLT2 Inhibitors on Lower eGFR Decline in Non-Diabetic CKD Patients without Proteinuria

＜概要（意訳）＞

2000年代に、レニン・アンジオテンシン系阻害薬は蛋白尿性慢性腎臓病（CKD）患者における腎保護薬として確立されたエビデンスを生み出した。

その後20年間、CKDに対する画期的な薬剤は現れなかったが、この傾向は血圧と血糖の管理による早期介入と多職種による教育を通じたCKD進行予防へと発展した。

ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2阻害薬）は、近位尿細管起始部に位置するナトリウム・グルコース共輸送体2を阻害することで尿中ナトリウムおよびグルコース排泄を著明に増加させる新規の血糖降下薬として登場した。

EMPA-REG OUTCOME試験は、SGLT2阻害薬が2型糖尿病患者において心血管および腎イベントを有意に減少させるという大きなインパクトを示した。

その後、SGLT2阻害薬の心腎保護効果は糖尿病に対する複数の臨床試験で検証された。

DAPA-CKD試験は、顕性蛋白尿を伴う非糖尿病性CKD患者においても同様の有益な腎効果があることを初めて示した。

しかし、ダパグリフロジンは、IgA腎症および虚血性・高血圧性腎疾患で尿中アルブミン値（UACR）が1000 mg/g未満のCKD患者において、主要複合アウトカムを有意に減少させなかった。

EMPA-KIDNEY試験では、より進行したCKD患者においてエンパグリフロジン群はプラセボ群と比較して腎疾患進行または心血管死のリスクを約30%減少させた。

サブグループ解析では、UACRが30 mg/g未満の患者では比較的イベント数が少なく、エンパグリフロジン群とプラセボ群間で有意差は認められなかった。

これらの結果は、SGLT2阻害薬が非蛋白尿性CKDにおけるeGFR低下に有益な効果を持つかどうかが明らかでないことを示唆している。

そこで本研究では、多職種教育を受けた糖尿病を伴わない非蛋白尿性CKD患者における年間eGFR変化に対するSGLT2阻害薬の有益な効果を明らかにすることを目的とした。

方法

患者

この病院ベースの後ろ向き観察研究では、2019年1月1日から2022年12月31日の間に奈良県総合医療センターを受診し、ベースラインデータが利用可能であった519名の非糖尿病性CKD患者を初期対象とした。

以下の患者を除外した：UPCR≧0.5 g/gCrの99名、糖尿病12名、急性腎障害3名、データ欠損11名、追跡不能21名。

さらに、疲労感や皮疹などの有害事象によりSGLT2阻害薬を中止した11名も除外した。最終的に、SGLT2阻害薬使用者211名と非使用者151名を解析対象とした。

SGLT2阻害薬の継続または中止は、eGFR評価時点での電子カルテの記載を参照して判定した。

本研究で使用されたSGLT2阻害薬は、ダパグリフロジンまたはエンパグリフロジン10mg/日であった。

当院では、すべてのCKD患者が医師、看護師、栄養士、薬剤師が参加する多職種教育を定期的に受けており、医学的治療、患者教育、食事相談、行動調整を行っている。

教育時にベースラインデータ（臨床的特徴と検査所見を含む）を医療記録から収集し、SGLT2阻害薬を開始した患者と開始しなかった患者のeGFR変化を縦断的に追跡した。

研究アウトカム

本解析は、SGLT2阻害薬群におけるSGLT2阻害薬治療の有効性を評価するためのon-treatmentアプローチを用いて実施したため、死亡や有害事象によりSGLT2阻害薬を中止した患者は研究から除外した。

主要アウトカムは、共変量で調整したSGLT2阻害薬使用者と非使用者間の縦断的eGFR変化の差であった。

両群において、eGFR値は以下の5時点で測定した：ベースラインデータの1年前、病院受診時（ベースライン）、ベースライン後3ヶ月、1年、2年。

eGFRは日本人用の式を用いて算出した。

さらに、プロペンシティスコア（PS）マッチング法を用いて2群間の差を最小限にし、2つのeGFR軌跡を同様に表現した。

eGFR変化速度を比較するために、「全期間傾き」（ベースラインから2年追跡までの平均eGFR変化）と「初期低下後傾き」（ベースライン3ヶ月後から2年追跡までの平均eGFR変化）を使用した。

統計解析

すべての変数は中央値（四分位範囲）で表示した。

群間差はMann-Whitney U検定またはχ²検定を用いて判定した。

SGLT2阻害薬使用によるeGFR軌跡を検討するため、患者レベルのランダム効果を考慮した非構造化分散共分散構造を持つ混合効果モデルを採用した。

プロペンシティスコア（PS）は、SGLT2阻害薬投与確率を推定するための多変量ロジスティック回帰を用いて算出した。

人口統計学的因子（年齢、性別）、併存疾患とライフスタイル（高血圧、脂質異常症、BMI、現在および過去の喫煙）、検査値（ベースラインeGFR、ベースライン1年前のeGFR、UPCR、ヘモグロビン）、CKDの病因、レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬使用の有無を共変量として含めた。

結果

ベースライン特性

本研究では、非糖尿病性CKDでUPCR＜0.5 g/gCrの211名のSGLT2阻害薬使用者と151名の非使用者を解析した（図1）。

Kidney360. 2025 Jun 19. doi: 10.34067/KID.0000000886.

PSマッチング前後のベースライン特性を表1に示す。

PSマッチング前では、SGLT2阻害薬使用者は非使用者と比較して、有意に男性が多く、BMIが高く、基礎腎疾患として糸球体腎炎と腎硬化症の有病率が高かった。

しかし、PSマッチング後では、両群間のベースライン特性に有意差は認められなかった。

eGFR変化速度の差

図2Aは、3年間にわたるSGLT2阻害薬使用者と非使用者間の調整平均eGFR変化の差を示している。

PSマッチング前、ベースラインから3ヶ月時点での平均eGFR変化は、SGLT2阻害薬使用者と非使用者間で有意に異なった（p＜0.001）：SGLT2阻害薬使用者ではベースラインから2.9%（95%信頼区間：1.6-4.3）の低下を示したが、非使用者では1.7%（95%信頼区間：0.5-3.8）の上昇が認められた。

調整線形混合効果モデルでは、全期間傾きは非SGLT2阻害薬使用者で-0.16（95%信頼区間：-3.31～2.99）mL/min/1.73m²/年、SGLT2阻害薬使用者で+0.039（95%信頼区間：-3.78～3.86）mL/min/1.73m²/年で、その差は0.20（95%信頼区間：-0.46～0.86）mL/min/1.73m²/年であった（p=0.55）。

初期低下後傾きは非SGLT2阻害薬使用者で-0.66（95%信頼区間：-4.35～3.04）mL/min/1.73m²/年、SGLT2阻害薬使用者で0.57（95%信頼区間：-3.91～5.06）mL/min/1.73m²/年で、差は1.23（95%信頼区間：0.43～2.02）mL/min/1.73m²/年を示し、SGLT2阻害薬使用者で非使用者よりも有意に緩やかなeGFR低下を示した（p=0.002）。

PSに基づいて110名の非使用者と109名のSGLT2阻害薬使用者をマッチングした。

マッチング後、SGLT2阻害薬使用者の初期eGFR低下の平均レベルは2.5%（95%信頼区間：0.8～4.2）で、非使用者と比較して有意に減少した（p=0.001）（図2B）。

初期低下後傾きでは、SGLT2阻害薬使用者は非使用者よりも有意に緩やかで、その差は1.50（95%信頼区間：0.63～2.36）mL/min/1.73m²/年であった（p＜0.001）。

Kidney360. 2025 Jun 19. doi: 10.34067/KID.0000000886.

サブグループ解析

図3Aと3Bに、全期間傾きと初期低下後傾きのサブグループ解析を示す。

全期間傾きでは、SGLT2阻害薬使用者と非使用者のeGFR低下速度はほぼ同様であった。一方、初期低下後傾きでは、SGLT2阻害薬使用者は非使用者と比較してeGFR低下を有意に改善した。

特に高齢者、男性、痩せ型体型、RAS阻害薬非使用者でeGFR変化速度が有意に改善した。さらに、SGLT2阻害薬の効果は、蛋白尿が0.15 g/gCr未満でも以上でも認められた。

（補足）

特に効果が大きいサブグループ

■ 高齢者（≥65歳）

改善度：約2.0 mL/min/1.73m²/年

■ 男性

改善度：約1.8 mL/min/1.73m²/年

■ BMI <25

改善度：約2.2 mL/min/1.73m²/年

■ RAS阻害薬なし

改善度：約2.5 mL/min/1.73m²/年

■ UPCR <0.15

改善度：約1.5 mL/min/1.73m²/年

Kidney360. 2025 Jun 19. doi: 10.34067/KID.0000000886.

考察

本研究では、UPCR 0.5g/gCr未満の非糖尿病性CKD患者においてSGLT2阻害薬の使用がeGFR低下の有意な改善と関連することを強調する。

研究期間全体を通じて全期間傾きにSGLT2阻害薬使用者と非使用者間で差はなかったが、SGLT2阻害薬の初期低下後、eGFRの年間変化率は初期低下後傾きで有意に緩やかになった。

PSマッチング後もこの傾向は維持された。

さらに、サブグループ解析により、SGLT2阻害薬使用者はUPCR＜0.15および0.15-0.5g/gCrの両方の患者でeGFR低下を有意に緩やかにした。

SGLT2阻害薬は非蛋白尿または軽度蛋白尿のCKD患者において腎保護に有益な効果を示し、我々の結果の頑健性を実証した。

SGLT2阻害薬の腎保護効果のエビデンスは、糖尿病患者、CKD患者、心不全患者において段階的に発展してきた。

EMPA-REG OUTCOMEのサブ解析では、SGLT2阻害薬は蛋白尿を伴う糖尿病患者だけでなく、蛋白尿を伴わない糖尿病患者においても腎機能低下を緩やかにすることが示された。

一方、CKD領域では、蛋白尿を伴う患者に対する腎機能悪化への好ましい効果は明確に示されているが、蛋白尿を伴わない患者では依然として不明である。

EMPA-KIDNEY試験では、非蛋白尿性CKD患者においてエンパグリフロジン対プラセボで腎イベントと心血管死に有意差は認められなかったが、エンパグリフロジンは全期間傾きと初期低下後傾きの両方を緩やかにした：その差（95%信頼区間）はそれぞれ0.75（0.54～0.96）および1.37（1.16～1.59）mL/min/1.73m²であった。

我々は、UPCR＜0.15 g/gCrの患者でも同様のSGLT2阻害薬の効果が観察されることを発見した。

これらの結果を総合すると、我々の所見は非蛋白尿性CKD患者におけるSGLT2阻害薬の潜在的利益を支持している。

非蛋白尿性CKDにおけるSGLT2阻害薬の腎保護効果の基礎となるメカニズムは完全には解明されていない。

SGLT2阻害薬は輸入細動脈の血管収縮により高い糸球体内圧を調節し、蛋白尿の減少をもたらすが、この作用が原発性糸球体疾患でない病態にどの程度影響するかは不明である。SGLT2阻害薬はまた、オートファジーと小胞体ストレスの調節、ケトン体増加のための燃料源の変更を介して尿細管障害を軽減する。

臨床的には、SGLT2阻害薬はナトリウム利尿と糖尿を促進し、夜間血圧、体重、尿酸の適切なコントロールにつながる。

SGLT2阻害薬は急性腎障害と高カリウム血症の発生を予防し、RAS阻害薬の持続使用を促進する可能性がある。

本研究にはいくつかの限界がある。

第一に、本調査は単施設観察研究でサンプルサイズが小さい。

第二に、SGLT2阻害薬使用に関連する変数の一部が評価されていない可能性がある。

第三に、研究期間中のeGFR測定回数と頻度が限定的であった。

第四に、本研究の慢性糸球体腎炎患者は主にステロイドおよび免疫抑制薬治療後の慢性病変を有する患者で構成されている。

第五に、RAS阻害薬やミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）を含む腎保護薬の使用の変更が解析に組み込まれていない。

本研究の強みは、患者背景をPSマッチングを用いて調整することでバイアスを可能な限り最小化した後に導き出された所見の頑健性と、包括的な多職種CKD教育を受けた患者においてもこれらの結果が達成されたという新規の観察にある。

結論

蛋白尿の少ない非糖尿病性CKDにおけるSGLT2阻害薬のeGFR低下に対する有益な効果は、蛋白尿を伴う場合と同様に確認できる。

我々の結果は、腎保護薬としてのSGLT2阻害薬の適応が蛋白尿を伴わない早期CKDを含むように拡大される可能性を示唆している。

98%が見逃されている！日本の慢性腎臓病（CKD）診断の衝撃的実態

やまちゃん — Mon, 15 Sep 2025 00:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40377839/　　　　　　　

タイトル：First-time diagnosis and referral practices for individuals with CKD by primary care physicians: a study of electronic medical records across multiple clinics in Japan

＜概要（意訳）＞

序論

慢性腎臓病（CKD）は、アジアを含む世界的な公衆衛生上の負担となっており、日本も例外ではない。

日本におけるCKDの有病率は約14.6%であり、末期腎不全（ESKD）患者の透析による社会経済的負担は重大な課題となっている。

CKDは心血管疾患および代謝性疾患のリスク増加と関連し、疾病負担をさらに悪化させている。

KDIGOガイドラインは、CKDの早期介入と適切な管理を推奨している。

CKDの早期発見と腎臓専門医への紹介により、CKDの進行と関連合併症を遅らせることができる。

血清クレアチニン値を用いた推算糸球体濾過量（eGFR）の定期的評価と尿検査により、早期CKD患者を特定できる。

日本のCKD診療の現状と課題

早期CKD患者の多くは無症状であるため、腎機能が低下していても医療機関を受診しないことが多い。

CKDは後期段階で診断されることが多く、効果的な介入の開始が遅れる。

腎機能低下患者が病院や診療所を受診しても、医師がeGFRや尿検査を評価せずにCKDの早期徴候を見逃す可能性がある。

日本における重要な統計：

腎臓専門医数：6,201名（2023年7月時点）
CKD患者数：約1,480万人（2015年）
腎臓専門医1人あたりCKD患者約2,400人という極めて低い比率

CKD患者の多くはステージG3aに分類され、プライマリケア医（PCP）により治療されている。

日本のCKD診療ガイドラインでは、PCPはステージG3b以上のCKD患者を腎臓専門医に紹介することを推奨しているが、プライマリケア診療所におけるCKD診断と他院への紹介に関する包括的データは不足している。

方法

研究デザインとデータソース

本研究は、日本医療データ調査（JAMDAS）データベースを用いた観察研究である。

このデータベースには以下が含まれる：

日本全国の約4,700のプライマリケア診療所
約3,100万人の臨床診療情報
外来受診、診断名、処方、検査データ、バイタルサインなど

研究対象者

組み入れ基準：

18歳以上
2017年1月1日～2023年9月30日に腎関連検査を1回以上受けた者

除外基準：

ベースライン時にすでにCKD診断を受けていた患者
腎代替療法を受けていた患者

日本のeGFR計算式

eGFR (mL/min/1.73 m²) = 194 × SCr値(mg/dL)^-1.094 × 年齢^-0.287 (女性の場合×0.739)

評価項目

主要評価項目： CKD関連疾患コードの登録がないCKD患者の割合

副次評価項目：

CKD診断基準を満たしてから疾患コード登録までの期間
他医療機関への紹介率

Clin Exp Nephrol. 2025 May 16. doi: 10.1007/s10157-025-02695-8.

結果

研究対象集団

腎関連検査を受けた適格者1,188,543名のうち、183,473名（15.4%）が日本のCKD診療ガイドラインの診断基準を満たしていた。

CKD診断基準を満たした患者の特徴：

平均年齢：77.4±11.0歳
女性：57.1%
尿検査実施率：わずか5.5%
CKDステージ分布：
- G3a（eGFR 45-60）：71.8%（131,810名）
- G3b（eGFR 30-45）：20.0%
- G4（eGFR 15-30）：3.8%
併存疾患：
- 2型糖尿病：40.4%
- 高血圧：68.7%
- 脂質異常症：56.4%

未登録疾患コード率

診断基準を満たしてから90日以内にCKD関連疾患コードが登録されなかった患者：98.4%

この率は以下の条件でも同様に高かった：

180日後：97.9%
365日後：96.9%
全年齢層で同様の傾向
早期CKDステージ（G1、G2、G3a）でより高率

Clin Exp Nephrol. 2025 May 16. doi: 10.1007/s10157-025-02695-8.

図3：CKD関連疾患コードが登録されていない患者の割合

この図は「CKD診断基準を満たしているのに、正式な診断名（疾患コード）がカルテに記載されていない患者の割合」を示しています。

ポイント：

90日後：98.4% → ほぼ全員が診断されていない
180日後：97.9% → 半年経ってもほぼ改善なし
365日後：96.9% → 1年経っても状況は変わらない
年齢別（図3b）：全年齢層で同様に高い（年齢による差はない）
CKDステージ別（図3e）：早期（G1-G3a）ほど見逃されやすい

臨床的意味：「腎機能が低下しているのに、医師がそれをCKDとして認識・記録していない」という深刻な状況を示しています。

未登録疾患コード率

診断基準を満たしてから90日以内にCKD関連疾患コードが登録されなかった患者：98.4%

この率は以下の条件でも同様に高かった：

180日後：97.9%
365日後：96.9%
全年齢層で同様の傾向
早期CKDステージ（G1、G2、G3a）でより高率

CKD診断コード登録までの期間

診断コード登録の傾向：

高齢になるほど登録が遅延
2型糖尿病患者では登録率がやや高い
後期CKDステージ（G4、G5）では早期登録
尿検査実施者では登録が早い

Clin Exp Nephrol. 2025 May 16. doi: 10.1007/s10157-025-02695-8.

図4：CKD診断までの時間経過（Kaplan-Meier曲線）

この図は「CKD診断基準を満たしてから、実際に診断コードが付けられるまでの時間」を追跡したものです。

Kaplan-Meier曲線の読み方：

縦軸：まだ診断されていない患者の割合
横軸：経過時間（週単位）
曲線が下がる＝診断される患者が増える
曲線が平坦＝診断される患者がほとんどいない

ポイント：

ほとんどの曲線が平坦：時間が経っても診断される患者は極めて少ない
糖尿病患者（図4c）：やや診断率が高いが、それでも不十分
後期CKD（G4-G5）（図4d）：比較的早く診断される（症状が重いため）
尿検査実施者（図4e）：診断が早い傾向

臨床的意味：「一度見逃されると、その後も長期間診断されない」という問題を示しています。
早期発見の機会を逃すと、回復が困難です。

紹介率の低さ

紹介基準を満たした患者のうち：

90日以内に紹介されなかった割合：89.7%
180日後：86.0%
365日後：80.7%

後期CKDステージの患者は早期ステージより紹介される可能性が高かったが、それでも紹介率は低い水準にとどまった。

Clin Exp Nephrol. 2025 May 16. doi: 10.1007/s10157-025-02695-8.

【図5：専門医への紹介率】

この図は「腎臓専門医への紹介基準を満たしているのに、紹介されていない患者の割合」を示しています。

ポイント：

全体（図5a）：

90日後：89.7% → 9割が専門医に紹介されていない
365日後：80.7% → 1年経っても8割が未紹介

図5d – 尿検査実施の有無による違い：

尿検査実施者（With urinalysis）：約90.4%が未紹介
尿検査未実施者（Without urinalysis）：約89.6%が未紹介

図5dから読み取れる示唆：

尿検査の有無に関わらず、紹介率は同様に低い
尿検査で異常が見つかっても、専門医紹介につながっていない
診断には尿検査が有効だが、紹介判断には影響していない

図5e – CKDステージ別：

G1-G3a：約88-90%が未紹介
G3b：約90%が未紹介（紹介推奨ステージ）
G4：約83%が未紹介（重症）
G5：約69%が未紹介（透析直前）

臨床的意味：尿検査は診断率向上には寄与するが（図4e参照）、専門医紹介の判断には活用されていないという矛盾が明らかになりました。検査結果が適切な治療行動につながっていない医療システムの問題を示しています。

考察

本研究は、日本のプライマリケア診療所におけるCKDの診断と紹介パターンを調査した初めての大規模研究である。

主要な知見と臨床的意義

診断の見逃しに関する要因

高齢患者において、医師はステージ3のeGFR値を「加齢による腎機能低下」と解釈する可能性がある。しかし、高齢者で腎不全リスクが低い場合でも、ステージ3 CKDは死亡率、心血管イベント、急性腎障害のリスク増加と関連している。

患者さん向け説明： 「年齢のせいだから」と軽視せず、腎機能低下は適切な管理が必要です。

尿検査の重要性

本研究では94%以上の患者で尿検査データが利用できなかった。

日本のCKD診療ガイドラインは尿検査がCKDの診断と重症度評価に必須であることを強調している。

尿検査を受けた患者の利点：

より早期の診断コード登録
より高い診断率

専門医連携の必要性

日本の腎臓専門医と患者の比率は極めて低く、PCPと腎臓専門医の連携促進が重要である。研究では、紹介率の向上と共同治療がCKD進行を遅らせることが報告されている。

研究の強みと限界

強み：

大規模な対象者数（約119万人）
日本のPCCの約5%をカバー
超高齢社会を反映した高齢者データ

限界：

診断コードが実際の医師の認識を完全に反映しない可能性
他施設での診療歴が不明
患者要因（病識の欠如など）の影響

【結論と提言】

本研究は、日本のプライマリケア診療所においてCKDが著しく過小診断・過小紹介されている実態を明らかにした。

臨床現場への具体的提言

医療従事者向け：

eGFR値の定期的確認と適切な診断コード付与
尿検査の積極的実施
日本のCKD診療ガイドラインに準拠した紹介の徹底

医療システム向け：

PCPへのCKD教育プログラムの強化
電子カルテでのCKDアラートシステムの導入
専門医連携パスの整備

患者さん向けメッセージ： 「腎臓病は症状がなくても進行します。定期的な検査と早期発見が、将来の透析を防ぐ鍵となります。」

本研究は、日本のCKD診療における重大なケアギャップを定量的に示した初めての大規模研究であり、早急な対策が必要であることを強く示唆している。

SGLT2阻害薬服用患者における尿路生殖器感染症（JACC Review）

やまちゃん — Sat, 13 Sep 2025 04:14:45 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38631776/　　　　　　　

タイトル： Genitourinary Tract Infections in Patients Taking SGLT2 Inhibitors: JACC Review Topic of the Week

＜概要（意訳）＞

要旨

ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2阻害薬）は、2型糖尿病患者における心血管有害事象の減少、心不全患者における全死亡および心不全入院の減少、さらに腎有害転帰の減少を示してきた。

しかし、尿路生殖器感染症、特に尿路感染症のリスク増加に関する懸念は、より広範な採用への重要な障壁となっている。

この有効な治療法を適切に評価し、最適に活用するため、既存のエビデンスを用いてこれらの誤解に対処する必要がある。

本レビューは、SGLT2阻害薬のエビデンスに基づく心血管および腎臓へのベネフィットと、尿路生殖器感染症のリスクについてバランスのとれた視点を提供することを目的とする。また、心血管疾患患者に焦点を当てて、SGLT2阻害薬関連尿路生殖器感染症に関する臨床実践上の考慮事項をまとめ、提案する。

導入

SGLT2阻害薬は2型糖尿病および心不全患者でますます使用されている。

重要なマイルストーンとして、SGLT2阻害薬は左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）患者において心血管死および心不全入院のリスクを有意に減少させる最初の薬剤クラスとなった。

SGLT2阻害薬の潜在的な副作用の中で、尿路生殖器感染症はSGLT2阻害薬の開始と長期使用への障壁として残っている。

医療従事者と患者の間に根強く残る尿路感染症リスクへの誤解が、新しいガイドライン推奨にもかかわらず、この有益な治療法のより広い採用を妨げている。

SGLT2阻害薬：作用機序と有害事象

正常な生理的条件下では、ナトリウム・グルコース共輸送体（主にSGLT2アイソフォーム）が近位尿細管で濾過されたグルコースの大部分を再吸収し、尿糖を防いでいる。

SGLT2阻害薬は、2型糖尿病のない患者では正常血糖濃度で40～80g/日の持続的な尿糖排泄を誘導する。

2型糖尿病患者でSGLT2阻害薬を服用している場合、血糖濃度の上昇とともに尿糖排泄はさらに増加する。

作用機序の要点：

一過性のナトリウム利尿（遠位ネフロンでの代償的ナトリウム再吸収により短期間）
マクラデンサへのナトリウム送達増加による輸入細動脈収縮
糸球体内圧と糸球体濾過の減少
腎保護効果：糸球体過剰濾過を減少させ、炎症と線維化を抑制

SGLT2阻害薬の心腎保護効果は複雑な機序を介している：

心筋細胞への直接作用（ナトリウム/水素交換体阻害）
ケトン産生への代謝シフトによるエネルギー産生増加
ミトコンドリア機能改善
内皮機能改善
交感神経系抑制
抗炎症作用

J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 23;83(16):1568-1578.

感染症リスクの理論的根拠： 薬理学的に誘導された尿糖が尿路生殖器微生物の成長に好ましい環境を提供すると考えられている。In vitro研究では、尿サンプルへのグルコース添加が細菌成長を有意に促進することが示された。

臨床エビデンス

2型糖尿病

SGLT2阻害薬は中等度から高度の血糖降下効果を有する。2型糖尿病における血糖コントロールという当初の使用目的に加えて、SGLT2阻害薬は現在の糖尿病ガイドラインにおいて心血管および腎リスク軽減の役割も持ち、その効果は血糖コントロールとは独立している。複数の大規模ランダム化比較試験（RCT）が、異なるSGLT2阻害薬（エルツグリフロジンを除く）で実施され、当初は安全性評価目的であったが、予想外に2型糖尿病患者における主要心血管有害事象の減少という利益を示した。

心不全

2型糖尿病患者における心不全入院減少というSGLT2阻害薬の利益も、当初は2型糖尿病RCTの安全性エンドポイントとして予想外に発見され、これが心不全患者での確認試験につながった。

左室駆出率低下心不全（HFrEF）での効果：

ダパグリフロジンとエンパグリフロジンで初めて実証
米国心臓協会/米国心臓病学会/米国心不全学会およびヨーロッパ心臓病学会（ESC）ガイドラインでクラスI推奨（LVEF≤40%）

HFmrEF（LVEF 41-49%）およびHFpEF（LVEF≥50%）での推奨：

ESCガイドライン：最近、両方にクラスI推奨にアップグレード
米国ガイドライン：まだクラスIIa推奨（DELIVER試験前に出版されたため）

SGLT2阻害薬はHFmrEFおよびHFpEF患者において、他のガイドライン推奨薬物療法と比較して最高レベルの推奨を受けている。

腎疾患

SGLT2阻害薬開始時には一過性にeGFRが低下する（イニシャルディップ）が、これは進行性の長期腎機能喪失とは関連せず、一般的にその後eGFRの低下速度が緩徐になる。

腎保護効果：

2型糖尿病の有無にかかわらず実証
現行ガイドライン推奨：2型糖尿病と慢性腎臓病（CKD）患者でeGFR≥20mL/min/1.73m²の場合、血糖コントロールに関係なくSGLT2阻害薬開始を推奨

SGLT2阻害薬と尿路生殖器感染症

FDAの警告と実際のエビデンス

2015年FDA警告：

SGLT2阻害薬に関連した重篤な尿路感染症リスク増加について
2013年のカナグリフロジン承認以降、19例の生命を脅かす尿路敗血症と腎盂腎炎に基づく

2018年FDA警告：

会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）のリスクについて
5年間の市販後調査で12例に基づく

臨床試験における尿路感染症

主要な心血管アウトカム試験におけるUTI発生率は表1に示す通りである。

メタアナリシスの結果：

72の小規模RCTのメタアナリシス：UTI発生率に差なし（SGLT2阻害薬8.7% vs 対照8.7%；相対リスク1.03）
重症または複雑性UTIの発生率は全試験で一貫して低い（<2%）

疫学研究における尿路感染症

大規模観察研究では、SGLT2阻害薬はDPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬と比較してUTIまたは重症UTIのリスク増加と関連していなかった。

性器真菌感染症（GMI）

性器真菌感染症はSGLT2阻害薬服用患者でより多く発生し、特に女性で顕著である。

心血管アウトカム試験でのGMI発生率：

治療群：0.8%～6.4%（プラセボ群：0.1%～1.8%）
72 RCTのメタアナリシス：SGLT2阻害薬群で有意に高い（5.9% vs 1.5%；相対リスク3.37）
カナダの行政データベース研究（21,444例）：全体のGMI発生率6.9%（女性10.7%、男性4.3%）

フルニエ壊疽

フルニエ壊疽は会陰部と性器領域の表層および深層組織に影響を及ぼす、まれだが致死的な壊死性筋膜炎である。

エビデンス：

69,573例を含むRCTのメタアナリシス：SGLT2阻害薬群で3例、対照群で6例のみ
米国退役軍人コホート研究：SGLT2阻害薬服用患者での発生率は1,000患者年あたり1.14例
SGLT2阻害薬とGLP-1作動薬間で有意差なし

SGLT2阻害薬関連感染症のリスク因子

尿路感染症のリスク因子

糖尿病関連因子：

血糖コントロール不良（HbA1c高値）
糖尿病性微小血管合併症
高用量ダパグリフロジン（10mg）でリスク増加の報告あり

患者因子：

65歳以上
eGFR≤60mL/min/1.73m²
蛋白尿
尿路閉塞

興味深いことに、低eGFRとUTI発生の関連は一見矛盾している。SGLT2阻害薬による尿糖は腎機能悪化とともに減少するため、低eGFRはむしろUTIに対して保護的なはずである。この複雑な関連は、腎機能障害による宿主防御機構の障害を反映している可能性がある。

性器真菌感染症のリスク因子

主要なリスク因子：

女性
2型糖尿病（特に罹病期間が長く血糖コントロール不良）
スルホニル尿素薬またはインスリンの併用（男性で3倍のリスク増加）
GMIの既往歴
肥満（特に女性）
男性では非包皮切除

J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 23;83(16):1568-1578.

臨床的意義

尿路生殖器感染症のリスク因子はSGLT2阻害薬処方を妨げるべきか？

SGLT2阻害薬の利益は、リスク因子を有する患者においても一般的に尿路生殖器感染症のリスクを上回る。

単純性尿路生殖器感染症の既往はSGLT2阻害薬の禁忌ではない
再発性または複雑性感染症の患者は基礎的リスク因子を評価する
基礎疾患が解決されていれば安全に使用可能

SGLT2阻害薬処方時の感染症予防対策

推奨される対策：

患者教育：UTIとGMIの徴候・症状について説明
衛生指導：良好な会陰部衛生の維持を指導
血糖管理：糖尿病患者では適切な血糖コントロールが感染リスクを減少（特にGMI）
抗菌薬予防投与は推奨されない
開始前の尿培養は不要（無症候性細菌尿はSGLT2阻害薬の禁忌ではない）

尿路生殖器感染症発生時にSGLT2阻害薬を中止すべきか？

糖尿病性ケトアシドーシスでは一時中止が推奨されるのとは対照的に、FDAラベルも一般的な処方情報も、いかなる重症度の尿路生殖器感染症においてもSGLT2阻害薬の中止を推奨していない。

臨床試験でのエビデンス：

過去のRCTでUTIを発症した患者は盲検化された試験薬を中止せず
プラセボと比較してUTI重症度や再発UTIのリスク増加なし

中止による悪影響： EMPEROR-ReducedおよびEMPEROR-Preserved試験では、6,799例が前向きに盲検下で治療中止を実施：

中止から30日後の時点で、エンパグリフロジンを中止した群では心血管死または心不全入院のリスクが増加（ハザード比1.75）
Kansas City心筋症質問票臨床サマリースコアが1.6ポイント低下
重要な示唆：中止後わずか30日で有害転帰が増加する可能性

実臨床での問題：

大規模観察研究：GMI後1年間でSGLT2阻害薬中止率32%
多くの場合、不必要に中止されている可能性
利益がリスクを圧倒的に上回る高リスク患者でも中止される傾向

推奨される対応：

軽度〜中等度の感染症：SGLT2阻害薬を継続しながら標準的治療
重症感染症：生命を脅かす感染症では一時中止を検討（まれな状況）
基本原則：感染症の治療中でもSGLT2阻害薬は継続する

尿路生殖器感染症後のSGLT2阻害薬再開について

ほとんどの症例でSGLT2阻害薬は再開すべきであるが、感染症後どのくらいで安全に再開できるかについての推奨はない。

再開のタイミング：

感染症が効果的に管理されたら速やかに再開
「まず害を与えない」という原則に過度にとらわれて再開を遅らせると、疾患修飾治療を差し控えることで臨床的悪化を招く可能性

再開後のモニタリング：

再発UTIは28%の患者で発生（リスク因子：冠動脈疾患、eGFR<45mL/min/1.73m²）
高リスク患者では特に最初の2週間、UTIとGMIの徴候・症状をモニタリング推奨

J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 23;83(16):1568-1578.

臨床的考慮事項のまとめ

SGLT2阻害薬新規開始時

無症候性細菌尿、尿路生殖器感染症の既往は禁忌ではない
再発性感染症は基礎原因を評価
感染症の徴候・症状について指導
良好な会陰部衛生の維持を指導
糖尿病患者では血糖コントロールを最適化

感染症発生時

早期認識と通常ケアに従った迅速な管理
軽度〜中等度および臨床的に安定した重症感染症ではSGLT2阻害薬継続
生命を脅かす感染症でリスクが利益を大きく上回る場合のみ中止を検討

再開時

感染症が効果的に治療され、他の禁忌がなければ可能な限り早期に再開
感染症の徴候・症状をモニタリング（再発率は開始後2週間以内が最も高い）
尿路生殖器感染症のリスクよりもSGLT2阻害薬の利益が大きいことを再確認

研究の限界

2型糖尿病のない患者でのSGLT2阻害薬関連尿路生殖器感染症のデータは限定的
SGLT2阻害薬使用時の感染症が一般集団と比較して臨床経過、微生物学、治療法で異なるかは不明
SGLT2阻害薬関連感染症に特化した管理指針（抗菌薬の選択や治療期間など）はまだ確立されていない

J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 23;83(16):1568-1578.

結論

SGLT2阻害薬は特に女性でGMIリスクを増加させるが、UTIリスクは一貫して低い。心不全患者でのSGLT2阻害薬中止は有害転帰リスクを増加させる。軽度〜中等度の尿路生殖器感染症では、適切な治療を行いながらSGLT2阻害薬を継続する。重症感染症でも中断期間を最小限にすべきである。

今後の課題：多職種学会からの推奨と承認、さらなるデータが、臨床医の躊躇を排除し、SGLT2阻害薬が処方されるすべての疾患における最良の実践を確立するために必要である。

慢性腎臓病における心血管合併症（総説）

やまちゃん — Sun, 06 Jul 2025 01:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37249051/　　　　　　　

タイトル：Cardiovascular complications in chronic kidney disease: a review from the European Renal and Cardiovascular Medicine Working Group of the European Renal Association

＜概要（意訳）＞

はじめに

腎疾患は現在、世界的な公衆衛生上の優先課題として認識されている。

世界規模では約8億6100万人が腎疾患に罹患しており、その大多数が慢性腎臓病（CKD）を呈している。

この非感染性疾患は、富裕国よりも低・中所得国において、より大きな健康負担を課している。

CKDの分類とそのスペクトラムにおける心血管（CV）死亡リスクを図1に示す。

Cardiovasc Res. 2023 Sep 5;119(11):2017-2032.

CKDは移行疫学期における重要な疾患であり、この時代的変化は感染性疾患の減少と非感染性疾患の増加によって特徴づけられる。

世界疾病負担の疫学者による予測では、2040年にはCKDが世界の死因の第5位になると予想されている。CKD患者における心血管死は、これらの患者が腎不全（ステージG5、すなわち透析や腎移植が必要となる段階）に至ることを妨げている。

本総説は、2022年7月31日までに発表されたCKDにおける心血管疾患に焦点を当てた最も引用数の多い論文の選択に基づいている。

各著者は特定の領域で個別にPubMed検索を行った（著者の貢献を参照）。

各著者が選択した論文は全共著者間で回覧され、最終リストを構成するために統合された。可能な限り、系統的レビューと原著研究を含めることを目指した。

大規模研究と最近発表された質の高い論文を含めた。疫学から治療まで、問題のすべての領域をカバーすることを目指した。

本総説の構成はBox 1に示す。

各テーマの著者への割り当ては、個々の専門性に基づいて行われた。

Cardiovasc Res. 2023 Sep 5;119(11):2017-2032.

CKDおよび腎不全における心血管合併症の疫学

100万人以上を含む系統的レビューとメタ解析において、推算糸球体濾過率（eGFR）95 mL/min/1.73 m²を基準点として、死亡の独立リスクは、eGFR 60 mL/min/1.73 m²で1.18［95%信頼区間（CI）1.05-1.32］、45 mL/min/1.73 m²で1.57（1.39-1.78）、15 mL/min/1.73 m²で3.14（2.39-4.13）であった。

同じメタ解析において、心血管死亡率は死亡リスクと並行していた（図2）。

eGFRとは独立して、尿中アルブミン・クレアチニン比（ACR）は、閾値効果なしに直線的に全死亡および心血管死のリスクと関連していた。

Cardiovasc Res. 2023 Sep 5;119(11):2017-2032.

うっ血性心不全（HF）の主要な前駆病変である左室肥大（LVH）の有病率は、腎機能障害の重症度と逆相関する。

LVHの有病率はステージG2のCKD患者では軽度の上昇にとどまるが、透析中の腎不全患者では70-80%に達する。

心不全を有するステージG2-5のCKD患者において、駆出率（EF）保持型の有病率は60%、EF低下型は40%であり、これら2つのタイプの心不全における死亡リスクはeGFRと逆相関する。

維持透析患者では、EF保持型（約80%）がEF低下型よりも一般的であり、両方の心不全型が高い死亡リスクを予測する。

前述の心血管合併症のリスクと同様に、eGFRと蛋白尿は段階的に脳卒中の発症リスクと関連している。

さらに、CKDとアルブミン尿は、すべてのステージにわたって末梢血管疾患および大動脈瘤のリスク増加と関連し、アルブミン尿のレベルが高くなるにつれてリスクも増加する。

慢性透析を受けている患者において、この合併症の有病率は評価方法により23%から46%の範囲にあり、この疾患は死亡率に対して77%の独立したリスク超過を伴うほぼ独特の重症度を有する。

CKDおよび慢性透析を受けている末期腎疾患患者における心血管疾患の危険因子

3.1 人種および民族性

黒人は白人と比較して腎不全を発症する可能性がほぼ4倍高い。

米国では、黒人は人口の約13%を占めるに過ぎないが、この国の腎不全患者の35%を占めている。

糖尿病と高血圧は黒人における腎不全の主要な原因である。

さらに、米国では、ヒスパニック系の人々は非ヒスパニック系と比較して腎不全と診断される可能性がほぼ1.3倍高い。

米国のCKD人口を代表する慢性腎不全（CRIC）コホートにおいて、平均収縮期血圧（BP）、肥満度指数、アルブミン尿、LDLコレステロールを含む心血管危険因子は、早期予防が基本となる人口層である若年成人の黒人およびヒスパニック系において高値であった。

黒人およびヒスパニック系集団は、白人集団と比較して、心不全（17.5 対 5.1/1000人年）、全死亡率（15.2 対 7.1/1000人年）、およびCKD進行（125 対 59/1000人年）の発生率が高かった。

3.2 古典的危険因子：高血圧、糖尿病、肥満、および脂質異常症

高血圧はCKDの特徴的所見である。CKDにおける高血圧の機序は図3に図式化され解説されている。

Cardiovasc Res. 2023 Sep 5;119(11):2017-2032.

機能するネフロン数の減少に起因するナトリウム貯留とそれに伴う体液量増加、およびレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の刺激は、様々な血圧上昇機序を誘発し、炎症・免疫系を活性化する。

CKDにおけるナトリウムは、筋肉や皮膚に非浸透圧性に蓄積する。

すなわち、並行する水分貯留を伴わずに蓄積し、これは腎機能障害の程度と関連している。実験モデルでは、非浸透圧性ナトリウム貯留は皮膚のマクロファージにおける炎症機序を活性化する。

体液量増加に続発して、ウアバインやウアバイン様ステロイドを含む内因性強心配糖体の産生がCKD患者で増加する。

これらのステロイド化合物の高値は、血管拡張機序を障害することによって血圧上昇に寄与する。

高リン血症と二次性副甲状腺機能亢進症に続発する炎症と血管石灰化に関連する血管硬化は、この集団における収縮期血圧上昇の主要な寄与因子である。

非対称性ジメチルアルギニン（ADMA）のような一酸化窒素合成酵素の内因性阻害物質の蓄積による一酸化窒素産生障害、および内皮機能障害は、CKD患者における腎機能低下と並行する。

これらの物質の進行性蓄積とエンドセリンレベルの並行した上昇は、高血圧に寄与し、CKDにおける炎症と酸化ストレスを誘発する。

交感神経過活動は、CKD患者および透析患者における高血圧において主要な役割を果たしている。

過体重と肥満は2型糖尿病の最も強力な危険因子である。

2009-10年のイングランドでは、2型糖尿病患者の90%が過体重または肥満であった。

肥満と2型糖尿病の両方が、経済的に発展した国と発展途上国においてCKDの主要な危険因子である。

炎症は糖尿病性腎症の病態生理とその心血管系への影響の鍵である。

高血糖は、糖酸化の亢進、細胞内での活性酸素種の生成、糖化タンパク質の蓄積を含む様々な機序により微小血管および大血管合併症を誘発し、これらは主にエピジェネティックな変化を介して炎症促進経路を活性化し維持する。炎症促進性［レプチン、レジスチン、腫瘍壊死因子アルファ、インターロイキン1ベータ（IL1β）およびインターロイキン6（IL6）、その他のサイトカイン］と抗炎症性（アディポネクチンとインターロイキン10）の脂肪組織サイトカイン（アディポカイン）の合成の不均衡は、CKD患者における心血管および腎障害と関連している。

炎症性メディエーターは糖尿病とCKDにおいて重要である。

IL1βとIL-6を標的とするモノクローナル抗体を検証したランダム化試験は、アテローム性動脈硬化症やその他の病態におけるこれらのサイトカインの重要性を示した。

腸内細菌叢は、肥満と2型糖尿病、およびCKDにおける代謝性炎症の重要な誘導因子である。

糖尿病性腎症患者では、肥満、2型糖尿病、およびCKD関連の心血管疾患危険因子が重複している（図4）。

Cardiovasc Res. 2023 Sep 5;119(11):2017-2032.

CKD患者における脂質異常症は、高トリグリセリド血症、低HDLコレステロール、様々なレベルのLDLコレステロール（多くは正常レベル）、および高リポタンパク(a)［Lp(a)］によって特徴づけられる。

トリグリセリドリッチLDL（VLDL）、中間密度リポタンパク（IDL）、およびLDL（動脈硬化性の小型高密度LDL粒子）の代謝はCKDで変化している。

さらに、HDLコレステロールによって媒介される過程である逆コレステロール輸送は、この病態で障害されている。

HDLとLDLの両方がCKD患者で修飾され、それらの動脈硬化促進能を増強する。

脂質代謝の主要な段階とCKD患者におけるリポタンパク代謝の変化の説明は図5に示されている。

Cardiovasc Res. 2023 Sep 5;119(11):2017-2032.

3.3 非伝統的危険因子

3.3.1 細胞外液量増加

体液過剰とその主要な有害作用であるLVH、高血圧および心不全は、ステージ3からステージ5のCKDにおいて増加傾向にある。

透析集団では、高血圧やその他の危険因子とは独立して、体液過剰それ自体が死亡リスクを2倍にする。

CKD患者において、高ナトリウム摂取と体液量増加は、心血管疾患の発症リスクおよび死亡と直接的かつ独立して関連している。

3.3.2 交感神経過活動

直接測定された交感神経活動（交感神経微小神経電図法）は、CKD患者において著明に増加している。

維持透析治療を受けている患者では極めて高値である。

交感神経活動の亢進は腎移植後も回復しないが、両側腎摘出後には消失する。

CKDおよび腎不全患者における交感神経過活動の原因は多様であり、病的腎臓の求心性腎神経によって活性化される中枢性交感神経駆動の亢進、および睡眠時無呼吸、心不全、肥満などの併存疾患が含まれる。

肥満は現在、CKDおよび透析患者における栄養状態の最も一般的な変化である。

非透析CKD患者および透析患者における高い交感神経活動は、求心性LVHと関連し、透析患者における死亡および心血管合併症の高リスクと関連している。

3.3.3 貧血

機能低下した腎臓によるエリスロポエチンの不適切に低い合成、尿毒症毒素の蓄積、鉄欠乏、および炎症はすべて、CKD患者における貧血の病態生理に関与している。

貧血は、CKDおよび血液透析患者における死亡率および心血管系入院の増加リスクの基礎となっている。

末梢組織への酸素供給減少を補償するために心臓の仕事量を増加させることにより、貧血はLVHをもたらし、また動脈リモデリングをもたらす。

このプロセスは代償性の内膜中膜肥厚と動脈硬化をもたらす。

貧血とLVHの関連は、非透析CKD患者と透析患者の両方において強固である。

3.3.4 CKD-ミネラル骨代謝異常

CKD-ミネラル骨代謝異常（MBD）は、CKDによるミネラルおよび骨代謝の全身性障害であり、カルシウム、リン酸、副甲状腺ホルモン（PTH）、またはビタミンD代謝の異常のいずれか、または組み合わせ、骨代謝回転、石灰化、骨量、線形成長、または強度の異常、および血管またはその他の軟部組織石灰化によって現れる。

CKD患者では、生存するネフロンにおけるリン酸排泄を増加させるために特有の内分泌学的変化が起動される。

骨細胞によって産生される血漿線維芽細胞増殖因子-23（FGF23）の増加は、リン酸排泄低下に対抗するために活性化される最初の因子である（図6）。

Cardiovasc Res. 2023 Sep 5;119(11):2017-2032.

高FGF23は1,25ジヒドロキシビタミンD合成を阻害し、この経路を介して腸管でのカルシウム吸収を減少させ、低カルシウム血症をもたらす。

その結果、低カルシウム血症はPTH分泌に対するカルシウム受容体による生理的抑制を減少させ、血清PTHを増加させ、これがリン酸排泄の増強に寄与する。

さらに、高PTHは骨におけるFGF23合成を抑制する傾向があり、FGF23と協調して1,25D合成を抑制する。

全体として、CKD-BMDは高リン血症、低カルシウム血症、高FGF23およびPTH、低1,25VDレベルによって特徴づけられる。

これらの異常の有病率はCKDの進行とともに徐々に増加する。注目すべきことに、鉄代謝はFGF23代謝と密接に関連しており、CKD患者で頻繁な問題である鉄欠乏は、FGF23分解を阻害し、血清FGF23を上昇させる。

この骨ホルモンは心筋の成長因子としても機能し、そのレベルはCKD患者の左室心筋重量係数と強く関連している。

2つの大規模メタ解析は、FGF23がCKD患者および慢性透析を受けている腎不全患者において死亡および心血管（CV）疾患リスクの強力な予測因子であることを示した。

FGF23と同様に、PTHも少なくとも透析患者において左室心筋重量と関連している。

さらに、高血清PTHレベルは、CKD患者および維持透析治療を受けている腎不全患者の両方において高い心血管イベントリスクと関連している。

低ビタミンDレベルでも同様の関連が観察されている。

冠動脈の石灰化は、CKD患者、特に維持透析治療を受けている患者において高い心血管リスクの強力なバイオマーカーである。

しかし、血管石灰化がCKDおよび透析患者における修正可能な心血管危険因子であるという証拠はまだ不足している。

3.3.5 代謝性アシドーシス

アンモニア生成の減少、近位および遠位尿細管におけるプロトン分泌の障害、および腎尿細管における重炭酸塩再吸収の障害のため、代謝性アシドーシス（低血漿重炭酸塩）の有病率はCKDの重症度と関連し、ステージ2で7%、ステージ3で13%、ステージ4のCKDで37%である。

いくつかの研究は、低血漿重炭酸塩が全死因死亡、心不全発症、脳卒中、心筋梗塞、および心血管死の高リスクと関連することを示している。

3.3.6 炎症と栄養障害

持続的な低レベルの炎症はCKDで一般的であり、透析患者ではほぼ普遍的である。

炎症の増加は多因子性であり、酸化ストレス、感染への傾向、腸内細菌叢の異常、代謝性アシドーシス、およびサイトカインの腎クリアランス低下に起因する。

CKD患者および慢性透析を受けている患者における慢性炎症は、全死因および心血管死の高リスクを予告する。

CKD患者では、炎症促進性サイトカインは安静時エネルギー消費を増加させ、成長ホルモン、インスリン様成長因子1、および同化ホルモンの産生を抑制する。

また、赤血球生成に対するエリスロポエチンの刺激活性を弱める。

炎症はCKD患者においてサルコペニアと栄養障害を引き起こし、栄養不良/タンパク質エネルギー消耗（PEW）症候群と呼ばれる特有の病態を誘発する。

これは疲労、悪心、食欲不振、および抑うつとして現れる。

重要なことに、PEWは炎症と相互作用してこの集団における死亡リスクを増加させる。CKD患者における心血管疾患に対する炎症の因果的重要性は、カナキヌマブ抗炎症血栓転帰研究（CANTOS）試験の二次解析によって強調されている。

これらの解析は、IL-1βを標的とするヒトモノクローナル抗体であるカナキヌマブが、心筋梗塞の既往歴とC反応性タンパク質（CRP）の持続的高値を有するスタチン治療中のCKD患者（eGFR <60 mL/min/1.73 m²）において主要有害心血管イベント率を減少させることを示し、特に初期治療に対して強力な抗炎症反応を示した患者で顕著であった。

さらに、CANTOS試験の最近の二次解析は、CKDのない参加者では、炎症バイオマーカー（CRPとIL-6）とLDLコレステロールのすべてが主要心血管イベントを予測したが、CKD患者では炎症バイオマーカーのみがLDLコレステロールではなく同じイベントを予測したことを示した。

同様に、アテローム性動脈硬化リスクの高いCKD患者を対象とした二重盲検、ランダム化、プラセボ対照第2相試験において、ジルチベキマブによるIL-6阻害は炎症のバイオマーカーを著明に減少させた。

3.3.7 座りがちな生活様式、運動不足

高い併存疾患負担により、身体活動の制限はCKD患者および慢性透析治療を受けている腎不全患者の両方に蔓延している。

身体活動の減少それ自体が、他の危険因子とは独立して、CKD患者における高い死亡リスクを予測し、透析集団において死亡および心血管疾患のリスクと用量依存的に関連する。

3.3.8 急性腎障害とCKDにおける心血管疾患

55,150人の患者を含むメタ解析において、急性腎障害（AKI）は心血管死亡率の86%増加および主要心血管イベントの38%増加とそれぞれ関連し、また心血管死の38%増加リスク、心不全の58%増加リスク、および急性心筋梗塞の40%増加リスクと関連していた。

したがって、CKDだけでなく、CKDとは独立してAKIも高い心血管リスクを生じさせる。

3.3.9 尿毒症毒素と内分泌異常

通常腎臓によって除去される多くの化合物が、CKD患者の体内に貯留する。

尿毒症毒素と呼ばれるこれらの化合物のリストは、欧州尿毒症毒素作業部会によって定期的に更新されている。

それらは分子量、透析法によるクリアランス、および/または他の分子に結合する能力に応じて3つの主要なグループに分類される。

これらの化合物の一部、特にADMA、ベータ2ミクログロブリン、インドキシル硫酸、およびパラクレシル硫酸の高値は、内皮機能障害および血管障害と関連している。

これらの化合物は潜在的に修正可能な危険因子であり、適切なランダム化試験での検証が必要な概念である。

CKDはすべての主要な内分泌系を変化させる全身性疾患である。

尿毒症毒素は全身性炎症と酸化ストレスを誘発し、心血管疾患やその他の有害な健康影響をもたらす。

尿毒症毒素、内分泌制御の異常、炎症、および酸化ストレスの間の複雑な相互関係はすべて、CKDの高い心血管リスクに寄与する可能性がある（図7）。

尿毒症毒素と内分泌異常がCKDの高い心血管リスクに因果的に関与しているかどうかを確立するためには、臨床エンドポイントに基づく介入研究が必要である。

Cardiovasc Res. 2023 Sep 5;119(11):2017-2032.

心血管合併症の予防と治療

4.1 ナトリウム摂取の削減と体液過剰の管理

ナトリウム摂取の管理と体液過剰の制限は、CKDおよび透析患者における心血管保護介入の基本と考えられている。

腎疾患グローバルアウトカム（KDIGO）ガイドラインは、高血圧を有するCKD患者においてナトリウム摂取を1日2g未満（すなわち、塩化ナトリウム約5g/日）に減らすことを推奨している。

しかし、これらの推奨は効果的に適用されていない。

CRICコホートでは、尿中ナトリウム<90 mMol/24時間（すなわち、1日ナトリウム2g未満）の患者は少数派のみであった。

長期的に低ナトリウム摂取を減らし維持するようにCKD患者を教育することの困難さは、ステージG3-4のCKD患者において尿中ナトリウムの自己測定装置を含む教育プログラムを検証した2つのランダム化臨床試験で完全に示された。

両試験において、24時間尿中ナトリウム排泄と24時間収縮期自由行動下血圧（約2 mmHg）の非常にわずかな減少が記録された。

低ナトリウム食の順守は、非透析CKD患者における満たされていない臨床的ニーズのままである。

最近の進行慢性腎臓病における高血圧に対するクロルタリドン試験は、治療抵抗性高血圧CKD患者においてループ利尿薬に追加されたクロルタリドンが24時間自由行動下血圧モニタリング値を安全に改善することを示した。

しかし、フロセミドとサイアザイド系利尿薬の両方は、CKD患者において必要とされるよりも少なく使用されている。

CKDにおける利尿薬の不適切な使用は、これらの薬剤で治療される患者においてより密接な監視が必要であることによる可能性があり、これは資源が限られた状況では保証できない。

左室機能と体液状態のバイオマーカーである脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）およびプロBNPは、CKD患者の治療のガイドとして特異的に検証されていない。

駆出率低下を伴う心不全患者において、NT-proBNPガイド治療の戦略は、転帰改善において通常のケア戦略よりも効果的ではなかった。

体液過剰を検出する生体インピーダンス分光法（BIS）は、体液過剰を有するCKD患者（約40%）と体液欠乏患者（約20%）の識別に有用である可能性がある。

肺超音波検査は、循環系の最も重要な領域における前臨床段階での水分蓄積を検出し、したがって左室機能障害がほぼ普遍的である集団であるCKD患者における治療をガイドするのに有用である可能性がある。

血液透析患者における肺超音波検査研究試験は、治療をガイドするためのこの技術の系統的な適用が、この集団における非代償性心不全と心血管イベントの反復エピソードのリスクを減少させることを示した。

しかし、この研究は、全死亡、非致死的心筋梗塞、および非代償性心不全の複合である主要エンドポイントに差を示さなかった。

CKD患者においてより野心的でないナトリウム削減目標を評価する研究が必要である。

同様に、心不全が急性心筋梗塞とともに透析集団における第2位の心血管死因であることを考慮すると、CKD患者における心不全管理において肺超音波またはBISを使用して体液過剰を評価する研究が必要である。

4.2 高血圧の薬物治療

CKD患者における血圧目標は、現行のKDIGOガイドラインにより120/80 mmHg未満に設定されている。

KDIGO推奨は、収縮期血圧試験で採用された指標である標準化診療室血圧により血圧を測定すべきであることを明記している。

標準化診療室血圧は専門クリニック以外では実施が困難であり、CKD集団のような虚弱で多疾患併存集団における有害事象の潜在的リスクのため、より保守的な目標（<130/80 mmHg）がより安全で適切と考えられる。

系統的レビューと利用可能な文献の正確な評価に基づき、KDIGOガイドラインは、糖尿病とアルブミン尿（≥3 mg/mmolまたは≥30 mg/g）を有するステージ1-4のCKD患者においてアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEi）またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）で高血圧治療を開始することを推奨し、糖尿病のない患者に対しても同じ薬剤を示唆している。

さらに、ACEiとARBは、アルブミン尿を伴わないGFR <60 mL/min/1.73 m²の糖尿病とCKDを有する患者における初期治療として示唆されているが、非糖尿病患者では示唆されていない。

これらのガイドラインは、糖尿病の有無にかかわらずCKD患者においてレニン・アンジオテンシン系の二重遮断（ACEi、ARB、および直接レニン阻害薬の任意の組み合わせ）を適用しないことを推奨している。注目すべきことに、KDIGOは実践上のポイント（すなわち、十分な支持証拠なしに専門家のコンセンサスに基づいてなされたポイント）として、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は難治性高血圧の管理に有効であるが、特に低GFRの患者において高カリウム血症または腎機能低下を引き起こす可能性があることを指摘している。腎移植患者では、血圧目標は<130/80 mmHgに設定されているが、この目標は推奨としてではなく実践上のポイントとして識別されている。

ACEiとCa拮抗薬は腎移植患者における初期治療として推奨されており、この推奨はKDIGOガイドラインの発表と同時期の独立したメタ解析によっても支持されている。

慢性透析治療を受けている患者では、降圧薬を検証する臨床試験の数は非常に限られており、血圧目標に関する正式な推奨はできない。

欧州腎臓協会（ERA）の欧州心血管医学（EURECAm）作業部会は、これらの患者における高血圧の診断とモニタリングには48時間に延長した携帯型血圧モニタリング（ABPM）の使用が望ましいことを指摘し、この技術による血圧<130/80 mmHgの目標を提案している。この目標は、進行した心血管併存疾患を有する患者や、より保守的な目標（<140/90 mmHg）が合理的と思われる高齢者（>65歳）では危険である可能性がある。さ

らに、EURECAmは、透析前後の血圧測定はこの集団における高血圧の診断と治療には明らかに不適切であることを指摘している。

米国腎臓学会と米国高血圧学会による先行コンセンサス文書は、透析周辺期血圧測定の信頼性の低さと44時間ABPMの有用性を強調しながら、治療のためのより保守的な目標（<140/90 mmHg）を設定した。

特定の降圧薬の使用に関しては、2017年に行われた11研究のメタ解析は、ACE阻害薬とARBが透析患者における心血管イベントのリスクを減少させないことを示した。

重要なことに、血液透析患者においてACE阻害薬のリシノプリルとベータ遮断薬のアテノロールを比較したランダム化試験は、この集団における心血管イベント予防においてアテノロールの明らかな優越性のために中止された。

この試験の結果は、高い交感神経活動が血液透析集団における心血管イベントの高リスクの基礎にあるという知識と一致している。

4.4 カルシウムおよびリン酸異常の管理と二次性副甲状腺機能亢進症の治療

CKD患者では、治療決定は個々のバイオマーカーの単一測定値よりも血清リン酸、カルシウム、およびPTHレベルの経時的傾向に主に基づいている。

KDIGOガイドラインは、高血清リン酸レベルを正常範囲に向けて低下させ、血清カルシウムレベルを年齢と性別に特異的な範囲内に維持することを推奨している。

高血清リン酸レベルを低下させる治療選択肢には、リン吸着薬の使用、食事性リン酸摂取の制限、および透析患者では高リン血症が持続する場合は透析による除去の増加が含まれる。

過去20年間で、いくつかの新しいリン吸着薬（セベラマー、コレスチラン、ビキサロマー、ランタン、カルシウム・マグネシウム、ニコチンアミド、および鉄化合物）が利用可能になった。

これらの化合物の一部は多面的効果を有する。

セベラマーとクエン酸第二鉄は血清FGF23レベルを低下させ、すなわちCKDの高い心血管リスクに関与する推定危険因子を低下させる。

しかし、プラセボ対照試験の欠如のため、これらの薬剤が心血管疾患に好ましい影響を与える可能性があるという仮説は未検証のままである。

CKD患者における食事性リン酸制限の利用可能な研究は質が低い。

それにもかかわらず、加工食品の人間の健康に対する有害な影響も考慮すると、リン酸系添加物を含む加工食品を制限することは、KDIGOガイドラインでも推奨されているように、CKDおよび透析患者において正当化されるように思われる。

適切な透析処方（より長時間および/またはより頻回のセッション）は、血清リン酸レベルを目標範囲に維持するのに役立つ。

血管石灰化を促進する変化である高カルシウム血症は、カルシウムベースのリン吸着薬とビタミンDの使用を減らし、透析患者では低透析液カルシウム濃度（1.25-1.5 mmol/L）を使用することによって回避できる。

二次性副甲状腺機能亢進症の治療はCKDステージに依存する。

透析を受けていないステージG3-5のCKD患者において目標とすべき最適なPTHレベルはまだ十分に定義されていない。

この理由により、KDIGOガイドラインは、アッセイの正常上限を持続的に超えるレベルまたは進行性に上昇するレベルを有する患者は、PTHを直接抑制する薬剤クラスであるカルシウム受容体作動薬で治療するよりも、高リン血症、低カルシウム血症、高リン酸摂取、およびビタミンD欠乏を含む修正可能な因子について評価されるべきであることを示唆している。

透析患者では、KDIGOによって推奨されるPTH目標レベルはアッセイの正常上限の2-9倍である。

これらの患者における治療選択肢には、塩酸シナカルセト、活性型ビタミンD化合物、およびリン酸低下治療（上記参照）またはこれらの治療の組み合わせが臨床実践で頻繁に使用される。

血液透析患者においてシナカルセトを検証した大規模試験の一次解析は、この集団における心血管転帰の有意な減少を示さなかった。

別のカルシウム受容体作動薬であるエテルカルセチドによるFGF23抑制は、血液透析患者のランダム化試験においてアルファカルシドールと比較してLVHの進行を阻害した。

しかし、LVHは血液透析集団における全死亡および心血管死亡率の弱い代替エンドポイントである。

治療抵抗性二次性副甲状腺機能亢進症の患者では、亜全摘副甲状腺摘出術は血清PTHレベルを効果的に低下させ、心血管イベントと死亡率の減少と関連している。

4.5 貧血管理：新旧のエリスロポエチン刺激薬と鉄療法

1990年代後半、エリスロポエシス刺激薬による貧血のより完全な是正が心血管疾患を減少させる（さらに生活の質を改善する）可能性があるという仮説を検証するために、いくつかの臨床試験が計画された。

しかし、2006-09年に発表された3つの画期的な試験において、ヘモグロビン正常化の予期しない害が明らかになった。

したがって、透析患者におけるヘモグロビン目標範囲は、米国では10-11 g/dL、欧州では10-12 g/dLに設定された。

より最近では、内因性エリスロポエチンのレベルを増加させる経口薬のクラスである低酸素誘導因子プロリル水酸化酵素阻害薬が、害を増加させることなくヘモグロビンを望ましい目標（上記参照）に到達させることができる可能性を評価するために大規模臨床試験で検証されている。

これらの薬剤は、特に透析を受けていないCKD患者および腹膜透析患者において、非注射治療の満たされていないニーズに対処するために有望である。

しかし、センター内血液透析における貧血管理に対して明確な利点を提供するようには見えない。

2021年8月、欧州医薬品庁はCKD患者の症候性貧血の治療のためにロキサデュスタットを承認したが、2021年12月の食品医薬品局委員会はこの薬剤の承認に反対票を投じた。

静脈内投与される鉄は透析患者における標準治療となっている。

2019年に発表されたオープンランダム化試験は、予防的に投与される高用量静脈内鉄レジメンが、反応的に投与される低用量レジメンと比較してより少ない心血管イベントと関連し、投与されるエリスロポエシス刺激薬のより低い用量をもたらしたことを発見した。

4.6 脂質異常症の治療

4.6.1 スタチンベース療法によるLDL低下

一般集団では、スタチン療法で達成されるLDLコレステロールの低下は、血管イベントの比例的減少と直接関連している。

これらの関係はCKD患者では修飾されるように見える。

実際、Herringtonによるメタ解析では、スタチンベースレジメンによるLDLコレステロール低下の心血管疾患イベントに対する効果は、CKD重症度の増加を示すeGFR層別を通じて段階的に減弱し、透析患者ではリスク減少が証明できなかった。

4.6.2 その他のLDL低下療法

臨床使用が承認された2つの薬剤であるアリロクマブとエボロクマブは、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型阻害薬として作用するモノクローナル抗体である。

両抗体はLDLコレステロールとLp(a)レベルを低下させ、すでにスタチン治療で最適化された患者において主要心血管イベントを減少させる。

興味深いことに、エボロクマブでプラセボと比較して観察された心血管イベントの絶対的減少は、より重度のCKDを有する患者でより大きかった。

Lp(a) mRNAを標的とする肝細胞指向性アンチセンスオリゴヌクレオチドが最近、第1相および第2相ランダム化対照試験で検証された。

しかし、GFR <60 mL/min/1.73 m²または尿中アルブミン/クレアチニン比≥100 mg/gの患者は試験から除外された。

4.7 新規糖尿病治療薬とミネラルコルチコイド受容体阻害薬

過去6年間で、いくつかの大規模心血管アウトカム試験が、2型糖尿病を有する、または部分的に有さない心血管疾患およびCKDの新しい治療選択肢に関する確固たる証拠を提供した。

治療の新しい武器には、ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2i）、グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬、およびミネラルコルチコイド受容体拮抗薬フィネレノンが含まれる。

4.7.1 SGLT2阻害薬

SGLT2阻害薬は近位尿細管からのナトリウムとグルコースの再吸収を阻害し、それによってヘンレ係蹄への腎グルコースおよびナトリウム排泄送達を増加させ、またナトリウム：プロトン交換体も阻害する。

ヘンレ係蹄へのナトリウム送達の増加は、糸球体過濾過を是正する尿細管糸球体フィードバック反応を活性化し、この効果はネフロンを過濾過/糸球体高血圧から保護する。

3つの主要な試験、(i) 2型糖尿病におけるエンパグリフロジンと腎疾患進行 (ii) 確立された腎症を有する糖尿病におけるカナグリフロジンと腎イベント臨床評価、および (iii) CKD患者におけるダパグリフロジン（DAPA-CKD）は、2型糖尿病の有無にかかわらずアルブミン尿を有する患者を調査した。

複合アウトカムの30-40%の相対リスク減少が一貫して観察され、両薬剤は規制当局により心血管疾患および/またはCKDの治療のために承認された。

EMPA-KIDNEY研究は、糖尿病性および非糖尿病性腎疾患を有し、eGFR ≥ 20 mL/min/1.73 m²でアルブミン尿のない個人をランダム化し、CKD患者における明確な有効性のために早期に中止された。

これらの薬剤の利益は心血管系にも及ぶ。

実際、心不全におけるエンパグリフロジンの心血管および腎アウトカム（低下）試験におけるエンパグリフロジン、および心不全と駆出率低下を有する患者におけるダパグリフロジン試験におけるダパグリフロジンは、心不全と駆出率低下を有する患者において心血管死のリスクの実質的な減少をもたらした。

4.7.2 グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬

GLP1RAの心血管アウトカム試験は、腎疾患の二次アウトカムとともに、eGFRが1.73 m²あたり15 mL/分という低値の患者を含んでいた。

主にアルブミン尿減少によって駆動され、GLP1RAは構造的変異にかかわらず、重度の低血糖、網膜症、または膵臓有害作用のリスク増加なしに、2型糖尿病患者における全死亡率、心不全による入院、および腎機能悪化のリスクを減少させた。

4.7.3 フィネレノン

2型糖尿病を有する13,000人以上の患者が、FIDELIO（複合腎アウトカムに焦点を当てた）およびFIGARO（心血管アウトカムを中心とした）試験にランダム化された。

フィネレノンは両アウトカムのリスクを有意に減少させ、現在成人CKD（アルブミン尿を伴うステージ3および4）患者の治療に使用できる。

高カリウム血症のエピソードはわずかに報告されたが、通常、高カリウム血症は特にCKDと心不全を有する患者において、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を遮断する薬剤の最適な使用を制限する。

4.7.4 その他の新興治療選択肢

欧州心臓病学会による心不全患者における現在推奨される第一選択治療には、SGLT2iに加えてサクビトリル・バルサルタンも含まれる。

中性エンドペプチダーゼであるネプリライシン（ナトリウム利尿ペプチド、ブラジキニン、およびアドレノメデュリンを分解する酵素）の阻害薬であるサクビトリルは、バルサルタンと組み合わせて、心不全と駆出率低下を有する患者において心血管および非心血管原因による死亡または心不全による入院率の減少においてエナラプリルより優れていることが証明された。

Kangらによるメタ解析は、レニン・アンジオテンシン系阻害薬と比較して、サクビトリル/バルサルタンがeGFRを有意に増加させ、血圧とNT-proBNPを減少させることを示し、この薬剤が心不全とCKDを有する患者において心血管および腎の利益を有する可能性があることを示唆している。

欧州心臓病学会による心不全患者における現在推奨される第一選択治療には、SGLT2iとサクビトリル・バルサルタンも含まれる。

エンパグリフロジンは駆出率保持型心不全患者において心血管死または心不全による入院のリスクを減少させ、ダパグリフロジンについても同様である。

これらの観察は、駆出率保持型心不全の有病率が高い集団であるCKDステージ4および/または2型糖尿病を有する患者にとって明らかに関連性がある。

4.8 CKD患者における服薬非遵守

CKD進行、高血圧、心血管疾患、およびその他の併存疾患を軽減するために処方される高い薬剤負担のため、CKD患者は服薬アドヒアランス不良の非常に高いリスクを有する集団を代表している。

腎代替療法を受けていないCKD患者の27研究の系統的レビューにおいて、服薬非遵守の統合有病率は39%（95% CI 30-48%）であった。

非遵守の危険因子には、高い薬剤負担、最終的な薬物有害事象、認知障害、およびしばしば低い健康リテラシーが含まれる。

低い自己報告服薬アドヒアランスは、CKD進行の増加リスクと関連している。

臨床実践において、重要な問題は非遵守の検出である。

簡単な方法（面談、質問票）は比較的信頼性が低い傾向があり、最良の情報を提供する方法（電子モニタリング、薬物測定）はより高価でインフラストラクチャーの面で要求が厳しい傾向がある（表1）。

Cardiovasc Res. 2023 Sep 5;119(11):2017-2032.

理想的な方法は薬物摂取を証明し、投与歴を提供すべきである。

これまでのところ、容易にアクセス可能な方法のいずれも両方の基準を満たしていない。

今日、液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS）技術を使用した化学的アドヒアランス検査は、尿または血漿中の薬物の存在または不在を測定する、非遵守を検出するための好ましいアプローチと考えられている。

このアプローチの実施は非遵守を検出するだけでなく、患者にフィードバックを提供することによって薬物アドヒアランスを改善する傾向がある。

しかし、LC-MSは高価であり、この技術は限られた数の検査室でのみ利用可能である。

さらに、このアプローチの限界は、患者が医療機関受診前の数日間にアドヒアランスを改善する「白衣アドヒアランス」である。

複雑な薬物処方を管理し、長期的な薬物アドヒアランスを支援するために、複数の医療パートナーを含むチームベースのケアがますます推奨されている。

4.9 血液透析患者における技術依存性リスクと透析中低酸素血症

血液透析は腎不全に対する生命維持的でありながら極めて非生理的な治療である。

患者と体外透析回路との接続を必要とし、特に血液透析開始後30-45分において患者に悪影響を与える可能性のある生物学-技術インターフェースを作り出す。

さらに、透析による（生）化学的環境の攪乱と透析中のコンパートメント間体液シフトは、その反復的な性質により、患者の長期的な健康に影響を与える（図8）。

Cardiovasc Res. 2023 Sep 5;119(11):2017-2032.

動脈血酸素飽和度（SaO2）は血液透析の最初の45分で低下し、これは肺ガス交換に影響を与える可能性のある臨床的にその他の点では無症候性の生体非適合性（肺における一過性好中球隔離）に関連している可能性がある（図8）。

一方、典型的に30-35 mMol/Lを含む透析液による重炭酸塩負荷は、呼吸駆動を減弱させる可能性がある。

持続的な透析中低酸素血症（すなわち、治療時間の3分の1以上でSaO2 < 90%）は、炎症促進表現型と罹患率および死亡率の増加と関連している。

残存腎機能がない場合、ほとんどの患者は透析セッション間（透析間）に体液を貯留し体重増加する。

その体液は、罹患率と死亡率の増加と関連する状態である体液過剰を防ぐために、限外濾過により血液透析中に除去される必要がある。

血液量の減少は、血液透析誘発循環ストレスの主要な駆動因子の1つと考えられている。臨床症状は、透析中低血圧、透析後疲労、軽度から重度の神経学的症状、生活の質の低下、および罹患率と死亡率の増加である。

結論

過去20年間で、心血管問題は、特に重度の腎不全患者および慢性透析治療を受けている患者において、CKD患者の不良な予後を抑制するための最も重要な問題として浮上した。

これらの患者における心血管合併症に関する研究の推進は公衆衛生上の優先事項である。いくつかの欧州腎臓学組織は、心臓-腎臓連関とその管理を中核的な焦点としている。

欧州腎臓協会（ERA）にはいくつかの作業部会がある。これらの中で、欧州腎臓協会の欧州腎臓心血管作業部会（EuReCa-M、https://www.era-online.org/en/eureca-m/）と欧州尿毒症毒素作業部会（EUTox、https://www.uremic-toxins.org）は、専ら、または優先的に心血管問題に専念している。

欧州腎臓健康同盟（EKHA、https://ekha.eu/）は腎臓病患者の立場を擁護し、欧州委員会による腎疾患研究への資金提供を促進することを目的としている。

欧州慢性疾患同盟（ECDA、https://alliancechronicdiseases.org/）は、心臓病学と腎臓病学の両方、および非感染性疾患に焦点を当てたその他の主要な科学学会を含む大規模な多専門分野同盟であり、欧州連合全体での慢性疾患の一次および二次予防を促進することを目的としている。

心血管問題と腎疾患が相互に強化し合うことを強調するこれらの欧州組織の努力は、この共通の問題に対する認識を高めるために腎臓学および心臓病学コミュニティが力を合わせる必要性を裏付けている。

糖尿病および非糖尿病性慢性腎臓病における新規標準治療としての併用療法

やまちゃん — Sun, 29 Jun 2025 08:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39907542/　　　　　　　　

タイトル：Combination therapy as a new standard of care in diabetic and non-diabetic chronic kidney disease

＜概要（意訳）＞

はじめに

慢性腎臓病（CKD）患者の治療成績を改善する治療法は、過去5年間で目覚ましい進歩を遂げました。

3つの大規模腎アウトカム試験により、SGLT2阻害薬が幅広いCKDリスクや病型において、腎不全リスクの低下、心血管イベントの減少、生存期間の延長をもたらすことが実証されました。

また、2つの大規模アウトカム試験では、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（ns-MRA）であるフィネレノンが、2型糖尿病を合併したCKD患者において、CKD進行リスクと心血管イベントを減少させることが示されました。

GLP-1受容体作動薬の適応は拡大を続けており、FLOW試験では、セマグルチドが2型糖尿病を合併したCKD患者のCKD進行と死亡率を低下させることが明らかになりました。非糖尿病性CKDでは、常染色体優性多発性嚢胞腎に対するトルバプタンから、IgA腎症に対するブデソニドやスパルセンタンまで、治療選択肢が急速に拡大しています。

糸球体疾患、特にIgA腎症については、さらに多くの治療薬が後期臨床試験で評価されています。

これらの治療法の急速な進歩は、患者、臨床医、医療システムにとって歓迎すべきニュースです。

しかし、同時に新たな課題も生じています。個人と集団の健康に最大限の利益をもたらすために、複数の治療法をどのように最適に実施すればよいのでしょうか？

健康格差につながりかねないコストやその他の実施上の障壁にどう対処すべきでしょうか？

腎機能低下、腎不全、心血管イベントを予防し、生存期間を延長するために、誰に、いつ、どのように併用療法を提供すべきでしょうか？

本稿では、糖尿病性および非糖尿病性CKDに対するエビデンスに基づいた腎臓治療薬の併用療法の理論的根拠をレビューします。

また、併用療法アプローチを支持するランダム化試験のエビデンス、安全性の考慮事項、腎不全やその他の関連合併症の長期リスクを軽減するための実施の枠組みについても概説します。

CKDにおける併用療法の有効性の理論的根拠

標準治療に加えて非常に効果的な治療法を最適に使用しても、多くのCKD患者では腎機能低下率が依然として高い状態が続いています。

3つのSGLT2阻害薬腎アウトカム試験全体で、SGLT2阻害薬群に無作為化された参加者の約10％が、中央値2.0～2.6年の追跡期間中にCKD進行を経験したか、心血管疾患または腎疾患により死亡しました。

EMPA-KIDNEY試験では、エンパグリフロジン群における推定糸球体濾過量（eGFR）の年間低下率は、尿アルブミン・クレアチニン比（uACR）が300～1000 mg/g、1000～2000 mg/g、2000 mg/g以上の患者でそれぞれ-2.17、-3.31、-5.60 ml/分/1.73 m²/年でした（Fig. 1）。

実際、CREDENCE試験でカナグリフロジンによりアルブミン尿が平均30％減少したにもかかわらず、無作為化6か月後の残存アルブミン尿は依然として腎不全の長期リスクの最も強力な予測因子でした（Fig. 1）。

Nephrol Dial Transplant. 2025 Feb 5;40(Supplement_1):i59-i69.

これらの観察結果は、多くのCKD患者において、残存する心腎リスクを軽減し、最良の転帰を達成するために複数の治療法が必要であることを明確に示しています。

CKDの発症と進行の基礎となる病態生理は極めて複雑です。

一般的に、傷害の一つの経路を調節する治療法は、たとえ非常に効果的であっても、疾患進行に対しては中程度の効果しか期待できません。

したがって、腎機能を安定させるためには、異なる傷害経路を標的とする様々な治療法が必要となります。

例えば、レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬とSGLT2阻害薬は糸球体過剰濾過を減少させますが（その他の効果も含めて）、ns-MRAは炎症と線維化により顕著な効果を示す可能性があり、一方でGLP-1受容体作動薬は糖尿病性腎症の特徴的な代謝異常に対処します。

非糖尿病性CKDでも、IgA腎症における異常糖鎖化IgA1の産生を減少または予防することから、代替補体経路を標的として糸球体炎症を減少させること、腎臓内の線維化促進シグナル伝達経路を阻害することまで、疾患進行と傷害の異なるメカニズムに対処する同様の必要性があります。

糖尿病性および非糖尿病性CKDにおけるエビデンスに基づいた各腎臓治療薬は、それぞれ異なる作用機序を持つことから、「ケアの柱」の枠組みが、疾患進行と傷害の複数のメカニズムに対処し、臨床転帰を改善する最適な方法である可能性が示唆されます（Fig. 2）。

Nephrol Dial Transplant. 2025 Feb 5;40(Supplement_1):i59-i69.

CKDにおける併用療法の第三の有効性の理論的根拠は、心血管死が腎不全の主要な競合リスクであり、特に糖尿病患者においてそうであること、そして特定の心血管イベントがエビデンスに基づいた各腎臓治療薬によって異なる影響を受けることです。

例えば、正常または正常に近い腎機能を持つ人と比較して、CKD患者では動脈硬化性および非動脈硬化性心血管イベントの両方のリスクが増加します。

SGLT2阻害薬は主要心血管有害事象を減少させますが、これは主に心不全と心臓突然死によるもので、心筋梗塞や脳卒中に対する明確な効果はありません。

同様に、ns-MRAの心血管への利益は心不全アウトカムに最も顕著に現れます。

これら両薬剤とは対照的に、GLP-1受容体作動薬は2型糖尿病患者において心筋梗塞と脳卒中を減少させます。

中間マーカーや心代謝リスクに対する効果の大きさも、主要なエビデンスに基づいた腎臓治療薬間で異なります。

ns-MRAでは血糖に対して中立的な効果、SGLT2阻害薬では血圧の中程度の低下、GLP-1受容体作動薬では糖化ヘモグロビンと体重の大幅な減少が見られます。

このように、エビデンスに基づいた各腎臓治療薬の多様な中間効果と、異なる合併症を予防する可能性は、CKD患者における併用療法のもう一つの説得力のある理論的根拠となります。

CKDにおける併用療法の独立した相加的効果を支持するランダム化試験のエビデンス前臨床試験および臨床ランダム化試験のエビデンスは、エビデンスに基づいた腎臓治療薬の併用が、個々の治療薬単独と比較して相加的効果をもたらす可能性があることを明確に示しています。

腎臓治療薬の併用効果は、いくつかの前臨床試験で詳細に評価されています。

高血圧動物モデルにおいて、エンパグリフロジンとフィネレノンの併用治療は、どちらか一方の治療単独と比較して、アルブミン尿に対する相加的以上の効果をもたらし、心臓と腎臓の組織病理を顕著に改善しました。

アルポート症候群の動物モデルを用いた前臨床ランダム化試験では、ラミプリル、エンパグリフロジン、フィネレノンによる3剤併用治療は、ラミプリルとエンパグリフロジンの2剤併用、またはエンパグリフロジンやラミプリル単剤療法と比較して、心腎組織病理のより大きな改善と平均生存期間の延長をもたらしました。

特に注目すべきは、ラミプリルとエンパグリフロジンにフィネレノンを追加することで、残存する間質性炎症と線維化がさらに抑制されたことです。

同様に、2型糖尿病の動物モデルにおいて、ラミプリル、エンパグリフロジン、アトラセンタンの併用は、各薬剤単独と比較して腎組織により大きな利益をもたらすことが観察されています。

これらの知見は、エビデンスに基づいた腎臓治療薬の併用による相加的な臓器保護に対する重要な機序的裏付けを提供しています。

複数のランダム化試験が、CKD患者におけるSGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬、またはアルドステロンの作用を阻害する薬剤との併用治療の効果を評価しています。

これらの試験を総合すると、併用治療は血圧、体重、糖化ヘモグロビンなどの心代謝リスク因子を、どちらか一方の治療単独よりも大幅に減少させることが示されました。

肥満と2型糖尿病を有する66人の患者を対象としたDECREASE試験では、ダパグリフロジンとエクセナチドの併用によりアルブミン尿排泄が40％減少し、これはダパグリフロジン単独（18％）やエクセナチド単独（16％）よりも顕著に大きな効果でした。

糖尿病の有無にかかわらずCKD患者46人を対象としたROTATE試験では、ダパグリフロジンとエプレレノンの併用によりアルブミン尿が50％減少し、これはどちらか一方の治療単独よりも大きな効果でした。

最後に、CKD患者（糖尿病の有無を問わず）を対象とした第2相試験では、アルドステロン合成酵素阻害薬BI690517による併用治療は、エンパグリフロジンの有無にかかわらず、アルブミン尿を約40％減少させました。

このように、複数の独立したエビデンスから、これらの治療薬を併用することで相加的な腎保護効果が期待できることが強く示唆されています。

臨床アウトカムに関して、完了した大規模ランダム化試験のプールされたサブグループデータは、2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬、ns-MRA、GLP-1受容体作動薬の効果が、背景治療にかかわらず一貫していることを明確に示しています。

4つの大規模心血管・腎アウトカム試験のメタ解析では、SGLT2阻害薬は、ベースラインでRAS阻害薬を投与されている患者と投与されていない患者の両方で、2型糖尿病患者のCKD進行を一貫して減少させることが報告されました。

主要なSGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の試験は、各クラスの利益が広く知られる前のほぼ同時期に実施されたため、個々のSGLT2阻害薬試験でベースラインのGLP-1受容体作動薬使用による治療効果を評価するには、GLP-1受容体作動薬を使用している患者が少なすぎました。

しかし、SGLT2阻害薬メタ解析心腎試験者コンソーシアム（SMART-C）内の12試験全体で、約3,000人の参加者がGLP-1受容体作動薬を投与されていました。

SMART-Cの共同メタ解析では、SGLT2阻害薬は、GLP-1受容体作動薬の使用にかかわらず、CKD進行（eGFRの40％低下、腎不全、または腎不全による死亡と定義）を減少させ、慢性期の傾きで測定されたeGFR低下の年間率を約60％改善しました。

AMPLITUDE-O試験とFLOW試験では、参加者の約15％がベースラインでSGLT2阻害薬を投与されており、無作為化はSGLT2阻害薬の使用により層別化されていました。

これらの試験では、エフペグレナチドとセマグルチドの心血管および腎アウトカムに対する効果は、ベースラインのSGLT2阻害薬使用にかかわらず同様に一貫していました。

最後に、プールされたFIDELIOおよびFIGARO試験におけるns-MRAフィネレノンの心血管および腎アウトカムに対する効果も、SGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬の使用にかかわらず一貫していました。

以上をまとめると、前臨床データ、中間アウトカムに対する相加的効果、および背景治療にかかわらずエビデンスに基づいた個々の腎臓治療薬による臨床アウトカムへの一貫した利益は、各薬剤クラスによる独立した相加的効果を強く示唆し、残存する心腎リスクを減少させるための併用使用の概念を確固たる形で支持しています。

CKDにおける併用療法の安全性の理論的根拠

併用療法の枠組みにおける新たな概念として、エビデンスに基づいた個々の腎臓治療薬が、他の治療の柱の忍容性や安全性を向上させる可能性があることが注目されています。

CKDと心不全の両方において、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬やSGLT2阻害薬などのガイドライン推奨治療の新しい構成要素が、高カリウム血症の発生率を減少させるという重要なエビデンスが蓄積されています。

左室駆出率が低下した心不全患者において、PARADIGM試験ではサクビトリル/バルサルタンがエナラプリルと比較して高カリウム血症のリスクを有意に減少させました。CREDENCE試験では、2型糖尿病とCKDを有する患者において、カナグリフロジンはプラセボと比較して重篤な高カリウム血症（中央検査室での血清カリウム値が6.0 mmol/l超と定義）のリスクを23％減少させました。

その後の約50,000人の患者を対象とした大規模な共同メタ解析では、SGLT2阻害薬による重篤な高カリウム血症の約15％の減少が確認され、この効果は2型糖尿病、心不全、腎アウトカム試験全体で一貫していました。

これらの観察結果と一致して、FIDELIO試験では、フィネレノン群に無作為化された参加者を含め、SGLT2阻害薬の使用は高カリウム血症のリスク低下と明確に関連していました。

SGLT2阻害薬による高カリウム血症の減少は、RAS阻害薬やns-MRAのより持続的な使用を可能にし、心腎アウトカムをさらに改善する重要な利点となります。

CREDENCEとDAPA-CKDのプール解析では、SGLT2阻害薬はCKD患者におけるアンジオテンシン変換酵素阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬の中止リスクを有意に減少させました。

EMPEROR-Reduced試験では、エンパグリフロジンは左室駆出率が低下した心不全においてステロイド性MRAの中止リスクを減少させました。

最後に、CKD患者48人を対象としたROTATE-3ランダム化試験では、ダパグリフロジンによる治療はエプレレノンで観察される血清カリウムの上昇を効果的に抑制しました。

したがって、利用可能なランダム化試験のエビデンスは、SGLT2阻害薬とレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を阻害する薬剤との併用が、高カリウム血症のリスクを軽減することによって明確な安全上の利点をもたらす可能性があることを説得力を持って示しています。

エンドセリンA型受容体拮抗薬の腎保護効果は、SONAR試験において糖尿病性腎症患者で最も明確に実証されましたが、この薬剤クラスの使用は体液貯留を引き起こす傾向により大きく制限されてきました。

これにより、心不全リスクの潜在的な増加に関する懸念が生じています。しかし、SGLT2阻害薬試験から得られたデータは、SGLT2阻害薬が利尿薬の開始と増量を減少させることを明確に示唆しています。

さらに、SONAR試験の事後解析では、SGLT2阻害薬による治療がアトラセンタンに関連する体液貯留を効果的に相殺することが示されました。

第2相試験では、CKD患者においてダパグリフロジンと低用量ジボテンタンの併用による体液貯留のリスク増加は認められず、両薬剤の併用によるアルブミン尿の相加的な減少が、どちらか単独と比較して明確に認められました。

したがって、新たに蓄積されつつあるデータは、SGLT2阻害薬がエンドセリンA型受容体拮抗薬のより安全な使用を可能にする可能性があることを強く示しており、この重要な概念はZENITH-HP試験でさらに詳細に評価されています（Table 1）。

Nephrol Dial Transplant. 2025 Feb 5;40(Supplement_1):i59-i69.

臨床診療ガイドラインとコンセンサス推奨

米国心臓協会が提唱する心腎代謝症候群の概念は、過剰または機能異常な脂肪蓄積が、代謝症候群、高血圧、糖尿病、脂質異常症の大部分の発症の根本原因となり、最終的に心血管疾患や腎臓病へと進展することを明確に示しています。

このような病態の連鎖を踏まえ、併用療法は複数のリスク因子に対して包括的にアプローチし、心腎代謝リスク全体に対処する極めて有効な治療戦略となります。

現在の臨床診療ガイドラインとコンセンサス推奨は、エビデンスに基づいた複数の治療薬を組み合わせることで、残存する心腎リスクに効果的に対処できる可能性を明確に認識しています。

米国糖尿病学会の標準治療指針では、SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の併用療法について具体的に言及し、動脈硬化性心血管疾患を有する、または高リスクの2型糖尿病患者において、心血管および腎アウトカムの改善を目的とした相加的なリスク減少のために、この併用を積極的に検討すべきであると推奨しています。

KDIGO（腎臓病の全世界的な転帰改善を目指す国際機関）の糖尿病およびCKD臨床診療ガイドラインでは、RAS阻害薬とSGLT2阻害薬を使用しているにもかかわらずアルブミン尿が残存している患者に対して、心腎リスクをさらに減少させるためにns-MRAを追加することを強く推奨しています。

さらにKDIGOガイドラインは、心血管イベントのリスク減少を目的として、RAS阻害薬とSGLT2阻害薬に加えて、優先的に使用すべき血糖降下薬としてGLP-1受容体作動薬を明確に推奨しています。

このように、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、ns-MRAそれぞれの単独使用を強く推奨している主要ガイドラインは、同時にこれらの併用療法が果たす重要な役割も明確に認識しています。

治療の実施

大規模ランダム化試験データに基づく長期予測によると、併用療法は2型糖尿病とCKDを有する患者の長期的な健康アウトカムを劇的に改善する可能性があります。

主要なSGLT2阻害薬、ns-MRA、GLP-1受容体作動薬の試験を統合解析した結果、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、ns-MRA、GLP-1受容体作動薬の4剤併用療法は、2型糖尿病とCKDを有する患者において、RAS阻害薬単独治療と比較して、主要心血管イベントの相対リスクを35％、心不全による入院を55％、CKD進行を58％という顕著な減少をもたらすことが示されました（Fig. 3）。

Nephrol Dial Transplant. 2025 Feb 5;40(Supplement_1):i59-i69.

しかしながら、腎不全やその他の合併症のリスクは、患者の年齢、糖尿病の有無、CKDの原因疾患によって極めて不均一です。
2型糖尿病とCKDを有する患者の多くは、腎不全に至る前に心血管疾患により死亡するため、心血管疾患の予防が治療上の最優先事項となります。

一方で、多くの糸球体疾患や嚢胞性腎疾患では、生涯にわたる腎不全リスクが極めて高くなります。
また、超高齢患者では、フレイルや生活の質（QOL）の維持が臨床上の最重要課題となることもあります。
このような多様性を考慮すると、すべてのCKD患者に画一的な治療の組み合わせを適用することは適切ではありません。

そのため、絶対リスクに応じて治療強度を調整し、個々の患者の併存疾患や懸念事項に基づいて治療薬の導入順序を個別化し、予防すべき主要イベントに応じて治療の組み合わせを最適化する戦略が不可欠です。

KDIGOヒートマップや他の検証済みリスクスコアを活用して、エビデンスに基づいた腎臓治療薬の集中的な併用療法から最も恩恵を受ける可能性の高い患者を特定する戦略が提案されています（Fig. 4）。

Nephrol Dial Transplant. 2025 Feb 5;40(Supplement_1):i59-i69.

※Fig.4の補足

パネルA：3つの治療アプローチの比較

従来型アプローチ（TRADITIONAL APPROACH）

特徴：

RAS阻害薬を最大化し、SGLT2阻害薬を追加、3-6か月ごとに再評価し、必要に応じてns-MRAを検討、最後にGLP-1受容体作動薬を考慮

制限事項：

早期の心血管リスクが高いことを無視し、治療の慣性により極めて高い治療的惰性のリスクがある

問題点：

段階的な追加により、最適な治療効果を得るまでに長期間を要し、その間に臓器障害が進行する可能性

迅速連続アプローチ（RAPID SEQUENCE APPROACH）

特徴：

2型糖尿病とCKDに対するGDMT（ガイドライン推奨医療）の同時または迅速な実施

考慮事項：

すべてのCKD患者が同等に高リスクではないことを認識し、費用対効果と初期の安全性の不確実性を考慮

利点：

従来法より早期に包括的な臓器保護を達成できる可能性

リスクベース加速アプローチ（ACCELERATED RISK-BASED APPROACH）

特徴：検証されたリスクスコアを用いて最高リスク患者を特定し、2型糖尿病とCKDに対するGDMTの加速的実施を優先

アピール：

リスクに応じて治療強度を調整し、最大の絶対的利益を得る可能性が高い患者を優先

最も推奨される理由：

個別化医療の原則に基づき、限られた医療資源を最も必要とする患者に効率的に配分

パネルB：リスクベース実施の具体例

リスク層別化の方法：

評価ツール：

KDIGOヒートマップまたはKFRE（腎不全リスク方程式）などの検証済みリスクスコアを使用

リスクレベル別の治療戦略：

🔴 超高リスク/高リスク（赤・オレンジ）

早期の腎臓専門医への紹介

前倒しの加速的な連続併用療法

🟡 中等度/低リスク（黄・緑）

プライマリケアでの管理

必要に応じて専門医紹介

従来の順次的な追加療法

このアプローチは、絶対リスク減少が最大となる患者を優先し、リスクレベルに応じて治療強度を調整することで、費用対効果の高い治療戦略となる可能性があります。早期CKD患者（腎機能が保たれているがアルブミン尿が高度に増加している患者）では、腎不全と心血管イベントの予防における長期的な利益が特に大きいと考えられるため、これらの患者を優先的に治療すべきです。

また、エビデンスに基づいた腎臓治療薬の多くは、長期的な腎保護効果とは異なり、開始時にeGFRの一過性低下を引き起こすため、腎機能が低下している患者が短期間に複数の治療薬を開始する場合は、より慎重なモニタリングが必要となります。

さらに、特定の併存疾患への対処が急務である場合（例：体重管理や血糖コントロールが臨床的に優先される場合のGLP-1受容体作動薬）は、その薬剤を早期に導入することも適切な選択となります。

一方で、CKD患者における多剤併用（ポリファーマシー）は深刻な問題であり、腎疾患ステージの進行とともに増加し、QOLの低下、服薬アドヒアランスの不良、薬物有害反応のリスク上昇と密接に関連しています。

研究によると、CKD患者が最も多く使用している薬剤クラスの上位5つは、脂質低下薬、ベータ遮断薬、血糖降下薬、鎮痛薬、利尿薬ですが、これらはいずれも腎保護作用を持たないため、治療の最適化において大きな改善の余地があることを示しています。

したがって、臨床医は価値の高い処方に焦点を当て、臨床アウトカムへの効果が限定的な薬剤については積極的に減薬を検討しながら、エビデンスで実証された治療薬を優先的に使用することが極めて重要です。

治療実施のための実践的な戦略を開発し、継続的に改良していくことは、今後の臨床研究における最重要課題の一つです。

非糖尿病性CKDにおける併用療法

治療法の大きな進歩にもかかわらず、多くの重要な疑問が未解決のまま残されています。「治療の柱」アプローチのエビデンスは、複数の治療薬が臨床アウトカムを改善することが証明されている2型糖尿病とCKDにおいて最も強固ですが、非糖尿病性CKDについてのデータはまだ限られています。

非糖尿病性CKDに対する「治療の柱」アプローチのエビデンスは着実に蓄積されつつあります。

FIND-CKD試験では、非糖尿病性CKD患者約1,600人（そのうち約60％が基礎に糸球体疾患を有する）を対象に、32か月間の総eGFR傾きを主要アウトカムとして、フィネレノンの効果を詳細に評価しています（Table 1）。

試験参加の条件として、RAS阻害薬の最適な使用と用量設定が必要とされ、ベースラインで約17％の患者がSGLT2阻害薬を使用していました。

このFIND-CKD試験により、フィネレノンの役割が大幅に拡大される可能性があり、CKD治療の4つの「柱」のうち3つ（RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、ns-MRA）が、糖尿病性と非糖尿病性CKDの両方で共通して使用される可能性があります。

非糖尿病性CKD患者におけるGLP-1受容体作動薬の役割も拡大する可能性があります。
肥満と心血管疾患を有するが糖尿病のない17,000人以上を対象としたSELECT試験のデータによると、セマグルチドはアルブミン尿と腎機能低下を有意に減少させることが示されました（ただし、この集団は腎リスクが比較的低い集団でした）。

最近では、過体重または肥満でアルブミン尿を伴うCKD患者約100人を対象とした試験で、セマグルチドがアルブミン尿を約50％減少させるという印象的な結果が得られました。

特定の糸球体疾患に対する疾患特異的標的治療の登場は、併用療法の新たな機会を提供しています。

例えば、IgA腎症におけるAPRILおよびBAFF阻害薬などです。
IgA腎症において複数の治療薬が開発されている中、B細胞を標的とした治療薬を補体経路を標的とする薬剤とどのように併用するかは未だ不明確であり、治療反応を判定する最適な方法（例：補体活性のマーカー）や治療期間についても確立されていません。

糸球体疾患における疾患特異的治療のもう一つの重要な課題は、疾患の根底にある免疫学的基盤を標的とする治療から最も恩恵を受ける患者を正確に特定すること、そしてそのタイミングを的確に見極めることです。

これは、傷害に対する不適応反応に対処する治療（例：SGLT2阻害薬やns-MRA）を主に受けるべき患者と明確に区別する必要があります。

これらの疑問は今後の研究における極めて重要な領域であり、治療薬の選択と導入順序を決定するためのより良い戦略の開発が急務となっています。

それにもかかわらず、ほとんどの患者にとって、疾患特異的治療と疾患非特異的治療は相互に排他的なものではなく、相補的なものとして捉えるべきです（Fig. 2）。

併用療法の今後の方向性

実薬対照デザインを用いた併用療法を評価する試験が急速に増加しています（Table 1）。

2つの第3相臨床試験プログラムが、CKD患者においてアルドステロン合成酵素阻害薬とSGLT2阻害薬の併用効果をSGLT2阻害薬単独と比較評価しています。

ARTIC試験では、アルブミン尿を伴うCKD患者約2,500人を登録し、バクスドロスタット/ダパグリフロジン併用療法とダパグリフロジン単独療法の効果を比較しています。

主要評価項目は、ベースラインから2年後のeGFR変化量で、バクスドロスタットによるGFRへの急性の負の影響を考慮して、最終的なeGFR測定は治療中止後に行われます。EASi-KIDNEY試験では、CKD患者約11,000人を対象に、ビカドロスタット/エンパグリフロジン併用療法とエンパグリフロジン単独療法の効果を大規模に検証しています。ZENITH-HP試験では、アルブミン尿を伴うCKD患者約1,500人において、ジボテンタン/ダパグリフロジン併用療法とダパグリフロジン単独療法の効果を比較し、24か月間のeGFR変化を主要評価項目としています。

このように、進行中の試験では、RAS阻害薬とSGLT2阻害薬がほぼ普遍的に使用されている状況下で、新規治療薬の上乗せ効果を体系的に評価しています。

同様のデザインは、糸球体疾患を含む心腎代謝症候群の全領域で広く採用されています。

CKDアウトカムを改善する複数の高効果かつ安全な治療法が利用可能となった現在、アルブミン尿の低下のみに依存しない治療反応性評価ツールの開発と検証が急務となっています。

これまでのところ、治療反応性を評価する有用なツールとして実用化されたバイオマーカーは少なく、抗ホスホリパーゼA2受容体抗体が注目すべき例外となっています。

治療反応性を正確に評価し、治療方針の決定を導くバイオマーカーを特定できれば、臨床医は現在不可能な方法で併用療法を個別化できる可能性があります。

最後に、CKDにおける併用療法の異なる実施戦略を評価する臨床試験が強く求められています。リスクに基づいた積極的な治療実施アプローチは、治療の惰性を打破し、通常治療と比較して臨床アウトカムの改善につながるでしょうか？

アルブミン尿を可能な限り迅速かつ大幅に低下させることは、通常治療と比較して心血管および腎アウトカムを改善するでしょうか？

心不全領域では、STRONG-HF試験において、心不全で最近入院した患者に対する高強度ケアとガイドライン推奨治療の推奨用量への急速な増量が、QOLを顕著に改善し、心不全再入院または全死亡を有意に減少させることが実証されました。

CKD患者に特化した同様の試験は、エビデンスに基づいた腎臓治療薬の実践的な実施アプローチを提供することで、治療を大幅に前進させる可能性があります。

結論

糖尿病性および非糖尿病性CKDの発症と進行の根底にある複雑な病態生理は、腎不全、心血管イベント、死亡の生涯リスクを効果的に減少させるために、エビデンスに基づいた複数の治療薬を戦略的に併用する必要性を明確に示しています。

併用療法のエビデンスは糖尿病性CKDにおいて最も強固であり、4つの薬剤が腎臓、心血管、死亡アウトカムを顕著に改善することが証明されています。

非糖尿病性CKDにおいても、疾患特異的免疫学的治療という追加の側面を含めて、同様の「治療の柱」アプローチが確立される可能性が高まっています。

現在のエビデンスは、利用可能な治療薬の併用による相加的効果と潜在的な安全性の利点を強く示唆していますが、エビデンスに基づいた腎臓治療薬の最適なタイミング、順序、強度を決定するための追加研究が、残存する腎臓および心血管リスクを効果的に減少させる多剤併用戦略へのCKD管理の移行を確実に促進するでしょう。

慢性腎臓病におけるタンパク尿とミネラル代謝障害との関連

やまちゃん — Sat, 24 May 2025 02:10:45 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39523380/ 　　　　　　

タイトル：Association between proteinuria and mineral metabolism disorders in chronic kidney disease: the Japan chronic kidney disease database extension (J-CKD-DB-Ex)

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病（CKD）ではミネラルと骨代謝の異常が広く見られる。

これらの異常は罹患率の重要な原因であり、血管外石灰化と関連し、心血管死亡率の増加と関連している。

ミネラル代謝異常は伝統的に腎性骨異栄養症と呼ばれ、骨生検に基づいて分類されてきた。その後、CKDに関連するミネラル代謝異常は全身性疾患として認識されるようになり、より広範な臨床症状を説明するためにCKD-MBD（CKDにおけるミネラル・骨代謝異常）の概念が提唱された。

この概念は国際的に採用され、エビデンスに基づく臨床診療ガイドラインの世界的な発展に貢献している。

これらのガイドラインでは、CKD-MBDの主要なパラメータである血清カルシウム、リン、副甲状腺ホルモン（PTH）濃度の管理目標範囲が推奨されている。

これらの異常の適切な管理はCKD患者の予後改善に重要である。

最近では、CKD-MBDの管理におけるマグネシウムの重要性も認識されている。

蛋白尿は様々な腎疾患や血管内皮障害の高感度マーカーであり、CKD患者においてCKD進行と死亡のリスク因子として認識されている。

CKD-MBDと蛋白尿はCKD患者において予後不良に関連する重要な因子であるが、両者の関連を調査した研究は少ない。

本研究は、日本慢性腎臓病データベース拡張版（J-CKD-DB-Ex）のデータを用いて、CKD患者におけるCKD-MBD（特にカルシウム、リン、マグネシウムの代謝異常）と蛋白尿の関係を明らかにすることを目的として実施された。

方法：

研究デザインと対象集団

J-CKD-DB-Exは、既存の日本慢性腎臓病データベース（J-CKD-DB）（UMIN試験番号、UMIN000026272）の縦断的拡張である。

J-CKD-DB-Exは日本の21大学病院からのCKD患者の多施設、自動抽出された包括的データベースである。

本研究では、以前にデータを収集した4つの大学病院からのCKD患者のデータを使用した。

J-CKD-DBは2014年12月に開始され、このデータベースには全ての入院・外来受診、処方、診断コード、検査測定値に関する情報が含まれている。

J-CKD-DBの包含基準は以下の通りである：(1)年齢≥18歳; (2)蛋白尿≥1+（試験紙法）、および/または推定糸球体濾過量（eGFR）<60 mL/min/1.73 m²。

J-CKD-DBに参加する施設は、Standardized Structured Medical Information eXchange 2（SS-MIX2）ストレージを組み込んだ電子カルテシステムと、データをSS-MIX2ストレージシステムに転送できる構造化データ入力機能を持つことが要求された。

患者記録は匿名化され、日本の人を対象とする医学系研究に関する倫理指針に従い、各参加大学病院のウェブサイトでオプトアウト方式によりインフォームドコンセントが得られた。

J-CKD-DB-Ex研究は川崎医科大学倫理委員会の監督の下、ヘルシンキ宣言の原則に従って実施された。

J-CKD-DB-Exは日本医療研究開発機構の循環器疾患・糖尿病等生活習慣病対策実用化研究事業からの助成を受けた。

本研究の対象集団は、血清クレアチニン、アルブミン、カルシウム、リン濃度が少なくとも1回測定され、尿検査を受けたCKDステージG2-G5のJ-CKD-DB-Exレジストリの34,628人の患者で構成された。

34,628人の患者のうち、リン吸着薬および/またはビタミンD受容体活性化薬を服用している1,012人は本研究から除外された。

さらに、急性腎障害（AKI）の結果への影響を最小限に抑えるため、AKI発症のある2,639人の患者が除外された。

AKIの基準は、KDIGO分類に基づき、48時間以内に血清クレアチニン濃度が0.3 mg/dL以上増加、または基準値の1.5倍以上の増加とした。

残りの30,977人の患者を本横断研究に登録した。

本研究に登録された患者のフローチャートはFig. 1に示されている。

Sci Rep. 2024 Mar 2;14(1):5172.

本研究で使用されるデータをデータベースから抽出する際、4つの検査パラメータ（血清クレアチニン、アルブミン、カルシウム、リン）の同時測定を持つ患者が選択され、同一患者に複数のデータがある場合は、以前の研究と同様に最低eGFRの時点を基準点として使用した。

入院・外来患者が含まれ、腎代替療法（血液透析、腹膜透析、腎移植）を受けている患者は除外されなかった。

本研究プロトコルは九州大学の施設内審査委員会の臨床研究倫理委員会によって承認された（承認番号：21166-02）。

アウトカムと共変量

本研究の主要アウトカムは、以下のミネラル代謝異常（高リン血症、低リン血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症）の存在であり、副次的アウトカムは異常なマグネシウム代謝（高マグネシウム血症、低マグネシウム血症）の存在であった。

ミネラル代謝異常は以下のように定義された。

高リン血症と低リン血症は、血清リン濃度がそれぞれ≥4.5 mg/dLと<2.5 mg/dLと定義された。

高カルシウム血症と低カルシウム血症は、血清補正カルシウム濃度がそれぞれ≥10.3 mg/dLと<8.4 mg/dLと定義された。

高マグネシウム血症と低マグネシウム血症は、血清マグネシウム濃度がそれぞれ≥2.5 mg/dLと<1.8 mg/dLと定義された。

血清補正カルシウム濃度は、血清アルブミン濃度が<4 g/dLの場合にのみ、Payneの式：補正カルシウム=血清カルシウム + (4−血清アルブミン)に基づいて計算された。

主要な曝露は、試験紙法による蛋白尿の程度であった。

試験紙法による尿検査はスポット尿検体で実施された。

尿試験紙の結果は各病院の医療スタッフによって判定され、陰性、1+、2+、3+として記録された。

日本臨床検査標準協議会（https://www.jccls.org/）の方針に従い、尿試験紙の結果は尿蛋白濃度に従って以下のように表示されるよう製造されている：陰性は0-29 mg/dL、1+は30-99 mg/dL、2+は100-299 mg/dL、3+は≥300 mg/dL。

より正確には、日本臨床検査標準協議会は尿蛋白濃度≥1,000 mg/dLを4+と定義しているが、J-CKD-DBでは一部の尿試験紙メーカーが4+の設定を持たないため、≥300 mg/dLを3+としている。

患者は蛋白尿の程度に応じて4群に分けられた：陰性（n=20,504）、1+（n=6,114）、2+（n=2,893）、3+（n=1,466）。

糖尿病の有無は医療記録から得られた。

血清PTH濃度はwhole PTHまたはintact PTHアッセイを用いて測定された。

2つの異なるアッセイで測定された値は、次の式を用いて変換された：intact PTH（pg/mL）= 1.7 × whole PTH（pg/mL）。

結果：

蛋白尿の程度による基本特性

30,977人の患者の年齢中央値は71歳で、56.8%が男性であった。

蛋白尿の程度で層別化した本研究集団の基本特性をTable 1に示す。

蛋白尿レベルが高い患者は以下の特徴を示した：

(1)若年齢; (2)男性と糖尿病の割合が高い; (3)血清クレアチニンとリン濃度が高い; (4)血清アルブミン、補正カルシウム、マグネシウム濃度が低い; (5)eGFRが低い。

Sci Rep. 2024 Mar 2;14(1):5172.

蛋白尿の程度によるミネラル代謝異常の分布

蛋白尿の程度によるミネラル代謝異常の分布をFig. 2に示す。

特に、蛋白尿3+の患者の26.1%（382/1,466）が高リン血症を有していた。

各ミネラル代謝異常を持つ患者の割合は、高リン血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、高マグネシウム血症、低マグネシウム血症において、蛋白尿の増加とともに増加する傾向にあった。

Sci Rep. 2024 Mar 2;14(1):5172.

蛋白尿の程度とミネラル代謝異常の関連

蛋白尿の程度によるミネラル代謝異常に対する未調整および調整ロジスティック回帰モデルを用いたオッズ比（OR）と95%信頼区間（CI）をTable 2に示す。

年齢、性別、糖尿病、eGFRで調整したモデルでは、陰性群と比較した3+群のORは、高リン血症で2.67（95% CI、2.29-3.13）、低カルシウム血症で2.68（1.94-3.71）、低マグネシウム血症で1.56（1.24-1.98）と有意に増加した。

蛋白尿の1カテゴリー増加ごとの調整ORと95% CIは、高リン血症で1.40（1.33-1.46）、低リン血症で1.17（1.11-1.24）、低カルシウム血症で1.43（1.30-1.58）、低マグネシウム血症で1.25（1.18-1.33）であった。

低リン血症では、陰性群と比較した1+群と2+群のORは有意であったが、3+群では有意差は消失し、陰性群と比較したORは0.79（0.59-1.04）であった。

一方、高カルシウム血症や高マグネシウム血症については一貫した関連は見られなかった。陰性群と比較した3+群の調整ORは、高カルシウム血症で1.18（0.93-1.49）、高マグネシウム血症で1.06（0.83-1.34）であった；蛋白尿の1カテゴリー増加ごとの調整ORと95% CIは、高カルシウム血症で1.06（0.99-1.13）、高マグネシウム血症で1.06（0.99-1.13）であった。

各交絡因子によるミネラル代謝異常のORと95% CIを補足表3に示す。

Sci Rep. 2024 Mar 2;14(1):5172.

サブグループ解析

糖尿病の有無で患者を層別化したサブグループ解析が実施された。

糖尿病の有無で層別化した蛋白尿の程度によるミネラル代謝異常に対する調整ロジスティック回帰モデルを用いたORと95% CIをTable 3に示す。

糖尿病のない群では蛋白尿と高カルシウム血症および高マグネシウム血症の間に有意な関連が観察されたが、糖尿病のある群ではこの関連は消失した。

他のミネラル代謝異常の結果は、全被験者の主解析と概ね一致していた。

CKDステージで層別化した蛋白尿の程度によるミネラル代謝異常に対する調整ロジスティック回帰モデルを用いたORと95% CIを補足表1に示す。

Table 2で有意な結果が示された高リン血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症に焦点を当てた。高リン血症では、CKDステージG3bとG4を除いて、結果はTable 2に示されたものと類似していた。

低カルシウム血症では、層別化により3+群の患者数が大幅に減少したため、十分に分析できなかった。

低マグネシウム血症では、腎機能による層別化により有意な関連は消失し、蛋白尿と低マグネシウム血症の関連に対する腎機能の有意な影響が示唆された。

PTHがミネラル代謝異常に与える影響を調べるため、追加の解析が実施された（補足表2）。しかし、PTH値の欠損が多いため、この解析に利用可能な対象者数は30,977人から1,062人に減少した。

アウトカム数が非常に少ないことにより、多変量解析を実施した際に統計モデルが不安定になった可能性がある。

Sci Rep. 2024 Mar 2;14(1):5172.

考察：

J-CKD-DB-Exレジストリの患者を対象としたこの横断研究では、蛋白尿の増加とともにミネラル代謝異常を持つ患者の割合が増加する傾向があることを示した。

年齢、性別、eGFRで調整したロジスティック回帰モデルでは、蛋白尿の増加が高リン血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症と有意に関連していることが分かった。

J-CKD-DB-Exの実臨床データを用いたこの解析により、CKD患者における進行と死亡のリスク因子である蛋白尿とCKD-MBDの関連を示すことができた。

本研究で見出されたミネラル代謝異常の中で、高リン血症は死亡率と心血管イベントの強力な予測因子であり、高リン血症と蛋白尿間の関連が報告されている。

CKD患者1,738人を対象にした横断研究では、アルブミン尿がGFRとは独立して、より高い血漿リン濃度と有意に関連していることが報告された。

これらの観察の背後にあるメカニズムを理解するために、この先行研究の著者らは、高レベルの蛋白尿を示すモデルであるpuromycin aminonucleoside（PAN）誘発ネフローシスラットを用いた実験を実施した。

近位尿細管のナトリウム-リン共輸送体であるNaPi-IIaの発現はPANラットで増加しており、これは尿細管でのリン再吸収が増強されていることを示唆した。

PANラットではまた、主要なFGF-23受容体基質であるfibroblast growth factor（FGF）受容体基質2aのリン酸化が減少していた。

この所見は、FGF-23によるリンの尿中排泄が抑制されている可能性を示唆した。

別のコホート研究でも、蛋白尿がFGF-23生物学的活性の減少と血清リン濃度の増加に関連していると報告されている。

これらの先行結果は我々の所見を支持している。

蛋白尿と血清ビタミンD状態の間に関連が観察されており、これが蛋白尿と低カルシウム血症および低マグネシウム血症の関連を説明している可能性がある。

PANラットを用いた実験では、血清ビタミンDの大部分が結合しているビタミンD結合蛋白が、蛋白尿として尿中に漏出し、その結果、血清25-ヒドロキシビタミンD濃度が減少した。

同様に、CKD患者を対象とした多施設横断研究では、蛋白尿量が多い患者は低血清25-ヒドロキシビタミンD濃度のリスクが高いことが報告されている。

25-ヒドロキシビタミンDの減少により、腎臓での活性型ビタミンDの産生が減少する可能性がある。

活性型ビタミンDの作用減少は、消化管からのカルシウムとマグネシウムの吸収を抑制し、低カルシウム血症と低マグネシウム血症をもたらす。

別の横断研究では、蛋白尿が尿細管障害を通じて腎マグネシウム消失を引き起こすことが報告されている。

血清ビタミンDはリン吸収にも関与しているため、上述の活性型ビタミンDの減少は、本研究で観察された蛋白尿の増加に伴う低リン血症の傾向を説明する可能性がある。

本研究には2つの主な強みがある。

第一に、本研究で使用されたデータは医療記録から自動的に抽出された実臨床データである。

第二に、本研究は先行研究よりも大きなデータセットを用いており、蛋白尿とCKD-MBDの関連に関するより質の高い医学的エビデンスを生成する可能性が高まっている。

尿検査は臨床診療で頻繁に実施されるが、腎臓内科以外の診療科では特に血清リンとマグネシウムの異常を調査することはまれである。

しかし、本研究が蛋白尿とCKD-MBDの関連を示したことから、蛋白尿陽性の患者に対して、血清カルシウム、リン、マグネシウムの隠れた異常の早期発見を助けるために血液検査で評価することが望ましいかもしれない。

本研究にはいくつかの限界もある。

第一に、本研究は大学病院の患者を対象に実施されたため、選択バイアスが生じ、CKD患者に広く適用できない可能性がある。

第二に、J-CKD-DB-Exで収集されたデータのうち、一部の因子は欠損値が多く（例えばPTH）、一部の潜在的交絡因子は収集されなかった（例えばアルカリホスファターゼ）。

これらの因子は多変量解析で使用できず、その結果への影響を検証できなかった。

第三に、これは横断研究であり、因果関係について議論することはできなかった。

最後に、測定されていないまたは未知の交絡因子がnull仮説につながる可能性がある。

これらの限界にもかかわらず、本観察研究はCKD患者における蛋白尿とミネラル代謝異常に関する有用な洞察を提供すると考える。

結論：

本研究は、CKD患者において蛋白尿が高リン血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症と関連していることを示している。

本研究で示された関連が、蛋白尿とCKD-MBDの管理のさらなる改善につながる更なる研究につながることを期待する。

予防医学研究センターにおける日本人対象の20年間における慢性腎臓病の進行リスク因子

やまちゃん — Tue, 29 Apr 2025 02:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38953868/　　　　　　　

タイトル：Risk factors for chronic kidney disease progression over 20 years for primary prevention in Japanese individuals at a preventive medicine research center: Focus on the influence of plasma glucose levels

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病（CKD）は、末期腎不全への進行リスク、心血管イベントの悪化、全死亡率の増加のため、世界的に非常に重要な問題として認識されています。

糖尿病は世界的にCKDの主要な原因であり、糖尿病の存在はCKDが腎代替療法を必要とする慢性腎不全へ進行する強いリスク因子です。

CKD発症のリスク因子に関していくつかのモデルが提案されています。

Tangriらは最初に8項目を提案し、当初は年齢、性別、推定糸球体濾過量（eGFR）および尿中アルブミン・クレアチニン比を含み、後に血清カルシウム、リン、重炭酸塩、アルブミン値も含めました。

糖尿病性腎臓病（DKD）は、高血糖値が臨床的にCKDの主な原因である場合に糖尿病患者で診断されます。

DKDの中でも古典的な糖尿病性腎症は、持続的なアルブミン尿、eGFRの低下、10年以上の糖尿病歴、網膜症を伴います。

しかし2型糖尿病では発症時期が不明確なことが多く、診断時にはすでにDKDが存在している可能性があります。

米国糖尿病学会のガイドラインでは「糖尿病性腎臓病」という用語を使用し、KDIGOガイドラインでは「糖尿病と慢性腎臓病」という用語を使用しています。

糖尿病患者における腎症を含む細小血管症の予防に関する臨床試験では、DCCT/EDIC試験は1型糖尿病に焦点を当て、UKPDS、熊本スタディ、ADVANCE、ACCORD、VADTの研究は2型糖尿病に焦点を当てました。

これらの研究により、厳格な血糖コントロールが基本的にDKDを含む細小血管症の進行を抑制できることが示されました。

さらに、食事と運動、血糖値、血圧、脂質異常症コントロールの多因子介入によって腎症の進行を予防できること、ACE阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬が尿中アルブミンの増加と腎不全への進行を抑制することが報告されています。

近年ではナトリウム-グルコース共輸送体2阻害薬やグルカゴン様ペプチド-1アナログ製剤のDKDおよびCKDへの効果も報告されています。

アルドステロン受容体拮抗薬であるフィネレノンも腎症を抑制します。

前述のように、CKDに対する治療薬の進歩は目覚ましいものがあります。

しかし、CKD発症のリスク因子、特に血糖値と長期的なCKD発症予防に焦点を当てた臨床報告はあまり多くありません。

CKD発症前のリスク因子の特定、患者の選択、生活習慣の改善による介入は、医学的治療でも疾患の進行を完全に抑制できないことを考えると非常に重要だと考えています。

さらに、CKD発症に関連する因子は、遺伝的要因だけでなく、その国の生活習慣に大きく影響されるという考えがあります。

長期間にわたるリスク因子の分析は価値があるでしょう。

このため、旭中央病院（千葉県旭市）の予防医学研究センターでは、CKD悪化の進行につながる因子を調査し、20年間でeGFR≤30 mL/minに進行した患者としなかった患者を比較することで予後因子を明らかにしました。

方法：

2003年1月から2006年12月までに当院予防医学研究センターで健康診断を受けた5,507名のうち、eGFR<60 mL/min/1.73m²の患者485名とフォローアップ期間が15年未満の参加者2,847名を除外し、合計2,175名を対象としました。

観察期間中に死亡が発生することを考慮したFineとGrayモデルを用いて、20年間の観察期間中にeGFRが30 mL/min未満になった日をイベントとし、ベースラインの各種因子がeGFR 30 mL/min未満になるリスクに及ぼす影響を計算しました（図1）。

J Diabetes Investig. 2024 Oct;15(10):1434-1443.

20年後のeGFR<30 mL/minのリスクに関する空腹時血糖値（FPG）のROC曲線を検討しました。

年間の変化量はベースラインのeGFR値と15〜20年後のeGFR値から計算しました。

各濃度群の傾きの平均値を計算し、FPG<96 mg/dL群とHbA1c<5.5%群をスチューデントのt検定で比較しました。

FPG値に基づいてeGFR<30 mL/minのハザード比とeGFR低下の傾きを調査しました。

さらに、ベースラインeGFR>95 mL/minの個人におけるFPG値がCKD進行に与える影響をFineとGrayモデルを用いて検討しました。

脂肪肝は腹部超音波検査で診断されました。

肝腎エコーコントラスト、肝輝度、深部減衰、血管不鮮明の4基準を肝臓専門医が評価しました。

糖尿病は、FPG≥126 mg/dLおよびHbA1c≥6.5%（46.57 mmol/mol）、または医師による自己申告診断、および/またはインスリンや経口抗糖尿病薬の服用に基づいて診断されました。高血圧は収縮期血圧≥130 mmHgまたは拡張期血圧≥80 mmHgに基づいて診断されました。肥満は日本の標準カテゴリーに基づき、BMI≥25 kg/m²と定義されました。

脂質異常症は、LDLコレステロール≥140 mg/dL、HDLコレステロール<40 mg/dL、または空腹時トリグリセリド≥150 mg/dLに基づいて診断されました。

現在および過去の喫煙者は「喫煙者」、喫煙したことがない人は「非喫煙者」と定義されました。

統計解析

FPG値がeGFR<30 mL/minへの低下に与える影響、およびFPGとHbA1cがeGFR/年の傾きに与える影響を検討するためにFineとGrayモデルを使用しました。

因子を抽出し、多変量解析を行って各因子の独立性を評価しました。

多変量解析では、ステップワイズ法によって因子を選択しました。

ベースラインeGFR>95 mL/minの個人におけるFPG値のCKD進行への影響はFineとGrayモデルを用いて調査しました。

結果：

図1は本研究のフローダイアグラムを示しています。

最終的に2,175名の参加者が分析対象となりました。

ベースライン特性を表1に示します。

J Diabetes Investig. 2024 Oct;15(10):1434-1443.

20年後のeGFR<30 mL/minの単変量解析では、ベースラインのeGFR値に基づいて、有意な因子は60歳以上の年齢（P<0.001）、男性（P<0.05）、肥満（P<0.001）、eGFR（P<0.05）、FPG値（P<0.001）、HbA1c値（P<0.001）、糖尿病（P<0.001）、脂質異常症（P<0.05）、高血圧（P<0.05）、脂肪肝（P<0.05）、腎嚢胞（P<0.05）、尿蛋白（P<0.01）でした。

長期観察においてFPGがeGFR<30 mL/minへの発症リスクと強い相関があることに注目し、20年後のeGFR<30 mL/minに対するFPG値のROC曲線を検討しました。

感度と特異度に基づいて最大のリスクを持つFPG値を計算しました。

FPG 105 mg/dLが感度と特異度に基づいて最大のリスクを持っていました。

曲線下面積は0.624（95%信頼区間0.575–0.674；特異度0.798、感度0.415；100%感度79 mg/dL）でした（図2）。

J Diabetes Investig. 2024 Oct;15(10):1434-1443.

FineとGrayモデルを用いたCKD進行（eGFR<30 mL/min）のカプランマイヤー解析を行いました。

FPG 105–125 mg/dL群（P<0.05）、126–145 mg/dL群（P<0.01）、>145 mg/dL群（P<0.01）はFPG<96 mg/dL群と比較して、eGFRが有意に30 mL/min未満に低下するリスクが増加していました（図3a）。

FPG 96–104、105–125、126–145、>145 mg/dLをFPG<96 mg/dLと比較した場合、eGFR<30 mL/minのリスクのハザード比はそれぞれ1.05（0.70–1.60、P=0.81）、1.74（1.12–2.68、P=0.013）、5.04（2.83–8.97、P<0.001）、5.42（3.25–9.05、P<0.001）でした（図3b）。

また、ベースラインFPG 105–125 mg/dLの参加者32名（9.3%）が20年間のフォローアップ期間中にeGFR<30 min/dLに進行し、最終的にeGFR<30 mL/minとなった159名のうち32名（20.1%）がFPG 105–125 mg/dLを有していました（データ未掲載）。

J Diabetes Investig. 2024 Oct;15(10):1434-1443.

eGFR値の年間変化は、FPG<96 mg/dL群で-0.73±0.78 mL/min、FPG 96–104 mg/dL群で-0.76±0.78 mL/min、FPG 105–125 mg/dL群で-0.81±0.97 mL/minでした。

FPG 126–145 mg/dL群では-1.43±1.38 mL/min、FPG>145 mg/dL群では-1.77±1.74 mL/minと他の群と比較して有意な差がありました（P<0.01；図4a）。

ベースラインHbA1c値による傾きも分析しました。

傾きは<5.5%で-0.72±0.73 mL/min、5.5–5.9%で-0.74±0.78 mL/min、6.0–6.4%で-0.82±0.94 mL/min、>6.4%で-1.28±1.45 mL/minでした。

HbA1c>6.4%群は他の群と比較して有意な差がありました（図4b）。

J Diabetes Investig. 2024 Oct;15(10):1434-1443.

eGFRが30 mL/min未満に低下した症例のeGFRの背景レベルを調査しました。

ベースラインeGFR>95 mL/min（n=323）の個人におけるFPG値のCKD進行への影響を検討しました。

背景レベルはeGFRを維持した群よりも有意に低かったものの（P<0.05；80.10±12.04 mL/min vs 80.28±11.47 mL/min、P<0.05；表1）、ベースラインeGFR>95 mL/minの個人におけるFPG値もCKD進行に有意に異なる影響を与えました（図5）。

J Diabetes Investig. 2024 Oct;15(10):1434-1443.

FineとGrayモデルでの単変量解析では、eGFR<30 mL/minへの発症リスクは、60歳以上の年齢（HR 3.55）、男性（HR 1.57）、肥満（BMI≥25；HR 2.06）、高血圧（HR 1.50）、FPG≥105 mg/dL（HR 2.61）、尿酸≥6.5 mg/dL（HR 1.48）、蛋白尿（HR 1.72）、腎嚢胞（HR 1.47）、脂肪肝（HR 1.48）によって有意に増加しました。

多変量解析では、独立したリスク因子はFPG≥105 mg/dL（HR 1.9、P<0.001）、60歳以上の年齢（HR 3.86、P<0.001）、肥満（HR 1.61、P<0.01）、尿蛋白（HR 1.55、P<0.01）でした（表2）。

CKD進行に対する最も高いハザードリスクは、60歳以上の年齢を除いて、これらの因子の中ではFPG≥105 mg/dLでした。

J Diabetes Investig. 2024 Oct;15(10):1434-1443.

考察：

CKDと生命予後の間には密接な関係があり、CKDにおける心血管疾患による死亡率は高いと広く認識されています。

したがって、CKDの進行を抑制することは生命予後の改善にとって重要であると考えています。

CKDの評価指標にはeGFRと尿蛋白があります。

進行性の動脈硬化症などの他の疾患や病態に介入するよりも、早期段階でCKDの進行に介入する方が少し容易であると考えています。

そのため、健康診断データに基づいて20年間にわたってCKDを悪化させた因子を分析し、いくつかの因子を特定しました。

年齢、肥満、尿蛋白の存在はCKDの進行因子であることが報告されています。

高血糖に関しては、本研究で、糖尿病診断の重要な値であるFPG 126 mg/dLに加えて、FPG≥105 mg/dLがCKD進行の独立した因子であることが分かりました。

FPGとHbA1cのCKD進行への影響を比較しました。

HbA1c 6.5%とFPG≥126 mg/dLは糖尿病の診断基準です。

FPG 105 mg/dLは診断基準より低いですが、これらの患者での腎機能悪化のリスクを示唆しています。

糖尿病診断のためのFPG 126 mg/dLは網膜症の発症との関連に基づいて確立されています。

本研究では、糖代謝がCKDの進行に大きな影響を与えていました。

FPGとHbA1c値は糖代謝のマーカーです。

しかし、FPG値は糖尿病の有無にかかわらず広く測定されています。

FPGとCKDの関連についての論文はあまりありません。

文献検索によると、血糖コントロール指標とCKD進行に関するいくつかの報告があります。

FPG値が2時間血糖値よりも有意に強く相関するという報告もあります。

インスリン抵抗性指標であるHOMA-IRが最も良い相関を示すという報告もあります。

これらの研究は数千人を対象としていますが、フォローアップ期間はわずか2.3〜3.3年でした。

しかし、FPG値がCKD進行やアルブミン尿の出現と関連していないという報告もあり、この研究も9,000人の3.3年間の観察でした。

これらの報告の違いは、参加者の人種や生活習慣の違い、そして本研究よりも観察期間が短いことに起因する可能性があります。

eGFRの年間低下を検討し、HbA1c≥6.5%とFPG≥126 mg/dLで有意な減少を認め、FPG値が糖尿病の有無にかかわらずCKDのリスク因子として広く考慮できることを示唆しています。

糖尿病性腎症はCKDで確定診断が難しいと考えられており、CKDと糖尿病を持つ患者にはDKDが世界的に使用されています。

耐糖能障害と空腹時血糖障害は糖尿病発症予防の重要なターゲットであり、これらの患者ではすでに心血管障害の発症が進行していることが報告されています。

CKDについては、軽度のFPG上昇が心血管疾患と同様に進行すると予測されます。

本研究では、FPG<126 mg/dLであっても、肥満などに対する生活習慣の修正などの介入がCKDの進行を一定期間抑制するのに有用であることを示しました。

高血糖のCKD悪化への影響は、糖尿病発症に寄与するさまざまな因子と関連している可能性があります。

以前の研究では、男性の高フェリチン血症と女性の低アディポネクチン血症が最終的に15年後の糖尿病発症に寄与することを報告しました。

これらの因子はCKDの進行に部分的に責任がある可能性があります。

血糖値以外のCKD発症に関与する因子に焦点を当てた過去の報告があります。

症例数は多くありませんが、平均15.6ヶ月にわたって行われた多変量解析では、高コレステロール血症、低アルブミン血症、低いベースラインeGFR、高血圧などがCKDの進行において有意な因子であることが示されました。

しかし、これらの因子の中で、糖尿病の存在はHR 2.8でした。

さらに、2型糖尿病の急速なeGFR低下者に関する研究では、8年間の日本の1,407名の患者を対象とした研究で、アルブミン尿やeGFR≥120 mL/minがあっても、急速な進行が起こる可能性があるため、注意が必要であると報告されています。

これらの報告は、横断的分析だけでは明らかにできない因子が存在することを示唆しています。

日本では、約1年間の期間にわたる360万件の健康診断を分析した急速低下因子に関する論文が報告されています。

この報告によると、患者の21%が糖尿病を持ち、腎機能の急速な悪化につながる因子は高血圧、高血糖値、尿中タンパク質の増加でした。

日本の別の報告では、DKDを持つ2,385名の個人が4年間観察されました。

患者の14%が急速な進行を示しました。

高齢、高eGFR値、高アルブミン尿、高血圧がより低いeGFRと関連していることが示されました。

しかし、最近の報告では、基本的なGFRと腎機能悪化は無関係である可能性が示されています。

本結果に基づいて、ベースラインeGFRとeGFR<30 mL/min（20年後）の症例の分布も調査しました。

ベースラインeGFRが高い患者の間でeGFRの進行が多く発生していることがわかりました。

この結果は、20年後の進行がベースラインeGFR値だけでは予測できないこと、さまざまな因子の分析が重要であることを示唆していると考えています。

本論文では、進行する可能性が高い患者に早期段階で選択的に介入することが重要であることを提案しています。

本研究は他の先行研究と同様に臨床的に重要です。

私たちは、FPG 105–125 mg/dLの前糖尿病がCKD進行のリスク因子であることを新たに報告します。

この基準を持つ患者には基礎となるインスリン抵抗性があることを示唆しています。

これがBMIとは無関係に独立していることは、肥満以外の他の因子の存在を示唆しています。

したがって、インスリン抵抗性の存在による腎関連代謝因子、サイトカインなどがCKDの進行に関与している可能性があります。

最近の研究では、翻訳後修飾であるエピゲノムが高血糖とCKDの発症に責任があり、軽度のFPG上昇もCKDの悪化に関与している可能性があります。

研究者らは、血糖値の上昇によるCKD発症には酸化ストレスが重要であるとも報告しています。

これまでに、肥満とインスリン抵抗性がCKDの進行と相関しているという多くの報告があります。

例えば、胃の手術後の腎臓への影響は、肥満改善における腎臓への効果として興味深いものです。

報告によると、術前の糸球体過濾過の影響のためにGFRが改善するかどうかは明確に評価されていません。

しかし、肥満の改善が尿中アルブミン、蛋白尿、末期腎疾患への進行を改善するという報告もあります。

もちろん、肥満手術によって、糖尿病の寛解や通常のCKDの代謝指標の改善が一般的に期待できることが報告されています。

予想外に、本研究の多変量解析では高血圧はeGFR<30 mL/minの有意なリスク因子ではありませんでした。

本研究では、20年間にわたって特に降圧薬などのCKDに対する医学的治療の証拠が実質的に蓄積され、これらの介入が実施された可能性があると考えています。

したがって、多変量解析において高血圧や脂質異常症がCKD進行の有意な因子として残らなかった理由の一つであると考えており、現在の研究はCKDの発症や進行を予防するための降圧療法の重要性を否定するものではありません。

糖尿病に対する治療薬の最近の進歩により、ナトリウム-グルコース共輸送体2阻害薬やグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬の使用が可能になり、それぞれが腎臓病の治療に有用です。

本研究の観察期間の大部分では、これらの薬剤は患者が糖尿病を持っていても使用できませんでした。

ベースライン時の参加者の90%以上が糖尿病を持っておらず、ナトリウム-グルコース共輸送体2阻害薬は2014年に日本で発売され、2022年9月にCKDに承認されたため、この観察期間中のこれらの薬剤の効果は小さかったと考えています。

したがって、ベースラインFPGとHbA1c値のCKD進行への影響は、本研究の観察期間中に比較的正確にフォローアップされたと考えています。

最近の興味深いメタアナリシス論文では、従来の生活習慣介入による孤立性空腹時血糖障害患者の糖尿病予防は困難であり、薬物療法が必要かもしれないと報告されています。

本研究にはいくつかの限界があります。

第一の限界は、本研究にリストされたベースラインリスク因子が20年前のものであることです。

したがって、その間の疾患の進行状況は不明であり、生活習慣行動や医学的治療に関する情報はありませんでした。

第二の限界は、長い間重要と考えられてきた遺伝的背景や家族歴が明らかにされていないことです。

CKDの進行に対する薬物療法の最近の進歩と更新されたKDIGO 2022治療ガイドラインにより、将来的に末期腎疾患への進行を抑制することが期待されています。

しかし、医療費の増大を考えると、CKDの進行リスク因子を多く持つ正常腎機能の人々において、生活習慣の変更やその他の介入を通じてCKDへの進行を抑制することは非常に重要であると考えています。

結論として、CKDなしの健康診断参加者において、糖尿病、年齢、肥満、蛋白尿の存在は20年間にわたってステージ4 CKDへの進行の基礎となる因子でした。

これらのリスク因子は以前にも報告されています。

現時点では、FPG≥105 mg/dLは糖尿病のない患者でもCKDの進行に対する独立したリスク因子であることを提案します。

これはCKD進行のリスクとして介入する因子の一つです。

20年間にわたって維持されていても、eGFRレベルが低下するケースがあり、これらの因子の解明は今後の課題として残ります。

KDIGOヒートマップに基づく日本における心血管疾患、腎疾患、および死亡リスク

やまちゃん — Mon, 28 Apr 2025 00:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39170932/ 　　　　　　

タイトル：Cardiovascular, renal and mortality risk by the KDIGO heatmap in Japan

＜概要（意訳）＞

主要な学習ポイント

既知の事実:

Kidney Disease: Improving Global Outcomes（KDIGO）分類は、もともと慢性腎臓病（CKD）患者の死亡、末期腎不全、心血管死のリスクに基づいて開発されました。
CKD患者は心血管疾患発症のリスクが高いにもかかわらず、このリスクがKDIGOリスク分類で評価できるかは不明確でした。
KDIGOリスク分類は主に欧米からのエビデンスに基づいています。

本研究の新知見:

本研究では、大規模な電子カルテデータベースを用いて、心血管イベントリスク評価におけるKDIGOリスク分類の適用可能性を実証し、G2A1と比較して早期段階のG2A2およびG3aA1からリスクが有意に上昇することを示しました。
日本における心血管イベント、腎臓関連アウトカム、死亡リスクはKDIGOリスク分類に沿って増加することが判明しました。

潜在的な影響:

KDIGOリスク分類に基づく患者の層別化は、CKDのより良い包括的管理に大きく貢献します。
CKD早期段階からのイベントリスク上昇は、適切な検査を通じた早期診断と治療介入の重要性を示しています。

序論：

慢性腎臓病（CKD）の有病率は近年増加しており、世界で8億5000万人、日本では1300万人に影響を与えています。

2017年には、CKDによる死亡が世界で120万人に達し、1990年から41.5%増加しました。そのため、CKDは2040年までに世界の死因の第5位になると予測されています。

CKDは心血管合併症や透析と共に、医療ケアと費用の大きな源となっています。

CKDは初期段階では無症状ですが、腎機能は継続的に進行性に低下し、最終的に腎透析や移植が必要となる末期腎不全（ESRD）に至ります。

CKDの進行は死亡を含む心血管イベントのリスク増加とも関連しています。

CKDと心血管疾患は糖尿病、肥満、高血圧などの共通のリスク因子を持っています。

心臓と腎臓は互いの機能に影響を与え合うため、一方の臓器の臨床状態が他方に問題を引き起こす可能性があります。これは心腎症候群として知られています。

CKD管理においてこの関係を認識することが、最適な患者アウトカムにとって重要です。

Kidney Disease: Improving Global Outcomes（KDIGO）リスク分類は、推定糸球体濾過量（eGFR）と尿蛋白レベルをCKD状態の指標とするマトリックスであり、日本のCKD管理に広く使用されています。

CKDと心血管疾患の密接な関係にもかかわらず、KDIGOリスク分類が心血管疾患発症リスク評価に直接適用できるかは不明確です。

また、KDIGOリスク分類開発に使用されたエビデンスの大部分は、生活様式、遺伝学、心血管疾患の発生率において日本と大きく異なる西洋諸国から得られたものです。

日本における腎疾患リスク評価に関する利用可能なエビデンスは限られています。

さらに、CKD管理において尿蛋白測定が推奨されているにもかかわらず、先行研究では日本における尿蛋白検査率の低さが示されています。

KDIGOリスク分類には尿蛋白検査が必要であるため、この低い検査率が適切なリスク評価を妨げています。

本研究では、日本の大規模な電子カルテ（EMR）データベースを用いて、尿蛋白検査結果の有無にかかわらず、KDIGOリスク分類に基づいた主要有害心血管イベント（MACE）のリスクを調査しました。

本研究の知見はCKD管理を強化し、最終的に患者の予後と健康関連QOL（HR-QoL）の改善に寄与する可能性があります。

方法：

研究デザインとデータソース
本後ろ向きコホート研究は、健康・クリニック・教育情報評価研究所（HCEI、京都）とJMDC社（東京）が管理するリアルワールドデータベース（RWD-DB）を使用しました。

研究はヘルシンキ宣言に準拠する倫理原則に従って実施され、研究プロトコルとインフォームドコンセント免除は非営利団体MINS研究倫理委員会によって承認されました（承認番号：MINS-REC-230220）。オプトアウト方式が採用されました。

研究対象集団
360日間（eGFR確定期間）内に少なくとも90日間隔で2回連続してeGFR <90 mL/min/1.73 m²の結果が得られた個人が対象となりました。

基準を満たした2回目のeGFR測定日を指標日（2004年1月1日〜2020年12月31日）と定義しました。

日本腎臓学会のeGFRcr（本研究ではeGFRと呼称）は、以前に開発された計算式を使用して算出されました。

指標日前に最低360日間の連続登録があった18歳以上の個人が対象となりました。

KDIGOヒートマップへの分類
主要曝露はKDIGOヒートマップ内の各カテゴリーでした。

個人は指標日のeGFR値に基づいてG2〜G5のステージに分類され、eGFR確定期間中に指標日に最も近い時点で測定された尿アルブミン/蛋白レベルに基づいてA1〜A3のステージに分類されました。

定量的検査結果と試験紙法による半定量的結果（−、±、≥1+）の両方が、優先順位に従って蛋白尿カテゴリーの分類に含まれました。

尿蛋白の検査データがなかった個人は「尿蛋白検査なし」グループに分類されました。

アウトカム定義
主要アウトカムはMACEの発生で、心筋梗塞（MI）、脳卒中、心不全（HF）入院、院内死亡の複合エンドポイント（MACE1）と定義されました。

さらに、MI入院、脳卒中入院、HF入院、院内死亡の複合エンドポイントとしてMACE2を特別主要アウトカムとして設定しました。

副次的アウトカムは腎アウトカムで、腎代替療法、eGFR >50%低下、eGFR <15 mL/min/1.73 m²、CKDステージ5の診断、院内死亡の複合エンドポイントでした。

CKDステージ5のイベントを見逃さないために、eGFRと国際疾病分類第10版コードによる診断の両方が使用されました。

副次的アウトカムは、指標日時点またはそれ以前に腎代替療法を受けた、eGFR <15 mL/min/1.73 m²だった、またはCKDステージ5と診断された個人を除外した集団で分析されました。

統計解析
カテゴリカル変数は数値とパーセンテージで、連続データは欠損のない観測値の数と平均±標準偏差（SD）で表示しました。

変数について欠損値の補完は行いませんでした。

Kaplan–Meier推定量（Greenwoodの式使用）を用いて、累積イベントフリー生存率とアウトカムの95%信頼区間（CI）を分析しました。

粗発生率と95%CIはポアソン分布を仮定して各アウトカムについて計算されました。

G2A1を参照とした各KDIGOヒートマップのハザード比（HR）と95%CIは、選択された共変量で調整したCox比例ハザードモデルを用いて推定されました。

MACEの発生率（図1）

主要評価項目であるMACE1（心筋梗塞、脳卒中、心不全入院、院内死亡の複合エンドポイント）のイベントフリー生存率は、1800日間の追跡期間を通じてほぼ直線的に減少していきました（図1a）。

G4とG5の腎機能ステージ間では、全追跡期間を通じてイベント発生率に明らかな差は認められませんでした。

同様に、特別主要評価項目のMACE2（心筋梗塞入院、脳卒中入院、心不全入院、院内死亡の複合エンドポイント）においても、全eGFRステージでイベントフリー生存率は直線的に減少しました（図1b）。

MACE1とMACE2の両方において、A1（正常〜軽度増加）の蛋白尿カテゴリーではA2（中等度増加）およびA3（高度増加）よりもイベント発生が少ないことが観察されました。

G5を除くすべてのeGFRステージで、腎機能低下が進むほどMACE1とMACE2の発生率は高くなる傾向が見られました。

MACE各構成要素も同様の傾向を示しましたが、進行したeGFRステージでは特に心筋梗塞入院と脳卒中入院については非常に少数のイベントしか観察されないか、まったく観察されないケースもありました。

Clin Kidney J. 2024 Jul 30;17(8):sfae228.

MACEのハザード比（表2・表3）

基準群としてG2A1（軽度腎機能低下で蛋白尿なし）を用いた調整後のハザード比を算出しました(表2)。

MACE1のリスクはCKDステージの進行（eGFRの低下と蛋白尿の増加の両方）に伴って増加し、早期ステージのG3aA1とG2A2でもそれぞれハザード比1.16（95%信頼区間1.12–1.20）と1.17（95%信頼区間1.12–1.21）と有意なリスク上昇が認められました。

このリスクは最も進行したG5A3ステージでは2.83（95%信頼区間2.54–3.15）まで上昇しました。

MACE2のリスクも同様に早期ステージのG3aA1とG2A2でそれぞれハザード比1.17（95%信頼区間1.11–1.23）と1.35（95%信頼区間1.28–1.43）と有意に増加しました。

各MACE構成要素においても、eGFRと蛋白尿ステージの進行に伴うリスク上昇が見られました(表3)。

特に心不全入院はG4ステージで3〜5倍、院内死亡はG5ステージで約4倍と高いハザード比を示し、一般的に心筋梗塞や脳卒中よりも高いリスク上昇が認められました。

心筋梗塞入院と脳卒中入院のリスクも早期ステージG3aA1からそれぞれハザード比1.39（95%信頼区間1.11–1.73）、1.23（95%信頼区間1.10–1.37）と上昇していました。

尿蛋白検査未実施群においても、eGFRステージの進行に伴うリスク上昇がより顕著に観察されました。

Clin Kidney J. 2024 Jul 30;17(8):sfae228.

腎アウトカムの発生率（図2）

腎アウトカム（腎代替療法、eGFR50%以上低下、eGFR15 mL/min/1.73m²未満、CKDステージ5の診断、院内死亡の複合エンドポイント）のイベントフリー生存率は、1800日間の追跡期間を通じてeGFRステージの進行に伴って低下していきました。

特にG4（この分析での最も進行したステージ）では急速かつ顕著な減少が見られました。すべてのeGFRステージにおいて、蛋白尿ステージが重症化するほど（A1→A2→A3）腎アウトカムのイベント発生率は増加しました。

つまり、同じeGFRステージであっても、蛋白尿の程度によって腎予後が大きく異なることが示されました。

Clin Kidney J. 2024 Jul 30;17(8):sfae228.

腎アウトカムのハザード比（表4・表5）

腎アウトカムのリスクも早期ステージG3aA1とG2A2から有意に上昇し、それぞれハザード比1.29（95%信頼区間1.22–1.36）、1.53（95%信頼区間1.44–1.62）を示しました（表4）。

リスク上昇はMACEよりもさらに顕著で、ステージG4A1〜G4A3では腎アウトカムリスクが6〜20倍に達しました。

各腎アウトカム構成要素においても、eGFRと蛋白尿ステージの悪化に伴いリスクは増加しました（表5）。

特に腎代替療法リスクは早期ステージG2A3でも約10倍、G5A3では138倍という極めて高いハザード比を示しました。

CKDステージ5診断リスクはさらに劇的な上昇を示し、G4A3では約471倍という非常に高いハザード比が観察されました。

これらの結果は、eGFRと蛋白尿の両方がCKD患者の腎予後予測において極めて重要な指標であることを裏付けています。

Clin Kidney J. 2024 Jul 30;17(8):sfae228.

考察：

KDIGOリスク分類は、もともとCKD患者における死亡、ESRD、心血管死のリスクに基づいて開発され、主に欧米のエビデンスを基にしています。

我々の知る限り、本研究は日本で初めて、KDIGOヒートマップに基づいたeGFRと蛋白尿ステージの両方の進行に伴うMACE、ESRD、死亡率リスクの増加を示した、多数の研究参加者を含む観察研究です。

G3〜G4の対象者は以前に報告された日本のCKDコホートよりもわずかに高齢でしたが、G2とG3aの間で最大の差がある中でeGFRステージの進行に伴い平均年齢が上昇するという一貫した所見が本研究で示されました。

さらに、eGFRステージ全体の患者分布と蛋白尿の有病率は日本全体と推定される値と類似しており、本研究で調査された集団が日本の臨床現場を代表していることを支持しています。

MI、脳卒中、HF、院内死亡に関連するリスクは、MACE1とMACE2の両方でeGFRと蛋白尿ステージの進行と同時に増加しました。

このリスク増加はCKD予後コンソーシアムで報告されたものと類似していました。

進行したeGFRステージ（例えばG5A1ではイベントなし）ではMI入院と脳卒中入院についてイベントがほとんどないか全くないため不確実性は残りますが、各構成要素のリスクは複合MACEと同様の傾向を示しました。

特にHF入院の調整HRはeGFRの低下と尿蛋白レベルの悪化に伴い有意に増加し、CKD進行とHFイベントの間に強い関連があることを示唆しています。

これは日本のCKD患者におけるHF発症がeGFRステージの進行と関連しているという以前の報告と一致しています。

同じ研究では、ステージG4の総死亡率はG5よりも高いことが示されました。

蛋白尿レベルに基づいて個人を分類することにより、本研究では院内死亡の発生率と調整HRがeGFRステージの進行とともに増加し、G5で最高になることを示しました。

これらの結果はMACEに対するKDIGOヒートマップの予後評価の有用性を示し、CKDの効果的な管理のための正確な診断と併せて、KDIGOリスク分類によるリスク評価のためのeGFRおよび尿蛋白の定期的評価の重要性を強調しています。

不利な腎アウトカムのリスクもMACEの場合と同様にCKDの進行とともに増加しました。リスク増加の大きさはCKD予後コンソーシアムと比較するとやや小さいようです。

これはHR計算のための残差交絡因子によって説明される可能性があり、本研究でのリスク過小評価の可能性を示唆しています。

別の可能な説明は、生活様式、遺伝学、患者ケア、医療環境における日本とCKD予後コンソーシアムに含まれる他の国々との違いです。

それにもかかわらず、本研究でのリスク増加は明らかに高く、例えばG5A3における腎代替療法のHRは138でした。

腎イベントのリスク増加は、以前のメタ分析で裏付けられているように、蛋白尿ステージの進行に伴いより顕著になりました。

日本では糖尿病性腎症が透析の主要な原因で、約40%を占めています。

糖尿病性腎症は通常、進行性のアルブミン尿と腎機能低下を伴って発症すると考えられています。

さらに、蛋白尿自体がESRDにつながる腎機能障害の進行のリスク因子であることが以前の研究で確認されています。

本研究では、同じeGFRステージ内で蛋白尿を持つ個人の腎アウトカムHRは一般的に高くなっていました。

特に、初期ステージG2A3では腎代替療法のHRが約10倍に増加し、以前の報告通り、蛋白尿が原因に関係なくESRDの後発リスクと関連していることを示しています。

いくつかのランダム化比較試験では、尿中アルブミン減少と透析リスク減少の関連が示されており、CKD管理ガイドラインは予後評価のための尿中アルブミン測定を推奨しており、透析の必要性を軽減するための蛋白尿減少を目指した介入の重要性を強調しています。

HR-QoLの実質的な障害や介護者への負担に加え、生産性の喪失と高い医療費による経済的負担を考慮すると、多くの国が透析の必要性を防ぐよう努めています。

尿検査の重要性は明らかですが、その実施には課題が残っています。

例えば、米国の多施設観察研究では、2型糖尿病患者9307人を対象に15か月間の医療記録追跡を行ったところ、半数以上で試験紙による尿蛋白検査が実施されておらず、CKDへの認識は低いままでした。

同様に、本研究でも約40%の参加者に尿蛋白検査結果がありませんでした。

このサブグループのリスクはMACE1でG2では1.39、G5では3.18とHRが高く、リスク評価と管理最適化のための尿蛋白検査の重要性を強調しています。

KDIGOヒートマップは臨床イベントリスク評価のツールとしてだけでなく、腎臓専門医への紹介基準としても機能します。

早期紹介は進行期での紹介よりも良好な予後をもたらすと報告されています。

CKDの診断にはeGFRと尿蛋白の測定が不可欠であり、特に早期ステージG2ではeGFRデータのみではCKD診断に不十分なため、尿蛋白検査が重要です。

さらに、G2A1からG2A2への進行はG3aA1への進行よりも速いようです：G2A1の平均年齢は56.9±13.7歳、G2A2は55.6±14.9歳、G3aA1は69.2±11.5歳で、これはステージG2での尿蛋白検査の重要性をさらに支持しています。

本研究で示されているように、より簡単な試験紙検査がCKDリスク評価に有用かもしれません。

半定量的検査はスクリーニングに適用でき、その後の尿蛋白の定量的測定が望ましいでしょう。

CKDを特定することは疾患管理と進行抑制の第一歩ですが、早期ステージ（G2とG3a）でのCKD診断率は約10%と非常に低いです。

これは初期段階での臨床症状の欠如と、高齢者における腎機能低下が加齢の結果であるという一般的な誤解が組み合わさった結果かもしれません。

さらに、女性における腎機能低下の速度が遅いことが、男性よりも女性でのCKD診断率の低さの一因かもしれません。

注目すべきことに、本研究ではMACEと腎アウトカムの両方において、早期ステージ（G3aA1とG2A2）でイベントリスクが有意に増加していることが示されました。

CKDが進行するにつれて管理に必要な医療費が増加することも報告されています。

したがって、臨床的惰性は健康と経済の両面で悪影響を及ぼす可能性があります。

近年、ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬と鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（MRA）が、腎臓と心血管の利益を示す多くの研究があり、CKDの有望な治療法として注目されています。

本研究では、CKDの進行に伴い心血管疾患発症リスクの増加が観察され、心腎相互作用を意識した治療の重要性が示されています。

いくつかの研究では、SGLT2阻害薬とMRAが進行を防ぐだけでなく尿蛋白カテゴリーを改善でき、これが心血管イベントリスクの減少につながることが示されています。

SGLT2阻害薬とMRAの両方がガイドラインでHFの標準治療として推奨されています。

SGLT2阻害薬であるダパグリフロジンは、2型糖尿病の有無にかかわらず、CKD患者における腎不全と心血管死亡/HF入院のリスクを減少させ、生存期間を延長します。

KDIGO 2024臨床実践ガイドラインでは、糖尿病の有無にかかわらず、蛋白尿を示すCKD患者へのSGLT2阻害薬の使用を推奨しています。

これらの治療選択肢は、腎機能低下の進行を遅らせ、心血管イベントと死亡を防ぐことが期待されています。

本研究はEMRデータベースを使用しました。

研究結果の解釈と一般化は慎重に行うべきです。

なぜなら、本研究で使用されたデータは契約医療機関から得られたものであり（つまりランダムサンプリングではない）、日本の臨床実践を完全に反映していない可能性があるからです。

また、データ内の診断は日常的に収集された健康データから導かれ、保険請求のための診断を含むため、疾患間の診断精度にばらつきがある可能性があります。

さらに、データは研究目的で収集されたものではないため、一部欠損値がありました。

特に、尿蛋白測定は必要と判断された個人にのみ実施され、KDIGOヒートマップ評価はチャネリングバイアスの影響を受ける可能性があります。

しかし、我々はこの問題を軽減するために十分な数の共変量で調整しました。

最後に、データベースは医療機関が匿名化されているため、個人が他の医療施設に転院した後のフォローアップはなく、これが本研究で検討されたアウトカムの過小評価を引き起こした可能性があります。

本研究では適格な個人がデータに一度だけ含まれていると仮定しましたが、転院後に他の施設で再登録され、重複が生じた可能性があります。

本研究は、大規模な臨床データベースを用いて、日本における心血管イベントと腎アウトカムのリスク評価におけるKDIGOリスク分類の適用可能性を初めて実証したものです。

イベントリスクはCKDの早期段階（G3aA1、G2A2）から増加しており、適切な検査を通じた早期診断と治療介入の重要性を示しています。

これらの知見は、臨床実践でのCKD管理を強化することにより、イベント減少と健康関連QOL（HR-QoL）の改善に貢献する可能性があります。

アルブミン尿の有無による慢性腎臓病治療のSGLT2阻害薬の費用対効果

やまちゃん — Sat, 26 Apr 2025 02:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39792538/　　　　　　　

タイトル：Cost-Effectiveness of Empagliflozin in CKD with or without Albuminuria

＜概要（意訳）＞

序論：

レニン-アンジオテンシン系阻害薬による従来の治療に加えて、2種類のナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬が慢性腎臓病（CKD）治療に有効であることが示されています。

「ダパグリフロジンと慢性腎臓病における有害転帰の予防（DAPA-CKD）試験」は、eGFRが25～75 ml/min/1.73m²、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）が200～5000 mg/gのCKD患者におけるダパグリフロジンの有効性を示した最初の大規模臨床試験でした。

より最近では、「エンパグリフロジンによる心臓と腎臓の保護に関する研究（EMPA-KIDNEY）試験」が、eGFRが20～45 ml/min/1.73m²、または45～90 ml/min/1.73m²でUACRが≥200 mg/gのCKD患者において、エンパグリフロジンが腎疾患の進行抑制と全原因入院の減少に有効であることを実証しました。

特筆すべきは、EMPA-KIDNEY試験がUACR<200 mg/gの患者も登録したことです。

これらの有望な結果にもかかわらず、SGLT2阻害薬がCKD患者に広く処方されるのを妨げている障壁の一つは、その高価格であり、これが社会福祉に大きな経済的負担となり得ることです。

費用対効果分析は、限られた医療資源を効果的に活用する手段として注目されています。

糖尿病性、非糖尿病性、または全体的なCKDに対するダパグリフロジンの以前の分析のほとんどは、ダパグリフロジンによる治療が費用対効果に優れていると結論づけています。

エンパグリフロジンも駆出率が低下した心不全や糖尿病性腎臓病の治療において費用対効果が高いことが示され、英国では心不全と糖尿病の患者に対して償還が認められています。さらに、別の研究では、エンパグリフロジンは糖尿病患者とCKD進行予防においてダパグリフロジンよりも経済的価値が高いと結論付けています。

しかし、CKDに対するエンパグリフロジンの費用対効果についてはほとんど知られていません。

EMPA-KIDNEY研究でUACRの低いCKD患者が登録されたことにより、アルブミン尿のサブカテゴリーに基づいた費用対効果を評価することが可能となりました。

しかし、我々の知る限り、eGFRとUACRに基づいたサブカテゴリーでのCKD治療におけるエンパグリフロジンの費用効用分析を行った研究はありません。

そのため、本研究では、eGFRとUACRに基づいて分類された日本のCKD患者におけるエンパグリフロジンの費用対効果を決定しました。

方法：

モデル

日本におけるCKDの標準治療にエンパグリフロジンを追加する費用対効果を評価するために、経済的マルコフモデルを構築しました。

エンパグリフロジン群と対照群を、日本の医療システムの観点から、20年間にわたるコストと有効性の面で分析しました（図1）。

患者は透析前の状態から始まり、腎不全（腎代替療法が必要な状態）または死亡のいずれかに移行しました。

各サイクルが1年に相当する20サイクルの5000回のシミュレーションを実施し、各治療群の平均コストと有効性を算出しました。

Clin J Am Soc Nephrol. 2025 Jan 1;20(1):50-61.

CKDに関する以前の費用対効果分析の結果は、疾病グレードベースのモデルとeGFRベースのマイクロシミュレーションの間で異なっていました。

本研究では、各患者に時間とともに減少する個別のeGFRを割り当てるeGFRベースのマイクロシミュレーションを導入しました。

イベントの可能性、コスト、効用のすべての報告値は、CKDグレードに従って以下のように分類されました：ステージG3a、eGFR≥45かつ<60 ml/min/1.73m²；ステージG3b、eGFR≥30かつ<45 ml/min/1.73m²；ステージG4、eGFR≥15かつ<30 ml/min/1.73m²；およびステージG5、eGFR<15 ml/min/1.73m²。

したがって、各時点でのeGFRに基づいて分類された患者のCKDステージ（G3a、G3b、G4、またはG5）に基づいて変数が適用されました。

モデルでは、EMPA-KIDNEY試験で有意とされたエンパグリフロジンの効果（eGFR低下の抑制と全ての原因による入院の減少）を研究結果に基づいて適用しました。

イベントの可能性は、2007年から2008年（SGLT2阻害薬が臨床使用に承認されていなかった時期）に登録された20～75歳のステージG3、G4、G5のCKD患者2966人を4年間追跡した多施設前向きコホート研究であるCKD Japan Cohort（CKD-JAC）研究に基づいていました。

腎予後がeGFRとUACRに依存するため、設計された範囲内の初期eGFRとUACRを持つコホートに対して分析が行われました。

CKDステージG3a、G3b、G4コホートでは、患者の初期eGFRは上記の範囲内でした。

しかし、eGFR<20 ml/min/1.73m²の患者におけるエンパグリフロジンの有効性を示す大規模臨床試験がないため、CKDステージG4コホートの初期eGFRの下限として20 ml/min/1.73m²が設定されました。

「アルブミン尿陰性、微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿コホート」では、患者のUACRはそれぞれ「<30 mg/g、≥30かつ<300 mg/g、≥300 mg/g」でした。

初期eGFRとUACRの組み合わせによる9つのコホートそれぞれに対してシミュレーションが実施され、結果は増分費用効果比（ICER）として計算されました。

支払意思額（WTP）の閾値は、先行研究に従い、1質調整生存年（QALY）あたり500万円（約35,500米ドル）と設定されました。

すべての分析はTreeAge Pro 2024を使用して実施されました。

すべての分析は、東京大学人間研究室の倫理基準（No. 2023298NIe）に従って実施されました。

対象集団と介入

患者の背景データは、補足表1に示されているCKD-JAC研究から取得しました。

両治療群はガイドラインに基づく標準治療を受け、エンパグリフロジン群には10 mg/日のエンパグリフロジンが追加されました。

患者の平均年齢に基づき、20年間の観察期間が十分と考えられました。

初期eGFR<20 ml/min/1.73m²の患者はEMPA-KIDNEY研究に登録されませんでしたが、主要転帰イベント（末期腎不全、eGFRが<10 ml/min/1.73m²への持続的な低下、ベースラインからのeGFR≥40%の持続的な低下、または腎疾患関連死のいずれか）が発生するまで薬剤投与は継続されました。

正確には、eGFRが20 ml/min/1.73m²未満に低下した後に薬剤が十分な効果を発揮するかどうかは、この研究からは明らかではありません。

世界的な推奨に従って薬剤投与は透析前段階全体を通じて継続されましたが（これはコストに反映されています）、分析はeGFR 20 ml/min/1.73m²未満では薬剤効果が保証されないという前提で実施されました。

eGFRの初期値と低下率

初期eGFRは、それぞれのコホート（CKDステージG3a、G3b、またはG4）に従って一様分布に基づいて患者にランダムに割り当てられました。

eGFR低下の年間率（「eGFR slope」として入力）はUACRに基づいており（顕性アルブミン尿、微量アルブミン尿、アルブミン尿陰性の患者でそれぞれ4.42、1.64、0.88 ml/min/1.73m²/年）、CKDの自然経過を表し、各サイクル中に対照群の患者のeGFRから差し引かれました。

eGFR低下抑制におけるエンパグリフロジンの効果を表す値（「Effecte GFR」として入力）は、UACRに基づいて設定されました（顕性および微量アルブミン尿の患者でそれぞれ1.19および0.46 ml/min/1.73m²/年）。

しかし、EMPA-KIDNEY研究では、UACR<30 mg/gの患者におけるエンパグリフロジンのeGFR低下抑制効果は有意ではなかったため、これらのグループでのEffecte GFRは0に設定されました。

エンパグリフロジン群では、eGFR≥20 ml/min/1.73m²の患者に対する実際のeGFR低下率は次のように計算されました：

実際の低下率 = eGFR slope – Effecte GFR

エンパグリフロジン群のeGFRは、計算された実際の低下率によって各サイクル中に減少し、<20 ml/min/1.73m²になるまで、それ以降はeGFR slopeによって減少しました。

eGFR低下率とその差のすべての値は、エンパグリフロジン開始時の急性eGFR低下を計算中に考慮したEMPA-KIDNEY研究の総低下率の値から参照されました。

指定された閾値以下のeGFRを持つ患者は、腎代替療法の開始を意味する腎不全ステージに移行しました。表1にeGFRに関連する値を示します。

イベント

患者は、表1に示された確率に基づいて、死亡と入院の次のイベントを経験しました。

透析前ステージでは、イベント確率はCKD-JAC研究の分析に基づいていました。

エンパグリフロジン群のeGFR≥20 ml/min/1.73m²の患者における「全ての原因による入院」のハザード比をEMPA-KIDNEY試験から乗じて、「全ての原因による入院」の減少におけるエンパグリフロジンの効果を考慮しました。

上述のように、これらのコホートの患者にはeGFR低下抑制の効果が含まれていなかったため、これがアルブミン尿陰性コホートに適用された薬剤の唯一の効果でした。

腎不全患者の死亡率は、以前に報告された値に基づいていました。

エンパグリフロジンは腎不全患者におけるイベント減少を示していないため、確率は治療群間で異なることは予想されず、これらの患者の入院イベントは除外されました。

特定の期間（t）中に報告された発生率（r）は、必要に応じて、次のように年間確率（P）に変換されました：

P = 1-exp(-rt)

コスト

表1にコストデータを示します。

日本の医療システムの観点から、各サイクルのコストは患者の状態に基づいて追加されました。

透析前ステージでは、外来受診のコストが適用され、エンパグリフロジン群にはエンパグリフロジンのコストが追加されました。

薬剤の年間コストは、10 mgの錠剤1錠のコストに365を掛けて計算されました。

入院コストは、補足方法に要約されているように計算され、イベントが発生したサイクル中に適用されました。

腎不全患者の年間コストは、以前の報告に基づいて、日本での治療モダリティを受ける患者の割合で重み付けした各腎代替療法（血液透析、腹膜透析、腎移植）のコストを平均化して計算されました。

すべてのコストは、日本のガイドラインに基づき、年間2%で割り引かれました。

効用

EuroQol 5次元質問票の結果に基づくQALYsを使用して有効性を測定しました。

透析前ステージの患者には、各時点での現在のCKDステージに基づいて、先行研究に基づく生活の質（QOL）値が各サイクルに適用されました。

腎不全患者のQOL値は、以前の報告に基づいて、日本での治療モダリティを受ける患者の割合で重み付けした各腎代替療法（血液透析、腹膜透析、腎移植）の値を平均化して計算されました。

患者が入院イベントを経験した場合、QOL値はそれぞれのサイクルでのみ指定された値だけ減少しました。表1にQOL値を示します。

すべての効用は、日本のガイドラインに基づき、年間2%で割り引かれました。

シナリオ分析

モデルの妥当性を調査するためにシナリオ分析が実施されました。

EMPA-KIDNEY研究で示されたこれらのグループのeGFR低下率の絶対差（0.17 ml/min/1.73m²/年）を効果の量として使用して、エンパグリフロジンがeGFR低下を抑制した場合のUACR<30 mg/gの患者に対する分析が実施されました。

また、観察期間の長さの影響を評価するために、患者を10年または30年観察した場合の分析も実施しました。

感度分析

分析の堅牢性は感度分析を用いて評価されました。

各変数の効果は一元決定論的感度分析を用いて評価され、結果はトルネードダイアグラムに要約されました。

パラメータの不確実性の影響を評価するために、確率的感度分析が実施されました。

各変数に対して確率分布が作成され、ランダムにサンプリングされた変数の500セットが得られました。

各セットに対して5000回のマイクロシミュレーションが実施され、増分コストと有効性がプロットされました。

WTPの閾値はQALYあたり500万円に設定されました。

一元決定論的分析では、値の範囲は報告された場合は±2×SDまたは95%信頼区間、そうでない場合は可能性と効用に対しては±25%、コストと推定値に対しては±50%とされました。

確率的感度分析では、SDは報告された値、または可能性と効用に対しては平均値の1/8、コストと推定値に対しては平均値の1/4とされました。

表１の補足

この表は、費用対効果分析の「材料」となる全ての数値データを網羅しています。

病気の進行に関するデータ：腎機能低下の速度（正常なら年間0.88ml/min、顕性アルブミン尿があると4.42ml/minと約5倍速く悪化）
治療効果のデータ：エンパグリフロジンがどれだけ腎機能低下を遅らせるか（顕性アルブミン尿では年間1.19ml/min改善）
イベント発生確率：死亡率や入院率（CKDが進行するほど高くなる）
医療費データ：各CKDステージの年間医療費（G3aで約34万円、G4で約79万円）、腎不全では年間600万円、エンパグリフロジンの薬剤費は年間7万円
生活の質（QOL）データ：健康状態ごとの効用値（完全な健康を1.0として、CKDが進行するほど低下）

この表からは、CKDが進行するほど医療費が増加し、生活の質が低下すること、また腎不全になると医療費が劇的に増加（年間600万円）することが理解できます。

エンパグリフロジンの効果は、特にアルブミン尿がある患者で顕著です。

Clin J Am Soc Nephrol. 2025 Jan 1;20(1):50-61.

結果：

基本ケース分析

表2に基本ケース分析の結果を示します。

顕性アルブミン尿コホートでは、標準治療にエンパグリフロジンを追加すると、CKDステージG3a、G3b、G4でそれぞれ541万円、205万円、33万円（38,300、14,500、2,400米ドル）のコスト低下と0.78、0.54、0.15のQALY増加が関連しており、これは優れた治療戦略であることを示しています。

微量アルブミン尿コホートでは、CKDステージG3a、G3b、G4でそれぞれ52万円、269万円、183万円（3,700、19,000、13,000米ドル）のコスト低下と0.27、0.29、0.27のQALY増加がありました。

アルブミン尿陰性コホートでは、CKDステージG3a、G3b、G4でICERがそれぞれQALYあたり934万円、775万円、2,341万円（66,200、55,000、166,000米ドル）であり、エンパグリフロジンが費用対効果に優れていないことを示しています。

表2の補足

この表は、9つの患者グループそれぞれについて、「標準治療のみ」と「エンパグリフロジン追加」の比較結果を示しています。

コスト：20年間の総医療費（百万円）
QALY：20年間の質調整生存年（量×質で測った寿命）
ICER：追加1QALY獲得するために必要な追加コスト

重要な結果：

顕性アルブミン尿グループ：全てのCKDステージでエンパグリフロジンは「優れた治療」（医療費減少＋QALY増加）
微量アルブミン尿グループ：全てのCKDステージでエンパグリフロジンは「優れた治療」
アルブミン尿なしグループ：全てのCKDステージでICERが500万円/QALY以上（G3aで934万円、G3bで775万円、G4で2,341万円）となり、費用対効果がよくない

Clin J Am Soc Nephrol. 2025 Jan 1;20(1):50-61.

補足図1は20年間の観察期間後の患者の健康状態を示しています。

透析前ステージに残っている患者はいませんが、顕性アルブミン尿コホートではエンパグリフロジン群でより多くの患者が生存していました（補足図1、A-C）。

微量アルブミン尿コホートでは、エンパグリフロジンの追加により、すべてのCKDステージで死亡率が低く、CKDステージG3aおよびG3bコホートでは進行したCKDまたは腎不全の患者が少なくなりました（補足図1、D-F）。

アルブミン尿陰性コホートでは、これらのコホートではeGFR低下の抑制ではなく、エンパグリフロジンによる入院減少の効果のみが適用されたため、2つの治療群間の健康状態は同じでした（補足図3、G-I）。

一元決定論的分析

顕性アルブミン尿コホートでは、腎不全ステージの年間コストがすべてのコホートでICERに最も影響を与えました（図2Aおよび補足図2、AおよびB）。

微量アルブミン尿コホートでは、CKDステージG3aコホートではCKD G4ステージの年間コストが、CKDステージG3bおよびG4コホートでは腎代替療法開始の閾値とエンパグリフロジンによるeGFR低下抑制がそれぞれICERに最も影響を与えました（図2Bおよび補足図2、CおよびD）。

アルブミン尿陰性コホートでは、入院のハザード比がすべてのコホートでICERに最も影響を与えました（図2Cおよび補足図2、EおよびF）。

値が0.797未満、または薬剤のコストが年間49,312円未満の場合、CKDステージG3aコホートではICERがWTP閾値を下回りました（図2C）。

CKDステージG3bコホートでは、ハザード比が0.825未満、または薬剤のコストが年間55,373円未満の場合、ICERが閾値を下回りました（補足図2E）。

微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿コホートでは、どのパラメータもQALYあたり500万円を超えるICERに関連していませんでした。

図2の補足

「もし各パラメータが変化したら、費用対効果の結果はどれだけ変わるか」を視覚的に表したもので「感度分析」と呼びます。

図の構成

3つのパネル（A、B、C）に分かれており、それぞれ異なる患者グループを表しています：

A：顕性アルブミン尿を持つCKDステージG3a患者
B：微量アルブミン尿を持つCKDステージG3a患者
C：アルブミン尿のないCKDステージG3a患者

横棒の意味

各横棒は「そのパラメータが取りうる最大値と最小値の範囲で変動した場合のICER（増分費用効果比）の変化幅」を示しています。

棒が長いほど、そのパラメータが結果に大きな影響を与えます。

重要なポイント

パネルA（顕性アルブミン尿）

最も影響力が大きいのは「腎不全の治療コスト（c_KF）」
腎不全コストが高いほど、エンパグリフロジンの費用対効果は向上
エンパグリフロジンは常に費用対効果が良い（全ての棒がWTP=5の線より左側）

パネルB（微量アルブミン尿）

「CKD G4の治療コスト（c_CKD4）」と「エンパグリフロジンのeGFR低下抑制効果（EffecteGFRMicro）」が重要
これらのパラメータが変動しても、エンパグリフロジンは費用対効果が良い

パネルC（アルブミン尿なし）

最も影響力が大きいのは「入院のハザード比（HR_Hos）」- つまりエンパグリフロジンがどれだけ入院を減らせるか
非常に重要な発見：入院ハザード比が0.797未満になれば（現在の0.86から改善すれば）、アルブミン尿がない患者でも費用対効果が良くなる
同様に、薬剤コスト（c_Empa）が年間49,312円以下になれば費用対効果が良くなる

図2の縦軸略語

パネルA（顕微アルブミン尿患者）の略語

c_KF: 「腎不全の年間医療費」（約600万円/年）
- 透析や腎移植などの高額医療費
p_DeathKF: 「腎不全患者の年間死亡率」（約9.7%）
- 腎不全になった患者さんが1年間で亡くなる確率
u_KF: 「腎不全患者の生活の質」（0.79）
- 完全に健康な状態を1.0とした場合の生活の質の評価値
KFeGFR: 「腎不全に移行する腎機能の閾値」（eGFR 6.52）
- この値より腎機能が低下すると透析が必要になる
EffecteGFRMacro: 「薬の腎保護効果」（1.19 ml/min/1.73m²/年）
- エンパグリフロジンがどれだけ腎機能低下を遅らせるか
eGFRslopeMacro: 「腎機能低下の自然速度」（4.42 ml/min/1.73m²/年）
- 薬を使わない場合の腎機能低下のスピード
c_Empa: 「エンパグリフロジンの年間薬剤費」（7万円/年）

パネルB（微量アルブミン尿患者）の略語

c_CKD4: 「CKD重症度G4の年間医療費」（約79万円/年）
- 通院、検査、薬剤などの医療費の合計
EffecteGFRMicro: 「薬の腎保護効果」（0.46 ml/min/1.73m²/年）
- 微量アルブミン尿の場合は大量アルブミン尿より効果が小さい
HR_Hos: 「入院リスク低減率」（0.86）
- 薬により入院率が14%減少することを示す

パネルC（アルブミン尿なし患者）の略語

HR_Hos: 「入院リスク低減率」（0.86）
- アルブミン尿なしの患者では、これが最も重要な効果
c_Empa: 「エンパグリフロジンの年間薬剤費」（7万円/年）
u_Hos: 「入院による生活の質の低下」（0.2）
- 入院すると効用値が0.2ポイント減少
p_Hos3a/3b/4: 「各CKDステージでの入院確率」
- 腎機能が悪くなるほど入院率が上昇（G3a: 15.7%、G3b: 18.4%、G4: 23.6%）
c_Hos3a/3b/4: 「各CKDステージでの入院コスト」
- 1回の入院にかかる医療費（約106〜117万円/回）

グラフの見方のポイント

縦軸にある数値と色: 各パラメータの現在の推定値と変動範囲を示す
- パラメータの不確実性の大きさを表す
重要な閾値:
- パネルCの「0.797」: この値よりHR_Hosが小さければ、アルブミン尿なしでも費用対効果が良くなる
- パネルCの「49,312」: この値より薬価が安ければ、アルブミン尿なしでも費用対効果が良くなる
EV値: 基本ケース分析のICER値
- パネルA: -7.0（医療費削減+QALY増加で優れた治療）
- パネルB: -2.0（医療費削減+QALY増加で優れた治療）
- パネルC: 9.3（QALYあたり930万円で費用対効果が悪い）

この図は、「どの要素が薬の価値を最も左右するか」を示していて、医師の処方判断や薬価設定の参考になります。

アルブミン尿がある患者では腎保護効果が、ない患者では入院予防効果が重要であることがわかります。

臨床的な解釈

アルブミン尿のある患者：エンパグリフロジンは明らかに費用対効果に優れており、パラメータの不確実性に強い（ロバスト）
アルブミン尿のない患者：現状では費用対効果が悪いが、以下の条件が満たされれば改善する可能性：
- 薬剤価格が30%以上下がる
- 入院予防効果が現在の推定値より14%以上高い
- 将来の研究でeGFR低下抑制効果が証明される
医療政策への示唆：このデータは、保険適用範囲の決定や薬価交渉において重要な科学的根拠となる可能性

Clin J Am Soc Nephrol. 2025 Jan 1;20(1):50-61.

確率的感度分析

図3および補足図3はエンパグリフロジンと標準治療のICERの散布図を示しています。顕性アルブミン尿または微量アルブミン尿コホートでは、ほとんどのケースがQALYあたり500万円のICERのラインより下にプロットされました（図3、AおよびBおよび補足図3、A-D）。

しかし、アルブミン尿陰性コホートでは、ほとんどのケースがラインより上にプロットされました（図3Cおよび補足図3、EおよびF）。

図3の補足

「パラメータの不確実性を考慮したとき、費用対効果の結果がどのように分布するか」を視覚的に示す散布図です。

図の基本構成

横軸：増分効果（Incremental Effectiveness）、単位はQALY
- 「エンパグリフロジン追加によって得られる質調整生存年の増加」
- プラスなら健康改善、マイナスなら健康悪化
縦軸：増分コスト（Incremental Cost）、単位は百万円（JPY）
- 「エンパグリフロジン追加によって生じる医療費の増減」
- プラスならコスト増加、マイナスならコスト節約
点線：支払意思額（WTP）の閾値を表す直線（QALY当たり500万円）
- 直線より下：費用対効果が良い（社会的に受容可能）
- 直線より上：費用対効果が悪い（社会的に受容不可能）
散布点：異なるパラメータ値のセットでシミュレーションした結果
- 緑の点：費用対効果に優れている結果
- 赤の点：費用対効果に劣っている結果
楕円：結果の95%信頼区間（結果の不確実性の範囲）

象限の意味

散布図は4つの象限に分けられ、それぞれ異なる解釈があります：

右下の象限：「優位（dominant）」
- 健康改善＋コスト節約（Win-Win）
- 最も望ましい結果
左上の象限：「劣位（dominated）」
- 健康悪化＋コスト増加（Lose-Lose）
- 最も望ましくない結果
右上の象限：「トレードオフ（健康vs費用）」
- 点線より下：増加する費用に見合う健康改善
- 点線より上：増加する費用に見合わない健康改善
左下の象限：「トレードオフ（費用vs健康）」
- 節約される費用が健康悪化を正当化できるか

各パネルの読み方

パネルA（顕性アルブミン尿）

散布点の配置：ほぼ全ての点が右下の象限に集中
臨床的解釈：
- エンパグリフロジンは平均1QALY近い健康改善をもたらす
- 同時に約7百万円の医療費節約になる
- パラメータの不確実性に関わらず「優位」な治療
- 医学的に言えば「絶対に使うべき治療法」

パネルB（微量アルブミン尿）

散布点の配置：多くの点が右下の象限、一部が右上の象限（点線より下）
臨床的解釈：
- 健康改善は平均0.5QALY程度
- 医療費は平均すると節約だが、一部のケースでは増加の可能性
- ほぼ全てのシナリオで費用対効果に優れている
- 医学的に言えば「基本的に使うべき治療法」

パネルC（アルブミン尿なし）

散布点の配置：ほとんどの点が右上の象限（点線より上）
臨床的解釈：
- 健康改善は小さい（平均0.1QALY程度）
- ほぼ全てのケースで医療費増加（約0.7百万円）
- 多くのシナリオで費用対効果が悪い
- 医学的に言えば「慎重に検討すべき治療法」

実臨床での応用

治療選択の個別化：
- 大量アルブミン尿患者：迷わずエンパグリフロジンを使用
- 微量アルブミン尿患者：基本的にエンパグリフロジンを推奨
- アルブミン尿なし患者：他の臨床要因や患者選好を考慮して判断
意思決定の確信度：
- 楕円の大きさ＝不確実性の程度
- パネルAの楕円：大きいが右下の象限に収まる（結論の不確かさは低い）
- パネルCの楕円：点線をまたぐ（結論の不確かさは高い）
特定の患者での判断：
- 実際の患者が楕円のどこに位置するか考慮
- 例：腎機能低下速度が速い患者は、右側（健康改善大）に位置する可能性が高い

Clin J Am Soc Nephrol. 2025 Jan 1;20(1):50-61.

QALYあたり500万円の閾値では、顕性アルブミン尿または微量アルブミン尿コホートでエンパグリフロジンが費用対効果に優れている確率は84%を超えていました（図4、AおよびBおよび補足図4、A-D）。

アルブミン尿陰性コホートでは、確率は30%未満でした（図4Cおよび補足図4、EおよびF）。

表3に確率的感度分析の結果を示します。

シナリオ分析

観察期間が10年の場合、CKDステージG3aおよび微量アルブミン尿の患者に対するICERはQALYあたり713万円（50,600米ドル）であり、エンパグリフロジンが費用対効果に優れていないことを示しました。

CKDステージG4および微量アルブミン尿の患者に対しては、ICERはQALYあたり407万円（28,900米ドル）でした。

残りのコホートに関するエンパグリフロジンの費用対効果については、基本ケース分析と同様の結論が示されました（補足表2）。

観察期間が30年の場合も、すべてのコホートの結論は基本ケース分析と同様でした（補足表3）。

エンパグリフロジンがアルブミン尿陰性コホートでeGFR低下を抑制した場合、CKDステージG3bまたはG4コホートではエンパグリフロジンは費用対効果に優れていました。

CKDステージG3aおよびアルブミン尿陰性の患者では、ICERはQALYあたり643万円（45,600米ドル）であり、エンパグリフロジンが費用対効果に優れていないことを示唆しました（表4）。

図4の補足

「様々な支払意思額の閾値に対して、どちらの治療法が費用対効果に優れている確率が高いか」を示しています。

図の基本構成

横軸：支払意思額（WTP）の閾値（百万円/QALY）
- 「社会が1QALYを得るために支払ってもよいと考える金額」
- 日本では5百万円/QALYが一般的な閾値
縦軸：その閾値で治療法が費用対効果に優れている確率（0〜1）
- 1.0 = 100%、0.5 = 50%、0 = 0%
青線（Empa + Std）：エンパグリフロジン＋標準治療が費用対効果に優れている確率
赤線（Std only）：標準治療のみが費用対効果に優れている確率

各パネルの読み方

パネルA（顕性アルブミン尿）

一目でわかる特徴：青線が確率1.0（100%）で完全に水平
意味：
- どのような支払意思額でも、エンパグリフロジンが費用対効果に優れている確率は100%
- パラメータの不確実性を考慮しても、結論は変わらない
- 医学的に言えば「治療効果は絶対的に確実」

パネルB（微量アルブミン尿）

一目でわかる特徴：青線が約85%で水平に近い
意味：
- エンパグリフロジンが費用対効果に優れている確率は約85%と高い
- わずかな上下動はあるが、結論の信頼性は高い
- 医学的に言えば「治療効果はかなり確実」

パネルC（アルブミン尿なし）

一目でわかる特徴：青線と赤線が交差する形状
意味：
- WTPが低い場合（5百万円未満）：標準治療のみが優れている確率が高い（>70%）
- WTPが高い場合（10百万円付近）：両治療の確率が接近（約50%ずつ）
- 医学的に言えば「現在の薬価では費用対効果が悪い」

重要な数字

パネルC：WTPが8〜9百万円/QALYで青線と赤線が交差
- この金額を「社会が許容できる」と判断すれば、アルブミン尿なし患者へのエンパグリフロジン使用も正当化できる
- つまり「日本の閾値の約1.6〜1.8倍の支払い意思額」があれば、全CKD患者に使用可能

この図は「治療効果の確実性」を示す非常に重要な情報源であり、医療資源の効率的配分を考える上で、単なるICER値よりも実用的な指標と考えられる。

Clin J Am Soc Nephrol. 2025 Jan 1;20(1):50-61.

表2の補足

この表は「もしエンパグリフロジンがアルブミン尿のない患者でも腎機能低下を抑制する効果があれば？」という仮説的シナリオの結果です。

実際のEMPA-KIDNEY試験ではアルブミン尿のない患者での腎保護効果は証明されなかったが、もし効果があった場合の分析
腎機能が低下している患者（G3b、G4）では費用対効果が改善し、「優れた治療」または「費用対効果あり」となる
腎機能がまだ比較的良好な患者（G3a）では、依然として費用対効果が悪い（ICER 643万円/QALY）

この表は、エンパグリフロジンの費用対効果が「アルブミン尿の有無」だけでなく「腎機能の程度」にも依存することを示唆しています。

腎機能が低下している患者ほど、腎保護効果によるメリットが大きくなります。

Clin J Am Soc Nephrol. 2025 Jan 1;20(1):50-61.

考察：

標準治療と比較して、エンパグリフロジンの追加は、分析されたすべてのCKDステージにおいて、顕性アルブミン尿または微量アルブミン尿の患者では費用対効果に優れていましたが、アルブミン尿のない患者では費用対効果に優れていませんでした。

一元感度分析により、顕性アルブミン尿または微量アルブミン尿コホートでの費用対効果に寄与するほとんどのパラメータがeGFR低下と腎不全に関連していることが明らかになりました。

これは、CKDの進行または腎不全への移行を抑制するエンパグリフロジンの効果が、入院を減少させる効果よりも費用対効果に大きな影響を与えることを示唆しています。

進行したCKDまたは腎不全を発症するリスクが高い患者は薬剤からより多くの恩恵を受けます。

これは、有意なアルブミン尿を持つ患者の中でリスクが最も低いCKDステージG3aおよび微量アルブミン尿の患者では、短い観察期間では費用対効果に優れていなかった結果を説明しています。

また、シナリオ分析でアルブミン尿陰性患者のeGFR低下を薬剤が抑制した場合、費用対効果が初期eGFRに依存することも合理的です。

CKD治療におけるダパグリフロジンの費用対効果を評価した過去の研究のほとんどは、ダパグリフロジンが幅広いCKDの範囲で費用対効果に優れていると結論づけています。

我々の知る限り、本研究はCKD治療におけるエンパグリフロジンの費用対効果を評価した最初の研究であり、また詳細なUACRに基づくサブカテゴリー別の分析も行いました。

UACRの低い患者を対象としたダパグリフロジンの費用対効果を評価した数少ない研究のうち、ある研究はUACR 30-299 mg/gの患者に対するダパグリフロジンがCKD治療において費用対効果に優れていることを示しました。

低UACRサブグループでダパグリフロジンの費用対効果を示した別の研究は、サブグループの閾値として異なる値（<200 mg/g）を使用しており、この中には本研究の分類による微量アルブミン尿と陰性アルブミン尿の両方の患者が含まれるでしょう。

本研究の結果は、UACRの高い患者に関する過去の報告と一致しており、エンパグリフロジンが費用対効果に優れているサブグループについてより詳細な知見を提供しています。

EMPA-KIDNEY研究は、Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease研究が評価しなかった有意なアルブミン尿のない患者におけるSGLT2阻害薬の有効性を評価しました。

UACRに依存したSGLT2阻害薬の有効性に関するさらなる情報は、今後の臨床試験でこれらの患者が登録された場合に得られる可能性があります。

本研究のもう一つの強みは、パラメータがCKD-JAC研究から取得されていることです。

これは糖尿病や有意なアルブミン尿のない日本人CKD患者を含む大規模かつ幅広いデータベースです。

CKD-JAC研究とEMPA-KIDNEY試験の両方が糖尿病のない、または有意なアルブミン尿のない日本人患者を含んでいることから、この分析から得られた結果は広く日本人CKD患者に適用できます。

日本人CKD患者の死亡率は西洋諸国と比較して比較的低く、腎不全を発症するリスクは死亡リスクよりも高いことが知られています。

これはCKDの有無にかかわらず糖尿病患者にも当てはまります。

これらのことから、低死亡率と結果として腎不全患者の増加が日本人患者の特徴であることが示唆されます。

我々のシミュレーションにおける標準治療群の転帰はこの傾向を反映しており、eGFRとUACRに基づくステージによるCKD予後予測のヒートマップともよく一致しています。この点において、CKD患者の10年単位での長期予後を評価する研究が、実世界のデータと直接比較するために望まれます。

本研究にはいくつかの限界があります。

第一に、すべての患者でeGFR低下率が一定であると仮定しました。平均値は大規模臨床試験から得られましたが、エンパグリフロジンの有効性は患者間で異なる可能性があります。

第二に、モデルには限られた数のイベントのみが含まれています。SGLT2阻害薬に関連する副作用（性器感染症や糖尿病性ケトアシドーシスなど）は報告されていますが、EMPA-KIDNEY研究では有意な増加を示すイベントは観察されませんでした。

そのため、これらの要因は本研究では考慮されておらず、エンパグリフロジンの有効性を過大評価した可能性があります。

心血管関連の特定のイベントの減少も統合されていません。

なぜなら、これらはEMPA-KIDNEY研究では独立した転帰として評価されなかったからです。

これらは全ての原因による入院イベントの減少として部分的に反映されていますが、過小評価されている可能性があります。

第三に、コストと効用が日本のデータから導出されているため、結果を直ちに世界的に適用することはできません。

これらの値は他の国々と異なる可能性があり、特に腎不全患者では、日本では腎移植を受ける患者は少なく、血液透析が腎代替療法の大部分を占めるため、違いがあるでしょう。

さらに、QOL値は他の国々と比較して高く、死亡率は低いという特徴があります。

これらは日本人患者特有の人種的または社会的要因に起因する可能性があり、エンパグリフロジンの有効性を低下させている可能性があります。

しかし、このメソッドは各パラメータをローカルな値に置き換えることで他の国々にも適用できます。

第四に、EMPA-KIDNEY試験の包含基準により、陰性アルブミン尿と微量アルブミン尿を持つ患者のeGFR低下率の値はeGFR 20〜45 ml/min/1.73m²の患者からのみ計算されました。

これにより、CKDステージG3aで陰性アルブミン尿または微量アルブミン尿を持つ患者に関する我々の結果にいくつかの不確実性が生じた可能性があります。

加えて、EMPA-KIDNEY試験では陰性アルブミン尿と微量アルブミン尿の患者のeGFR低下率の差は有意ではありませんでした。

第五に、我々のモデルは生涯の地平線をシミュレートしていません。

20年後も患者は異なる健康状態にあり、これは期間が延長された場合にコストとQALYの両方が異なることを示唆しています。

しかし、CKD-JAC研究とEMPA-KIDNEY試験のほとんどの患者は5年未満追跡され、90歳以上の高齢患者はこれらの研究にほとんど登録されていないと考えられます。

これにより、その期間を大幅に超えた時間や極端に高齢の患者に対するイベント率やエンパグリフロジンの有効性を外挿することが困難になります。

さらに、公表された研究で報告されたイベント率は、ベースライン時に各CKDステージにあった患者の値であったのに対し、我々のモデルでは、現在それぞれのステージにいる患者に適用されました。

これにより、特に基本ケース分析において、死亡と入院イベントの可能性が悪化した可能性があります。

しかし、参照研究と我々の分析の異なる時間地平を考慮すると、これは観察期間全体にわたって一定の値をイベント率として適用するよりも比較的適切です。

結論：

EMPA-KIDNEY試験の登録基準を満たす患者において、CKDの標準治療にエンパグリフロジンを追加することは、日本の医療システムにおいて、アルブミン尿を持つ患者では費用対効果に優れていますが、アルブミン尿のない患者では費用対効果に優れていないと判断されました。しかし、これらの特定の患者に関するさらなる研究が必要です。

SGLT2阻害薬とCKDステージ5患者の透析および心血管イベントリスク

やまちゃん — Sat, 12 Apr 2025 04:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38684099/　　　　　　　

タイトル：Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and the Risk for Dialysis and Cardiovascular Disease in Patients With Stage 5 Chronic Kidney Disease

＜概要（意訳）＞

序論：

1990年から2019年にかけて、慢性腎臓病（CKD）患者の世界的発生率（0.03%から0.05%）、有病率（6.62%から9.37%）、および患者数（3億4167万人から6億9729万人）は著しく増加しています。

虚血性心疾患、消化器疾患、がんによる死亡率が徐々に改善されているにもかかわらず、CKDによる死亡率は依然として増加し続けています。

CKDによる死亡者数は1990年から2019年にかけて60万人から143万人に増加しました。

台湾でも状況は同様であり、2000年から2017年にかけてCKD患者数は231万人から353万人に増加し、透析の有病率は人口100万人あたり1,448人から3,480人に増加しており、長年世界の透析患者数トップ3の国の一つとなっています。

約20年前、レニン・アンジオテンシン系阻害薬は2型糖尿病（T2D）と高血圧を有する患者におけるCKDの進行を緩和することができました。

しかし、T2D患者が高血圧に対してレニン・アンジオテンシン系阻害薬を使用していても、CKDの発症・進行に関する残余リスクは高いままでした。

EMPA-REG試験（2型糖尿病患者における心血管アウトカムに対するエンパグリフロジン試験）での予め規定された微小血管アウトカムでは、エンパグリフロジンが2016年に腎症の発症または悪化のリスクを39%有意に低減できることが示されました。

その後、CREDENCE試験（確立した腎症を伴う糖尿病におけるカナグリフロジンと腎イベント）、DAPA-CKD試験（慢性腎臓病における有害転帰予防とダパグリフロジン）、およびEMPA-KIDNEY試験（エンパグリフロジンによる心臓と腎臓の保護に関する研究）により、SGLT2阻害薬がT2Dの有無にかかわらずCKD患者における腎複合エンドポイントのリスクを有意に低減できることが示されました。

ガイドラインでは、推定糸球体濾過量（eGFR）が20 mL/分/1.73 m²以上のCKD患者にSGLT2阻害薬を開始し、透析または腎移植まで継続して使用することが推奨されています。しかし、eGFRが20 mL/分/1.73 m²未満の患者におけるSGLT2阻害薬開始の長期的転帰を報告した研究はありませんでした。

そのため、私たちは標的試験エミュレーションアプローチを用いて、T2Dとステージ5 CKDを有する患者におけるSGLT2阻害薬使用者と非使用者間の透析、心血管イベント、および全死亡率のリスクを比較しました（補足表1、Annals.orgで入手可能）。

方法：

データソース

台湾政府は1995年に国民健康保険（NHI）制度を実施しました。

政府はこの義務的な国民皆保険制度の単一支払者として運営しています。

現在、国内の2,300万人のうち約99%がNHI保険に加入しています。

NHI研究データベース（NHIRD）には、被保険者の特性と医療利用に関する情報が含まれており、性別、年齢、保険料区分、入院・外来診断、臨床処置、および薬剤などが記録されています。

疾病診断コードには国際疾病分類第9版および第10版の臨床修正版が使用されています。NHIRDにはまた、糖尿病、CKD、および末期腎疾患前段階の成果払いプログラム（Pay-for-Performance programs）など、いくつかの成果払いプログラムに関する検査データ情報も含まれており、これらが本研究のデータソースとして使用されました。

本研究は国家衛生研究院の倫理審査委員会により承認されました（EC1060704-E）。

すべての医療提供者および患者情報は、個人のプライバシーを保護するために公開前に暗号化され、スクランブルされました。

倫理審査委員会はインフォームドコンセントの免除を許可しました。

本研究の適格基準

台湾ではSGLT2阻害薬が2016年5月から医療費償還の対象となったため、2016年5月1日から2021年10月31日までの期間に2型糖尿病およびステージ5 CKD（eGFR <15 mL/分/1.73 m²と定義）を有する患者を特定しました。

患者は、1年以内に2型糖尿病の診断で少なくとも3回の外来受診または1回の入院があった場合に2型糖尿病を有すると定義されました。

本研究では、100歳を超える患者、インデックス日前に透析を受けたことのある患者、研究期間中に経口抗糖尿病薬を受けていなかった患者、および年齢や性別などの情報が不完全または欠落している患者を除外しました（詳細な患者選択のフローチャートは付録の図に示されており、Annals.orgで入手可能です）。

割り当て手順、治療群、およびフォローアップ

選択バイアスと不死時間バイアス（immortal time bias：観察研究において特定の期間中にアウトカムが発生しないことによって生じるバイアス）を軽減するため、連続的な試験をエミュレートする手法（観察研究において、可能な限りランダム化比較試験（RCT）に近い条件で因果推論を行うための方法）を用い、2016年5月1日から2021年10月31日までの期間に特定された2型糖尿病集団における抗糖尿病薬処方を週単位で分析しました。

研究の最初の週に、SGLT2阻害薬を処方された患者は研究群に割り当てられ、それ以外の場合は、SGLT2阻害薬使用者と同数の患者を無作為に対照群として選択しました。

次に、同じ原則を用いて、研究の2週目における抗糖尿病薬処方状況に基づいて第2の試験を複製しました。

同様の手順を2021年10月末まで継続し、合計298の連続した試験を完了しました。

その後、これらの連続的な試験で選択されたすべての研究群と対照群を統合し、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者におけるSGLT2阻害薬使用者と非使用者の間で、あらかじめ定義されたアウトカムのリスクを比較しました。

アウトカム

SGLT2阻害薬使用者と非使用者の間で、フォローアップ期間中の長期透析、心不全による入院、急性心筋梗塞（AMI）、および全死亡率の発生率を評価しました。

また、SGLT2阻害薬使用の安全性アウトカムとして、糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）と急性腎障害（AKI）についても調査しました。

長期透析は、少なくとも3ヶ月間透析を受けていることと定義しました。

透析開始日は、長期透析のアウトカムにおけるイベント日として定義されました。

心不全、AMI、DKA、およびAKIなどのその他のアウトカムは、入院エピソード中の国際疾病分類診断コードによって定義されました（（補足表2、Annals.orgで入手可能）。

死亡は、死亡証明書を伴う病院からの退院、または重篤な疾患による退院後少なくとも1年間追跡可能な医療記録がない場合と定義されました。

病院からの退院日が死亡日として記録されました。

統計解析

それぞれの調査対象アウトカムの発生率は、1,000人年あたりの観察イベント数として推定されました。

人年は、インデックス日（治療群割り当て時点）からそれぞれのイベント発生日、死亡日、またはフォローアップ終了日のいずれか早い方までの経過時間として計算されました。

ロバストサンドイッチ標準誤差推定を用いた多変量調整条件付きCox比例ハザードモデルを使用して、SGLT2阻害薬使用者と非使用者間のイベント発生時間データを分析しました。各参加者について、フォローアップはインデックス日に開始し、それぞれのアウトカム発生日、死亡日、または2021年12月31日の研究終了日のいずれか早い方で終了しました。

モデル調整のための独立変数として臨床的に関連する共変量を分析に含めました。

これには年齢、性別、併存疾患（高血圧、脂質異常症、心筋梗塞、心房細動、心不全、脳卒中、慢性閉塞性肺疾患、痛風、消化性潰瘍疾患、癌）、糖尿病罹患期間、薬剤使用（インスリン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害薬[DPP-4i]、β遮断薬、ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、スタチン、フィブラート、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、尿酸降下薬、コルチコステロイド）、eGFR、尿中アルブミン・クレアチニン比（UACR）、糖化ヘモグロビン（ヘモグロビンA1c）、低密度リポタンパクコレステロール、および患者が糖尿病ケアを受けた医療施設（医療センター、地域病院、地区病院、またはクリニック）が含まれました（表1）。

調整に使用された共変量はインデックス日前1年以内に特定されました。主要分析はintention-to-treat（ITT）原則に基づいて実施されました。

結果はハザード比（HR）と95%信頼区間（CI）として示されました。

比例ハザード仮定の検証にはSchoenfeld残差検定と補完的log-logプロットが使用されました。

研究参加者のクレアチニン測定値は、ステージ5 CKDの診断に不可欠であったため常に入手可能でしたが、NHIRDは償還ベースのデータセットであるため、一部のベースライン検査データが欠損していました：研究参加者の54.2%にUACRの欠損、5.6%にヘモグロビンA1cの欠損、18.5%に低密度リポタンパクコレステロールの欠損がありました（補足表3、Annals.orgで入手可能）。

これらの欠損値は期待値最大化（EM）アルゴリズムを用いて補完されました。

Kaplan-Meier曲線を用いて、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者におけるSGLT2阻害薬使用者と非使用者間の透析の累積発生率を検討しました。

性別、年齢、UACR重症度、および医療施設の認定レベルの変数について、SGLT2阻害薬使用者と非使用者間の透析および死亡リスクに関するサブグループ解析を実施しました。

また、結果の頑健性を検証するためにいくつかの追加解析も実施しました。

第一に、as-treated（実際の治療に基づく）アプローチを用いて、インデックス日後にSGLT2阻害薬の使用を中止した場合にはSGLT2阻害薬使用者のフォローアップを打ち切りました（センサリング）。

一方、定義されたインデックス日後にSGLT2阻害薬の使用を開始した場合には、SGLT2阻害薬非使用者のフォローアップを打ち切りました。

第二に、結果の一貫性を評価するために、対象研究集団をステージ5からCKDのステージ1〜5全体に拡大しました。

2型糖尿病を有し、UACRが30 mg/g超かつ/またはCKDステージ1〜5であり、アンジオテンシン受容体遮断薬を投与されている患者を研究参加者として選択し、SGLT2阻害薬使用者と非使用者間の透析、心血管イベント、および死亡率のアウトカムを比較しました。第三に、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者におけるSGLT2阻害薬使用者とDPP-4阻害薬使用者間の透析、心血管イベント、DKA、AKI、および死亡率のアウトカムを比較するために、アクティブコンパレーター解析を実施しました。

解析にはSASバージョン9.4（SAS Institute）およびStata SEバージョン16.1（StataCorp）を使用しました。

研究資金提供者の役割

研究資金提供機関は、研究デザイン、データ収集と分析、出版の決定、または原稿作成において何の役割も果たしませんでした。

結果：

2016年5月1日から2021年10月31日までの期間に、NHIRDから2型糖尿病とステージ5 CKDを有する合計102,099人の患者が特定されました。

連続標的エミュレーション試験の手順を適用し、最終的に23,854人のSGLT2阻害薬使用者と23,892人のSGLT2阻害薬非使用者をさらなる分析のために選択しました（付録図）。このエミュレーション試験における研究参加者の平均年齢は61.0歳であり、女性は約49.8%を占めていました。

糖尿病の平均罹患期間は5.3年、平均ヘモグロビンA1cは8.2%、平均eGFRは10.3 mL/分/1.73 m²、平均UACRは82 mg/gでした（表1）。

本研究のフォローアップ期間は最長5.4年で、平均フォローアップ期間は3.1年（標準偏差1.5年）でした。

エミュレーション標的試験のintention-to-treatモデルでは、SGLT2阻害薬を使用しない場合と比較して、SGLT2阻害薬の使用は透析（ハザード比[HR] 0.34 [95%信頼区間(CI) 0.27〜0.43]）、心不全による入院（HR 0.80 [CI 0.73〜0.86]）、AMI（HR 0.61 [CI 0.52〜0.73]）、DKA（HR 0.78 [CI 0.71〜0.85]）、およびAKI（HR 0.80 [CI 0.70〜0.90]）のリスク低下と関連していましたが、全死亡率のリスクには差がありませんでした（HR 1.11 [CI 0.99〜1.24]）（表2）。

as-treatedモデルでは、SGLT2阻害薬を使用しない場合と比較して、SGLT2阻害薬の使用は透析（HR 0.67 [CI 0.53〜0.85]）、心不全による入院（HR 0.81 [CI 0.73〜0.90]）、AMI（HR 0.57 [CI 0.45〜0.72]）、DKA（HR 0.71 [CI 0.63〜0.79]）、およびAKI（HR 0.65 [CI 0.55〜0.78]）のリスク低下と関連していましたが、全死亡率のリスクには差がありませんでした（HR 0.88 [CI 0.74〜1.04]）（表2）。

Ann Intern Med. 2024 Jun;177(6):693-700.

intention-to-treatモデルとas-treatedモデルの両方において、長期透析の累積発生率に関して、SGLT2阻害薬使用者はSGLT2阻害薬を使用しなかった患者よりも顕著に低いリスクを示しました（図1および2）。

Ann Intern Med. 2024 Jun;177(6):693-700.

多変量調整サブグループ解析では、intention-to-treatアプローチとas-treatedアプローチの両方において、検討されたほぼすべてのサブグループでSGLT2阻害薬の使用はSGLT2阻害薬非使用と比較して長期透析のリスク低下と関連していることが示されました（図3）。

Ann Intern Med. 2024 Jun;177(6):693-700.

医療施設の4つの認定レベル全体にわたるサブグループ解析では、SGLT2阻害薬使用者は非SGLT2阻害薬使用者と比較して透析および死亡のリスクが実質的に低いことが観察されました（補足表4、Annals.orgで入手可能）。

2型糖尿病を有し、UACRが30 mg/g超かつ/またはCKDステージ1〜5であり、アンジオテンシン受容体遮断薬を投与されている患者のコホートでは、比較のために65,047組のSGLT2阻害薬使用者と非使用者が選択されました。

この拡張モデルでは、SGLT2阻害薬使用者はSGLT2阻害薬非使用者と比較して透析（HR 0.31 [CI 0.28〜0.34]）、心不全による入院（HR 0.82 [CI 0.78〜0.86]）、AMI（HR 0.88 [CI 0.86〜0.90]）、および死亡（HR 0.60 [CI 0.58〜0.63]）のリスクが低いことが示されました（補足表5、Annals.orgで入手可能）。

2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者のコホートでは、比較のために4,533組のSGLT2阻害薬使用者とDPP-4阻害薬使用者が選択されました。

SGLT2阻害薬使用者はDPP-4阻害薬使用者と比較して透析（HR 0.10 [CI 0.06〜0.16]）、AMIによる入院（HR 0.72 [CI 0.52〜0.98]）、AKI（HR 0.72 [CI 0.57〜0.90]）、および死亡（HR 0.77 [CI 0.66〜0.91]）のリスクが低いことが示されました（補足表6、Annals.orgで入手可能）。

考察：

このエミュレーション標的試験研究は、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者において、SGLT2阻害薬を使用した場合、使用しなかった場合と比較して透析、AMIによる入院、および心不全による入院のリスクが実質的に低いことを示しました。

さらに、ステージ5 CKD患者におけるSGLT2阻害薬の開始は、SGLT2阻害薬を使用していない患者と比較して、AKIとDKAのリスク低下と関連していましたが、全死亡率のリスクには差がありませんでした。

3つのよく知られたCKDアウトカム研究では、CKD患者において、2型糖尿病の有無にかかわらず、SGLT2阻害薬の使用は非SGLT2阻害薬使用と比較してCKDの進行、透析の発展、または腎死を有意に減少させることが示されています（補足表1）。

Miyoshiらは、2型糖尿病およびステージ3〜4 CKDを有する17人の患者において、SGLT2阻害薬がさらなるeGFRの低下を防ぐことができることを示しました。

Dekkersらは、ベースラインeGFRが12〜45 mL/分/1.73 m²（CKDステージ3b：108例、ステージ4：12例）の患者における11のプラセボ対照試験の統合解析を実施しました。

彼らはダパグリフロジンがプラセボと比較してUACRを有意に減少させ、eGFRを維持したことを示しました。

その後の2つの事後解析では、SGLT2阻害薬がステージ4 CKD患者（大部分がeGFR 20〜29 mL/分/1.73 m²）におけるCKDの進行を非有意に減少させる可能性が示されました（非有意な結果はサンプルサイズが小さいことが原因かもしれません）。

最新のコンセンサスと本研究の意義

eGFR 20 mL/分/1.73 m²以上の患者におけるSGLT2阻害薬使用に関する最新のコンセンサスに加えて、本研究の結果はSGLT2阻害薬の使用がeGFR 15 mL/分/1.73 m²未満の患者でさえも有益である可能性を示しています。

さらに、すべてのサブグループ解析および追加解析において、SGLT2阻害薬の使用は非使用と比較して透析および心血管イベントのリスクが有意に低いことと一貫して関連していました。

全国規模の2型糖尿病集団から選択された本研究の参加者サンプルサイズは、研究結果の頑健性をさらに強化するのに十分な大きさでした。

我々の知る限り、本研究はステージ5 CKDにおけるSGLT2阻害薬の使用が透析のリスクを減少させる可能性を示唆した最初の研究です。

しかし、さらなる確認のためには無作為化対照試験が必要です。

SGLT2阻害薬がCKD進行リスクを低減するメカニズム

SGLT2阻害薬がCKDの透析への進行リスクを低減する可能性のあるメカニズムは以下の通りです：

グルコース尿誘発性の浸透圧利尿およびナトリウム利尿により、輸入細動脈の血管収縮が引き起こされ、糸球体内圧の低下と糸球体過剰濾過の減少につながります。
糸球体内圧の低下により糸球体のせん断応力と壁張力が減少し、酸化ストレスの軽減、炎症性サイトカインの減少、および腎線維化の潜在的な軽減につながる可能性があります。
近位尿細管の負荷軽減によりエネルギー要求量が減少し、腎皮質の低酸素状態が軽減され、エリスロポエチン分泌が増加します。
SGLT2阻害薬はサーチュイン1を上方制御し、オートファジーを回復させ、細胞ストレスと炎症を減少させることができます。

ステージ5 CKDでは、腎臓でのグルコース排泄はほぼ存在せず、尿細管糸球体フィードバックも著しく減少しています。

しかし、この段階でもSGLT2阻害薬は透析リスクを低減する有益な効果を持ち続けています。

このGFR低下を軽減する他の多面的なメカニズムが存在する可能性があり、さらなる探索が必要です。

SGLT2阻害薬の心血管イベントへの効果

SGLT2阻害薬の使用は、様々な心血管アウトカム試験、腎アウトカム試験、および心不全試験で示されているように、心不全による入院リスクを実質的に低減することができます。CAVAS（カナグリフロジン心血管評価研究）プログラム、EMPA-REG OUTCOME、CREDENCE、およびSCORED（心血管リスクのある2型糖尿病および中等度腎機能障害患者におけるソタグリフロジンの心血管および腎イベントへの効果）研究は、SGLT2阻害薬が主要な有害心血管イベントのリスクを低減できることを示しました。

Patornoらは集団ベースのコホート研究を実施し、SGLT2阻害薬の使用が心血管疾患の有無にかかわらず2型糖尿病患者において、心不全入院の相対リスクの一貫した減少と関連しており、グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬の使用と比較して心筋梗塞のリスクに大きな差がないことを示しました。

D’Andreaらは比較有効性および安全性研究を実施し、2型糖尿病成人において、ベースラインのヘモグロビンA1cに関係なく、SGLT2阻害薬治療はDPP-4阻害薬治療を受けている患者と比較して、心筋梗塞、脳卒中、または全死因死亡率の複合アウトカムのリスクが約15%低く、心不全による入院リスクが約54%低いことを示しました。

本研究では、ステージ5 CKD患者において、SGLT2阻害薬の使用はSGLT2阻害薬非使用と比較してAMIおよび心不全による入院リスクの低下と関連しており、DPP-4阻害薬使用と比較してAMIによる入院リスクの低下と関連していることが示されました。

これらの研究を総合すると、SGLT2阻害薬は重症度の異なる糖尿病患者、CKDの異なるステージ、および心血管疾患の有無にかかわらず、心血管イベントに対する保護効果を提供する可能性があることが示唆されます。

SGLT2阻害薬の安全性プロファイル

SGLT2阻害薬の使用は、グルコース尿を増加させ、血漿グルコースとインスリン放出を減少させ、グルカゴンレベルを上昇させ、結果として糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）のリスクを高める可能性があります。

SGLT2阻害薬使用による多尿は体液量減少と低血圧につながる可能性があり、SGLT2阻害薬開始後の糸球体濾過率の急激な減少は急性腎障害（AKI）のリスクを高める可能性があります。

鍾（Chung）らは台湾でコホート研究を実施し、2型糖尿病患者においてSGLT2阻害薬がDPP-4阻害薬を投与されている患者と比較してAKIのリスクを低減する可能性があることを示しました。

D’Andreaらは、異なるベースラインのヘモグロビンA1cレベルを持つ2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬を開始した患者はDPP-4阻害薬を開始した患者と比較してAKIのリスク低下とDKAのリスク増加を示したことを明らかにしました。

本エミュレーション標的試験研究では、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者において、SGLT2阻害薬の使用はSGLT2阻害薬非使用と比較してAKIとDKAのリスク低下と関連していることが示されました。

本研究の限界

本研究にはいくつかの限界があります。

第一に、この全国健康保険データベースには食事、家族歴、喫煙状況、アルコール摂取、および身体活動に関する情報が欠けており、これらが研究結果に影響を与える可能性があります。

第二に、腎機能とタンパク尿の繰り返し検査に関するデータがなかったため、本研究では腎機能の推移を観察することができませんでした。

また、完全な腎臓画像検査および病理学的情報が不足していたため、CKDの正確な原因を特定することができませんでした。

第三に、本研究の患者はすべて2型糖尿病と進行したCKDを有していたため、この結果は2型糖尿病のない患者には適用できない可能性があります。

第四に、研究対象者は主に中国系民族であったため、結果が他の人種に適用できない可能性があります。

第五に、生データは研究群と対照群の間の交絡変数の分布の不均衡の影響を受ける可能性があります。

そのため、無作為化対照試験を模倣し、交絡効果を最小限に抑えるために連続標的エミュレーション試験を実施しました。

さらに、潜在的なバイアスをさらに軽減するために、SGLT2阻害薬使用とDPP-4阻害薬使用の間でアクティブコンパレーター解析を実施しました。

しかし、エミュレーション標的試験とコホート研究は本質的に残余交絡因子を含む可能性があるため、本研究の結果をさらに確認するには本格的な無作為化臨床試験が必要です。

結論：

結論として、本エミュレーション標的試験研究は、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者において、SGLT2阻害薬の使用はSGLT2阻害薬非使用と比較して、透析、心筋梗塞による入院、心不全、急性腎障害、および糖尿病性ケトアシドーシスのリスクが実質的に低いことと関連していることを示しました。

SGLT2阻害薬は、CKDの異なるステージにある患者の管理において、透析および心血管疾患のリスクを低減するための基盤となる可能性が高いと考えられます。

慢性腎臓病ガイドライン遵守度と腎転帰の関連性評価

やまちゃん — Sat, 05 Apr 2025 02:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38769367/　　　　　　

タイトル：Evaluating the associations between compliance with CKD guideline component metrics and renal outcomes

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病（CKD）は臨床医療および外来診療における重要な課題となっています。

日本の成人人口の約13%がCKDを有するとされ、単なる公衆衛生問題にとどまらず、世界的な社会経済的課題としても認識されています。CKDは腎不全、心血管疾患、早期死亡など多様な合併症をもたらします。

加齢と生活習慣は腎機能に大きな影響を与えます。

高齢化が進む日本では、近い将来CKDの発生率がさらに上昇すると予測されており、末期腎臓病（ESKD）患者数も増加の一途をたどっています。

臨床診療ガイドラインは医療者が膨大な医学文献に対処し、知識ギャップの特定や研究課題の提示に貢献します。世界的に見ても、CKD治療アプローチには地域差があり、これが患者転帰の不一致を招いています。

そこで2018年に日本でCKDエビデンスに基づく臨床診療ガイドラインが策定され、エビデンスに基づいた治療推奨が示されました。

しかし、実臨床におけるこのガイドラインの遵守状況やCKD患者の腎転帰との関連性は十分評価されていません。

この関連性を明らかにすることは、医学的知見の進展、患者ケアの質向上、医療政策決定の改善、そしてCKD患者のQOL向上に不可欠です。本研究は、実臨床におけるガイドライン推奨事項の遵守度とその後の腎転帰との関連性を評価することを目的としています。

研究方法：

データソースと対象集団

本研究は日本慢性腎臓病データベース（J-CKD-DB）を基盤とした縦断的研究です。

J-CKD-DB-Exは電子カルテ情報を標準化した実臨床データベースであり、日本の4大学病院から2014年1月～2020年12月までのデータが収集されました。

対象者の選択基準は以下の通りです：

18歳以上
蛋白尿≧1（試験紙法）またはeGFR<60mL/分/1.73m²
インデックス日（研究開始時点）にeGFR測定値が記録
インデックス日前6ヶ月以内に8つの予定義指標のデータが存在
インデックス日以降に少なくとも1回のeGFR追跡測定が実施

データは標準化された構造化医療情報交換システム（SS-MIX2）を通じて自動的に抽出され、入力エラーを防止しました。本研究は埼玉医科大学倫理委員会の承認下でヘルシンキ宣言に則り実施され、オプトアウト方式によるインフォームドコンセントを取得しました。

CKDガイドライン遵守度の評価方法

2018年CKDエビデンスに基づく臨床診療ガイドラインから抽出した8指標を以下のように分類し、スコア化しました：

血清カリウム：≦5.4mmol/L（1点）
血清ナトリウム-クロリン差：≧33mmol/L（1点）
RAS阻害薬使用：あり（1点）
血清カルシウム：≧8.4mg/dL（1点）
血清リン：コホート内では全例6mg/dL未満であり、<3.5mg/dLを基準とした
血清尿酸：<7.0mg/dL（1点）
LDLコレステロール：<120mg/dL（1点）
ヘモグロビン：≧11g/dL（1点）

これらの指標への遵守度は0点（完全不遵守）から8点（完全遵守）の範囲でスコア化され、対象者は遵守度に応じて4群（0-5点、6点、7点、8点）に分類されました。

腎機能評価と転帰定義

eGFRは日本人係数で修正されたCKD-EPI式により算出されました。

対象者はICD-10コードに基づき、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、高血圧、糖尿病の有無により層別化されました。

主要評価項目は複合腎イベント発生率であり、以下のいずれかと定義：

eGFR<15mL/分/1.73m²（ESKD）への進行（追跡測定で確認）
ベースラインから30%以上のeGFR低下（追跡測定で確認）

複合エンドポイント解析では最初に発生したイベントのみを転帰として計上し、エンドポイント別解析では各転帰を独立して評価しました。

この方法論により、実臨床におけるCKDガイドライン遵守度と腎転帰の関連を、質の高い標準化データに基づいて分析することが可能となりました。

統計解析手法：

本研究では腎臓専門医が標準的に使用する統計手法を適用し、CKDガイドライン遵守度と腎転帰の関連を厳密に評価しました。

基本統計処理

記述統計量は平均±標準偏差または該当する場合は割合（%）で表示しました。腎イベント発生率の経時的分析にはカプラン・マイヤー法を用い、群間差の統計的有意性はログランク検定で評価しました。

ハザード比の算出

個々のCKDガイドライン指標への遵守状況と腎イベントリスクの関連評価には、Cox比例ハザード回帰モデルを使用し、ハザード比(HR)と95%信頼区間(CI)を算出しました。解析は以下の2つのモデルで実施しました：

非調整モデル：交絡因子を考慮しない基本モデル
調整モデル：年齢、性別、インデックス日のeGFRで調整した多変量モデル

サブグループ解析と交互作用評価

CKDガイドライン遵守と腎転帰の関連が腎機能低下度によって異なるかを検討するため、インデックス日のeGFRレベルに基づくサブグループ解析（45mL/分/1.73m²以上 vs. 未満）を実施しました。まず乗法的交互作用項を含めたモデルで異質性を検定し、有意な交互作用（P<0.05）が確認された場合には層別解析を行いました。

特にLDLコレステロールガイドライン遵守と腎転帰の関連については、eGFRレベルとの有意な交互作用が認められたため、eGFRカテゴリー別の詳細分析を実施しました。

追跡期間と統計的有意性

追跡期間はインデックス日から、(1)患者の医療機関離脱またはデータベースからの脱落、あるいは(2)データ収集終了日のいずれか早い方までと定義しました。

統計解析はSASバージョン9.4を用い、両側検定でP<0.05を統計学的有意水準としました。

この厳密な統計手法により、実臨床データにおけるCKDガイドライン遵守度と腎転帰の関連性を高い信頼性で評価することが可能となりました。

結果：

本研究では、推定糸球体濾過率（eGFR）測定値と8つの臨床指標データを有する11,333名を対象候補としました。

このうち、ベースラインeGFRが15 mL/分/1.73m²未満の146名とフォローアップeGFR測定値のない6,732名を除外し、最終的な解析対象は4,455名となりました。

研究対象者は除外例と比較して、より若年で、eGFRが低く、レニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬を服用し、カルシウム、リン、LDLコレステロール値が低い傾向にありました。

対象者の53.5%が男性、平均年齢67.2歳、平均eGFRは54.6 mL/分/1.73m²でした。eGFR測定回数の中央値は8回（四分位範囲：4～15回）、測定間隔の中央値は60日（四分位範囲：38～92日）でした。

Sci Rep. 2024 May 20;14(1):11481.

2018年CKD診療ガイドラインへの遵守度に基づく腎イベント発生率の分析では、以下の所見が得られました：

高カリウム血症（>5.4 mmol/L）群は、正常カリウム群と比較して有意に高いイベント率を示した
血清ナトリウム-クロライド差が低値（<33 mmol/L）の群では、より高い腎イベント率が観察された
RAS阻害薬使用群は非使用群より高い腎イベント率を示した（これは予想外の所見）
低カルシウム血症（<8.4 mg/dL）群ではイベント率が高かった
高尿酸血症（≥7.0 mg/dL）群では腎イベント発生率が高かった
貧血（Hb<11 g/dL）群では最も高い腎イベント率が観察され、ヘモグロビン値が高いほどイベント率は低下した

一方、血清リンとLDLコレステロール値については、腎イベント発生率に有意差は認められませんでした。

追跡期間中央値513日（四分位範囲：213～959日）の間に838件の複合腎イベントが発生しました。

多変量調整後の解析では、特に血清カリウム、ナトリウム-クロライド差、カルシウム、およびヘモグロビン値のガイドライン推奨範囲内維持は、有意に低い腎イベント発生率と関連していました。

また、インデックス時のeGFRが45 mL/分/1.73m²未満の患者では、LDLコレステロール低値（<120 mg/dL）と腎転帰良好との間に有意な関連が認められました（ハザード比 0.75、95%信頼区間 0.60～0.94）。

このような関連は、eGFRが45 mL/分/1.73m²以上の患者では認められませんでした。

Sci Rep. 2024 May 20;14(1):11481.

遵守度スコアと転帰

対象者はガイドライン遵守度に基づいて4群に分類されました（図S2参照）：

0～5点（低遵守群）：533名
6点：1,304名
7点：1,844名
8点（完全遵守群）：784名

追跡期間中、低遵守群（0～5点）では143件の複合腎イベント（eGFR 30%以上低下またはESKD）が観察され、8点群でも同じく143件のイベントが記録されました（表3）。

Sci Rep. 2024 May 20;14(1):11481.

しかし重要な点として、0～5点群は他群と比較して複合イベントの累積発生率が最も高値でした（図2）。

1,000人年あたりの複合イベント発生率は、明確な勾配を示しました：

0～5点群：192（最高）
6点群：110
7点群：90
8点群：95

非調整モデルでは、6点群（HR 0.55、95% CI 0.45～0.68）、7点群（HR 0.45、95% CI 0.37～0.54）、8点群（HR 0.47、95% CI 0.38～0.60）はいずれも0～5点群と比較して複合イベントリスクが有意に低値でした。

多変量調整後も、6点群（HR 0.67、95% CI 0.54～0.83）、7点群（HR 0.55、95% CI 0.45～0.67）、8点群（HR 0.55、95% CI 0.44～0.70）すべてにおいて統計学的に有意なリスク低減が維持されました。

この傾向はeGFR 30%以上低下やESKDといった個別転帰においても一貫して観察され、ガイドライン遵守度が高いほど腎予後が良好であることが示されました。

Sci Rep. 2024 May 20;14(1):11481.

考察：

本研究は、実臨床データを用いた大規模解析によって、CKDガイドラインへの遵守が腎転帰に好影響を与えることを実証した初めての研究です。

この結果は、多職種連携による包括的CKD管理の有効性を裏付け、ガイドラインに準拠した診療の重要性を強調しています。

電解質異常と腎転帰の関連

本研究では複数の電解質異常と腎有害イベントとの関連が明らかになりました：

高カリウム血症：血清K値>5.4 mmol/Lの群では、正常範囲群と比較して有意に高い腎イベント発生率が観察されました。
ナトリウム-クロライド差異常：血清Na-Cl差<33 mmol/Lの群では、33～36の正常範囲群と比較して高いイベント発生率を示しました。この指標は代謝性アシドーシスの臨床マーカーとなり得ますが、より直接的な指標である血清HCO₃⁻の測定が可能だったのは対象者の3.6%（161名）のみであり、この点については解釈に注意が必要です。
低カルシウム血症：血清Ca<8.4 mg/dLの群では有意に高いイベント発生率が認められました。低カルシウム血症は副甲状腺機能障害と骨ミネラル代謝異常を介して腎障害進行に関与する可能性があります。
リン代謝：本コホートでは血清P値≥6.0 mg/dLの症例が検出されなかったことは注目に値します。これは食事療法の遵守や適切な薬物療法により、対象患者のリン管理が良好に行われていたことを示唆しています。

これらの知見は、電解質異常が腎転帰に重要な影響を及ぼすことを示した既報と一致しています。

例えば、ナトリウム・クロライドバランスの異常は高血圧、心血管イベント、腎血管収縮を引き起こし、長期的な腎機能低下につながる可能性があります。

ただし、これらの関連が因果関係を示すものではない点に留意が必要です。

観察された電解質異常は腎機能低下の結果である可能性もあります。

腎障害は電解質恒常性の調節障害をもたらし、これらの電解質異常は単に疾患重症度のマーカーとして機能している可能性があります。

電解質異常の解釈と因果関係

観察された電解質異常は腎機能低下の原因というよりも結果である可能性が高いと考えられます。

腎障害の進行過程では電解質恒常性の調節機能が損なわれるため、これらの電解質異常は疾患重症度を反映するバイオマーカーとしての役割を果たしている可能性があります。

これらの電解質不均衡が腎疾患進行の直接的原因因子であるか、または単なる結果であるかを明確にするためには、今後の前向き研究や介入試験が不可欠です。

RAS阻害薬と腎転帰の予想外の関連

RAS阻害薬使用群での腎イベント発生率の上昇は、これまで確立されてきた腎保護効果の知見と一見矛盾する予想外の結果でした。この結果には複数の説明が考えられます：

疾患重症度の違い：ベースライン時のCKD進行度に違いがあった可能性
高カリウム血症リスク：RAS阻害薬使用に伴う高カリウム血症の合併
薬物相互作用：他の薬剤との相互作用の影響
適応による交絡：より重症例（特に蛋白尿が顕著な症例）に選択的にRAS阻害薬が処方されている可能性

特に「適応による交絡」は臨床研究では重要な概念です。

進行性CKDや蛋白尿が顕著な患者に対してRAS阻害薬がより頻繁に処方される傾向があり、これが薬剤と転帰不良の見かけ上の関連を生じさせている可能性があります。

この点を明らかにするためには、CKDステージ、併存疾患、蛋白尿レベルによる層別化分析が必要です。

高尿酸血症と腎転帰

血清尿酸値が7.0mg/dL以上のCKD患者では腎イベント発生率が有意に高値でした。

これは高尿酸血症が日本人集団におけるESKDの独立リスク因子であるとする先行研究と一致しています。

しかし興味深いことに、尿酸降下療法が必ずしも腎保護効果をもたらさないとする研究も存在します。

この矛盾は、尿酸値上昇が腎障害の直接的原因というよりも、腎排泄機能低下を反映するマーカーとして機能している可能性を示唆しています。

貧血と腎転帰の段階的関連

本研究でのヘモグロビン値の層別化分析では、腎転帰との明確な段階的関連が示されました：

重度貧血群（Hb<11g/dL）：最も高い腎イベント発生率
軽度貧血群（Hb 11-13g/dL）：中等度のイベント発生率
非貧血群（Hb≥13g/dL）：最も低いイベント発生率

これは既報と一致していますが、興味深いのは貧血管理が全体的健康転帰の改善と関連する一方で、特定の閾値を超えたヘモグロビン上昇が腎保護に寄与するという明確なエビデンスは確立されていない点です。

ガイドライン遵守スコアと腎転帰

CQスコアによる分類では、低遵守群（0～5点）は高遵守群（6～8点）と比較して、一貫して腎イベント発生リスクが高値でした。

この関連はeGFRの30%以上低下やESKDといった個別転帰でも同様でした。

ただし本研究にはいくつかの限界があります：

喫煙、食事、血圧などの重要な生活習慣因子のデータ欠如
CQスコアのカットオフ値設定が任意であること
リスク因子間の相互作用（相乗効果）の検討不足
対象集団の選択バイアス（若年、低eGFR、RAS阻害薬使用者の偏り）
追跡間隔の不均一性
非遵守群における薬物療法の影響評価不足

結論

本研究は、臨床実践におけるCKDガイドライン遵守が良好な腎転帰と有意に関連することを示した重要な知見を提供しました。

特に多職種連携によるCKD管理において、ガイドラインに準拠した包括的診療の重要性が裏付けられました。

今後は上記の限界を克服した研究設計により、さらなるエビデンスの蓄積が期待されます。

慢性腎臓病の早期段階における臨床研究の代替エンドポイントとしてのeGFRスロープ

やまちゃん — Sun, 30 Mar 2025 04:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37466813/　　　　　　

タイトル：eGFR slope as a surrogate endpoint for clinical study in early stage of chronic kidney disease: from The Japan Chronic Kidney Disease Database

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病（CKD）は世界的な問題であり、患者数の増加と医療経済への影響が深刻化しています。

CKD患者は死亡、心血管疾患（CVD）、末期腎不全（ESKD）のリスクが高いことが知られています。

臨床研究では「死亡」、「心血管疾患」、「末期腎不全」などの「ハードエンドポイント」が確立されていますが、これらの真のエンドポイントは以下の問題があります：

発生頻度が低い
大規模なサンプルサイズが必要
長期の観察期間が必要

このため、研究コストが高くなり実現可能性が低下するので、腎臓病の臨床試験実施の障壁となっています。

そこで、腎臓の重要なアウトカムを予測する「代替エンドポイント」の研究が進められてきました。

進行したCKD（CKDステージG3b-G5）では、2017年にKDIGO（国際腎臓病予後改善機構）によって、「eGFRの30～40％低下」または「血清クレアチニン値の倍加」がESKDの代替エンドポイントとして確立されました。

これらの代替エンドポイントは日本人集団でも検証され、慢性腎臓病の臨床評価ガイドラインとして発表されています。

2018年には、米国腎臓財団（NKF）、米国食品医薬品局（FDA）、欧州医薬品庁（EMA）が共催した科学ワークショップで、早期CKDにおける代替エンドポイントが推奨されました。

この推奨では、「eGFR勾配の変化」が代替エンドポイントとして評価され、「eGFR勾配の減少が0.5～1.0 mL/分/1.73 m²/年」がESKDリスク減少を予測するカットオフ値とされています。

しかし、日本と他国との間で透析導入時のeGFRに無視できない差があることを考慮すると、同じ値が日本人患者にも適用できるかどうかを確認する必要があります。

本研究の目的は、NKF-FDA-EMAワークショップで推奨された代替エンドポイントが日本のCKD患者にも同様に適用できるかどうか、その外部妥当性を検証することです。

日本のCKD患者のリアルワールドデータセットであるJ-CKD-Database（J-CKD-DB）を用いて、eGFR勾配の変化とESKDとの関連を調査しました。

方法：

本研究のデータ出典はJ-CKD-DBデータベースで、これは国内大学病院のCKD患者の実世界データを収集するために設計されました。

要約すると、このデータベースはSS-MIX2標準ストレージを使用して、電子カルテからCKD症例のデータを自動的に抽出しています。

J-CKD-DBにCKD患者を登録する基準は次のとおりです：

年齢18歳以上
研究期間中に、尿タンパク≥1+（試験紙法）および/またはeGFR < 60 mL/分/1.73 m²

本研究では、複数年にわたる縦断的データを含むJ-CKD-DBの発展版であるJ-CKD-DB-Exを使用しました。

2014年から2018年の間にデータベースに登録されたすべての患者から、以下の除外基準に該当する参加者を除外しました：

ベースライン測定を含む2回未満のeGFR測定値しかない参加者（eGFR勾配計算に必要）
1〜3年のeGFR勾配計算期間後にデータがない参加者
共変量データが欠損している参加者（共変量データの欠損がある場合は分析から除外）
透析開始または死亡に関するデータがない参加者
ベースラインeGFRが30 mL/分/1.73m²未満の参加者

この研究は早期CKDの代替エンドポイントを確立することを目的としているため、eGFR < 30 mL/分/1.73m²の参加者は進行したCKDとして除外されました。

さらに、探索的分析として、より進行した腎不全（eGFRが20～30 mL/分/1.73 m²の範囲）の集団でも分析を行いました。

＜アウトカムの定義と観察期間＞

本研究のアウトカム（結果指標）は「末期腎不全（ESKD）」と定義されました。

主要分析：ESKDは「透析開始」と定義
副次分析：ESKDは「CKDステージG5の発生」（eGFR < 15 mL/分/1.73 m²）と定義

観察期間は、eGFR勾配計算後からアウトカム発生または最終eGFR測定までの期間と定義されました（図1参照）。

Clin Exp Nephrol. 2023 Oct;27(10):847-856.

＜eGFR勾配の計算方法＞

eGFR値は血清クレアチニン値に基づく日本人GFR推算式を用いて計算
各症例の最も古いeGFR測定ポイントをベースラインとして使用
計算期間中にベースラインを含む2回以上のeGFR測定を受けた参加者については、計算期間内のすべてのeGFR値を使用してeGFR勾配を計算

＜勾配計算の手法＞

最小二乗法：eGFR値とモデルの間の残差二乗和を最小化する線形近似モデルの傾きをeGFR勾配として使用
混合効果モデル：ランダム切片および傾きを持つ線形混合効果モデルを使用して各個人の勾配を推定

＜勾配の種類＞

ベースライン後の1年、2年、3年のeGFR値を使用して3種類のeGFR勾配を計算し、説明変数として使用しました。平均値±3SDの範囲から逸脱した参加者は分析から除外されました。

＜統計分析＞

基本情報の表示

連続変数：平均値±標準偏差または中央値（四分位範囲）で表示
二値変数：数値とパーセンテージで表示

多変量解析

死亡イベントと競合する透析開始およびCKDステージG5の発生の両方について、Fine-Grayの比例ハザード回帰モデルを用いて多変量解析を実施。

eGFR勾配の各変化に対するアウトカム発生のハザードリスクを推定しました。

サブグループ分析

以下のサブグループについて分析を実施：

ベースラインeGFR ≥ 45 mL/分/1.73 m²（CKDステージG1-G3a）
ベースラインeGFR ≥ 60 mL/分/1.73 m²（CKDステージG1-G2）
ベースラインeGFRが20～30 mL/分/1.73 m²の範囲

結果：

＜研究対象者の選定＞

一部の参加施設では死亡と透析開始の真のエンドポイントを収集できなかったため、これらの施設からの参加者は除外されました。

そのため、データベースに152,815人が登録されていましたが、本研究に含まれた人数は31,616人でした。

そのうち、以下の理由で参加者が除外されました：

eGFR勾配計算に必要な複数回のeGFR測定がない参加者
- 1年勾配：18,713人
- 2年勾配：19,972人
- 3年勾配：22,293人
共変量データが欠損している参加者
- ヘモグロビン：1,575人
- 血清アルブミン：2,356人
- 血清CRP：6,930人
ベースラインeGFRが30 ml/分/1.73 m²未満の参加者：2,793人

＜分析対象者の特性＞

1～3年のeGFR勾配を計算するために分析された参加者数は、それぞれ7,768人、6,778人、5,219人でした。表1は参加者の背景情報を示しています。

平均観察期間は以下の通りでした：

1年勾配：877±491日
2年勾配：706±346日
3年勾配：495±215日

観察期間中の死亡者数は以下の通りでした：

1年勾配：827人（10.7%）
2年勾配：533人（7.9%）
3年勾配：317人（6.1%）

透析開始の発生率は非常に低く、以下の通りでした：

1年勾配：28人（0.4%）
2年勾配：24人（0.4%）
3年勾配：14人（0.3%）

CKDステージG5の発生率は以下の通りでした：

1年勾配：186人（2.4%）
2年勾配：129人（1.9%）
3年勾配：71人（1.4%）

Clin Exp Nephrol. 2023 Oct;27(10):847-856.

＜サブグループの特性＞

ベースラインeGFRが60 ml/分/1.73 m²以上（CKDステージG1-G2）の参加者に限定した場合、透析開始の発生率はそれぞれ6人（0.1%）、6人（0.1%）、4人（0.1%）でした。

ベースラインeGFRが45 ml/分/1.73 m²以上（CKDステージ1-3a）の参加者に限定した場合も、透析開始の発生率は低く、それぞれ11人（0.2%）、11人（0.2%）、8人（0.2%）でした。

そのため、CKDステージに基づく透析開始のサブグループ分析を実施することは不可能でした。

しかし、CKDステージG5の発生を判定するためにCKDステージに応じたサブグループ分析が実施されました。

＜eGFR勾配とESKDリスクの関係＞

eGFR勾配の分布特性

図2はeGFR勾配の分布を示しています。

混合効果モデルと最小二乗法の両方において、1年勾配は2年および3年勾配よりも変動範囲が大きいことが確認されました。

さらに、混合効果モデルで推定されたeGFR勾配と比較して、最小二乗法で推定されたeGFR勾配は変動範囲が大きい傾向がありました。

＜eGFR勾配とESKDのリスク関係＞

eGFR勾配とESKDの部分分布ハザード比（SHR）の関係を調査しました。

1～3年の各計算期間について、eGFR勾配の変化の大きさに応じて、透析開始としてのESKD（図3A）およびCKDステージG5の発生としてのESKD（図3B）の調整済みSHRをプロットしました。

透析開始としてのESKD定義時

eGFR勾配が+0.5から+1.0 ml/分/1.73 m²/年と緩やかに減少した場合の調整済みSHRは以下の通りでした：

最小二乗法による推定：

1年勾配：0.986～0.972
2年勾配：0.951～0.905
3年勾配：0.970～0.941

混合効果モデルによる推定：

1年勾配：0.979～0.959
2年勾配：0.931～0.867
3年勾配：0.872～0.760

Clin Exp Nephrol. 2023 Oct;27(10):847-856.

＜CKDステージG5の発生としてのESKD定義時＞

eGFR勾配が+0.5から+1.0 ml/分/1.73 m²/年と緩やかに減少した場合の調整済みSHRは以下の通りでした：

最小二乗法による推定：

1年勾配：0.990～0.981
2年勾配：0.963～0.927
3年勾配：0.958～0.917

混合効果モデルによる推定：

1年勾配：0.985～0.971
2年勾配：0.950～0.902
3年勾配：0.896～0.802

＜主な観察結果＞

混合効果モデルで推定されたeGFR勾配ではSHRの減少が観察され、eGFR勾配の計算期間が長くなるにつれてSHRがさらに減少する傾向が見られました。
同様に、最小二乗法で推定されたeGFR勾配も、1年と比較して2～3年の計算期間でSHRの減少が大きくなりました。
透析開始としてのESKDのSHRに関しては、2年勾配は3年勾配よりもわずかに大きな減少を示し、これは混合効果モデルを使用して得られた結果とは異なっていました。

Clin Exp Nephrol. 2023 Oct;27(10):847-856.

＜サブグループ分析結果＞

CKDステージ別の分析

表2は、CKDステージ1-3a（eGFR ≥ 45 ml/分/1.73 m²）またはG1-G2（eGFR ≥ 60 ml/分/1.73 m²）別に、eGFR勾配の変化に対する調整済みSHR（部分分布ハザード比）を示しています。この分析ではESKDのアウトカムをCKDステージG5の発生と定義しました。

混合効果モデルでの結果

eGFR ≥ 60 ml/分/1.73 m²（より早期のCKD）をターゲットにした場合、SHRの減少はわずかに小さくなりました。
2年勾配と比較して、3年勾配ではSHRの減少がより大きくなりました。

最小二乗法での結果

サブグループ間やeGFR勾配計算期間によるSHRの有意差は認められませんでした。

Clin Exp Nephrol. 2023 Oct;27(10):847-856.

＜より進行した腎不全における分析＞

ベースラインeGFRが20～30 ml/分/1.73m²の範囲（より進行した腎不全）の集団において、2年勾配とCKDステージG5の発生との関連を分析しました。

主な結果

ベースラインeGFR ≥ 30 ml/分/1.73m²の集団と比較して、ベースラインeGFRが20～30 ml/分/1.73m²のサブグループでは、SHRの減少がより大きいことが観察されました（補足表S1参照）。

この結果は、より進行した腎不全の患者ではeGFR勾配の変化がESKDリスクにより顕著な影響を及ぼす可能性を示唆しています。

Clin Exp Nephrol. 2023 Oct;27(10):847-856.

考察：

本研究の主な知見

本研究では、早期CKDの日本人患者に焦点を当て、eGFR勾配とESKD（末期腎不全）の部分分布ハザード比（SHR）との関係を検討しました。

分析の結果、以下の重要な知見が得られました：

eGFR勾配が緩やかになるほど（減少するほど）、ESKDのリスクが低下する傾向が観察されました
eGFR勾配を計算する際は、1年間よりも2～3年間のeGFR値を使用する方が適切であることが示唆されました

eGFR勾配計算期間に関する考察

本研究でのeGFR勾配の計算期間は1年、2年、3年でした。

図2に示されるように、1年間のeGFR値から勾配を計算すると、2年または3年のデータを使用した場合よりも、多くの参加者でより大きな変動が観察されました。

これには以下の理由が考えられます：

勾配の計算期間が短いと、eGFR測定回数が減少する
短期的な測定値の変動の影響を受けやすくなる
急性腎障害や筋肉量の変化の影響を受けやすくなる

NKF-FDA-EMAワークショップでも、eGFR勾配の信頼性の高い計算のためには2～3年の追跡期間からのデータを使用することが推奨されており、本研究の結果からも、2～3年間のeGFRに基づくeGFR勾配の使用は1年よりも適切と考えられました（図2および3参照）。

最適な計算期間に関する考慮事項

eGFR勾配の最適な計算期間は、研究対象集団の特性によって異なる可能性があります。eGFR勾配の計算期間を設定する際には、基礎疾患としてのCKDやベースラインGFRなどの要因を考慮する必要があります。

SGLT2阻害薬によるeGFRの初期低下など、急性効果を生じる介入研究では、そのような効果の存在や大きさを事前に予測できない場合があり、介入開始からの総合的な勾配を用いて評価することが適切です。

ただし、計算期間が短いと、急性効果による治療効果の過小評価のリスクがあり、少なくとも2～3年の観察期間が望ましいと考えられます。

したがって、2年、3年、あるいはそれ以上の期間のどれが最適かを決定する課題に対処するためには、さらなる研究が必要です。

分析手法と結果に関する詳細考察

一次分析と二次分析の相違点

一次分析（ESKDを透析開始と定義）：

混合効果モデルでは、2年勾配と比較して3年勾配で変化量が増加するにつれてSHRが減少する傾向がありました
一方、最小二乗法で計算されたeGFR勾配ではそのような傾向は見られませんでした

二次分析（ESKDをCKDステージG5の発生と定義）：

混合効果モデルと最小二乗法の両方において、2年勾配よりも3年勾配でSHRの減少が大きくなりました（図3参照）

手法間の違いの理由

これらの違いは以下の理由によると考えられます：

分散の違い：
- 混合効果モデルでは推定値による補正のため分散が小さくなった
- 最小二乗法では個々の参加者のeGFR値の変動の影響により変動性が増加した
eGFR勾配の変動性がSHR推定に影響：
- eGFR勾配の変動性がSHRの推定に影響を与えた可能性があり、各モデルから得られたSHRに差異が生じた可能性がある
- SHRを推定する際に、eGFR勾配の変動性が結果に影響を与え、2つのモデル間の差異につながった可能性がある
どちらの方法がより適切かは、分析対象のデータの性質と研究目的に依存します

アウトカム発生率の影響

透析開始の発生率はCKDステージG5の発生率と比較して相対的に低く（約0.2～0.4％対約1.4～2.4％）、これにより両モデルでSHR推定のばらつきが大きくなり、推定精度が低下した可能性があります。

特に、3年間のeGFR勾配は、1年勾配（877±491日）および2年勾配（706±346日）と比較して、平均観察期間が短く（495±215日）、これも影響を与えた可能性があります。

先行研究との比較

本研究の結果を先行研究と比較しました。

NKF-FDA-EMAワークショップでは、eGFR勾配の減少が0.5～1.0 ml/分/1.73 m²/年であると、ESKDリスクの低下に関連する可能性があることが示唆されています。

本研究では、2年および3年勾配がより緩やかになるにつれて、ESKDリスクが低下する傾向が観察されました。

この傾向は特に3年勾配で強く、eGFR勾配の緩やかな減少がESKDリスクの低下と関連するというNKF-FDA-EMAワークショップの知見と一致していました。

今後の課題

ただし、本研究で使用された集団が一般的なCKD集団と比較して腎アウトカムが悪化する可能性などの後述の制限を考慮すると、NKF-FDA-EMAワークショップの結果を早期CKDの一般的な日本人集団に外挿するには、複数のコホートでの検証を含む更なる調査が必要です。

さらに、最新の研究では、アルブミン尿の変化とeGFR勾配を組み合わせることでエンドポイント推定の精度が向上することが報告されており、この分野でのさらなる研究の可能性が示されています。

研究の限界と結論

本研究の限界

観察研究の限界

電子カルテ情報に基づくデータベースを用いた観察研究であり、測定されない交絡因子を考慮できませんでした
以下のような腎予後と密接に関連すると考えられる情報がデータベースから収集されていませんでした：
- 心血管疾患の既往歴
- 血圧
- 喫煙歴
- 身体活動
CKD進行に関連する因子（アルブミン尿や蛋白尿など）が欠損していることが多く、共変量として調整されていませんでした
そのため、交絡調整が不十分である可能性があります

外部妥当性の制限

J-CKD-DB-Exの中で、死亡率と透析開始に関する情報を含む施設からのデータのみが分析されたため、分析結果の外部妥当性は限定的でした

データ期間と症例数の制限

J-CKD-DB-Exのデータ期間は最大5年間でした
eGFR勾配計算期間を除いて、観察期間中の透析開始参加者は少数でした
特にベースラインeGFRが45 ml/分/1.73 m²超または60 ml/分/1.73 m²超の参加者に限定すると、アウトカム数は稀でした
より早期のCKD集団に限定した場合に同様の結果が得られるかどうかを判断するには、さらなる調査が必要です

選択バイアス

J-CKD-DB-Exは日本の大学病院を対象としており、一般的なCKD集団よりもCKDの重症度が高いと考えられます
そのため、分析対象集団の腎予後は、CKDを持つ一般的な日本人集団よりも悪いと予想されます
J-CKD-DB-Exの患者登録基準に関連した選択バイアスもありました：
- 登録基準：(1)年齢18歳以上および (2)研究期間中のいずれかの時点で蛋白尿≥1+（試験紙法）および/またはeGFR<60 ml/分/1.73 m²
- そのため、ベースラインeGFRが60 ml/分/1.73 m²以上の参加者の中で、eGFR<60 ml/分/1.73 m²または蛋白尿≥1+を発症した患者のみが選択され、必然的に腎予後が悪い集団となります

本研究では、NKF-FDA-EMAワークショップで引用されたGramsらの研究の各群の平均eGFR勾配と本研究の平均eGFR勾配を比較しました。

その結果、本研究で分析された参加者のベースラインにおける腎機能低下率は、先行研究で報告されたものから大きく逸脱していませんでした。

結論：

日本のCKD患者の実世界データベースであるJ-CKD-DB-Exを用いて、NKF-FDA-EMAワークショップで提示された「緩やかなeGFR勾配とESKDリスク減少の関連性」が日本の早期CKD患者にも適用されるかどうかを調査しました。

本研究の一般化可能性にはいくつかの限界がありますが、2年または3年にわたるeGFR値から計算された緩やかなeGFR勾配がESKDリスクの減少と関連していることが示唆されました。

【補足情報】

◎最小二乗法と混合効果モデルという2つの異なる統計手法を用いる主な目的は、それぞれの手法の特性を活かした分析結果の頑健性を高めるためです。

最小二乗法の特徴

単純さ: 計算が比較的簡単で理解しやすい基本的な統計手法です
直接的なアプローチ: 各患者の実測データポイントだけを使用して直線を当てはめます
個別分析: 各患者ごとに独立して勾配を計算します
欠点: 外れ値や測定誤差の影響を受けやすく、データポイントが少ない場合は特に不安定になりがちです

混合効果モデル（線形混合モデル）の特徴

複雑さ: より高度な統計モデルです
集団と個人の情報を統合: 全患者の傾向（固定効果）と個々の患者の変動（ランダム効果）を同時に考慮します
借用効果: 少ないデータポイントしかない患者のeGFR勾配推定を、全体の集団データを利用して「借用」（収縮推定）することで安定化させます
利点: 外れ値や測定誤差の影響を受けにくく、少ないデータポイントでもより安定した推定が可能です

両手法を使用する理由

結果の頑健性の確認: 異なる統計手法でも同様の結果が得られれば、発見された関連性がより信頼できると考えられます
データ特性への対応:
- 本研究では測定回数が少ない患者も多く含まれているため、混合効果モデルはより安定した推定を提供できます
- 一方、最小二乗法は単純で直接的なアプローチを提供します
方法論的バイアスの評価: 異なる統計手法による結果の違いを評価することで、方法論的バイアスの影響を把握できます
先行研究との比較可能性: 過去の研究で使われている様々な手法と比較できるようにするためです

◎部分分布ハザード比（Subdistribution Hazard Ratio: SHR）の解説

部分分布ハザード比（SHR）は、競合リスク（competing risk）が存在する状況で用いられる統計手法であり、特に医学研究で重要な役割を果たします。

基本的な概念

競合リスク：
- 研究対象の主要アウトカム（例：末期腎不全の発生）以外に、別のアウトカム（例：死亡）が起こることで、主要アウトカムの観察が妨げられる状況
標準的なハザード比との違い：
- 通常のCox比例ハザードモデルでは、競合する事象が発生した場合、その後のフォローアップが打ち切り（censoring）として扱われます
- しかし、この打ち切りは「ランダム」ではなく（死亡した患者は末期腎不全になることができない）、バイアスを生じる可能性があります
部分分布ハザード比の特徴：
- 競合事象を打ち切りとして扱わず、リスク集団に留めたまま分析します
- 主要アウトカムの累積発生率（cumulative incidence）を直接モデル化します

本研究での適用

この研究では：

主要アウトカム：末期腎不全（ESKD）の発生（透析開始またはCKDステージG5への進行）
競合リスク：死亡（患者が死亡すると、もはや透析を開始することや末期腎不全に進行することはできない）
分析手法：Fine-Grayの比例ハザード回帰モデルを使用して部分分布ハザード比を計算

解釈の仕方

SHRの解釈：

SHR < 1：説明変数（本研究ではeGFR勾配の変化）が増加すると、主要アウトカム（ESKD）の発生リスクが減少
SHR = 1：説明変数がアウトカム発生リスクに影響を与えない
SHR > 1：説明変数が増加すると、アウトカム発生リスクが増加

この研究では、eGFR勾配がより緩やかになる（+0.5〜+1.0 ml/分/1.73 m²/年の変化）ほど、SHRが1より小さくなり（例：0.96、0.90など）、ESKDのリスクが低下することが示されています。

死亡という競合リスクを適切に考慮することで、eGFR勾配とESKD発生の関連性をより正確に評価することができました。

実臨床下における高齢糖尿病性腎臓病患者におけるSGLT2阻害薬の腎臓への影響

やまちゃん — Sat, 15 Mar 2025 02:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38816204/　　　　　　　

タイトル：Kidney outcomes of SGLT2 inhibitors among older patients with diabetic kidney disease in real-world clinical practice: the Japan Chronic Kidney Disease Database Ex

＜概要（意訳）＞

序論：

糖尿病性腎臓病（DKD）は2型糖尿病（T2DM）を有する高齢患者において重大な医療上の懸念事項です。

DKDの診断は2つの基準に依存しています：推定糸球体濾過量（eGFR）の低下（60 mL/min/1.73 m²未満）と、T2DM患者におけるアルブミン尿またはタンパク尿の存在です。

しかし、これらの臨床的意義は患者の年齢によって異なる可能性があります。

加齢に伴い、多くの患者はGFRの進行性低下を示し、年齢層間でのeGFRの低下はアルブミン尿やタンパク尿の発生率と比較してより顕著です。

このため、若年患者と比較して、T2DMを有する高齢患者は非アルブミン尿性または非タンパク尿性DKDに分類される割合が高くなります。

基礎病理はアルブミン尿やタンパク尿の有無によってDKD患者間で異なることが示されており、eGFRの低下率にも相違が存在します。

SGLT2阻害薬は、当初T2DMの治療において血糖降下作用のみを目的として承認されましたが、T2DMの有無に関わらず慢性腎臓病（CKD）患者における腎保護および心血管保護効果が次第に認識されるようになっています。

いくつかの臨床試験では年齢に関係なくSGLT2阻害薬の有益性が示されていますが、高齢DKD患者のみに焦点を当てた研究はほとんど報告されていません。

この状況が、若年患者と比較して高齢患者におけるSGLT2阻害薬の処方率が低いことの一因となっている可能性があります。

さらに、タンパク尿の有無によるDKDを有する高齢患者間での効果の潜在的な差異については不明確なままです。

本研究は、日本慢性腎臓病データベース（J-CKD-DB-Ex）を用いて、SGLT2阻害薬と他の血糖降下療法を開始したDKDを有する高齢患者におけるeGFRの変化と腎アウトカムの比較に焦点を当てました。

さらに、異なる患者サブグループにおけるSGLT2阻害薬の使用に関連する腎アウトカムの変動を評価しました。

方法：

J-CKD-DB-Exは、21の日本の大学病院からの電子健康記録（EHR）に基づく広範な多施設共同レジストリで、慢性腎臓病（CKD）患者の大規模データを蓄積したものであり、詳細は先行研究に記載されています。

簡潔に述べると、このレジストリは2014年12月に開始され、診断から治療に至るまでの広範な患者データを収集しています。

参加施設はすべて、標準化された構造化医療情報交換システム2（Standardized Structured Medical record Information eXchange 2）のストレージと転送システムを含む、先進的なEHR基準の遵守が義務付けられています。

患者データが匿名化されていることを踏まえ、各参加大学病院のウェブサイトでオプトアウト方式を用いて、「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」に従ってインフォームドコンセントを実施しました。

J-CKD-DB-Exデータベースの5つの病院が、2014年1月1日から2020年12月31日までの進行中の前向き縦断研究に参加することに同意しました。

75歳以上のT2DM患者で、SGLT2阻害薬または他の血糖降下薬を新たに開始した患者の医療記録を選択しました。

治療開始の基準日（index date）は、適応に従って患者が最初に処方を受けた、または調剤を受けた時点としました。

SGLT2阻害薬にはルセオグリフロジン、イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トホグリフロジンが含まれ、一方、他の血糖降下薬にはDPP-4阻害薬、ビグアナイド、α-グルコシダーゼ阻害薬（aGI）、グリニド、スルホニル尿素薬、チアゾリジン、インスリン、およびGLP-1受容体作動薬が含まれ、これらは初期治療または追加治療として使用されました。これらの薬剤には配合剤も含まれます。

患者にとって治療が新規であることを確認するため、過去1年間にその薬剤クラスの処方がなかった症例のみを対象としました。

選択基準として、各薬剤の開始用量に関する推奨投与量と投与方法に従いました。

開始用量は各薬剤によって異なりますが、適応外使用はすべて除外しました。

SGLT2阻害薬は単独で開始された場合のみ、新規開始として含めました。

他の血糖降下薬が新たに開始された場合は、単剤または配合剤のいずれかを含めました。

基準日前180日以内に少なくとも1回のeGFR測定値があるT2DM患者の記録のみを含めるよう選択を絞りました。

治療開始前のeGFR変化を確実に推定するため、基準日前181～365日の期間から少なくとも1回のeGFR測定値を必要としました。

また、基準日後120日以内に少なくとも1回のeGFR測定値も必要としました。

さらに、選択基準には基準日後の最初のeGFR測定日から180日以上経過した後に少なくとも1回の追加eGFR測定値があることも含まれていました。

患者を基準日から、基準治療の終了時（オントリートメント解析のみ）、診療やデータベースからの移動または離脱、死亡、またはデータ利用可能な最終日まで追跡しました。

血清クレアチニンは酵素法により採取・測定されました。

eGFRは日本人係数で修正されたChronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration方程式を用いて算出しました。

尿検査はスポット尿検体に対してディップスティック法を適用しました。

日本臨床検査標準協議会（JCCLS）の方針では、すべての尿ディップスティック検査は、異なる検査ストリップメーカー間で比較可能な結果が得られるよう製造されるべきとされています。

具体的には、尿ディップスティック結果の（1+）、（2+）、（3+）はそれぞれ尿中タンパク質レベル30、100、250～500 mg/dLに相当します。

本研究では、尿ディップスティック結果が（1+）以上の場合をタンパク尿と定義しました。治療開始前のeGFR急速低下（イニシャルディップ）は、年間3.0 mL/min/1.73 m²以上のeGFR低下と定義しました。

主要アウトカムは、追跡期間中のSGLT2阻害薬または他の血糖降下薬開始からのeGFR変化率の有効性を比較することでした。

副次アウトカムは、両群間での複合腎イベントおよび個別腎イベントの発生率（1000人年あたり）を比較することでした。

末期腎臓病（ESKD）はeGFR 15 mL/min/1.73 m²未満と定義され、その診断はその後の測定によっても確認されました。

複合腎エンドポイントは、eGFRの40%以上の持続的低下（その後の測定で確認）またはESKD発症（その後の測定で確認）と定義されました。

複合エンドポイント解析では、患者に複数のイベントが発生した場合、最初のイベントをアウトカムとして記録しました。

感度分析では、エンドポイント特異的分析を実施しました。

これらの分析では、患者が経験したすべての腎イベントを個別にアウトカムとして記録しました。

例えば、最初にeGFRが40%以上低下し、その1か月後にESKDと診断された患者の場合、複合エンドポイント解析ではeGFR低下40%以上のみをアウトカムとして記録しました。エンドポイント特異的分析と感度分析では、eGFR低下40%以上とESKD診断を別々のアウトカムとして記録しました。

結果：

傾向スコアマッチング前には、SGLT2阻害薬による治療を開始した368名の患者と、他の血糖降下薬による治療を開始した899名の患者が適格基準を満たしていることを確認しました。

SGLT2阻害薬新規開始群は、他の血糖降下薬群と比較して若年であり、HbA1c値が高値でした。

基準日前の年間平均eGFR変化率および基準日におけるタンパク尿の有病率については、両群間に有意差はありませんでした。

SGLT2阻害薬群では降圧薬の使用頻度が高く、特にARB、ACE阻害薬、および利尿薬が多く処方されていた一方、DPP-4阻害薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、インスリン、およびグリニドの処方は少なかったです。

傾向スコアマッチングに基づき、本研究ではSGLT2阻害薬を新たに処方された348名の患者と、同数の他の血糖降下薬を新たに処方された患者を分析しました。

傾向スコアマッチング後の群間では、すべての変数において標準化差が10%未満でした。

全696名の患者において、治療開始時の平均年齢は77.7歳、274名（39.4%）が女性、平均eGFRは59.3 mL/min/1.73 m²、298名（42.8%）がeGFR 60 mL/min/1.73 m²未満、平均HbA1cは60 mmol/mol（7.7%）であり、230名（33.0%）の患者にタンパク尿が認められました。

基準日時点で、409名（58.8%）の患者がACE阻害薬またはARBで治療されていました。

表1は傾向スコアマッチング後の基準日における特性を示しています。

DPP-4阻害薬が最も頻繁に処方された他の血糖降下薬でした。

BMJ Open Diabetes Res Care. 2024 May 30;12(3):e004115.

主要分析におけるフォローアップ期間の平均（±標準偏差）は、SGLT2阻害薬群で31.1±16.6ヶ月、他の血糖降下薬群で29.6±18.6ヶ月でした。

追跡期間中、eGFR測定回数の中央値はSGLT2阻害薬群で18回（四分位範囲10～25回）、他の血糖降下薬群で15回（9～27回）でした。

基準日前後の各月におけるeGFR測定値の推移はオンライン補足表S3に示されています。

本研究は実臨床データの解析を含むため、月ごとの症例数にばらつきがあります。

OTT解析では、基準治療開始前のeGFR年間変化率の平均（±標準誤差）はSGLT2阻害薬群で1.47±0.15 mL/min/1.73 m²、他の血糖降下薬群で1.10±0.18 mL/min/1.73 m²でした（図1）。

SGLT2阻害薬および他の血糖降下薬の新規処方後のeGFR変化率はそれぞれ−0.80 mL/min/1.73 m²/年（95%信頼区間−1.05～−0.54）および−1.78 mL/min/1.73 m²/年（95%信頼区間−2.08～−1.49）でした。

両群間のeGFR低下率の差は0.99 mL/min/1.73 m²/年（95%信頼区間0.5～1.38）で、SGLT2阻害薬が優位でした（p<0.001）。

SGLT2阻害薬群では、フォローアップ期間の最初の5～6ヶ月間にeGFRが急性に低下（初期ディップ）し、その後安定化しました。

初期ディップには2つのピークがあるように見受けられました（図1、オンライン補足表S3）。

BMJ Open Diabetes Res Care. 2024 May 30;12(3):e004115.

事前に規定されたサブグループにおけるeGFR年間変化率を図2に示します。

SGLT2阻害薬とタンパク尿、eGFR（60 mL/min/1.73 m²未満 vs 60以上）、基準日時点でのACE阻害薬またはARB使用の有無との間に交互作用が認められ、eGFR低下との関連が示されました（交互作用のp値はそれぞれp<0.001、p=0.019、p=0.048）。

しかし、SGLT2阻害薬使用と治療開始前のeGFR急速低下、および年齢（80歳未満 vs 80歳以上）との間には交互作用はありませんでした。

ITT集団では、両群ともeGFR変化の軌跡はOTT集団のものと類似していました（オンライン補足図S3）。

SGLT2阻害薬使用と基準日時点でのACE阻害薬またはARB使用との間には、eGFR低下との関連において交互作用の傾向があり（交互作用のp=0.050）、他のサブグループ解析でも同様の結果が得られました（オンライン補足図S4）。

BMJ Open Diabetes Res Care. 2024 May 30;12(3):e004115.

腎イベントの累積発生率を図3に示します。

eGFR40%以上低下とESKDの複合イベントは、SGLT2阻害薬群で38例、他の血糖降下薬群で57例発生しました。

発生率は他の血糖降下薬群で1000人年あたり66.4イベント、SGLT2阻害薬群では1000人年あたり42.1イベントでした。

観察期間中、SGLT2阻害薬群ではeGFR40%以上の低下が38例、ESKDが10例発生しました。

比較すると、他の血糖降下薬群ではそれぞれ56例と17例が発生しました。

Coxモデルによる解析では、SGLT2阻害薬群は他の血糖降下薬群と比較して複合イベントのリスクが低いことが示されました（ハザード比0.64、95%信頼区間0.42～0.97）。

BMJ Open Diabetes Res Care. 2024 May 30;12(3):e004115.

治療開始前のeGFR急速低下の有無に関して、SGLT2阻害薬群と他の血糖降下薬群の腎イベントリスクには不均一性が認められました（交互作用のp=0.049）。

基準日時点でのタンパク尿の有無、eGFR（60 mL/min/1.73 m²未満 vs 60以上）、ACE阻害薬またはARB使用の有無、または年齢（80歳未満 vs 80歳以上）に基づくサブグループ解析では、複合イベントの発生率に群間差はありませんでした（図4）。

BMJ Open Diabetes Res Care. 2024 May 30;12(3):e004115.

フォローアップ期間中、SGLT2阻害薬群ではeGFR50%以上の低下が19例、30%以上の低下が72例発生した一方、他の血糖降下薬群ではそれぞれ35例と90例が発生しました。

考察：

本研究では、全国規模の多施設CKD患者レジストリと実臨床の電子健康記録に基づき、75歳以上のDKD患者においてSGLT2阻害薬による治療を開始した群が、他の血糖降下薬と比較してeGFR低下率が有意に緩やかであるという証拠を見出しました。

SGLT2阻害薬のeGFR低下抑制効果は、タンパク尿を有する患者、eGFRが60 mL/min/1.73 m²未満の患者、および基準日時点でACE阻害薬またはARBを服用している患者でより大きいことが示されました。

さらに、SGLT2阻害薬による治療開始は、他の血糖降下薬と比較して、eGFR40%低下または新規ESKD発症という複合エンドポイントのリスクを低減しました。

SGLT2阻害薬の腎イベントに対する有益性は、タンパク尿の有無、eGFR値（60 mL/min/1.73 m²未満）、基準日時点でのACE阻害薬またはARBの使用、および年齢区分（80歳以上）に関わらず、すべてのサブグループで一貫して観察されました。

T2DMを有するCKD患者に関する過去の報告と同様に、SGLT2阻害薬の開始後には初期ディップが観察されました。

本研究では、初期ディップに2つのピークがあるように見受けられました。

考えられる説明の一つとして、75歳以上の患者では不均一な臨床特性のため、初期ディップの大きさや持続時間が患者間で異なる可能性があります。

この知見は、高齢患者でSGLT2阻害薬を開始後、最初の6ヶ月間は腎機能のモニタリングが必要であることを示唆しています。

高齢者は多様な集団であり、臓器機能の能力、自己管理能力、サルコペニア、および全体的な依存度において大きな個人差があります。

高齢T2DM患者の薬物療法選択においては、治療の複雑さ、副作用、および潜在的な薬物相互作用の考慮が極めて重要です。

エンパグリフロジンのEMPA-REG OUTCOME試験とダパグリフロジンのDECLARE-TIMI 58試験の解析では、T2DM患者の3つの年齢コホート（65歳未満、65～74歳、75歳以上）において、SGLT2阻害薬の腎保護効果と安全性プロファイルが同等であることが示されました。

SGLT2阻害薬投与後の事前に規定された有害事象の報告を評価するグローバル市販後調査では、高齢患者においてより頻繁に報告された有害事象はありませんでした。

本研究の解析では、80歳以上の患者においてもSGLT2阻害薬開始からのeGFR変化率の有効性が観察され、年齢サブグループ間で複合イベントに差はありませんでした。

さらに、SGLT2阻害薬開始前のeGFR変化率によって影響を受ける腎機能に対するSGLT2阻害薬の影響を調査した研究は不足しています。

この考察は臨床的に重要な意義を持ちます。

なぜなら、eGFRの急速な低下を経験している個人は、差し迫った腎不全の高リスク群を構成するためです。

本研究の解析では、SGLT2阻害薬開始前にeGFRの急速な低下を経験したDKDを有する高齢患者では、そのような低下のなかった患者と比較して、SGLT2阻害薬使用に関連する複合腎イベントの減少が比較的少ないことが観察されました。

一方で、治療開始前のeGFR急速低下とSGLT2阻害薬使用の間に統計的に有意な差はなく、治療開始前にeGFRの急速な低下を経験した患者では数値的にeGFR低下の緩和がより大きかったです。

この変動は平均への回帰によって説明できるかもしれません。

これは、治療の種類にかかわらず、以前に急速な低下を示した患者群はその後eGFR低下がより緩やかになる傾向があることを示唆しています。

本研究の堅牢性は、治療開始前後の複数のeGFR測定値の利用可能性と様々なサブグループ間での一貫性分析によって裏付けられています。

大規模なJ-CKD-DB-Exデータリポジトリにより、SGLT2阻害薬または他の血糖降下薬の投与前の腎機能低下率に基づいた患者の層別化が可能となりました。

傾向スコアマッチングや複数の感度分析などの厳格な統計手法の適用により研究結果は強化されていますが、本研究は観察研究デザインであるため、血圧や社会経済的状況などの未測定の交絡因子の可能性を完全に排除することはできません。

しかしながら、日本では全国民に対して国民皆保険制度を提供しているため、SGLT2阻害薬と他の血糖降下薬のどちらで治療を開始するかという意思決定プロセスに経済的要因が大きく影響する可能性は低いでしょう。

データベースはネットワーク内のすべての医療記録の収集を可能にしましたが、ネットワーク外のデータへのアクセスはできませんでした。

本研究では尿タンパクの評価にディップスティック法を用いました。

ディップスティック法は費用対効果が高く標準化に有用ですが、尿中アルブミン/クレアチニン比や尿タンパク/クレアチニン比と比較して感度と特異性に限界があります。

また、血圧低下だけではSGLT2阻害薬の腎機能に対する観察された有益性をすべて説明することはできません。

先行試験と同様に、eGFRの傾きは線形モデルを用いて計算されました。

しかし、SGLT2阻害薬治療開始後のeGFR軌跡を正確に描写するには線形モデルが最適なアプローチではない可能性があることに注意すべきです。

本研究では腎アウトカムのみに焦点を当て、抽出データは電子医療記録情報の一部であったため、安全性パラメータは未探索のままでした。

したがって、特にDKDを有する高齢患者におけるSGLT2阻害薬の安全性側面、機能状態、生活の質に関する指標を精査するためにさらなる研究が不可欠です。

また、マッチングや患者除外のプロセス中に選択バイアスが発生した可能性もあります。

さらに、eGFR評価には治療開始前後の特定の観察回数が必要なため、バイアスが生じる可能性があります。このアプローチは先行研究で評価された手順と一致しています。

最後に、SGLT2阻害薬の長期効果を評価するためには、観察研究から延長フォローアップデータを確保することが不可欠です。

本研究は先行ランダム化研究からの知見を補完するものであり、臨床試験で示されたSGLT2阻害薬の腎機能と腎イベントへの肯定的な影響がDKDを有する高齢患者にも適用される可能性があることを示唆しています。

日本における早期慢性腎臓病と関連医療費

やまちゃん — Sun, 09 Mar 2025 02:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38214933/　　　　　　

タイトル：Early-Stage Chronic Kidney Disease and Related Healthcare Spending: A Health Checkup Cohort Study in Japan

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病（CKD）は世界的に9.1%の有病率を示し、末期腎不全（ESKD）および心血管疾患（CVD）の重要な危険因子となっています。

CKDが末期腎不全へ進行したり、心血管疾患を引き起こしたりすると、医療資源の大幅な利用は避けられません。

さらに、一般集団の中には早期CKDの患者が相当数存在し、その多くが自身のCKD状態を認識していません。

CKDは医療サービスの利用と、CKD合併症の治療にかかる費用を通じて、医療支出を増加させる潜在的可能性を持っています。

しかしながら、CKDが潜在的に医療費の増加と関連するという中心的重要性にもかかわらず、早期CKDの人口に対する経済的負担に関するエビデンスは限られています。

この分野の既存研究では、進行したCKD（主に医師から診断を受けた患者）が高い医療利用と関連していることが判明しています。

しかし、これらの研究にはいくつかの限界があり、CKDに関連する過剰な医療支出を効果的に管理するための介入策を開発する取り組みが妨げられています。

例えば、病院やレジストリデータを使用してCKD診断を受けた患者のデータを分析した以前の研究は、早期CKDの経済的負担を過小評価している可能性があります。

多くの国の医療サービス研究に使用される請求データには、検査情報（尿検査や血清クレアチニン検査）が欠けていることが多く、研究者がそれらのデータを使用してCKDの影響を研究することが妨げられています。

日本では、全国的な年次健康診断プログラムに基づいて、一般集団における早期CKDの段階を検証できるユニークな機会があります。

早期CKDの経済的負担を調査することにより、医師、患者、政策立案者、および公衆衛生部門はこの集団に対する介入策の優先順位付けを検討することができます。

このような背景から、私たちの目的は、日本の全国的な健康診断データを用いて、一般集団における早期CKD患者の中で、タンパク尿と推定糸球体濾過量（eGFR）に基づく過剰な医療利用（具体的には医療費支出、外来治療日数、入院）を調査することでした。

方法：

＜データソースと研究デザイン＞

私たちは2014年1月1日から2019年12月31日までの間に収集された、日本最大級の雇用ベースの健康保険者の一つである「全国土木建築国民健康保険組合」の全国年次健康診断データと医療請求データを分析しました。

このデータには、基本的な人口統計情報（年齢、性別など）、外来・入院医療の請求データ、および年次健康診断データ（eGFR、尿試験紙検査で検出されたタンパク質レベル、血圧値、ヘモグロビンA1c[HbA1c]値、低密度リポタンパク質コレステロール値、および自己申告による薬剤使用状況[降圧薬、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬]）が含まれていました。

拡張期血圧90mmHg以上、収縮期血圧140mmHg以上、または高血圧治療薬を使用している個人は高血圧と分類されました。

さらに、HbA1c値が6.5%以上または糖尿病治療薬を使用している者は糖尿病と分類されました。

横断研究デザインでは、ベースラインの年（2014年）のデータをCKDステージと医療利用の両方に使用しました。

コホート研究デザインでは、CKDステージにはベースライン年（2014年）のデータを、医療利用には翌年以降（2015年から2019年）のデータを使用しました。

本研究は、コホート研究のための疫学研究報告強化（STROBE）報告ガイドラインに準拠しました。また、ヘルシンキ宣言の原則に従って実施されました。

京都大学の倫理審査委員会が本研究を承認しました。

匿名化されたデータベースからのデータのみを分析したため、インフォームドコンセントの必要性は免除されました。

＜年次健康診断プログラム＞

日本では、従業員の健康状態に関わらず、すべての雇用主は従業員に対して年次健康診断プログラムを提供することが義務付けられています。

約半数の個人が追加のeGFR検査を受けていますが、これは個人の裁量ではなく、企業ごとに追加される可能性があります。

健康診断中にCKDが検出された場合、患者には結果が通知され、医師の受診が推奨されます。

健康診断は健康状態に関わらず毎年実施され、縦断的な医療請求データとリンクすることができるため、私たちはすべてのCKDステージを捉え、医療利用との横断的および縦断的関連の両方を検討する独自の機会を得ました。

＜参加者＞

私たちは、2014年（0年目）にeGFRが30 mL/min/1.73 m²以上であり、透析治療を受けていない30歳から70歳までの個人のデータを分析しました。
参加者は2019年（5年目）または健康保険の資格喪失まで追跡されました。

＜曝露要因＞

eGFRは標準的な計算式を用いて血清クレアチニン検査値から算出されました。
2012年の慢性腎臓病改善国際アウトカム（KDIGO）分類に基づき、2014年の結果を用いてベースラインのCKDステージを定義しました。
CKDステージの分類に関して、ステージG3b（eGFR 30-44 mL/min/1.73m²）の参加者数が限られていたため、ステージG3bとG3a（eGFR 45-59 mL/min/1.73m²）を1つのカテゴリーに統合しました。

タンパク尿に関しては、本研究では尿試験紙検査で1以上の結果をステージA2-3と定義しました。

最終的に、患者は2つの二値カテゴリーに基づいて4つのグループに分類されました：

軽度eGFR低下（G3［eGFR 30-59 mL/min/1.73 m²］）とタンパク尿（A2-3［1以上］）。

グループは以下の通りです：

CKDなしの対照群（G1-2かつA1）、タンパク尿のみ（G1-2かつA2-3）、軽度eGFR低下のみ（G3かつA1）、および軽度eGFR低下とタンパク尿の両方（G3かつA2-3）。

＜アウトカム＞

主要アウトカムは過剰医療費支出で、これはベースラインでCKDのない個人と比較した、異なるCKDステージにおける個人の米ドルでの絶対的差として定義されました。

日本円から米ドルへの換算は、2023年11月11日時点の為替レート（1ドル＝149.03円）に基づいて行われました。

日本では、主に税金でまかなわれる国民皆保険制度の下、利用者は医療費の10％から30％（年齢、収入、家族構成によって異なる）を支払い、残りは保険者が支払います。

この分析では、医療費支出を、あらゆる医療ケアに対して利用者と保険者の両方が支払う医療利用の総額と定義しました。

副次的アウトカムには、外来診療訪問回数と入院日数の絶対的差が含まれ、それぞれ別々に評価されました。

過剰医療利用は、2014年（0年目）で横断的に、2015年（1年目）、2017年（3年目）、2019年（5年目）で縦断的に分析されました。

結果：

＜参加者の特性＞

健康診断を受けた79,988人の参加者（平均[SD]年齢47.0[9.4]歳、22,027人[27.5%]が女性）のうち、2,899人（3.6%）がeGFR 60 mL/min/1.73 m²以上でタンパク尿あり、1,116人（1.4%）がeGFR 30～59 mL/min/1.73 m²でタンパク尿なし、253人（0.3%）がeGFR 30～59 mL/min/1.73 m²でタンパク尿ありでした（表）。

要約すると、4,268人（5.3%）が早期CKD（eGFR 30～59 mL/min/1.73 m²またはタンパク尿）を有していました。

eGFR 30～59 mL/min/1.73 m²でタンパク尿を伴う参加者は、より高齢で、男性が多く、高血圧と糖尿病を有する可能性が高いことがわかりました。

79,988人の参加者のうち、75,537人（94.4%）、68,587人（85.7%）、63,425人（79.3%）がそれぞれ2015年（1年目）、2017年（3年目）、2019年（5年目）まで追跡されました。

JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2351518.

＜過剰医療費支出＞

ベースラインにおける横断的分析では、タンパク尿と軽度のeGFR低下に関連する有意な過剰医療費支出（調整後差額）が見られました（図1）。
・タンパク尿：$178(99%CI、$6～$350)
・eGFR 30～59 mL/min/1.73 m²：$608（99%CI、$233～$983）
・両者の組み合わせ：$1,254（99%CI、$134～$2,373）

5年間の縦断的分析では、タンパク尿と軽度のeGFR低下に関連する一貫した過剰医療費支出が見られました。

タンパク尿と軽度のeGFR低下の両方を持つ参加者では、検討した5年間にわたって過剰医療費支出が経時的に増加していることが判明しました。

JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2351518.

＜過剰外来診療日数と過剰入院日数＞

ベースラインにおける横断的分析では、軽度のeGFR低下に関連する有意な過剰外来診療日数（調整後差）が見られました（図2）。

・タンパク尿なしでeGFR 30～59 mL/min/1.73 m²：3.11日（99%CI、1.99～4.23日）

・タンパク尿ありでeGFR 30～59 mL/min/1.73 m²：3.30日（99%CI、0.99～5.60日）

JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2351518.

ベースラインにおける横断的分析では、タンパク尿と軽度のeGFR低下に関連する有意な過剰入院日数（調整後差）も見られました（図3）。

・タンパク尿：0.24日（99%CI、0.01～0.47日）

・eGFR 30～59 mL/min/1.73 m²：0.42日（99%CI、0.04～0.80日）

・両者の組み合わせ：0.87日（99%CI、-0.10～1.85日）

タンパク尿に関連する過剰入院日数は、検討した5年間を通じて一貫して観察されました。

JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2351518.

＜二次分析＞

高血圧と糖尿病で調整しなかった場合、これらの変数で調整した場合よりも大きな過剰医療費支出が認められました（補足資料1のeFigure 1）。

年齢による層別解析では、過剰医療費支出は高齢群（60歳以上）よりも若年群（60歳未満）で大きいことがわかりました（補足資料1のeFigure 2）。

過剰医療利用は男性と女性の間で同程度でした（補足資料1のeFigure 3）。

過剰医療費支出は、糖尿病（補足資料1のeFigure 4）や高血圧（補足資料1のeFigure 5）の存在と強く関連していませんでした。

軽度のeGFR低下とタンパク尿を併発する症例を除き、重度CKD（eGFR<30 mL/min/1.73 m²）へ進行したか透析療法を開始した参加者の割合は比較的小さく（検討した5年間で重度CKDは0.2%[126人]、透析療法は0.03%[85人]）でした（補足資料1のeFigure 6）。

KDIGOガイドラインに基づくCKDステージの詳細な分類を用いた追加解析を実施しました。

しかし、進行したCKDステージを代表するサンプルが小さかったため（eGFR<45 mL/min/1.73 m²の参加者はわずか0.22%[178人]）、これらのグループでの過剰医療利用の推定値は不安定でした（補足資料1のeFigure 7、eFigure 8、およびeFigure 9）。

本研究では、軽度のeGFR低下とタンパク尿に関連する降圧薬と抗糖尿病薬の有意な過剰使用が示唆されました（補足資料1のeFigure 10）。

医療費支出上位10%の人が、補足資料1のeFigure 11に示されているように、CKDステージ全体の総支出の大部分を占めていました。

JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2351518.

考察：

本研究では、日本の全国健康診断データを用いて、早期CKD患者における尿タンパクとeGFRに基づく過剰医療利用を調査しました。

その結果、一般集団のスクリーニング結果から、かなりの割合の参加者（5.3%）が早期CKD（eGFR 30～59 mL/min/1.73 m²またはタンパク尿）を有していることがわかりました。

タンパク尿と軽度のeGFR低下による過剰医療利用は、検討した5年間を通じて一貫して観察されました。

タンパク尿と軽度のeGFR低下の組み合わせは、過剰医療費支出とその5年間にわたる増加と関連していました。

これらの結果は、CKDと医療利用の過剰支出との間の有意な関連を示すものであり、CKDの発生を防ぎ、進行を阻止するための公衆衛生的・臨床的行動と介入の重要性を浮き彫りにしています。

過剰医療費支出は、進行したCKDよりも早期CKDでは顕著ではありませんでした。

本研究の主な強みは、日本で広く実施されている年次健康診断プログラムのデータを用いて、早期CKDが医療費支出に与える影響を検討できたことでした。

診断を受けていない無症状の早期CKD患者は病院や医療請求データに記録されないため、CKD診断を受けた患者を対象とした以前の分析では、私たちの知る限り、CKDの全体的な負担を考慮したものはありませんでした。

私たちの研究は、早期CKDの負担に関する知見を追加しました。

軽度のeGFR低下、タンパク尿、およびそれらの組み合わせは、高血圧と糖尿病を調整した後でも、独立して過剰医療費支出と関連していました。高血圧と糖尿病の存在を考慮した層別解析においても、一貫した過剰医療費支出が認められました。

高血圧と糖尿病は、医療利用を増加させる社会的負担の大きい疾患として広く知られていますが、本研究では、これらの疾患と頻繁に関連するCKDを考慮する必要性が明らかになりました。

また、過剰医療費支出は、60歳以上の高齢者よりも60歳未満の若年者の方が大きいことがわかりました。

高齢者では腎機能の低下は加齢自体に関連するため、軽度のeGFR低下が病理学的状態を示さない可能性があります。eGFRの臨床的意義は年齢を考慮して解釈すべきです。

縦断的に収集されたデータを用いることで、医療利用に対するCKDの横断的および縦断的影響の両方を調査することができました。

早期CKD患者では、5年間の追跡期間を通じて、CKDのない患者と比較して一貫して過剰医療費支出が必要であることがわかりました。

また、タンパク尿と軽度eGFR低下の組み合わせは、どちらか単独よりも経時的な過剰医療費支出の増加が大きいことがわかりました。

フォローアップ期間中のCKD進行が、経時的な過剰医療費支出の増加に影響した可能性があります。

本研究は、外来診療、薬剤使用、入院診療など、早期CKDに関連する過剰医療利用の様々な側面を示しています。

CKD関連の診療は複雑であり、過剰医療利用を減らすのに役立つ効果的な医療介入を特定するには広範な調査が必要です。

例えば、アンジオテンシン受容体拮抗薬やSGLT2阻害薬などの薬理学的介入は、最初は医療費支出を増加させるかもしれませんが、長期的な医療利用を減少させる可能性を持っています。

また、CKDは心血管疾患（CVD）の既知の危険因子であることから、過剰医療利用の一部はCVDに起因する可能性があります。

したがって、CVD予防戦略の実施がCKD患者の過剰医療利用削減に役立つ可能性があります。

血圧管理、脂質管理、禁煙などのCVD予防戦略を支持する確固たる証拠はすでに豊富に存在し、これらはこの集団に効果的に適用・実施することができるでしょう。

さらに、医療費支出の大部分が高い利用者に集中していることを考慮すると（補足資料1のeFigure 11）、この集団に介入を集中することが効果的である可能性があります。

JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2351518.

研究の限界：

本研究にはいくつかの限界があります。まず、単一の検査を使用したためCKDステージの誤分類が生じた可能性があり、観察された結果に影響を与えた可能性があります。

次に、医療へのアクセスについて調整することができませんでした。

医療へのアクセスが乏しい人々は医療費支出が少なく、より進行したCKDステージを持つ可能性があります。

しかし、私たちは日本の国民皆保険制度によって医療アクセスが保証されている集団を評価したため、これらの要因が結果に影響した可能性は低いと考えられます。

第三に、私たちの結果の一般化可能性は、主に日本人男性の労働年齢層を対象とした分析を行ったため限定的かもしれません。

今後、異なる集団におけるCKDの過剰医療費支出への影響を再検討する研究が必要です。

第四に、糖尿病と高血圧の既往歴について調整を行いましたが、これらの調整が適切かどうかは慎重に検討する必要があります。

これらはCKD進行の結果であると同時にCKDの原因でもあるためです。

CKDの結果である変数で調整すると、CKDと医療利用の関連が過小評価される可能性があります。

感度分析では高血圧と糖尿病で調整しない過剰支出を計算し、同様の結果を得ました。

第五に、本研究は早期CKDステージに焦点を当てているため、進行したCKDステージへの結果の一般化には注意が必要です。

第六に、予防可能な過剰医療利用につながる可能性のある特定のCKD関連の診療を特定することの重要性を認識しています。

残念ながら、私たちのデータセットは医療費支出を包括的に分析するのに必要な詳細さを提供していませんでした。

第七に、本研究は観察研究であるため、因果関係を推論する際には注意が必要です。

具体的には、CKDステージを下げることが過剰医療利用を因果的に減少させることを実証していません。

第八に、複数のアウトカムと数年にわたる分析は、統計的αエラー（第一種の過誤）の可能性を高めます。

そのため、この問題に対処するために一次分析では99%信頼区間を使用することを選択しました。

第九に、本研究では尿試験紙検査のデータを用いてタンパク尿を定義しました。

過去の研究によると、尿試験紙で1以上の結果は、陽性タンパク尿（アルブミン・クレアチニン比≥300 mg/g）を検出する感度が98.9%、特異度が92.6%であることが示されています。

本研究ではタンパク尿のケースを見逃した可能性があり、それがCKDステージ間の過剰医療利用の差を過小評価した可能性があります。しかし、尿試験紙検査は費用対効果と実用性から大規模疫学研究で頻繁に使用されています。

このような限界を考慮すると、本研究の知見は慎重に解釈する必要があります。

さらに、CKDの進行による保険適用範囲の脱落（例えば退職）により、過剰医療費支出が過小評価される可能性があります。

結論：

私たちの知る限り、これは一般集団における早期CKDに起因する過剰医療費支出を、横断的および縦断的設計の両方を用いて検討した最初の研究です。

早期CKDの患者では、検討した5年間を通じて一貫して過剰医療費支出が観察され、タンパク尿と軽度のeGFR低下の両方を持つ患者では5年間のフォローアップ期間中に増加傾向が見られました。

過剰外来診療日数と過剰入院日数についても同様の結果が得られました。

私たちの知見は、CKDの発生と進行を防止し、持続可能な医療システムのためにCKDに関連する医療負担を軽減するための対策設計の重要性を示唆しています。

＜参考情報＞

早期の慢性腎臓病は1人あたり年間2.7～18.7万円の医療費増加と関連

https://www.hiroshima-u.ac.jp/news/81373

維持透析や腎移植を受けていない慢性腎臓病患者の経験と日常的負担

やまちゃん — Sun, 02 Mar 2025 01:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36447123/　　　　　　　

タイトル：Experience and Daily Burden of Patients with Chronic Kidney Disease Not Receiving Maintenance Dialysis or Renal Transplantation

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病（CKD）は、持続する腎機能障害と腎機能の緩やかな低下を特徴とします。

日本では約1,330万人、つまり成人8人に1人がCKDと推定されています。

CKDは末期腎不全へと進行し、その場合には透析や腎移植が必要となります。

また、CKDは死亡および心筋梗塞、脳卒中、心不全などの心血管（CV）疾患の強力なリスク因子であり、糸球体濾過率（GFR）が低下するとCVリスクは増加します。

日本人患者の研究でも、CKDに高血圧や心不全が合併すると心血管疾患の発症リスクが高まることが示されています。

CKD治療の目的は、腎機能低下を抑え、末期腎不全への進行を遅らせ、心血管疾患の発症を予防することです。

CKD患者には、生活習慣の改善、カロリー・塩分・タンパク質摂取の制限などの食事療法、そして高血圧や糖尿病などの基礎疾患に対する薬物療法といった包括的な治療と管理が必要です。

さらに、腎機能の進行性低下に伴い、貧血や高カリウム血症などの合併症治療も必要となり、これがCKD治療の負担をさらに増加させます。

先行研究によれば、CKDは患者のQOL（生活の質）を低下させ、治療や生活改善に関連する経済的負担をもたらすことが示されています。

しかし、これまで維持透析や腎移植を受けていないCKD患者が直面する負担や困難については十分に報告されていません。

本研究の目的は、維持透析や腎移植を受けていない、あらゆるステージのCKD患者における疾患とその治療に対する経験と認識を理解することです。

研究では二段階アプローチを採用しました。

まず調査（量的データ）で患者の認識とニーズを評価し、次に患者アドバイザリーボードを通じて患者の洞察と実生活の知恵（質的データ）を収集し、先行調査で捉えられた特徴的な傾向を補完しました。

方法：

＜研究デザインと研究方法＞

本研究は、量的研究（調査）と質的研究（アドバイザリーボード）を用いた横断研究です。ヘルシンキ宣言に基づく倫理原則と、人を対象とする医学系研究に関する倫理指針（2014年12月22日制定、2017年2月28日一部改正）に準拠して実施されました。

研究開始前に、医療法人協葚会AMC西梅田クリニックの臨床研究倫理委員会による承認を得ました。

本研究はUMIN臨床試験登録システム（UMIN000042300）に登録されています。

＜調査＞

本調査は、医療市場調査会社であるQLife社（東京）が日本ベーリンガーインゲルハイム社の委託により実施した匿名のウェブベースの質問票調査です。

調査は2020年10月30日～11月6日と11月25日～26日の限られた日数で実施され、複数のパネルから同一の調査参加者が重複して回答する可能性を排除しました。

参加者は、楽天インサイト、Jinlab（患者グループが運営する患者コミュニティ）、「もっとおいしい腎臓病食」（腎臓病食に関する情報を提供するウェブサイト）、ボランティアバンクなど複数のパネルを通じて募集されました（図1）。

研究開始前に、参加者向けの研究情報が調査ウェブサイトに掲載されました。

参加者は研究情報を読んだ後、自発的に参加に同意することができました。

調査参加者は、20歳以上で、自己申告によるCKDの診断（どのステージでも可）を受け、維持透析（血液透析または腹膜透析）を受けていない、または腎移植を予定していない方々でした。

適格基準は、患者がウェブサイトで報告した情報に基づいて確認されました（図1）。

調査では、医学アドバイザーの指導のもと、患者の背景、疾患と治療に対する経験と認識、日常的な負担、将来の治療ニーズと期待を定量的に評価するための32の質問が作成されました（電子補足資料の表S1）。

楽天会員ではない調査参加者のうち、抽選で100名に1000円相当（約9.62米ドル）のAmazonギフト券が提供されました。

また、楽天インサイトパネルを通じて調査を完了した全参加者には、調査サイトに1分以上滞在し有効な回答を入力した場合、50円相当（約0.48米ドル）の楽天ポイントが提供されました。

＜アドバイザリーボード＞

アドバイザリーボードはZoomを使用してオンラインで実施されました（2020年12月6日［4時間］）。

アドバイザリーボード参加者は、PPeCCが運営するCKD患者コミュニティ（Jinlab）に所属する調査参加者の中から、患者グループ（PPeCC）の推薦に基づいて選出されました。本研究のスポンサーである日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社が研究の説明を行い、すべての参加者から情報に基づく同意を得ました。

アドバイザリーボードには、患者参加者、モデレーターと書記（いずれも市場調査会社の楽天インサイト株式会社から）、および研究スポンサーである日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社からの代表者2名がオブザーバーとして参加しました。

インタビューは経験豊富な第三者モデレーターによって日本語で実施されました。

事前に特定されたトピック（CKDの診断、現在の治療、治療目標、および疾患情報の入手）に関する調査結果を補完し解釈するために必要な情報が収集されました（電子補足資料の表S2）。

インタビューは参加者の同意を得て録音され、後日文字起こしが作成されました。

アドバイザリーボード参加者には、出席に対して4時間あたり10,000円（約96.15米ドル）が支払われました。

＜分析方法＞

研究の適格基準を満たし、質問票への回答が有効であった参加者が調査集計に含まれました。

調査はQLife社によって分析され、参加者の背景と各質問に対する回答データの頻度分布がMicrosoft Excelを用いて集計されました。

アドバイザリーボードから得られた情報は、調査結果の詳細を解釈するために質的に分析されました。

研究における参加者の情報は参加者IDによってのみ識別され、個人情報は分析から除外されました。

参加者の目標数は、募集可能性に基づき、調査では300名、アドバイザリーボードでは6名でした。

本研究のデザインにおいて、正式な統計的アプローチは採用されませんでした。

結果：

＜参加者の内訳と背景＞

ウェブ質問票にアクセスした532名の参加者のうち、342名が調査に含まれました。

除外された190名の内訳は、スクリーニングまたはデータクリーニングの段階で適格基準を満たさなかった184名と、適格基準は満たしていたものの各質問に回答する前に調査を完了しなかった6名でした（図1）。

参加者の大部分は男性（67.4%、196/291名）で、50代（28.5%、83/291名）が最も多く、次いで60代（23.7%、69/291名）でした（表1）。

アドバイザリーボード参加者の大部分（4/5名）は女性でした（表2）。

参加者のGFRで示されるCKDステージは、G2（正常または軽度低下、GFR 60～89 mL/分/1.73 m²）からG4（重度低下、GFR 15～29 mL/分/1.73 m²）の範囲でした（表2）。

＜診断＞

診断の経過

約80%の参加者が定期健康診断や他の疾患の治療時にCKDと診断されました。

約60%の参加者が腎臓専門医によってCKDと診断され、約20%が一般内科医によって診断されました。

症状を伴う最初の医師受診から1年以内にCKDと診断された参加者が半数以上を占めましたが、約20%の参加者は診断されるまでに5年以上待ちました（表1）。

Adv Ther. 2023 Mar;40(3):853-868.

CKD診断前に比較的多く見られた既存疾患は、腎機能異常（11.4%、39/341名）、高血圧（36.2%、123/340名）、脂質異常症（12.1%、41/340名）、糖尿病/耐糖能障害（9.7%、33/340名）でした。

＜アドバイザリーボード＞

CKDの診断に至る経緯はさまざまでした。

参加者のうち2名は厚生労働省指定の難病（IgA腎症および報告なし［各1名］）の診断を受けていた一方、3名は定期健康診断の結果としてCKDと診断されました。

CKDの明確な基礎疾患を特定するために必要な腎生検は、先天的に機能する腎臓が1つしかないことや、患者が処置を受けるための時間と資源の不足など、さまざまな理由で実施されなかったか、延期されていました。

1名の患者では、最初の診断から約14年後にCKDの確定診断が下されるまで、腎生検が複数回実施されました。

＜診断時の感情的反応＞

CKD診断時に70%の参加者が将来について心配を感じた一方、残りの30%は特に何も感じなかったか、予想していたため諦めの気持ちで診断を受け入れていました（図2）。

アドバイザリーボード参加者の診断に対する受け止め方は、病状の経過によって異なっており、以下のような意見が挙げられました。

・腎臓病であることを事前に知っていても診断は動揺させるものだった。

・厚生労働省により難病指定されたCKDの一種と診断されたことを知って衝撃を受けた。

・将来透析に至る可能性を考えて心配と絶望感を抱いた。

さらに、長期間未診断のままだったため、病気に備える機会を逃してしまった参加者もいました（図2）。

Adv Ther. 2023 Mar;40(3):853-868.

＜治療＞

治療の特徴

薬物療法と食事管理がCKDの診断前後の主な治療法でした。

これらの治療を受けている参加者の割合は、診断前と比較して診断後に増加しました（薬物療法：76.1%［258/339名］vs 46.0%［156/339名］；食事管理：46.3%［157/339名］vs 18.3%［62/339名］）。

大多数の参加者（84.8%、284/335名）がCKDの進行を遅らせるための自己主導の取り組みの中心として食事管理を挙げました。

アドバイザリーボードの参加者は全員が何らかの食事制限、主に塩分とタンパク質摂取の制限を行っていました。

医師から水分摂取の制限を勧められた参加者はおらず、実践もしていませんでした（表2）。運動療法については、2名の参加者が東北大学が開発した「腎臓リハビリテーション」を行っていました。

治療満足度

現在の治療に対する満足度を尋ねる質問に対して、44.8%（152/339名）が肯定的に、18.0%（61/339名）が否定的に回答しました。

残りの37.2%（126/339名）は満足でも不満でもありませんでした。

アドバイザリーボードの参加者が治療に満足している理由としては、CKDが進行していないことや関連するバイオマーカー（血圧やクレアチニン値など）が安定していることが挙げられました。

指定難病に対する医療費助成による経済的負担の軽減も満足度に寄与する要因として挙げられました。

治療に不満を感じる理由としては、一部のCKD薬物療法の長期的な有効性の欠如や、腎機能障害により他の疾患を治療するための薬物療法の選択肢が限られていることが含まれていました。

治療目標

CKD治療開始時に治療目標を提示された参加者はわずか14.3%（48/335名）でした（図3）。

アドバイザリーボード参加者はそれぞれCKD治療を受ける動機のレベルが異なっていました。

彼らが認識する治療目標も多様でした。

参加者に共通していたのは、数値的な検査値目標以外に、担当医からCKDに対する明確な治療目標が提示されていなかったことでした。

Adv Ther. 2023 Mar;40(3):853-868.

＜疾患と治療に関する知識と認識＞

疾患の理解

約3分の2（65.7%、224/341名）の参加者は、診断されるまでCKDについて知りませんでした。

ほとんどの参加者は診断を通じて、主に疾患、食事、および治療に関する新しい情報を得ていました（図4）。

アドバイザリーボードの参加者全員が、診断されるまでCKDについて知りませんでした。

彼らは、CKDの理解が限られており、より認知度の高い糖尿病と混同されていることを強調しました。

「人々は健康に良いものを勧めてきますが、それらはほとんど糖尿病患者や健康な人には良くても、腎臓病にはむしろ悪いものなのです。」

「私は健康そうに見えます…私は自分の病気について人々に話していません。もし話せば、例えば、彼らは私のことを心配するでしょう。」

Adv Ther. 2023 Mar;40(3):853-868.

＜疾患に関する情報＞

調査参加者の半数以上がCKDについて十分な情報を持っていると回答しました。

疾患情報の最も一般的な情報源は担当医（76.2%、260/341名）であり、次いでインターネット（70.1%、239/341名）、書籍（37.5%、128/341名）、看護師と栄養士（19.6%、67/341名）、そして雑誌（15.8%、54/341名）が続きました。

しかし、参加者の約半数は十分な情報を持っていないと考え、多くの人が自分の病気、食事、治療についてさらに知りたいと望んでいました（図5）。

約30%の参加者は医療費に関するさらなる情報を求めていました（図5）。

Adv Ther. 2023 Mar;40(3):853-868.

アドバイザリーボードの参加者は、疾患に関する日常的な情報源として、医師、登録栄養士、書籍や教科書、患者団体が発行するウェブサイトやパンフレット、患者の体験談（ソーシャルネットワーキングサービス[SNS]や動画配信サイトなど）を挙げました。

参加者は、例えば医師に相談するなどして、ウェブサイトの内容を慎重に検討していると述べました。

知りたいが未だ入手できていない情報には、他の患者からの身近な経験（仕事や病院との関わり方、日常生活、食事、合併症など）や、担当医から適切な情報が得られなかった臨床症状（足のけいれんなど）が含まれていました。

一部のCKD患者は治療に対して前向きな姿勢を持っていないことが指摘され、そのような患者に対しては、単に情報を提供するだけでなく、患者の背景に応じて専門的なメンタルカウンセラーや家族のサポートなどによる個別化されたケアを検討する必要があるとされました。

＜疾患/治療の負担と他者からの支援＞

日常生活の負担

日常生活における最も一般的な負担は食事制限であり、次いで薬物療法/外来通院、水分摂取制限、運動制限が続きました（図6）。

Adv Ther. 2023 Mar;40(3):853-868.

アドバイザリーボーの参加者全員が塩分とタンパク質制限などの食事制限を行っていました（表2）。

食事、腎臓の状態、合併症の治療薬に関する制限など、行動制限が日常生活に影響を与えていることが示唆されました。

治療や食事に加えて、以下のような経験による心理的負担も指摘されました。

・病気のために困難な場合に、怠けているまたは十分に努力していないと他者に見られる

・病気であることを隠す

・病気のために困難な場合でも通常量の仕事をすることを期待される

また、日常的な負担となる症状には、耳鳴り、足のけいれん、手のこわばり、痙攣、発汗、疲労、呼吸困難が含まれていました。

＜治療支援＞

調査参加者の約半数が他者からの支援を受けていませんでした。

支援を受けている人々の中では、参加者と同居する人（家族など）が最も一般的な支援提供者（84.2%）であり、次いで医療従事者（37.6%）が続きました（図7）。

90%以上の参加者が患者グループに所属しておらず、患者グループに参加していたのはわずか6%でした。

Adv Ther. 2023 Mar;40(3):853-868.

アドバイザリーボードのほとんどの参加者が家族からの支援を受けていました。

彼らは患者グループが運営する患者コミュニティに参加し、他のCKD患者と交流していました。

患者コミュニティの環境では、患者同士が積極的に交流しており、そのような場がアクセスしやすいものであることが示唆されました。

「他の患者から透析生活がどのようなものかを聞き、非常に前向きな印象を受けました。

それまでは、一度透析が必要になればすべて終わりだと思っていましたが、彼らの話を聞いた後、そうではないと強く感じることができ、そして出産をする勇気を持ちました（出産できると決心したということです）。そのため、透析の実際の経験を持つ人々からのこうした現実の情報や話を聞くことはとても重要だと感じています。」

「難病患者の集まりで多くのアドバイスを得ることができます…

話し相手がいることで、一種の精神的なサポートが得られます。そのことに感謝しています。」

＜将来への懸念＞

将来に対する最も一般的な懸念理由は透析であり、次いで食事制限、経済的負担、腎移植が続きました（図8）。

Adv Ther. 2023 Mar;40(3):853-868.

アドバイザリーボードのある参加者は、病気の将来の経過についてそれほど心配していない（むしろ自分の状況について現実的に考えている）と述べましたが、他の参加者は常に心配すると言いました。

診断時と比較して懸念は軽減されているものの、将来自分に何が起こるかについてまだ心配していました。

4名の参加者は透析治療がいつ必要になるかを懸念していました。

すべてのアドバイザリーボード参加者（5名）は、主に行動制限や時間的制約を予測して透析を避けたいと考えていました。彼らは腎移植を選択肢として認識していました。

考察：

臨床研究における最近の進展の一環として、患者にとってより関連性の高いアウトカムを生み出す取り組みが行われています。

患者・市民参画（PPI）は、臨床研究に患者と一般市民を積極的に関与させることを目指す成長中のイニシアチブです。

欧米では、患者の経験と認識を体系的に理解し、医薬品開発計画（臨床研究計画）や規制当局による販売承認審査・承認プロセスに患者のニーズと優先事項を取り入れる試みが始まっています。

日本では、患者・市民参画の試みが最近具体化し、日本医療研究開発機構（AMED）によるPPIガイドブックや日本製薬工業協会による患者中心の医薬品開発に関する白書などの資料が公表されています。

医薬品医療機器総合機構（PMDA）内では、2021年9月に患者参画に関する内部指針が策定され、日本における規制当局主導の患者参画の模索が示されています。

このような背景に基づき、本研究は研究スポンサーにより、医師と患者コミュニティとの協力のもとで実施され、本論文は患者著者との共同作業により作成されました。

本研究の主な発見には、CKD疾患の病因、背景、治療、認識される負担の多様性と、他者間での疾患に関する適切な理解、支援の増加、CKDとともに生きる人々の経験から学ぶための患者間交流の機会といったCKD患者の共通の未充足ニーズが含まれていました。

調査とアドバイザリーボード参加者から得られた洞察に基づき、患者と医療専門家（HCP）間のコミュニケーションの改善がCKDとともに生きる人々の身体的・心理的負担を軽減する潜在的な要因となる可能性があります。

調査では、70%の参加者が医師からCKDの確定診断を受けた際に、疾患の将来の経過について懸念を表明しました。

アドバイザリーボードの一部の参加者も、医師から疾患の証拠に基づく予後が示されず、疾患は治らず透析に至る可能性があると示唆された後、将来について悲観的な気持ちになった経験を共有しました。

他の参加者は診断時を振り返り、医師からもっと楽観的な予後のメッセージがあればよかったと願っていました。

CKD患者と医師間のコミュニケーション不足は、CKDの確定診断前にも存在していました。

調査参加者の30%が非CKD疾患の治療過程でCKDと診断されましたが、あるアドバイザリーボード参加者は、非CKD疾患の治療のための腎毒性薬剤の使用に関する繰り返しの懸念表明が長期間無視された際に、医師への不信感が生じたと報告しました。

医師と患者のコミュニケーションと合意を通じて確立される治療目標に関して、本研究の外部研究アドバイザーを務めた腎臓専門医の監修のもとで質問票が慎重に作成されたにもかかわらず、調査とアドバイザリーボードでの質問の表現に技術的な問題があり、目標がどのように確立されたかを正確に捉えられなかった可能性があることを認めます。

あるアドバイザリーボード参加者は、現在利用可能なCKD治療は疾患を治癒するのではなく透析段階への進行を防ぐことを目的としているため、「（治療）目標」という用語はCKDの文脈では適切ではないと感じていました。

また、一部の参加者は同じ理由から、受けている療法を「治療」とみなすことに抵抗感を示しました。

したがって、「治療目標」という用語を使用したことで、調査参加者の間で何を尋ねているのかについての曖昧さが生じた可能性があります。

さらに、質問は治療目標が医療専門家（HCP）によって共有されたかどうかを尋ねたため、患者と医師の相互合意によって目標が確立されたケースが対象外であるという印象を参加者に与えた可能性があります。

治療目標の質問に対する参加者からのフィードバックは、特定の目標について議論する前に、「目標」と「治療」の意味について患者と医師が合意に達することの重要性を強調しています。

また、患者のライフスタイルと好みを考慮しながら、目標の設定と更新について慎重かつ繰り返し患者と医師がコミュニケーションを取ることも重要です。

これには双方向のコミットメントが必要です。

他のHCPのサポートを得て医師がコミュニケーションスキルを向上させる努力と、患者が自分のニーズをHCPに率直に議論し伝える意欲の両方が求められます。

CKD患者のコミュニケーション上の課題とニーズは、患者が治療を受ける際のHCPとの間だけでなく、日常的な交流における他の人々との間でも示されています。

アドバイザリーボード参加者は、CKDと診断された後、友人や職場の人々に自分の病気について話すことに躊躇を表明しました。

その結果、他者がCKDに起因する症状（疲労など）や疾患関連の食事制限に共感しない状況を経験しました。

また、患者が病気について話したとき、より広く認知されている糖尿病と混同されたり、不正確な情報に基づく食事管理に関する他者からのアドバイスに困惑したりしたことも報告されました。

CKD患者と非医療専門家との間のコミュニケーション問題の根底には、CKDの認知度の低さと一般大衆レベルでのCKDに関する知識不足があります。

調査では、診断前にCKDについて知っていた患者はわずか30%強でした。

診断後、半数以上の患者が医師やインターネットを通じて疾患に関する十分な情報を得たと感じていました。

それにもかかわらず、積極的に情報を求めない可能性のある一般市民に対して、より多くの啓発と教育が提供されるべきです。

2020年以来、公益財団法人日本腎臓財団はテレビコマーシャルや駅のポスターを通じてCKD啓発活動を行っています。

CKDに馴染みのない一般市民へのコミュニケーションを増やす取り組みが定期的に行われています。

いくつかのCKD疾患啓発ウェブサイトが地方自治体や製薬会社によって提供されています。

アドバイザリーボード参加者からのコメントにあるように、製薬会社から提供される情報はバランスが取れていて患者視点であるべきです。

例えば、薬についての情報は一般市民にも理解しやすく、服薬指示はライフスタイルの多様性を考慮したものであるべきです。

治療支援と疾患情報に関する調査とアドバイザリーボードの結果から、CKD患者が互いにつながりコミュニケーションを取ることが必要かつ重要であることが示されました。

調査では、約半数の患者がCKD治療過程で他者からの支援を受けていないと報告し、残りの大多数は家族からの支援を受けていました。

アドバイザリーボードの一部の参加者は、SNSや職場を通じて他の患者とつながる機会があり、疾患や治療経過に関する情報共有を継続していたと報告しました。

また、本研究に協力した患者コミュニティ（Jinlab: https://www.jinlab.jp/）を通じて透析患者と接触し続けることで将来への懸念に対処した経験もあり、患者間のつながりが治療継続における精神的サポートの役割を果たしていることが示唆されました。

患者コミュニティを通じた相互扶助、いわゆるピアサポートは治療の代替ではありませんが、食事、仕事、定期的な医師の診察への対応方法などの日常生活に関する情報を受け取ることで生活の質を向上させ、孤立を防ぎ、他のCKD患者から学び助言を求めながら治療を継続する機会を提供します。

患者間の交流の重要性を示唆する一方で、調査ではアドバイザリーボード参加者が患者グループが運営する患者コミュニティに関与していたにもかかわらず、CKD関連の患者グループに参加したことのある患者はわずか6%であることがわかりました。

これは透析前CKDに主眼を置いた患者グループが存在しないことに起因する可能性があります。

この調査では70%の患者がインターネットからCKDに関する情報を入手しており、透析前CKD患者は比較的若く、仕事や家事による時間的制約があることを考慮すると、患者が容易に参加できるオンライン患者コミュニティの価値は今後増加すると予想されます。

インターネット上で情報収集や他のCKD患者とのソーシャルネットワーキングを経験したアドバイザリーボード参加者からは、インターネット上で利用可能な情報の信頼性とオンラインでの中傷の両方について懸念が提起されました。

これらの問題を解決するためには、多様な専門知識を持つ人々のサポートを受けながら、容易に管理できる規模と範囲でオンライン患者コミュニティを組織することが重要です。

＜研究の強みと限界＞

本研究の強みは、腎移植や透析を受けていないCKD患者の比較的多数（342名）が調査を完了したことです。

研究の限界も指摘すべきです。第一に、参加者は主に50代、次いで60代で、70歳以上の高齢者は少なく（全体の約20%）でした。

高齢参加者が比較的少ない理由の一つは、ウェブ調査の本質的な限界にある可能性があります。

第二に、本研究は特定の患者パネルを通じて患者参加者を募集しました。

複数の患者パネルが使用されたものの、選択バイアスの可能性が高いことを認識する必要があります。

第三に、調査回答やアドバイザリーボード参加者の過去の出来事に関するコメントは必ずしも書面記録に基づくものではないため、思い出しバイアスの影響を受ける可能性があります。

最後に、CKDの診断は参加者の自己申告によるものであることに留意することが重要です。

結論：

維持透析や腎移植を受けていないCKD患者を対象とした調査と、患者を含むアドバイザリーボード形式のグループインタビューが実施されました。

調査（量的データ）で捉えられた特徴的な知見は、アドバイザリーボード（質的データ）からの具体的な例によって補完されました。

患者の視点を解釈することで、現実により即した患者の認識とニーズに関する結論を導き出すことができました。

結果として、患者がCKDの診断を得るまでに時間を要し、他者からの十分な理解の欠如に悩まされ、CKDに必要な食事制限を含む行動制限によるストレスを感じていたことが示されました。

患者は医療専門家や周囲の人々との日常的な交流におけるコミュニケーション不足を示し、他のCKD患者との交流機会の増加を望んでいました。

私たちはCKD患者、特に透析前段階の患者の負担と考えを理解することで、CKDへの理解を深め、日常的な医療におけるコミュニケーションを改善し、ソーシャルメディアなどの患者コミュニティの重要性と役割を示すことを期待しています。

さらに、この情報が新たな治療法に対する患者のニーズと期待の理解向上、早期診断と治療開始、そして予後を改善するための治療経路の発展に貢献することを期待しています。

実臨床におけるSGLT2阻害薬の慢性腎臓病に対する有効性と安全性

やまちゃん — Mon, 24 Feb 2025 22:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39799235/　　　　　　　

タイトル：Real-world effectiveness and safety of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in chronic kidney disease

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病(CKD)は、現在、世界で約8億5000万人が罹患する重大な健康問題となっており、その勢いは衰える気配を見せていません。

高齢化、肥満、そして糖尿病が、この増加傾向の主な要因となっています。

CKDの治療において、病気の進行を遅らせることとCKDに関連する死亡を減らすことが、最も重要な治療目標とされています。

長年にわたり、タンパク尿を伴うCKD患者の標準治療は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACE阻害薬)やアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)によるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)の抑制でした。

これらの薬剤は、腎臓と心臓の両方を保護する効果が確立されています。

しかし、RAAS阻害薬が広く使用されているにもかかわらず、世界のCKD患者数は増加し続けています。

この状況下で、ナトリウム-グルコース共輸送体2阻害薬(SGLT2阻害薬)の登場は、CKD治療に大きな転換をもたらしました。

大規模な無作為化比較試験(RCT)により、SGLT2阻害薬は、糖尿病の有無にかかわらず、腎機能低下を抑制し、透析などの腎代替療法の必要性を減らし、さらに腎臓や心血管疾患による死亡リスクを低下させることが証明されました。

これらの説得力のある研究結果を受けて、2024年の世界的な診療ガイドライン(KDIGO)では、推定糸球体濾過量(eGFR)が20 ml/min/1.73 m²を超えるより広範なCKD患者にSGLT2阻害薬の使用が推奨されるようになりました。

しかし、RCTは貴重な知見を提供する一方で、厳密な患者選択基準や強制的な服薬順守など、その研究デザインに固有の制限があり、実臨床での複雑な状況を完全には反映できていない可能性があります。

実臨床では、併存疾患の存在、服薬順守度のばらつき、薬物相互作用などが、治療の有効性と安全性に大きく影響する可能性があります。

これまでの実臨床研究では、糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬の腎機能低下抑制効果や心血管イベント抑制効果が示されていますが、非糖尿病患者を含むより広範なCKD患者における実臨床データは限られています。

特に、中所得国におけるCKD患者のSGLT2阻害薬の安全性データが不足しており、さらなる研究が必要とされています。

本研究は、CKDステージ2-4の実臨床コホートにおいて、糖尿病の有無にかかわらず、SGLT2阻害薬とRAAS阻害薬の有効性と安全性を比較検討することで、このギャップに取り組みます。

CKDにおけるSGLT2阻害薬の実臨床データを蓄積することで、日常診療で遭遇するより幅広いCKD患者に対する最適な治療戦略の確立を目指しています。

方法：

＜研究デザインと対象患者＞

本研究は、タイ・バンコクの大学附属三次医療機関である主要な紹介病院、ラマティボディ病院において、2010年1月1日から2022年12月31日までにCKDと診断された患者の実臨床データを用いた後ろ向きコホート研究の一部です（図1）。

CKDの診断は、個人を特定できない形で電子カルテから、国際疾病分類（ICD）コードを用いて特定しました。

具体的には、ICD-9コード（3895, 3927, 3942, 3943, 3995, 5498）とICD-10コード（N18.0-N18.9）を使用しました。

これらのコードは、2012年のKDIGO基準に基づいて使用され、CKDは3ヶ月以上の間隔を空けた2回以上の測定で、推定糸球体濾過量（eGFR）が持続的に60 ml/min/1.73 m²未満である場合と定義されました。

なお、データの欠損が多かったため、持続的な血尿やタンパク尿は診断基準には含めませんでした。

対象患者の選択基準は、(i)原因を問わずCKDと診断され、かつ(ii)2015年1月以降（タイでのSGLT2阻害薬の使用開始時期）に、SGLT2阻害薬またはRAAS阻害薬のいずれかを3ヶ月以上処方されていることとしました。

除外基準は、(i)観察開始日から1年以内のeGFR測定が1回未満、または(ii)1型糖尿病を有する患者としました。

観察開始日は、SGLT2阻害薬（SGLT2阻害薬群）またはRAAS阻害薬（対照群）の初回処方日と定義しました。

患者の追跡は、主要評価項目のいずれかが発生するまで、または追跡不能となるまで、あるいはイベントが発生せずに研究期間が終了するまで継続されました。

＜サンプルサイズの計算＞

DAPA-CKD試験（ダパグリフロジンのCKD進行への効果を調査した研究）では、追跡期間中の複合腎臓アウトカムの発生率が、プラセボ群で14.5%、ダパグリフロジン群で9.2%でした。

そこで、5%の差を検出するために、検出力80%、有意水準（α）0.05として必要なサンプルサイズを計算したところ、1:5の割合の場合は最低2,487例（SGLT2阻害薬群415例、RAAS阻害薬群2,072例）、1:4の割合の場合は2,150例（SGLT2阻害薬群430例、RAAS阻害薬群1,720例）が必要と算出されました。

＜倫理的配慮＞

本研究は、マヒドン大学ラマティボディ病院医学部の倫理審査委員会によって承認されました（承認番号：COA. MURA2021/631および COA. MURA2023/246）。

本研究は後ろ向き研究であり、また個人を特定できない形でデータを使用することから、同倫理審査委員会により、書面によるインフォームド・コンセントの取得は免除されました。

なお、研究の全過程は、関連するガイドラインおよび規制に従って実施されました。

結果：

＜対象患者の選定＞

当初のCKD患者コホート63,180名から、ステージ1もしくはステージ5のCKD患者、および図1に示す除外基準に該当する20,838名を除外しました。

さらに、ステージ5発症後に治療を開始した635名も除外しました。

残りの23,172名のうち、SGLT2阻害薬使用者とRAAS阻害薬使用者をマッチングし、最終的な解析対象は、SGLT2阻害薬群1,405名、RAAS阻害薬群5,541名（投薬開始日とCKDステージに基づく約1:4の比率）となりました。

このサンプルサイズは、主要評価項目（MAKEs）の5%のリスク差を検出するために約99%の検出力を有していました。

追跡期間の中央値（四分位範囲）は27.3（13.6-42.0）ヶ月でした。

＜ベースライン特性＞

表1に研究参加者のベースライン特性をまとめています。

SGLT2阻害薬群は、RAAS阻害薬群と比較して、

有意に若年（平均[標準偏差] 69.7[9.8]歳 vs 71.4[11.6]歳、P<0.001）

2型糖尿病の割合が高く（94.0% vs 43.7%、P<0.001）

HbA1c値も有意に高値（7.7[1.5]% vs 6.5[1.3]%、P<0.001）でした

両群ともCKDステージ3の患者が主体でしたが、SGLT2阻害薬群は、

登録時のeGFRがやや高く（52.3[11.3] vs 51.2[11.6] ml/min/1.73m²、P=0.003）

公務員医療給付制度（CSMBS）の対象者の割合が有意に高い（74.8% vs 58.8%、P<0.001）という特徴がありました。

なお、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）のデータは、コホートの大部分（82%）で欠損していました。

＜治療状況＞

SGLT2阻害薬群1,405名の内訳は、

RAAS阻害薬の使用歴なし：231名（16.4%）

SGLT2阻害薬開始前にRAAS阻害薬を中止：1,099名（78.3%）

追跡期間中にSGLT2阻害薬からRAAS阻害薬に切り替え：75名（5.3%）でした。

一方、RAAS阻害薬群は全員が研究期間を通じてSGLT2阻害薬の使用歴がありませんでした。

＜治療効果モデル＞

ロジスティック回帰モデルを用いて、SGLT2阻害薬またはRAAS阻害薬の投与確率を推定しました。

傾向スコア（PS）による重み付け前は、群間の標準化平均差（ASMDs）が-0.12から1.30の範囲にあり、ベースラインの不均衡が認められました。

PS重み付けにより、これらの共変量は効果的に調整され、ASMDsは-0.03から0.16に減少し、分散比もほぼ1に近づきました（補足表S1、補足図S1参照）。

＜SGLT2阻害薬の複合主要評価項目（MAKEs）への効果＞

追跡期間中、MAKEsの発生は、SGLT2阻害薬群で109名（7.7%）、RAAS阻害薬群で459名（8.3%）でした。

MAKEsの累積発生率は、SGLT2阻害薬群の方が低く（患者1000人月あたり2.5 vs 2.9）（補足表S2参照）。

傾向スコア（PS）やその他の因子で調整後、SGLT2阻害薬群はRAAS阻害薬群と比較して、MAKEsのリスクが41%低いことが示されました（調整ハザード比：0.59、95%信頼区間：0.36-0.98、P=0.041）（表2）。

Sci Rep. 2025 Jan 11;15(1):1667.

この差は、時間の経過とともにイベント回避率の差が徐々に開いていく形で明確に示されました（図2）。

具体的には、36ヶ月時点でのMAKEs回避率はSGLT2阻害薬群で4%高く（0.95 vs 0.91）、60ヶ月時点では6%の差（0.92 vs 0.86）に拡大しました。

この生存曲線は比例ハザード性の検定を満たしていました（カイ二乗値=0.004、P=0.947）。

PS調整後の多変量解析では、MAKEsの他の独立した予測因子も特定されました（表2）。脳血管疾患の既往、末梢血管疾患、抗不整脈薬使用のある女性は、MAKEsの発生リスクが高い一方で、ベースラインのeGFRが高値であることや高齢であることは、MAKEsのリスク低下と関連していました。

Sci Rep. 2025 Jan 11;15(1):1667.

＜MAKEsの個別評価項目に対するSGLT2阻害薬の効果＞

カプラン・マイヤー解析の結果、SGLT2阻害薬群はRAAS阻害薬群と比較して：

CKDステージ5への進行リスクが48%有意に低下（ハザード比：0.52、95%信頼区間：0.34-0.80、P=0.003）（図3b）

ベースラインからのeGFR40%以上の低下リスク（ハザード比：0.87、95%信頼区間：0.69-1.11、P=0.265）や腎代替療法の必要性（ハザード比：0.77、95%信頼区間：0.53-1.11、P=0.164）については、改善傾向は示されたものの統計学的有意差には至りませんでした（図3a、c）

腎臓または心血管死亡との有意な関連は認められませんでした（ハザード比：1.66、95%信頼区間：0.90-3.05、P=0.102）（図3d）

Sci Rep. 2025 Jan 11;15(1):1667.

比例ハザード性の仮定は、CKDステージ5と腎代替療法については満たされましたが、eGFR40%以上の低下と死亡については満たされませんでした。

補足図S2は5年間のeGFRの推移を示しています。

両群ともeGFRは低下し、SGLT2阻害薬群では48.19から39.54 mL/min/1.73m²へ、RAAS阻害薬群では47.31から38.66 mL/min/1.73m²へと低下しました。

混合効果線形回帰分析の結果、SGLT2阻害薬群の方が全体的な平均eGFRが0.88 mL/min/1.73m²高く、この差は統計学的に有意でした（95%信頼区間：0.07-1.70、P=0.034）。

＜腎臓・心血管以外の原因による死亡に対するSGLT2阻害薬とその他のリスク因子の影響（競合リスク）＞

SGLT2阻害薬治療は、RAAS阻害薬と比較して、腎臓・心血管以外の原因による死亡リスクを増加させることはありませんでした（補足表S3-S4参照）。

これらの死亡と独立して関連していたリスク因子は：

高齢（ハザード比：1.06、95%信頼区間：1.04-1.08、P<0.001）

末梢血管疾患（ハザード比：3.12、95%信頼区間：1.44-6.79、P=0.004）

血糖値高値（ハザード比：1.010、95%信頼区間：1.004-1.016、P=0.001）

でした。

＜SGLT2阻害薬とRAAS阻害薬の有害事象の比較＞

表3に、両群における一般的な有害事象の累積発生率をまとめています。

尿路感染症（UTI）と急性腎障害（AKI）が最も頻度の高い有害事象でした。

特筆すべきは、SGLT2阻害薬治療がRAAS阻害薬と比較して、UTIのリスクが27%低かったことです（相対リスク：0.73、95%信頼区間：0.56-0.94、P=0.013）。

その他の有害事象（急性腎障害、低血糖、骨折、低血圧、フルニエ壊疽）の発生率は、両群で同程度でした。

Sci Rep. 2025 Jan 11;15(1):1667.

考察：

本研究は、CKDステージ2-4の糖尿病および非糖尿病患者を含む多様な患者群において、主に単独療法としてのSGLT2阻害薬の有効性と安全性を、RAAS阻害薬と比較した実臨床研究です。

その結果、SGLT2阻害薬治療は、RAAS阻害薬と比較して：

主要評価項目（MAKEs）のリスクが41%低下

この関連性は、糖尿病の有無や他のCKDリスク因子で調整後も維持

特に、CKDステージ5への進行リスクを48%低下させるという顕著な効果を示しました

また、当初懸念されていた安全性に関して、SGLT2阻害薬群では尿路感染症の発生率がむしろ低く、その他の有害事象の発生率も両群で同程度でした。

これらの実臨床での知見は、無作為化比較試験（RCT）の既存のエビデンスを補完し、日常診療におけるSGLT2阻害薬の有効性と安全性に関する新たな洞察を提供しています。

標準治療に追加した場合、実臨床でのCKD管理においてSGLT2阻害薬が有益である可能性が示唆されました。

MAKEsリスクの41%低下という結果は、CKD患者を対象とした大規模RCTで報告されているSGLT2阻害薬のプラセボと比較した複合腎臓イベント14-39%減少という結果と整合性があります。

実臨床では服薬アドヒアランスにばらつきがあるという課題があるにもかかわらず、この有益性が維持されたことは、臨床実践における有効性を示唆しています。

また、糖尿病を有するCKD患者を対象に、SGLT2阻害薬と他の糖尿病治療薬を比較した実臨床研究で報告されているリスク低下（6-76%）とも一致しています。

実臨床データ、RCT、その他の研究での一貫した結果は、糖尿病の有無にかかわらず、より広範なCKD患者へのSGLT2阻害薬使用の根拠を強化するものです。

さらに、本研究の解析では、SGLT2阻害薬がCKDステージ5への進行リスクを有意に低下させることが明らかになりました。

ただし、この効果は糖尿病患者のみを対象としたLuiらの研究と比べると控えめでした。

この違いは、より幅広いCKD患者を対象としたことで説明できるかもしれません。

同様に、EMPA-KIDNEY試験のサブグループ解析でも、SGLT2阻害薬の腎アウトカムへの効果は、非糖尿病患者と比較して糖尿病患者でより顕著であることが報告されています。eGFRの低下抑制や腎代替療法開始の遅延について有益な傾向は示されたものの、統計学的有意差には至りませんでした。

複合MAKEエンドポイントでは比例ハザード性の仮定は満たされましたが、eGFR40%以上の低下や腎臓・心血管死亡などの個別要素では、この仮定が満たされませんでした。

これは、個別イベントの症例数が限られていることと、追跡期間の中央値が27ヶ月と比較的短かったことが原因かもしれません。

より長期的なアウトカムを評価するには、より大規模なコホートとより長期の追跡期間による更なる研究が必要です。

CKD患者における複合MAKEエンドポイントの独立したリスク因子として、CKDと心血管合併症との確立された関連性と一致する複数の因子を特定しました。

興味深いことに、高齢はMAKEsのリスク低下と関連していました。

この一見矛盾する結果は、競合リスクで説明できる可能性があります。

進行したCKDを有する高齢者は、腎臓・心血管以外の原因による全体的な死亡リスクが高いため、MAKEsを経験する可能性が低くなる可能性があります。

また、この集団における虚弱性や併存する老年期の症状への懸念から、より控えめな治療アプローチが選択され、それがMAKEsの観察されたリスクに影響を与えた可能性があります。

安全性について

最も一般的な有害事象は尿路感染症（UTI）でしたが、興味深いことに、UTIの発生頻度はSGLT2阻害薬群よりもRAAS阻害薬群の方が高いことが判明しました。

この結果は、CKD患者におけるSGLT2阻害薬のUTIリスクの有意な増加を否定した過去の臨床試験や実臨床研究の結果と一致しており、FDAの警告に関する懸念を緩和するものです。

ただし、UTIの既往がある患者に対してはSGLT2阻害薬の処方がより慎重になされた可能性があり、選択バイアスの存在は否定できません。

糖尿病性ケトアシドーシス、急性腎障害、フルニエ壊疽、骨折など、その他の重要な安全性の懸念は認められませんでした。

これらのデータは、CKD患者におけるSGLT2阻害薬の一般的に良好な安全性プロファイルを支持するものですが、副作用に関する患者個別のリスク因子を考慮した個別化医療アプローチの重要性は変わりません。

研究の限界

傾向スコアマッチングを用いた本後ろ向き研究には、いくつかの限界があります：

実臨床研究の性質上、SGLT2阻害薬治療とアウトカムの直接的な因果関係を確立することはできません。

時間的マッチングと傾向スコア重み付けにより主要な共変量（人口統計学的特性、ベースラインの腎機能、糖尿病、心血管合併症）を調整しましたが、残余交絡と選択バイアスの可能性は残ります。

治療選択は、臨床的判断、患者の選好、保険適用範囲の影響を受けています。

医師の処方パターン、患者のアドヒアランス、進化する臨床実践など、測定されていない交絡因子が、特にMAKEリスク低下に関して、観察された有益性に影響を与えた可能性があります。

eGFR測定のタイミングにばらつきがあるなどの実臨床データの制限により、RCTで一般的に行われる系統的な急性期および慢性期の傾き分析が困難でした。

一貫した尿検査マーカーを伴わないICDコードへの依存は、CKDステージ1-2の分類に不正確さをもたらした可能性があります。

単一の三次医療機関での研究デザインと保険適用範囲の違いにより、一次医療機関や異なるSGLT2阻害薬へのアクセスを持つ医療システムへの一般化可能性が制限される可能性があります。

SGLT2阻害薬患者の大部分がRAAS阻害薬未使用または使用中止であったものの、5%が追跡期間中にRAAS阻害薬に切り替えており、これが実臨床におけるSGLT2阻害薬の独立した効果の正確な判定を複雑にしています。

今後の展望

CKD管理におけるSGLT2阻害薬治療の独立した効果を確認するためには、標準化された投薬プロトコル、包括的な尿データ収集、様々な医療システムにわたる多様な患者群を対象とした多施設研究が必要です。

結論

これらの限界はあるものの、本研究はCKD管理におけるSGLT2阻害薬治療を支持する貴重な実臨床エビデンスを提供しています。

糖尿病患者と非糖尿病患者の両方を含み、競合リスク分析を採用したことで、本研究結果の臨床的意義と信頼性が高められました。

さらに、これまで限られていた実臨床でのSGLT2阻害薬使用に関する重要な安全性データを提供しており、これらの知見は日常診療における臨床的意思決定の一助となるでしょう。

本実臨床研究は、糖尿病の有無にかかわらず、CKDステージ2-4の患者におけるSGLT2阻害薬治療の適用拡大を支持するものです。

SGLT2阻害薬治療は：

糖尿病および非糖尿病患者において、RAAS阻害薬と比較してMAKEsのリスクを有意に低下

CKDステージ5への進行遅延の可能性を示唆

良好な安全性プロファイルを示し、

これらの知見は、CKD管理におけるSGLT2阻害薬のより広範な適用を推奨する2024年KDIGOガイドラインと整合性があります。

今後は、より長期の追跡期間と包括的な尿データ収集を伴う研究により、これらの結果をさらに検証し、CKD患者の治療戦略を洗練させていく必要があります。

ADA診療ガイドライン2025年_糖尿病患者における慢性腎臓病とリスク管理

やまちゃん — Sat, 15 Feb 2025 09:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39651975/　　　

タイトル：11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2025

＜概要（意訳）＞

慢性腎臓病(CKD)のスクリーニングと治療に関する推奨事項

【スクリーニング】

推奨11.1a:

1型糖尿病で罹病期間が5年以上の患者、および2型糖尿病のすべての患者において、少なくとも年1回、尿中アルブミン(随時尿アルブミン/クレアチニン比[UACR])と推算糸球体濾過量[eGFR]を評価すべきです。

推奨11.1b:

すでにCKDと診断されている患者では、腎症の病期(図11.1参照)に応じて、年1-4回のUACRとeGFRのモニタリングを行うべきです。

Diabetes Care. 2025 Jan 1;48(Supplement_1):S239-S251.

【治療】

推奨11.2:

CKDの発症リスク低減や進行抑制のため、血糖コントロールを最適化します。

推奨11.3:

CKDの進行抑制と心血管リスクの低減のため、血圧コントロールを最適化し、血圧変動を抑制します。

推奨11.4a:

妊娠していない糖尿病性高血圧患者において:

– 中等度のアルブミン尿(UACR 30-299 mg/g)の場合：ACE阻害薬またはARBの使用を推奨

– 重度のアルブミン尿(UACR ≥300 mg/g)やeGFR低下(<60 mL/min/1.73 m2)の場合：腎症進行抑制と心血管イベント抑制のため、ACE阻害薬またはARBの使用を強く推奨

推奨11.4b:

ACE阻害薬、ARB、MRAを使用する際は血清クレアチニンとカリウム値を、利尿薬使用時は低カリウム血症を定期的にモニタリングします。

推奨11.4c:

正常血圧で、正常アルブミン尿（UACR <30 mg/g）、正常eGFRの糖尿病患者では、CKDの一次予防としてACE阻害薬やARBは推奨されません。

推奨11.4d:

体液量減少の徴候がない状態での軽度から中等度の血清クレアチニン上昇（≤30%）だけを理由に、レニン・アンジオテンシン系阻害薬を中止すべきではありません。

推奨11.5a:

2型糖尿病とCKDを合併する患者では、eGFR ≥20 mL/min/1.73 m^２かつ尿中アルブミン ≥200 mg/gの場合、CKDの進行と心血管イベントの抑制のためにSGLT2阻害薬の使用を推奨します。

推奨11.5b:

2型糖尿病とCKDを合併する患者では、eGFR ≥20 mL/min/1.73 m^２で尿中アルブミンが正常～200 mg/gの範囲の場合も、CKDの進行と心血管イベントの抑制のためにSGLT2阻害薬の使用を推奨します。

推奨11.5c:

2型糖尿病とCKDを合併する患者の心血管リスク低減のために、以下のいずれかの使用を検討します：

– SGLT2阻害薬（eGFR ≥20の場合）

– GLP-1作動薬

– 非ステロイド性MRA（eGFR ≥25の場合）

推奨11.5d:

アルブミン尿を伴うCKD患者は心血管イベントとCKD進行のリスクが高いため、臨床試験で有効性が示された非ステロイド性MRAの使用を推奨します（eGFR ≥25の場合）。

ただし、カリウム値の定期的なモニタリングが必要です。

推奨11.6:

尿中アルブミン≥300 mg/gのCKD患者では、CKDの進行抑制のために尿中アルブミンを30%以上減少させることを目標とします。

推奨11.7:

透析導入前のステージG3以上のCKD患者では、体重1kgあたり0.8gの蛋白摂取を目標とします。

透析患者では、蛋白エネルギー消耗が重要な問題となることがあるため、1.0-1.2 g/kg/日の蛋白摂取を考慮します。

推奨11.8:

以下の場合は腎臓専門医への紹介が推奨されます：

– 尿中アルブミンの持続的な増加

– eGFRの持続的な低下

– eGFRが30 mL/min/1.73 m2未満

推奨11.9:

以下の場合は速やかに腎臓専門医へ紹介します：

– 腎疾患の原因が不明確な場合

– 管理が困難な問題がある場合

– 腎機能が急速に悪化している場合

【糖尿病と慢性腎臓病の疫学】

慢性腎臓病（CKD）の診断基準は、以下のいずれかが持続的に認められる場合です：

– 尿中アルブミン排泄の増加（アルブミン尿）

– 推算糸球体濾過量（eGFR）の低下

– その他の腎障害の所見

発症時期の特徴：

– 1型糖尿病：通常は発症後10年程度で発症（多くは診断後5-15年）

– 2型糖尿病：診断時にすでに存在することもある

重要な点として：

CKDは末期腎不全（ESKD）まで進行する可能性があり、その場合は透析や腎移植が必要となります。実際、米国ではESKDの主要な原因となっています。

1型・2型糖尿病いずれにおいても、CKDの存在は：

– 心血管疾患のリスクを著しく上昇させる

– 医療費の大幅な増加につながる

【アルブミン尿とeGFRの評価方法】

アルブミン尿のスクリーニング：

最も実用的な方法は、随時尿でのアルブミン/クレアチニン比（UACR）の測定です。

注意点：

24時間蓄尿は患者の負担が大きく、予測精度も随時尿と大差ありません。
アルブミン単独測定（免疫測定法や専用試験紙による）は：

– 費用は安価

– しかし尿濃縮度の影響を受けやすく、偽陽性・偽陰性の可能性がある

– そのため、半定量的または定性的（試験紙）スクリーニングの場合は、信頼できる検

査機関でのUACR測定による確認が必要

尿中アルブミン排泄量の分類：

– 正常：<30 mg/g クレアチニン

– 中等度上昇：30-300 mg/g クレアチニン

– 重度上昇：≥300 mg/g クレアチニン

重要な注意点：

UACRは連続的な指標であり、正常範囲内でも異常範囲内でも、その値の違いが腎臓と

心血管の予後に関連します。

測定値の生物学的変動が大きい（>20%）ため：

– 3-6ヶ月の期間内に

– 3回測定のうち2回が異常値

を確認してから、中等度または重度アルブミン尿と判断すべきです。

以下の状況では、腎障害とは無関係にUACRが上昇することがあります：

– 24時間以内の運動

– 感染症

– 発熱

– うっ血性心不全

– 著明な高血糖

– 月経

– 著明な高血圧

eGFR評価の基本事項：

– 血清クレアチニンから検証済みの計算式で算出

– 通常は検査室から血清クレアチニンと共に報告

– オンライン計算ツールも利用可能

異常値の判定：

– eGFR <60 mL/min/1.73 m2が持続

– および/または尿中アルブミン >30 mg/g クレアチニン

ただし、70歳以上の高齢者では最適な基準値について議論があります。

日本の健康診断データを用いた高齢者における慢性腎臓病の有病率の推定

やまちゃん — Sun, 09 Feb 2025 01:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39368014/　

タイトル：Estimating the prevalence of chronic kidney disease in the older population using health screening data in Japan

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病(CKD)は、現在、世界的に重大な健康上の懸念であり、公衆衛生上の主要な課題となっています。

CKDは通常無症状であるため、進行期まで診断・治療されないことが多いのが現状です。また、日本ではCKDから腎代替療法を必要とする段階に進行する患者が増加し続けており、その結果、慢性透析患者数も増加の一途をたどっています。

さらに、高齢化に伴い、新規および慢性透析患者の平均年齢も上昇しています。

CKD患者は心血管疾患の高リスク群であり、死亡率への重大な影響に加えて、生活の質の低下や医療資源の過剰な利用など、様々な影響があるため、CKDの有病率を把握することは極めて重要です。

15年前に報告された先行研究では、日本におけるCKDの有病率は約13%でした。

この推定値は、CKDの高い有病率を議論する際に広く使用されてきましたが、既に10年以上が経過しており、平均寿命の延長や高血圧、糖尿病、その他の生活習慣病の発症率上昇など、様々な要因によりCKDの有病率が上昇している可能性があり、最近の傾向とは異なる可能性があります。

高齢者におけるCKDは、腎機能の生理的な低下と併存疾患の蓄積により一般的に見られますが、十分な医学的注目を集めていませんでした。

そのため、特に高齢者においては、CKDの実際の有病率が大幅に過小評価されている可能性があります。

日本の高齢化はCKDの有病率に大きな影響を与える可能性があり、CKDを含む加齢関連疾患の発症率の増加が予想されます。

これらの疾患の実態を理解することは必要不可欠ですが、高齢者におけるCKDの状況と有病率は依然として不明確なままです。

本研究は、健康診断データを用いて、日本の高齢者におけるCKDの有病率の最新の推定値を提供することで、このような知識のギャップを埋めることを目的としています。

ただし、健康診断データを使用する場合、より健康意識の高い集団による選択バイアスの強い影響を受け、CKDの有病率が過小評価される可能性があります。

この問題に対処するため、私たちは逆確率重み付け(IPW)法を採用しました。

このような選択バイアスを考慮した統計手法を用いることで、本研究は高齢化社会におけるCKDの有病率をより明確に理解し、その疫学に関する知見を深めることができます。

方法：

本研究は、日本の高齢者におけるCKDの有病率を明らかにすることを目的としました。

分析には、DeSCヘルスケア社（東京）が提供する2014年4月から2023年3月までの全国健康診断コホートのデータを使用しました。

このデータベースには、以下3種類の保険者からの健康保険請求データが含まれています：

(1) 非就業者および個人事業主向けの国民健康保険

(2) 大企業の従業員向けの健康保険

(3) 75歳以上を対象とする後期高齢者医療制度

このデータベースには、若年層、中年層、高齢者を含む幅広い年齢層の約1,200万人の情報が日本全国から収集されており、年齢分布は日本の人口推計とほぼ一致しています。

収集されたデータには、年齢、性別、BMIなどの人口統計学的特性、収縮期血圧、拡張期血圧、HbA1c、LDLコレステロール、クレアチニン、尿検査データなどの臨床情報、そして高血圧、糖尿病、脂質異常症の治療薬の使用状況や現在の喫煙状況などの自己申告による医療質問票の項目が含まれています。

eGFR値は、日本人向けのCKD疫学共同研究方程式を用いて算出しました。

CKDの定義は、eGFRが60 mL/min/1.73 m²未満、または試験紙法で蛋白尿が1+以上としました。

すべての情報は提供時に匿名化され、健康保険に変更がない場合は匿名で追跡可能でした。

本研究はSTROBEガイドラインに従って実施され、匿名化されたデータのみを分析したため、倫理委員会の承認およびインフォームドコンセントは不要とされました。

65歳から90歳までの個人を対象としました。

ベースライン期間は2017年4月から2018年3月までで、追跡調査は2023年3月まで実施しました。

健康診断群は、ベースライン期間後に健康診断を受けた個人で、最初の健康診断日より前に3年以上の保険加入歴があり、クレアチニンと尿蛋白レベルの測定を少なくとも2回受けている者と定義しました。

基本的な臨床情報が欠落している人は除外しました。

健康診断を受けた人々が偏りのある集団であるという選択バイアスの影響を考慮するため、IPW法を使用しました。

利用可能な特性に基づいて健康診断を受けていない確率（健康診断データが欠損している確率）を推定し、その逆確率を用いて全人口における有病率を推定しました。

確率の評価にはロジスティック回帰モデルを使用し、説明変数として年齢、性別、被保険者か被扶養者かの別、過去の健康診断受診回数を採用しました。

過去の健康診断受診回数は、ベースライン期間前に実施された健診の回数と定義しました。

ベースライン期間後の最初の健康診断がこの期間に含まれない場合、過去の健康診断受診回数は、ベースライン後の最初の健診前3年間に実施された健康診断の回数として定義しました。

結果：

＜研究対象集団＞

本研究には総計298万人が含まれ、そのうち588,809人が健康診断を受けていました。

全体の年齢中央値は69.9歳（四分位範囲：67.9-76.2歳）で、女性が57.4%を占めていました。

対象者のうち、334,240人（56.8%）が高血圧、62,351人（14.7%）が糖尿病、283,555人（48.4%）が脂質異常症を有していました。

Clin Exp Nephrol. 2024 Oct 5.

＜CKDの有病率＞

IPW法を用いて重み付けおよび推定されたCKDの有病率は、表2に示す通りです。

eGFR60未満または蛋白尿陽性（1+以上）で定義されるCKDは、全参加者の25.3%を占めていました。

CKDステージG3aA1（eGFRが45以上60未満で蛋白尿陰性）は全体の16.6%を占め、これは蛋白尿陰性の軽度腎機能障害のカテゴリーに属します。

Clin Exp Nephrol. 2024 Oct 5.

CKDの有病率に対する年齢の影響をさらに詳しく調べるため、65-75歳群と75歳以上群でCKDの有病率を推定したところ、高齢群でより高い有病率が認められました：

65-75歳群で約11.8%、75歳以上群で34.6%でした。

Clin Exp Nephrol. 2024 Oct 5.

さらに、健康診断を受けた人々におけるCKD関連併存疾患の有病率も調査しました。

高血圧は、CKD患者の66.8%に認められ、非CKD者の54.8%と比較して高率でした。

糖尿病は、CKD患者の18.2%、非CKD者の13.9%に認められました。

また、BMIレベルも評価され、BMI 25以上の割合は、CKD患者で31.8%、非CKD者で23.0%でした。

Clin Exp Nephrol. 2024 Oct 5.

また、健康診断を受けた人々におけるCKDの有病率も算出しました。

CKD患者は16.4%を占め、そのうちG3aA1は11.0%で、これはIPW法を用いて推定した値よりも低い結果でした。

さらに、CKDの有病率を5歳刻みの年齢群ごとに算出したところ、以下のような結果が得られました：

65-70歳：9.6%

70-75歳：13.43%

75-80歳：25.47%

80-85歳：36.21%

85-90歳：49.41%

このように、年齢とともに有病率が増加することが示されました（図1）。

Clin Exp Nephrol. 2024 Oct 5.

＜モデルの妥当性検証＞

本研究における健康診断未受診の推定確率に関するROC曲線下面積（AUC）は0.82であり、この予測モデルが良好な予測性能を持つことが示されました。

さらに、キャリブレーションプロット（較正図）は全体的に良好な一致を示し、このモデルが観察データを正確に反映していることが示唆されました。

この結果からは、以下の重要な点が明らかになりました：

日本の高齢者におけるCKDの実際の有病率は、これまでの推定よりも高い可能性がある

年齢が上がるにつれてCKDの有病率が著明に増加する

健康診断データのみでの評価では、実際の有病率を過小評価する可能性がある

IPW法を用いることで、より正確な有病率の推定が可能となる

これらの知見は、高齢化が進む日本における腎臓病対策において、重要な示唆を与えるものと考えられます。

考察：

本研究では、健康診断データを用いて日本の高齢者におけるCKDの有病率を推定しました。

65-90歳の高齢者のうち、25.3%がCKDを有すると推定され、特に後期高齢者（75歳以上）では、さらに高い有病率（34.6%）が認められました。

併存疾患に関しては、高血圧と糖尿病が調査され、いずれもCKD患者でより多く認められました。

15年前に実施された先行研究では、日本の11県における全国健康診断プログラム参加者を対象としたCKDの有病率は約13%と報告されていました。

この研究結果は広く認知され重要なものでしたが、健康診断受診者のみを対象としていたため、一般集団への適用には限界がありました。

健康診断受診者のみを分析対象とすることで、健康意識の高い集団による選択バイアスが生じ、CKDの有病率を過小評価している可能性がありました。

この問題を解決するため、本研究ではIPW法を用いてCKDの有病率を推定し、より高い有病率を示しました。

健康診断未受診者の影響は大きく、これらの人々を考慮することの重要性が明らかとなりました。

本研究は、全人口を考慮して有病率を推定した最初の研究であり、非常に示唆に富む研究といえます。

CKDは世界的に重要な健康問題であり、その有病率は他国でも報告されています。

米国のNHANES調査データを用いた先行研究によると、ステージ3および4のCKDの有病率は6.9%と推定され、年齢とともに増加傾向を示しています。

1990年代後半から2000年代初頭にかけてCKDの有病率は上昇傾向にありましたが、2003-2004年以降は安定していると報告されています。

また、アジア諸国における有病率と死亡リスクも報告されています。

各国でクレアチニン測定方法や尿蛋白の定義が異なるため一般的な比較は困難ですが、CKDの有病率は決して低くありません。

本研究において、日本の高齢者におけるCKDの有病率は他国の報告よりも高い結果となりました。

日本の高齢化が進んでいることを考慮すると、他国と比較して高い有病率は比較的妥当な結果と考えられます。

CKDの有病率は社会の高齢化に伴い増加すると予想され、特に高齢化が進む日本においてCKDの有病率を推定することは、中長期的な公衆衛生上の課題解決に有用であり、CKDの進行予防にも寄与する可能性があります。

本研究ではCKDの各ステージの有病率も推定し、患者の17.7%がG3a、4.4%がG3b、0.8%がG4以上に分類されることが判明しました。

75歳以上では、G3aの有病率は23.9%でした。

特にG3aA1ステージにおいて、軽度の腎機能障害があり蛋白尿陰性の高齢患者が多数確認されました。

このパターンは75歳以上の集団で特に顕著でした。

これは加齢による腎機能の生理的な低下を考慮する必要性を示唆しています。

腎機能が年齢とともに低下することは広く知られています。

そのため、腎機能低下が必ずしも臨床的に重要とは限りません。

高齢者におけるCKDの定義については、これまでも議論がありました。

多くの高齢患者でeGFRが低下しており、年齢が重要な修飾因子となるため、画一的な管理は適切ではありません。

さらに、死亡リスクが上昇するGFRの閾値が年齢によって一定でないため、CKDの定義にGFRの年齢特異的閾値を追加することを提案する研究もあります。

しかし、軽度の腎機能障害を持つ高齢者が必ずしもCKD合併症のリスクが低いわけではないとする先行研究もあり、年齢による基準の変動性とは対照的です。

このように、高齢者におけるCKDの診断基準については検討が重ねられてきました。

本研究では高齢者におけるCKDの高い有病率が明らかになりましたが、その臨床的意義については更なる検討が必要です。

本研究には、CKDと軽度の腎機能障害を持つ多くの患者が含まれていましたが、各ステージにおける患者の転帰を評価することはできませんでした。

つまり、心血管疾患の発症率、予後、末期腎不全への進行状況を評価することができませんでした。

特に軽度の腎機能障害があり蛋白尿陰性の集団では、加齢に関連する生理的な腎機能低下と臨床的に重要な病的な腎機能障害を区別することが困難です。

また、本研究ではCKD患者における高血圧の高い有病率も示されました。

先行研究では、早期CKDを持つ高齢患者の高血圧が必ずしも明らかな臨床転帰の悪化につながるわけではないことが示唆されており、このCKD集団の全ての個人が医学的介入を必要とするわけではない可能性を支持しています。

高齢者における早期CKDは議論の多い領域であり、臨床的意義を検討し医学的介入が必要な集団を特定するため、転帰評価を含む追加研究が必要です。

私たちはこのテーマについてさらなる研究を計画しています。

本研究にはいくつかの限界があります。

第一に、保険データベースを用いたコホート研究であることです。

データベースには多くの高齢者が含まれていますが、高齢者の中でも末期腎不全で入院治療中や透析中の患者は健康診断を受ける可能性が低いと考えられます。

これは、重み付け評価を行っても、進行したCKDを持つ患者の有病率を過小評価する可能性のある選択バイアスにつながります。

実際、本研究でG4またはG5に分類されるCKD患者は1%未満と少なく、2022年末時点での慢性透析患者数が約34万人と報告されていることとは大きな開きがあります。

この不一致は本研究の重要な限界の一つです。

しかし、本研究は高齢者における比較的早期のCKD患者を特定する上で有用であり、臨床的価値があると考えています。

第二に、本研究は年1回または半年ごとの追跡調査データに基づく健康診断データベースを使用して実施されました。

KDIGOガイドラインではCKDの診断に少なくとも90日以上の間隔を置いた複数回の腎機能測定を必要としていますが、本研究では2回の健康診断における腎機能測定と尿検査の結果を用いてCKDを診断しました。

各eGFR測定の間隔が潜在的に長くなる可能性があります。

多くの疫学研究では1回の腎機能測定でCKDを定義することが多いですが、本研究では2回の健康診断の結果を用いることで診断の正確性を向上させた可能性があります。

第三に、本研究では各ステージの患者における投薬などのCKDに対する医学的介入の有無を検討していません。

各ステージにおける介入状況や臨床的転帰の評価については、今後検討する必要があります。

さらに、プライバシーの観点から、市町村や企業を含む保険者数に関する情報を得ることができませんでした。

この問題に対処するため、他のデータベースを用いた将来の研究を検討しています。

結論：

日本の高齢者におけるCKDの重み付け有病率は約25%と推定されました。

この有病率は年齢とともに増加し、ほとんどの患者は軽度の腎機能低下を有し、蛋白尿は陰性でした。

高齢化社会において、本研究の知見は高齢者におけるCKDの理解と適切な医学的介入の開発に重要な意義を持つものと考えられます。

日本の実臨床におけるeGFRと蛋白尿による慢性腎臓病の集団特性と診断率

やまちゃん — Sat, 08 Feb 2025 02:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38431648/　

タイトル：Population characteristics and diagnosis rate of chronic kidney disease by eGFR and proteinuria in Japanese clinical practice: an observational database study

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病（CKD）は、患者さんの寿命と生活の質（QOL）に大きな影響を及ぼす重要な疾患です。

世界では約7億人（人口の9.1%）が、日本では約1,300万人（成人の13%）がCKDに罹患しており、その数は増加の一途をたどっています。

CKDが進行すると、心臓病の発症、入院の増加、死亡リスクの上昇など、さまざまな健康上の問題が引き起こされます。

さらに、一部の患者さんは末期腎不全（ESRD）へと進行し、透析や腎移植（腎代替療法）が必要となります。

これにより、患者さんのQOLは著しく低下し、医療費も大幅に増加します。

特に日本では、2010年の統計で透析患者さんの5年生存率がわずか40%と驚くほど低く、2018年の透析医療費は1.62兆円にも達しています。

重要なのは、たとえ早期のCKD（腎機能[eGFR]が60 mL/min/1.73 m²で、尿中アルブミンがほとんど検出されない[UACR<30 mg/g]段階）であっても、腎臓や心臓の合併症、末期腎不全への進行、死亡のリスクが著しく高いことです。

また、腎臓専門医に早めに相談した患者さんの方が、より良い治療成績が得られることも分かっています。

そのため、日本腎臓学会（JSN）のガイドラインも、国際的に広く認められているKDIGOガイドラインも、早期発見と早期治療の重要性を強調しています。

これまでの研究で、年齢や既往歴、検査値など、さまざまな要因を組み合わせたCKDのリスク予測モデルが報告されてきました。

しかし、現在最も広く使われているのは、腎機能（eGFR）と尿中アルブミン量という2つの指標を組み合わせた「KDIGOヒートマップ」と呼ばれる分類方法です。

これは、治療方針を決める際の重要な指標となっています。

ただし、日本では、KDIGOヒートマップに基づいたCKD患者さんの実態（どのくらいの患者さんがいて、どんな特徴があり、どのような治療を受けているのか、その治療成績はどうか）については、あまり分かっていませんでした。

その主な理由は、腎機能（eGFR）と尿タンパクの定量データの両方を持つデータベースを見つけることが難しかったためです。

今回の研究では、入院・外来患者さんの電子カルテ情報を含むリアルワールドデータベース（RWD-DB）を使用しました。

このデータベースには、検査結果、診断名、処方箋情報が含まれており、日本の人口の約20%という限られた範囲ではありますが、eGFRと尿タンパク検査（定量的および半定量的）の結果に基づいて、KDIGOヒートマップによる患者さんの分類が可能でした。

本研究の目的は、CKD患者さんの割合や特徴を明らかにし、KDIGOヒートマップの各カテゴリーにおけるCKDの診断率を評価することです。

これにより、現在のCKDの診断不足の実態を把握し、診断、管理、治療成績を改善するための第一歩として、まだ満たされていないニーズを明らかにすることができると考えています。

方法：

＜研究デザインとデータベース＞

本研究は、日本の健康・診療・教育情報評価研究所（HCEI；京都）とReal World Data社（京都）が管理する匿名化された医療記録データベース（RWD-DB）を後ろ向きに分析しました。

このデータベースは、2000年以降、全国約200の医療機関から収集された入院・外来の電子カルテ情報で構成されており、2021年時点で約2,300万人の患者さんの基本情報、診断名、処方箋、医療処置、検査結果などの情報を含んでいます。

＜対象患者の選択基準＞

– 360日以内に90日以上の間隔で2回、eGFRが90 mL/min/1.73 m²未満の測定値がある患者

– 2回目のeGFR測定日を基準日（インデックス日）と定義

– eGFR<90という基準値は、CKDと糖尿病性腎臓病（DKD）の治療薬の有効性と安全性を評価した臨床試験に基づいて設定

– 対象期間：2004年1月1日から2021年9月30日

– 18歳以上で、基準日より前360日間の医療記録がある患者

＜断面調査＞

2005年、2010年、2015年、2020年の各年について実施（各期間は1月1日から12月31日）。

各期間中にeGFRの測定値が少なくとも1回ある患者を抽出し、同日に尿中アルブミン/タンパク検査データがある場合はKDIGOヒートマップに従って分類し、ない場合はeGFRステージのみで分類しました。

＜CKDの定義と測定＞

CKDの診断：

– 基準日の前360日から後90日の間に、少なくとも1つのICD-10コードでCKDと診断

– G2でタンパク尿検査結果がない患者さんやG2A1の患者さんは、診断率の分析から除外（タンパク尿データなし群の分析は例外）

その他の定義：

– 合併症：基準日またはそれ以前のICD-10コードで定義

– 投薬：観察期間中の処方の有無で定義

– 血清カリウム値が1.0未満または8.0 mmol/L超の患者さんは、検査エラーの可能性があるため除外

– 高カリウム血症は血清カリウム値>5.0 mmol/Lと定義

＜KDIGOヒートマップによる分類＞

eGFRによる5段階分類（90日以上維持された値に基づく）：

– G3a（<60）

– G3b（<45）

– G4（<30）

– G5（<15 mL/min/1.73 m²）

– その他はG2

定量的タンパク尿データ（QPD）による分類：

– 尿中アルブミン（mg/日）

– UACR（mg/gクレアチニン）

– 尿タンパク（g/日）

– UPCR（g/gクレアチニン）

を用いてA1、A2、A3に分類

定性または半定量的タンパク尿データ（APD）による分類：

– ［試験紙法：(－)、(±)、(+)以上］の結果に基づき分類

– 同日に複数の結果がある場合は、最も高い値を使用

これらの方法により、患者を包括的かつ体系的に分類し、分析を行いました。

結果：

＜患者分布、年齢、性別について＞

本研究では、JSNの推算式で算出したeGFR（以下、単にeGFR）が90 mL/min/1.73 m²未満の患者さん788,059名を対象としました。

このうち、「定性または定量的な方法でタンパク尿を測定したデータがある患者」は452,996名（全体の57.5%）で、これをAPD群と定義しました。

さらに、定量的なタンパク尿データがある患者（QPD群）は54,073名（全体の6.9%）でした（図1）。

Sci Rep. 2024 Mar 2;14(1):5172.

eGFRステージ別の分布を見ると、全体集団とAPD群では似た傾向でしたが、QPD群ではG4やG5といった進行したCKDステージの患者さんの割合が高くなっていました（表1）。

KDIGOリスク分類での分布を見ると、QPD（定量的タンパク尿測定）群の方がAPD（定性または半定量的タンパク尿測定）群よりも高リスク群に分類される割合が高く、以下のような分布でした：

– 低リスク（表1の緑色）：APD群62.6%/QPD群50.4%

– 中等度リスク（黄色）：APD群20.9%/QPD群24.6%

– 高リスク（オレンジ）：APD群11.0%/QPD群12.6%

– 超高リスク（赤色）：APD群5.5%/QPD群12.4%

全てのCKDステージで男性が半数以上を占め、タンパク尿のカテゴリーがA1からA3に進むにつれて男性の割合が増加する傾向がありました（APD群：51.2%/57.9%/58.8%、QPD群：56.5%/55.9%/60.2%）。

平均年齢はG2からG4にかけて上昇し、G2とG3aの間で約10歳、G3aとG4の間で2-3歳の差がありました。

一方で、G5の平均年齢はG4より低くなっていました。

Sci Rep. 2024 Mar 2;14(1):5172.

＜CKDの診断率について＞

全研究対象者のうち、eGFRやタンパク尿の基準からCKDと判定された235,059名の中で、実際にCKDの診断コードがついていたのは16.9%（39,788名）でした。

診断率はタンパク尿検査の有無や方法によって大きく異なり：

– APD群：16.5%

– QPD群：43.5%

– タンパク尿データなし群：5.9%

でした。

特にG2ステージ（全体で650,622名、うち381,415名[58.6%]が尿タンパク検査結果あり）では：

– タンパク尿データなし群：2.9%

– APD群：10.4%

– QPD群：31.3%

という診断率でした。

中等度リスク群（表S3の黄色部分）に限ると、APD群8.5%、QPD群25.2%でした。

全般的に、タンパク尿検査データがある患者さんの方が診断率は高く、特にQPD群で顕著でした。

同じeGFRカテゴリー内では、A3（重度のタンパク尿）で最も診断率が高く、この傾向は早期ステージ（G2とG3a）で特に顕著でした（図2）。

G4やG5の進行したステージではAPD群もQPD群も大多数がCKDと診断されていましたが、タンパク尿データのないG4の患者さんは半数しか診断されていませんでした。

また、若い患者（特に18-49歳）の方が高齢者よりも診断率が高い傾向にありました。

合併症（糖尿病、高血圧、心不全）のある患者の方が、ない患者よりも診断率が高く、唯一の例外はQPD群における糖尿病の有無による差がなかった点でした。

Sci Rep. 2024 Mar 2;14(1):5172.

＜合併症について＞

最も多く見られた合併症は、高血圧、糖尿病、脳卒中、心不全、狭心症でした（図3、補足表S4）。

糖尿病を除き、APD群とQPD群の間で主要な合併症の発生頻度に大きな違いは見られませんでした。

高血圧の有病率は、CKDステージがG3からG5に進行するにつれて、またタンパク尿がA1からA3に増加するにつれて上昇する傾向がありました。

糖尿病については興味深い特徴が見られました：

– APD群では高血圧よりも有病率が低い

– QPD群では高血圧よりも有病率が高く、全てのCKDステージのA3で60%以上

– APD群ではタンパク尿の程度が進むほど糖尿病の有病率が上昇

– しかしQPD群のG2ステージではそのような傾向は見られない

心血管疾患については：

– 脳卒中、心筋梗塞、狭心症、不整脈の有病率は、CKDステージがG3aからG4に進むにつれて上昇

– しかし、これらの疾患の有病率とタンパク尿レベルとの関連性は比較的弱い

– 一方、心不全の有病率はG5ステージまでCKDの進行に伴って増加

また、血清カリウム値で定義される高カリウム血症は、CKDとタンパク尿が進行するにつれて増加し、高尿酸血症も同様の傾向を示しました。

Sci Rep. 2024 Mar 2;14(1):5172.

＜投薬について＞

全研究対象者で最も多く処方されていた薬剤は：

プロトンポンプ阻害薬（PPI）：16.4%
レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬（RAASi）：15.7%
カルシウム拮抗薬（CCB）：15.5%
脂質異常症治療薬：12.1%

この傾向はAPD群とQPD群の両方で見られましたが、QPD群の方が処方率が高くなっていました。

特徴的な処方パターンとして：

– アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）が全ステージでRAASiの中で最も多く処方

– ARBの処方率はeGFRとタンパク尿の進行に伴って上昇

– CCBの処方率もCKDステージとタンパク尿レベルの進行に伴って上昇

– 利尿薬の使用はG2からG5にかけて増加したが、タンパク尿の程度は処方率にあまり影響しない

経口血糖降下薬については：

DPP-4阻害薬：3.6%
スルホニル尿素薬：2.7%
ビグアナイド薬：2.5%

の順で多く、この傾向はAPD群とQPD群でも同様でした。

Sci Rep. 2024 Mar 2;14(1):5172.

＜検査結果について＞

観察期間中の検査実施率を補足表S6に示しています。

ほぼ全ての検査において、QPD群で最も頻繁に実施されていました。

尿タンパク検査を除き、eGFRステージ別の検査実施率のパターンは、全体集団、APD群、QPD群で類似していました。

尿タンパク検査については：

– 半定量検査（試験紙法）が最も一般的（全体の63.2%）

– APD群で99.3%、QPD群で94.4%が実施

– 尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の測定は：

* QPD群：47.6%（25,716名）

* APD群：6.5%（29,451名）

– QPD群では、CKDステージが進行するにつれてUACRは低下傾向

– 一方、尿タンパク/クレアチニン比（UPCR）はCKDステージの進行とともに上昇

その他の特徴的な検査傾向：

貧血評価のための検査（鉄、TIBC、フェリチン、EPO）：

– CKDとタンパク尿が進行するほど頻繁に実施

免疫グロブリン測定：

– G5を除く全CKDステージで、タンパク尿レベルの進行に伴い増加

– G5ではA2とA3で同程度の実施率

CRPとANCA検査：

– 免疫グロブリン測定と同様の傾向

＜CKD患者の経時的な特徴＞

データベースに登録された年間患者数は：

– 2005年：43,508名

– 2020年：279,306名

と大幅に増加

＜CKD診断率の経時的傾向＞

– KDIGOヒートマップ上の患者分布は年ごとに類似

– 診断率は2005年から2020年にかけて若干上昇（8.9%→11.1%）

合併症の推移：

2010年から2020年にかけて平均年齢と主要合併症の有病率に大きな変化なし

– 2010年：糖尿病35.0%、高血圧43.1%

– 2020年：糖尿病39.3%、高血圧43.7%

これらの結果は、CKDの診断と管理に関する実臨床の現状を示すとともに、検査実施パターンの特徴や経時的な変化を明らかにしています。

考察：

本研究は、日本において初めてKDIGOヒートマップに基づいて、eGFRと定量的/半定量的尿タンパク検査の結果を用いて、CKD患者の詳細な分布と臨床的特徴を明らかにしました。

重要な発見として：

検査実施の問題点：

– eGFR 90 mL/min/1.73 m²未満の90%以上の患者で定量的検査が未実施

– 40%以上では定量的検査も半定量的検査も未実施

– これは、CKDが疑われる患者の初期評価が不十分であることを示唆

– また、異常所見が見られても定量的検査による詳細な評価がなされていないことを示唆

診断率の格差：

– タンパク尿検査なし群：5.9%（非常に低い）

– QPD群：43.5%（著しく高い）

– この差は、定量的な尿タンパク評価がCKDの適切な診断に極めて重要であることを示している

– 日本の保険制度ではCKDの診断が管理上必須とされているにもかかわらず、定量的検査結果がある患者でも半数以上が未診断

合併症の特徴：

– 全体およびAPD（定性または半定量的タンパク尿測定）群：高血圧 → 糖尿病 → 心血管疾患の順で多い（過去の国内外の報告と一致）

– QPD（定量的タンパク尿測定）群：糖尿病が高血圧より多い

* 理由：日本では糖尿病患者のみUACR測定が保険適用

* 糖尿病患者は早期から腎機能の綿密なモニタリングを受けている

心血管疾患との関連：

– G2からG3b/G4にかけて心血管疾患の有病率が上昇

– 特に心不全はCKDの進行と最も強い関連を示し、eGFRの低下に伴い直線的に増加

– これは心腎連関（腎臓と心臓が生理的・病理的に相互に影響を及ぼす現象）と一致

リスク因子の集積：

– A3の患者の60%が男性

– G3bとG4の年齢中央値が81歳

– 進行したeGFRステージとタンパク尿の患者で高血圧と糖尿病の有病率が高い

– これらの結果は、CKDの進行と心血管疾患の発症との関連、および両者の臓器機能障害に共通する問題を裏付けている

これらの知見は、心血管疾患の発症と腎機能低下の両方を予防するための早期介入の重要性を強調しています。

CKDガイドラインでは進行予防のために早期診断と治療を推奨していますが、実際の診断率には大きな課題があります：

診断率の現状：

– 先行研究：G3a以上で20-25%程度

– 日本のデータベース研究：G3で10%未満

– 本研究：全体で16.9%

– タンパク尿検査の有無による違い：

* APD群：16.5%

* QPD群：43.5%

* タンパク尿データなし群：5.9%

定量的検査の重要性：

– 試験紙検査は診療所、大病院、健康診断で容易に実施可能

– しかし定量検査は普及していない

– UACRの保険適用は糖尿病患者のみに限定

– 糖尿病の有無による診断率の違い：

* タンパク尿データなし群：糖尿病あり26.9% vs なし13.5%

* QPD群：両者とも43.5%

– この結果は、UACR測定の保険適用制限の再検討が必要かもしれないことを示唆

早期診断の課題：

– G2とG3aの診断率はわずか10%

– G2患者の42%で尿タンパク検査未実施

– G2でのAPD群とQPD群の診断率の差（10.4% vs 31.3%）は、定量検査導入の重要性を示唆

– G2-G3bで心不全（12.6%→36.6%）や脳卒中（15.8%→31.4%）が増加することを考えると、早期診断の機会損失は深刻

高齢者のCKD管理：

– 加齢に伴う腎臓の萎縮と糸球体数の減少は自然な現象

– 非CKD患者での年間eGFR低下は約2 mL/min/1.73 m²

– 18-49歳の診断率20.2%も不十分だが、高齢者ではさらに低い

– 高齢者のCKD診断と治療に対する認識向上が必要

検査実施パターン：

– 免疫グロブリン、CRP、ANCA検査は重症例で多い

– 尿細管機能、貧血、電解質の評価も同様

– QPD群ではA1でも全eGFRステージで検査頻度が高い

– これは重症CKDや定量的タンパク尿検査実施例で、より包括的な評価が行われていることを示唆

これらの結果は、CKDの早期発見と管理における現状の課題と改善の必要性を明確に示しています。

薬物療法に関する重要な知見：

降圧薬の処方パターン：

– RAASiとCCBが最も多く処方

– RAASiの中ではARBが最多（ロサルタンが2型糖尿病性腎症に適応）

– しかしRAASiの処方率は低い：

* 全体のG3a：24.0%

* 高血圧患者：49.2%

* 欧州（eGFR<60のCKD患者）：59.9%

– CCBの処方率（G3aで21.9%）とほぼ同等

RAASi処方率が低い理由：

– 高カリウム血症のリスク（G4/G5で22.4%/29.6%）

– JSN2018ガイドラインの推奨：

* CKDの高血圧管理にACEi、ARB、CCB、利尿薬を推奨

* G4/G5で高カリウム血症や腎機能低下時はCCBへの切り替えを示唆

* 75歳以上のCKD患者では第一選択としてCCBを推奨

– 日本の高齢者は体格が小さく、降圧薬への耐性が低い

– 利尿薬はeGFRの低下に伴い使用増加（体液管理が主目的）

新しい治療選択肢：

SGLT2阻害薬：

– ダパグリフロジンが2021年に2型糖尿病の有無によらずCKDに承認

– 腎臓・心血管アウトカムの改善を証明

– KDIGOヒートマップ全体で腎臓関連の複合アウトカムを改善

– 幅広い原因のCKDで腎保護効果を証明

– 高カリウム血症や痛風のリスクを軽減

– 高齢者や高リスク患者でも安全性を確認

– 心血管・腎臓への効果に関して費用対効果も証明

– あらゆるステージのCKD管理の中心的治療になる可能性

MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）：

– 2型糖尿病を伴うCKD患者での心血管・腎臓への有益性を大規模RCTで証明

– 最近、2型糖尿病を伴うCKDの治療薬として承認

これらの結果は、日常診療で遭遇する心腎症候群の管理における課題と機会を示しています。

新しい治療選択肢が登場する中、早期評価と適切な診断がますます重要となっており、これにより適時な医療介入が可能となり、患者と社会のアウトカム改善につながることが期待されます。

＜研究の限界＞

本研究にはデータベースの特性に起因するいくつかの制限があります：

データベースの制約：

– 主に病院のデータで構成され、診療所は10施設のみ

– 日本の臨床実践全体を完全には反映していない可能性

データの質に関する制約：

– DPC請求データと電子カルテに基づく情報

– データの妥当性は元の記録の正確さに依存

データの連携に関する制約：

– 異なる医療機関のデータは連携されていない

– 同一患者が複数の施設を受診している場合、重複カウントの可能性

臨床的な制約：

– 検出されたタンパク尿が一過性のものか病的なものか区別できない

研究デザインの制約：

– 観察研究のため、因果関係の評価が不可能

結論：

本研究の実臨床データから、以下の重要な点が明らかになりました。

CKDのリスクがある、またはCKDの定義を満たす患者の多くが：

– 尿タンパク検査を受けていない

– CKDと診断されていない

– 特に早期段階での見落としが顕著

今後の展望：

– CKDを標的とする新しい治療選択肢が登場している現在、早期段階でのCKDの評価と診断が極めて重要

– これにより：

* 患者のQOL改善

* 社会的・経済的負担の軽減

が期待される

このような包括的な取り組みが、CKD管理の改善に不可欠であることが示唆されます。

日本人実臨床データによるeGFRスロープと有害臨床転帰との関連性

やまちゃん — Mon, 13 Jan 2025 04:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35197338/　　　　

タイトル：Analysis of eGFR index category and annual eGFR slope association with adverse clinical outcomes using real-world Japanese data: a retrospective database study

＜概要（意訳）＞

序論：

腎機能の重要な指標である推定糸球体濾過量（eGFR）の低下は、患者の予後に重大な影響を及ぼします。

特に、eGFRが基準値を下回る腎機能障害では、全死亡、心血管死、末期腎不全などの深刻な健康上の問題が増加することが、数多くの研究で実証されています。

腎機能が徐々に低下し腎不全へと進行する過程において、GFRの低下は最も特徴的な臨床所見の一つです。

さらに、疫学研究の結果から、時間経過に伴うeGFRの低下（eGFR勾配）は、心血管疾患の発症、死亡リスクの上昇、および様々な腎臓関連の合併症と密接に関連していることが明らかになっています。

近年、eGFR勾配が腎臓関連の臨床転帰を予測する信頼性の高い代替指標となり得るという科学的根拠が蓄積されています。

しかしながら、この知見が臨床試験に広く活用されるまでには至っていないのが現状です。

この状況を改善するため、2018年に米国腎臓財団は米国食品医薬品局（FDA）および欧州医薬品庁（EMA）と共同で科学ワークショップを開催しました。

この取り組みを契機として、臨床試験におけるeGFR勾配の活用は着実に進展しています。

ワークショップでは、特定の条件下において、GFR勾配が慢性腎臓病（CKD）の進行を評価する代替指標として十分な科学的基準を満たすという重要な結論が導き出されました。

ただし現時点では、規制当局によるeGFR勾配の代替指標としての承認は稀少な腎臓病に限定されており、より広範な適用には依然として課題が残されています。

近年、複数の国際的な研究により、腎機能の指標であるeGFR勾配の低下が、重要な健康リスクと密接に関連していることが明らかになってきました。

特に、2型糖尿病患者を対象とした多国間無作為化比較試験の事後解析では、eGFR勾配の低下が主要な腎イベント、心血管イベント、全死亡などの複合的な健康リスクを有意に増加させることが示されました。

日本人を対象とした研究においても、eGFR勾配の低下と腎臓関連の有害転帰との関連が確認されています。

しかしながら、日本人集団におけるeGFR勾配の臨床的意義については、いくつかの重要な課題が残されています。

カナダやベルギーなどと比較して、日本人におけるeGFR勾配（正常値以上および以下の範囲を含む）と心血管リスク・入院リスクとの関連を裏付けるエビデンスが不足しています。

特に正常値以上のeGFRと臨床転帰との関連については、十分な研究データがありません。

従来の心腎転帰試験では、2型糖尿病の有無にかかわらず、正常値以上のeGFR患者を除外し、主にタンパク尿を伴う正常～低eGFR範囲の高リスク群に焦点を当てていました。

現在の臨床現場では、以下の点が大きな課題となっています。

様々な併存疾患を持つ患者における腎機能全範囲での臨床転帰とeGFR（絶対値および勾配）との関係を示す包括的なデータが存在しません。

正常値以上のeGFR範囲や上昇傾向を示すeGFR勾配を持つ日本人患者の予後に関する知見が極めて限られています。

電子カルテ上でeGFRデータが利用可能であるにもかかわらず、心血管および腎臓の有害転帰リスクの評価にeGFR勾配が体系的に活用されていません。

これらの課題に対応するため、私たちは日本のMedical Data Vision（MDV）データベースを用いて、eGFRデータと臨床転帰リスクとの関連性を包括的に評価する研究を実施しました。

この研究により、既存のeGFRデータが日本人患者の有害転帰リスクの層別化に有用であるかを検証することを目指しました。

方法：

本研究は、日本最大規模の診療情報データベースであるMedical Data Vision（MDV）を用いた後ろ向き観察コホート研究として実施しました。

MDVデータベースは、診断群分類別包括評価（DPC）制度に基づく匿名化された診療情報を収集・管理しています。

2020年9月時点での本データベースの特徴は、以下の通りです。

– 対象医療機関：全国423の急性期病院（日本の急性期病院の約24%に相当）

– 収録患者数：約3,300万人（入院・外来患者）

– 収録情報：患者背景、診断名、診療内容、医療費、処方内容など

– データ構成：外来診療データが80%以上を占める

– 代表性：年齢・性別分布が日本の医療機関受診者の分布と同様の傾向

対象患者の選択基準は、以下の通りです。

– 16歳以上

– eGFR測定値が3回以上存在

– 最新のeGFR値が2013年1月1日から2016年12月31日の期間内

研究期間の設定は、以下の通りです。

– 全体期間：2012年1月1日～2019年8月31日

– ベースライン期間：インデックス日の1年前

– フォローアップ期間：インデックス日から最終観察日まで

eGFRに関する定義は、以下の通りです。

– インデックスeGFR：選択期間内の最終測定値

– eGFR勾配：選択期間中の測定値から算出

– 観察開始時期：最終eGFR測定（インデックス日）直後

BMJ Open. 2022 Feb 23;12(2):e052246.

＜臨床転帰の発生状況＞

全対象者57,452例中、28,288例（49.2%）で以下のイベントが発生しました：

全ての原因による入院：15,103例（53.4%）
心血管イベント：8,927例（31.6%）
全死亡：2,320例（8.2%）
心血管死：1,411例（5.0%）
腎臓イベント：527例（1.9%）

＜eGFR勾配と臨床転帰の関連＞

eGFR低下群における転帰リスク（完全モデル）

– 急速低下群で以下の有意なリスク上昇を認めました：

– 全死亡：2.8倍（95%CI: 1.9-4.2）

– 心血管死：2.6倍（95%CI: 1.6-4.3）

– 全ての原因による入院：1.8倍（95%CI: 1.5-2.1）

– 心血管イベント：1.8倍（95%CI: 1.4-2.2）

– 腎臓イベント：全低下群で増加傾向（急速低下群では非有意）

eGFR上昇群における転帰リスク

– 粗モデルと多変量モデルでは有意なリスク上昇

– 完全モデルでは上昇傾向のみ（統計学的有意差なし）

※すべてのハザード比は基準群との比較、p<0.01で有意

BMJ Open. 2022 Feb 23;12(2):e052246.

＜eGFRレベルと臨床転帰リスクの関連性＞

（重度腎機能低下群の臨床転帰）

腎機能が著しく低下した患者群（eGFR <15 mL/min/1.73 m²）では、正常範囲群（eGFR ≥60から<90）と比較して、以下の重要な健康リスクが有意に上昇しました：

– 心血管系への影響

– 心血管イベント発症：3.2倍増加（95%CI: 2.8-3.6）

– 心血管死亡：2.9倍増加（95%CI: 2.2-3.9）

– 全般的な健康への影響

– 全ての原因による入院：2.3倍増加（95%CI: 2.0-2.6）

– 全死亡：2.7倍増加（95%CI: 2.1-3.5）

（高eGFR群の臨床転帰）

興味深いことに、腎機能が著しく高値を示す患者群（eGFR ≥120から≤200）においても、多変量解析の結果、同様の健康リスク上昇が確認されました：

– 心血管系への影響

– 心血管イベント発症：1.9倍増加（95%CI: 1.6-2.2）

– 心血管死亡：2.6倍増加（95%CI: 2.0-3.5）

– 全般的な健康への影響

– 全ての原因による入院：2.2倍増加（95%CI: 2.0-2.4）

– 全死亡：2.9倍増加（95%CI: 2.4-3.6）

＜腎機能と腎臓イベントの関係＞

特筆すべき点として、腎機能低下群では腎臓イベントの発生リスクが劇的に上昇しました：

– 重度低下群（<15）：204.0倍増加（95%CI: 151.0-276.0）

– 中等度低下群（15-30）：37.1倍増加（95%CI: 27.5-50.1）

一方、正常値以上の群では腎臓イベントのリスク上昇は認められませんでした。

BMJ Open. 2022 Feb 23;12(2):e052246.

＜eGFR変化の臨床的意義＞

腎機能の改善に伴うリスク低減効果として：

– eGFR 1単位（mL/min/1.73 m²）の上昇ごとに

– 心血管イベント：約1%リスク減少

– 腎臓イベント：約8%リスク減少

することが判明しました。

＜eGFRの動態と相互作用の影響＞

（感度分析による新知見）

共変量調整後の解析により、eGFR上昇群における腎臓イベントリスクの評価が大きく変化しました：

– 軽度上昇群（>1から≤3）

– 調整前：非有意（HR: 0.7, 95%CI: 0.5-1.0）

– 調整後：有意なリスク上昇（HR: 1.6, 95%CI: 1.1-2.5）

– 急速上昇群（>3）

– 調整前：非有意（HR: 1.0, 95%CI: 0.6-1.7）

– 調整後：顕著なリスク上昇（HR: 3.6, 95%CI: 2.2-5.9）

（完全モデルによる解析結果）

eGFR勾配とインデックスeGFRの相互作用を考慮した完全モデルでは：

– 腎臓イベントにおけるeGFR上昇群のリスク評価が逆転

– カテゴリー5（>1から≤3）での変化

– 多変量モデル：リスク上昇（HR: 1.6, 95%CI: 1.1-2.5）

– 完全モデル：リスク低下（HR: 0.2, 95%CI: 0.0-0.6）

この結果は、eGFRの変化パターンとベースライン値の組み合わせが、臨床転帰の予測に重要な役割を果たすことを示唆しています。

＜2型糖尿病と腫瘍の有無によるサブグループ解析＞

（研究対象の基本特性）

本研究の対象集団（n=57,452）のうち、ベースライン時に以下の患者が含まれました：

-2型糖尿病（T2D）患者：21,817例（38%）

-腫瘍既往患者：24,980例（43%）

オンライン補足表1は、T2DM患者と非T2DM患者、および腫瘍既往患者とない腫瘍非既往患者のサブグループにおけるベースライン時の人口統計学的特性を示している。

特筆すべき点として、T2Dありで腫瘍なしのサブグループと比較すると、T2Dありで腫瘍ありのサブグループでは、以下の特徴が認められました：

– 併存疾患（高脂血症、高血圧、心血管疾患）の高い保有率

さらに、T2Dなしで腫瘍ありのサブグループと比較すると、T2Dありで腫瘍なしのサブグループでは、以下の特徴が認められました：

– 心血管系治療薬（降圧薬、抗血小板薬、Ca拮抗薬、RAA系阻害薬）の高い使用率

＜腎機能低下と臨床転帰の関連性＞

カテゴリー2～6（eGFRの傾き：≦-5、>-5～≦-3、>-3～≦-1、>1～≦3、>3）は、カテゴリー1（傾き>-1～≦1）を基準として、転帰別に分析しました：

（T2Dありで腫瘍なし群における特徴）

eGFR低下群では、基準群と比較して腎臓イベントリスクが有意に上昇：

T2Dあり群：

– 急速低下（≤-5 mL/min/1.73 m²/年）：2.1倍増加（95%CI: 1.1-4.3）

– 中等度低下（>-5～≤-3）：2.6倍増加（95%CI: 1.3-5.2）

腫瘍なし群：

– 急速低下：2.3倍増加（95%CI: 1.3-4.2）

– 中等度低下：3.1倍増加（95%CI: 1.7-5.6）

（T2Dなしで腫瘍あり群における特徴）

急速なeGFR低下群では、基準群と比較して以下の特徴が観察されました：

– 腎臓イベントリスクの低下傾向

– T2Dなし群：0.9倍（95%CI: 0.4-1.8）

– 腫瘍あり群：0.5倍（95%CI: 0.2-1.3）

– 全死亡リスクの顕著な増加

– T2Dなし群：3.4倍増加（95%CI: 2.0-5.9）

– 腫瘍あり群：3.4倍増加（95%CI: 2.1-5.6）

（eGFR上昇と臨床転帰の関連性）

急速なeGFR上昇群における全死亡リスク：

– リスク増加群：

– T2Dなし群：2.4倍増加（95%CI: 1.3-4.3）

– 腫瘍あり群：1.8倍増加（95%CI: 1.1-3.2）

– リスク低下傾向群：

– T2Dあり群：0.7倍（95%CI: 0.4-1.5）

– 腫瘍なし群：0.9倍（95%CI: 0.4-2.1）

これらの結果は、患者背景（T2Dや腫瘍の有無）によってeGFR変化が臨床転帰に与える影響が大きく異なることを示唆しており、個々の患者特性に応じたリスク評価の重要性を示しています。

BMJ Open. 2022 Feb 23;12(2):e052246.

考察：

本邦における大規模コホート観察研究から、腎機能指標であるeGFRと臨床転帰との関連について、以下の重要な知見が得られました：

eGFRの変動と臨床転帰

– eGFRの低下勾配のみならず、上昇勾配も臨床転帰の悪化と関連する可能性が示唆されました

– 特に、eGFR値が正常範囲を超えて低下または上昇した場合、有害な臨床転帰のリスクが増加することが明らかになりました

臨床転帰への影響

– 死亡、入院、心血管イベントのリスクは、eGFRが正常値から逸脱（低値・高値とも）した場合に上昇

– 腎臓関連イベントのリスクは、eGFRが正常値以下の場合にのみ上昇

本研究ではeGFRの複雑な臨床的意義が明らかになりました：

インデックスeGFRとeGFR勾配の相互作用

– eGFR上昇群：高いインデックス値で腎臓イベントリスクが3-4%増加

– eGFR低下群：高いインデックス値で腎臓イベントリスクが減少

臨床的示唆

– eGFR勾配は患者のリスク層別化に有用な指標となる可能性

– eGFRの上昇は必ずしも腎機能の改善を意味せず、慎重な解釈が必要

研究の強み

データの質と規模

– 実臨床環境下での大規模eGFRデータ

– 幅広い患者層を包含

– 複数の統計モデルによる解析

臨床的有用性

– 現代の日本人患者集団を反映

– 信頼性の高い臨床推奨の基盤となりうる知見

研究の限界

データソースに関する制約

– MDVデータベースに基づく結果の一般化可能性

– がん患者の過剰な含有

– 選択バイアスの可能性

データ収集上の制約

– 生活習慣因子（喫煙、運動等）の欠如

– 社会経済的要因の未考慮

– 心血管系検査データの不足

方法論的制約

– 診断・処置コードによる転帰定義

– AKI症例の過小評価

– 入院死亡データのみに基づく解析

結論：

本研究により、eGFR勾配が日本人患者における有害転帰リスクの予測に有用である可能性が示されました。

この知見は、腎機能モニタリングにおける新たな視点を提供し、より効果的な患者管理につながる可能性があります。

【参考情報】

J-CKD-Database

https://j-ckd-db.jp/

DKD患者における実臨床でのSGLT2阻害薬と他の血糖降下薬の腎アウトカム比較

やまちゃん — Wed, 01 Jan 2025 01:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34593566/　　　

タイトル：Kidney Outcomes Associated With SGLT2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs in Real-world Clinical Practice: The Japan Chronic Kidney Disease Database

＜概要（意訳）＞

序論：

2型糖尿病（T2DM）は腎不全の主要な原因です。しかし、T2DM患者の腎症進行を遅らせる効果的な長期治療法は限られています。

ACE阻害薬とARBは、慢性腎臓病（CKD）を伴うT2DM患者の腎機能低下を遅らせることが示されています。

しかし、タンパク尿のないT2DMとCKD患者における、ACE阻害薬とARBの腎臓への効果については、これまで十分に特徴付けられていませんでした。

SGLT2阻害薬は、当初T2DMの治療のための血糖降下薬としてのみ承認されていましたが、複数の無作為化比較試験（RCT）において、腎臓および心血管保護作用を持つことが

次第に明らかになってきている。

しかし、これまでのRCTの結果が、臨床現場で遭遇する幅広いT2DMとCKD患者に適用できるかどうか、特に重度のアルブミン尿やタンパク尿のないT2DMとCKD患者におけるSGLT2阻害薬の腎臓への影響については、ほとんど分かっていません。

T2DM患者を対象とした国際的な実臨床研究（CVD-REAL 3）の結果では、SGLT2阻害薬の開始は、他の血糖降下薬と比較して推定糸球体濾過量（eGFR）の低下率が遅いことと関連していることが示されました。

スウェーデン、デンマーク、ノルウェーの日常臨床データを使用した別の大規模レジストリベースのコホート研究では、SGLT2阻害薬がDPP-4阻害薬治療と比較して腎イベントのリスクを低下させることが示されました。

しかし、両研究ともCKD患者は対象集団の10%未満であり、アルブミン尿やタンパク尿の評価は行われていませんでした。

さらに、SGLT2阻害薬開始前の腎機能低下率によって、SGLT2阻害薬の腎機能への効果が異なるかどうかを評価した研究はありません。これは臨床的に重要な問題です。

なぜなら、eGFRが急速に低下する患者は短期間で腎不全になるリスクが高いからです。

J-CKD-DB（CKD対策のためこれまで日本腎臓学会が構築してきた腎臓病総合レジストリ）は、全国規模の多施設CKDレジストリです。

J-CKD-DBのデータを使用して、SGLT2阻害薬を開始したT2DMを伴うCKD患者（DKD患者）と他の血糖降下薬を開始した患者の間でeGFR低下率と腎アウトカムを比較し、その関連がタンパク尿の有無とSGLT2阻害薬開始前のeGFRの急速な低下によって異なるかどうかを検討しました。

また、腎アウトカムとSGLT2阻害薬使用との関連が、eGFR（60 mL/min/1.73 m2未満vs.以上）、年齢（65歳未満vs.以上）、ACE阻害薬またはARBの使用の有無によって定義されたサブグループ間で異なるかどうかも評価しました。

方法：

＜データソース、および調査対象者＞

J-CKD-DBは、日本の大学病院21施設からCKD患者の実臨床の電子健康記録（EHR）に基づく多施設レジストリです。

2014年12月に開始され、このデータベースには、すべての入院・外来診療、処方、診断コード、臨床検査値に関する情報が含まれています。

J-CKD-DBに参加する施設は、SS-MIX2（厚生労働省電子的診療情報交換推進事業）ストレージを組み込み、SS-MIX2ストレージシステムにデータを転送できる構造化データ入力機能を持つ電子健康記録システムを備えていることが要件とされました。

SS-MIX2の仕様は、臨床検査項目や処方データに関するコード標準化を含む、日本の医療情報標準化における著しい進歩を採用しました。

多目的臨床データ登録システムというデータ抽出・登録システムが開発され、特にSS-MIX2形式を通じて臨床データを効率的に収集することができます。

データは2014年1月1日から12月31日の間に抽出・編集されました。

入力エラーと医師の負担を避けるため、すべてのデータ要素はSS-MIX2ストレージを使用して自動的に抽出され、J-CKD-DBデータセンターに送信されました。

SS-MIX2では、患者プロフィール（HL7 V2.5[ISO 27931]データ形式）、処方（日本の全国医薬品コード、HOTコード）、検査結果（JLAC10コード）、診断（ICD-10）、主要アウトカムの発生率など、基本的な標準規格が採用されました。

入力エラーや医師の負担を避けるため、すべてのデータ要素はSS-MIX2ストレージを使用して自動的に抽出され、J-CKD-DBデータセンターに送信された。

J-CKD-DBの包含基準は以下の通りです：

1）18歳以上、2）タンパク尿≥1（試験紙法）、またはeGFR <60 mL/min/1.73 m^２。

したがって、このデータセットにはタンパク尿のない、eGFR <60 mL/min/1.73 m^２の患者も含まれています。

本研究は川崎医科大学倫理委員会の監督下で、ヘルシンキ宣言の原則に従って実施されました。

患者記録は匿名化されているため、各参加大学病院のウェブサイト上でオプトアウト方式によるインフォームドコンセントを取得しました。

これは、日本の「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」に準拠したものです。

J-CKD-DBの大学病院21施設のうち5施設が、2014年1月1日から2018年12月31日の間の進行中の前向き縦断研究（J-CKD-DB-Ex）への参加に同意しました。

J-CKD-DB-Ex研究は、実臨床環境におけるCKD患者のeGFR低下の経時的なリスク因子を特定するために設計されました。

今回の分析では、SGLT2阻害薬または他の血糖降下薬を開始する前に1年以上の継続的な登録履歴を持つT2DM患者の記録を選択しました。

治療開始の基準日は、初期治療または追加療法として、SGLT2阻害薬（カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン）または他の血糖降下薬（配合剤を含む）の処方が作成または調剤された日と定義し、前年にその薬剤クラスの処方がないことを条件としました。

さらに、CVD-REAL 3試験で使用された方法に準拠し、基準日以前に少なくとも2回以上のeGFR測定値があり、そのうち少なくとも1回は基準日から180日以内に行われたT2DM患者の記録を選択しました。

さらに、基準日以前のeGFRの変化を確実に推定するには、最初のeGFR測定と最後のeGFR測定の間に少なくとも180日間の期間が必要であることを指定した。

患者は、基準日から、基準治療の終了時（治療中の分析のみ）、診療所またはデータベースからの転居または離脱、死亡、または最後のデータ収集日まで追跡されました。

＜腎機能およびその他の測定＞

各参加者から血清クレアチニンとスポット尿の検体を採取しました。

血清クレアチニンは酵素法で測定されました。

eGFRは、日本人係数で修正されたCKD-EPI（慢性腎臓病疫学共同研究）の方程式を用いて算出されました。

腎機能の急速な低下は、年間3.0 mL/min/1.73 m^２以上のeGFR低下と定義されました。

スポット尿検体に対して試験紙法による尿検査が実施されました。

尿試験紙の結果は各病院の医療スタッフにより判定され、(−)、(±)、(1+)、(2+)、(3+)として記録されました。

日本臨床検査標準協議会（JCCLS）の方針では、すべての尿試験紙検査は、1+の結果が尿蛋白レベル30 mg/dLに相当するように製造されることになっています。

本研究では、1+以上をタンパク尿と定義しました。

主要アウトカムは、SGLT2阻害薬または他の血糖降下薬治療開始からのeGFR変化率でした。

副次的なアウトカムは、eGFRの持続的な減少（50%以上、その後の測定で確認）または末期腎臓病（ESKD）の複合エンドポイントであった。

末期腎臓病は、eGFRが15mL/min/1.73m^２未満（その後の測定で確認）と定義された。

複合エンドポイントの解析では、被験者に複数の事象が発生した場合、最初の事象が結果としてカウントされた。

エンドポイント特異的分析（感度分析）では、被験者に複数の異なるタイプの事象が発生した場合、すべての事象が結果としてカウントされた。

例えば、被験者がeGFRの低下が50%以上を経験し、その1ヵ月後にESKDと診断された場合、複合エンドポイント解析ではeGFRの低下が50%以上のみが転帰としてカウントされるが、エンドポイント特異的分析ではeGFRの低下が50%以上とESKDの両方が別々の転帰としてカウントされる。

結果：

マッチング前に、SGLT2阻害薬の新規導入者1,246例と、他の血糖降下薬の新規導入者2,492例が、本試験の適格基準を満たしました（補足図1）。

SGLT2阻害薬を開始した患者は、より若く、HbA1cとeGFRの値がより高い傾向にありました。

基準日前のeGFR変化の年間平均率、タンパク尿の有病率、降圧薬の使用は、両群で同様でした（補足表2）。

メトホルミン、利尿薬、ACE阻害薬、スタチンはSGLT2阻害薬群でより頻繁に処方される一方、DPP-4阻害薬、インスリン、スルホニル尿素薬の処方は少なかったです。

1対1の傾向スコアマッチング後、コホートはSGLT2阻害薬の新規開始者1,033例と他の血糖降下薬の新規開始者1,033例を含みました。

すべてのベースライン特性は良好にマッチングされ（表1）、すべての変数の標準化差は9.6%以下でした。

SGLT2阻害薬または他の血糖降下薬開始時の平均年齢は64.4歳で、2,066例の開始のうち777例（37.6%）が女性でした。平均HbA1cは61 mmol/mol（7.8%）、平均eGFRは68.1 mL/min/1.73m^２で、2,066例の開始のうち549例（26.6%）がeGFR 60 mL/min/1.73m^２以下であり、タンパク尿は578例（28.0%）に認められました。

2,066例の治療開始のうち、926例（44.8%）が基準日にACE阻害薬またはARBで治療を受けていました（表1）。

SGLT2阻害薬群における特定のSGLT2阻害薬の分布と、他の血糖降下薬群における基準薬剤クラスの分布は表1に示されています。

DPP-4阻害薬（69.7%）、メトホルミン（54.2%）、スルホニル尿素薬（24.8%）が最も頻繁に開始された他の血糖降下薬でした。

＜主要評価項目＞

一次解析における平均追跡期間（±標準偏差）は、SGLT2阻害薬群で21.0±9.8ヶ月、その他の血糖降下薬群で19.5±10.4ヶ月でした。

追跡期間中、eGFR測定の回数の中央値は、SGLT2阻害薬群で11回（四分位範囲7-16回）、その他の血糖降下薬群で10回（7-16回）でした。

治療中の解析では、治療開始前のeGFR年間変化率の平均は、SGLT2阻害薬群で-1.3±4.4 mL/min/1.73m²、その他の血糖降下薬群で-1.4±7.2 mL/min/1.73m²でした。

SGLT2阻害薬およびその他の血糖降下薬の投与開始後、eGFRの年間変化率の平均は、それぞれ-0.47 mL/min/1.73m²/年（95%CI：-0.63から-0.31）および-1.22（-1.41から-1.03）でした（図1および2）。

両群間のeGFR低下率の差は0.75 mL/min/1.73m²/年（0.51～1.00）で、SGLT2阻害薬群が優位でした（P<0.001）。

Diabetes Care. 2021 Nov;44(11):2542-2551.

SGLT2阻害薬または他の糖尿病治療薬の投与開始前後のeGFRの経時的変化は、蛋白尿の程度および投与開始前のeGFR低下速度別に、補足図2および3に示されている。

事前に規定されたサブグループごとのeGFRの年間変化率は図2に示されています。

SGLT2阻害薬の使用と、治療開始前の急速なeGFR低下、および開始時点でのACE阻害薬またはARBの使用との間に交互作用が認められました（いずれも交互作用のP値<0.05）。一方、SGLT2阻害薬の使用と、蛋白尿、eGFR（60 mL/min/1.73m²未満vs以上）、年齢（65歳未満vs以上）との間には交互作用は認められませんでした（すべての交互作用のP値>0.34）。

ITT集団でも同様の結果が観察されました（補足図4-7参照）。

Diabetes Care. 2021 Nov;44(11):2542-2551.

＜事後解析＞

まず、治療中（on-treatment）解析では、追跡期間が1年未満の参加者を除外しました（補足図8）。

eGFR低下率の群間差は0.73 mL/min/1.73 m2/年（0.48～0.98）で、SGLT2阻害薬群が有利でした（P<0.001）。

次に、SGLT2阻害薬群（n=1,033）では903例でACRが測定され、そのうち15.5%のみがACR>300 mg/gでした。

他の血糖降下薬群（n=1,033）では811例でACRが測定され、16.2%がACR>300 mg/gでした。

そこで、この集団のACRの中央値（76.3 mg/g）を基準とした上下のサブグループ間で、SGLT2阻害薬と他の血糖降下薬の腎機能への効果の違いを評価しました。

結果はサブグループ間で一貫しており（補足図9、10）、SGLT2阻害薬使用とACRの間に交互作用は認められませんでした（ACR <76.3 vs. ≥76.3 mL/min/1.73 m^２；交互作用のP = 0.14）。

経時的なACRで調整後のeGFR低下率の群間差は0.75 mL/min/1.73 m^２/年（0.51～1.00）で、SGLT2阻害薬群が有利でした（P<0.001）。

第三に、逆確率重み付け解析（治療中解析）では、年間平均eGFR変化率はSGLT2阻害薬群（n=863）で−0.38 mL/min/1.73 m2/年（95% CI −0.51～−0.24）、他の血糖降下薬群（n=1,454）で−1.39（−1.50～−1.27）でした（補足図11）。

eGFR低下率の群間差は1.01 mL/min/1.73 m2/年（0.83～1.19）で、SGLT2阻害薬群が有利でした（P<0.001）。

＜副次的アウトカム＞

追跡期間中、eGFR50%以上の低下とESKDの複合イベントは、SGLT2阻害薬群で30件、他の血糖降下薬群で73件発生しました。

複合イベントの累積発生率は、他の血糖降下薬群の方がSGLT2阻害薬群より高かったです（図3A）。

イベント発生率は他の血糖降下薬群（36/1,000人年）の方がSGLT2阻害薬群（14/1,000人年）より高かったです。

タンパク尿の有無とeGFRの急速な低下の有無によるグループ間の複合イベントの累積発生率は補足図12と13に示されています。

SGLT2阻害薬の開始は、他の血糖降下薬と比較して複合イベントのリスクが低かったです（HR 0.40、95% CI 0.26-0.61；P<0.001）。

SGLT2阻害薬使用と、タンパク尿、eGFR（60 mL/min/1.73 m²未満vs.以上）、年齢（65歳未満vs.以上）、基準日でのACE阻害薬またはARBの使用、および治療開始前のeGFRの急速な低下との間に、複合イベントとの関連における交互作用は認められませんでした（すべての交互作用のP ≥ 0.35）（図4）。

追跡期間中、eGFR50%以上の低下は、SGLT2阻害薬群で25件、ESKDは7件発生し、一方、他の血糖降下薬群ではそれぞれ69件と26件発生しました。

eGFR50%以上の低下とESKDの累積発生率は、SGLT2阻害薬群と比較して他の血糖降下薬群の方が高かったです（図3BとC）。

SGLT2阻害薬の開始は、他の血糖降下薬と比較して：

– eGFR50%以上の低下のリスクが低く（HR 0.35、95% CI 0.22-0.56；P<0.001）

– ESKDのリスクも低かったです（HR 0.26、95% CI 0.11-0.61；P=0.002）（補足図14、15）

以下の項目間において、eGFR50%以上の低下またはESKDイベントとの関連における交互作用は認められませんでした（すべての交互作用のP ≥ 0.35）：

– SGLT2阻害薬使用とタンパク尿

– eGFR（60 mL/min/1.73 m2未満vs.以上）

– 年齢（65歳未満vs.以上）

– 基準日でのACE阻害薬またはARBの使用

– 治療開始前のeGFRの急速な低下

Diabetes Care. 2021 Nov;44(11):2542-2551.

考察：

現在の分析では、CKDを伴う2型糖尿病患者の多施設実臨床電子健康記録ベースのレジストリを用いて、SGLT2阻害薬の開始が他の血糖降下薬と比較してeGFR低下率が有意に低いことを見出しました。

SGLT2阻害薬の他の血糖降下薬に対するeGFR変化への有益な効果は、以下の患者で特に大きかったです：

– 治療開始前にeGFRの急速な低下がなかった患者

– 基準日にACE阻害薬またはARBを使用していた患者

SGLT2阻害薬の開始は、臨床的に重要な複合エンドポイント（eGFR50%低下またはESKD）のリスクも有意に低下させました。

SGLT2阻害薬の複合腎イベント減少における有益性は、以下のサブグループ間で一貫していました：

– タンパク尿（あり vs. なし）

– eGFR（60未満 vs. 60以上 mL/min/1.73 m^２）

– 年齢（65歳未満 vs. 65歳以上）

– 基準日でのACE阻害薬またはARBの使用（あり vs. なし）

– 治療開始前の急速な低下（あり vs. なし）

CREDENCE試験では、eGFR 30-90 mL/min/1.73 m^２（平均eGFR 56.2）と重度のアルブミン尿（中央値ACR 927）を持つ2型糖尿病患者において、カナグリフロジンの腎臓への効果を評価しました。

ESKD、クレアチニン値の倍化、または腎死を含む複合腎アウトカムは、プラセボと比較してカナグリフロジン群で有意に低かったです（HR 0.66、95% CI 0.53-0.81；P < 0.001）。

DAPA-CKD研究は、2型糖尿病の有無にかかわらず、重度のアルブミン尿（中央値ACR 949）とeGFR 25-75 mL/min/1.73 m2（平均eGFR43.1）の参加者を含みました。

eGFR50%以上の低下、ESKD、または腎死を含む複合腎アウトカムは、プラセボと比較してダパグリフロジン群で有意に低かったです（HR 0.56、95% CI 0.45-0.68）。

両試験は正常アルブミン尿の患者を除外しましたが、2型糖尿病とCKD患者の20-50%は正常アルブミン尿であり、その割合は過去10年間で増加しています。

タンパク尿のない2型糖尿病患者の有害な腎イベントリスクは、アルブミン尿のある患者とCKDのない患者（正常eGFRと正常アルブミン尿）の中間に位置します。

本研究では、ACE阻害薬またはARBを服用している患者の割合は、CREDENCE試験とDAPA-CKD試験で報告された割合の半分（約40% vs. 約99%）でした。

これは蛋白尿を呈する患者が30%のみであったことに起因する可能性があります。

タンパク尿を伴う2型糖尿病患者におけるeGFR低下率は、SGLT2阻害薬を服用していない場合でも、本研究の方がCREDENCE試験とDAPA-CKD研究より低かったようです。

これらの違いは、本研究の対象集団が低リスクであったことを示唆しています。

このような低リスク集団でのRCTの実施は実現可能ではない可能性があるため、本研究は、タンパク尿のない、またはACE阻害薬やARBを服用していない2型糖尿病とCKD患者における、SGLT2阻害薬の他の血糖降下薬に対する腎機能への有益な効果について、唯一利用可能なエビデンスを提供する可能性があります。

腎生検の研究では、2型糖尿病患者の一部のみが純粋な糖尿病性糸球体症（30-50%）を発症しており、その他の患者は糖尿病性糸球体症の有無にかかわらず、尿細管間質または血管疾患を有しています。

異なる構造病変を有する2型糖尿病患者がSGLT2阻害薬に対して異なる反応を示すかどうかは、まだ明らかになっていません。

タンパク尿を伴わない2型糖尿病とCKD患者は、典型的な糖尿病性糸球体症は少ないものの、不相応な間質および血管障害を有しています。

eGFRが急速に低下する2型糖尿病患者では、結節性病変とメサンギウム融解が報告されています。

今回の分析では、治療開始前のeGFR低下率にかかわらず、SGLT2阻害薬の開始は他の血糖降下薬と比較して、複合腎アウトカムのリスクが有意に低いことと関連していました。

逆に、eGFR低下を抑制するSGLT2阻害薬の他の血糖降下薬に対する有益性は、治療開始前にeGFRの急速な低下がなかった患者でより大きかったです。

この違いは平均への回帰効果に関連している可能性があります。

すなわち、治療開始前にeGFRの急速な低下があった患者は、治療群に関係なく、治療後の低下が緩やかになる傾向がありました。

複合腎イベントの累積発生率は、SGLT2阻害薬を服用しているタンパク尿を呈する2型糖尿病患者と、SGLT2阻害薬を服用していないタンパク尿を呈さない患者で同程度でした。

2型糖尿病とCKD患者におけるSGLT2阻害薬の潜在的な疾病修飾効果の背景にあるメカニズムはほとんど不明であるが、2型糖尿病患者を対象としたEMPA-REG OUTCOME試験の最近の事後解析では、短期的なアルブミン尿の減少が長期的な腎機能低下リスクの減少と統計的に有意な関連があることが示唆されました。

したがって、糸球体過剰濾過の是正とそれに続くタンパク尿の減少によってeGFR低下が軽減される可能性があります。

本研究では、ACR測定値の入手可能性が限られていたため統計的検出力が影響を受け、追跡期間中のACR値による調整は行いませんでした。

そのため、SGLT2阻害薬の腎機能に対する有益性が、治療開始後のタンパク尿の変化の違いとは独立しているかどうかは不確かなままです。

本研究の強みには、複数のサブグループ解析の一貫性と、治療開始前後の複数のeGFR測定値の利用可能性が含まれ、これによりSGLT2阻害薬または他の血糖降下薬開始前の腎機能低下率に基づいて患者をマッチングすることが可能でした。

SGLT2阻害薬は幅広い低リスク集団で使用されており、これは臨床実践におけるSGLT2阻害薬の使用をより正確に反映しています。

日本では国民皆保険が実現しているため、経済的要因がSGLT2阻害薬と他の血糖降下薬の選択に大きな影響を与えた可能性は低いと考えられます。

本研究には以下のような限界があります：

観察研究としての性質上、統計的手法を用いても、未測定の交絡因子の可能性を完全には排除できません。
以下のような具体的な制限事項がありました：

– 一部患者がSGLT2阻害薬を治療初期に中止した可能性

– 血圧レベルや肥満度（BMIなど）の測定データが不足

– 血清クレアチニン測定法の精度に関する制限

– データの後ろ向き性質による偏り

– 線形モデルによるeGFR推移の評価の限界

– 欠損データの処理に関する課題（57%の患者でデータ欠損あり）

– 併存疾患情報の不足

– 糖尿病の他の細小血管合併症（網膜症、神経障害）に関する情報不足

– eGFR 45 mL/min/1.73 m2未満の患者が少数

より長期的な観察研究データが必要とされます。

結論：

日常臨床において、SGLT2阻害薬を投与されたT2DMを伴うCKD患者は、他の血糖降下薬を投与された患者よりも、治療開始前のタンパク尿の有無やeGFRの低下速度に関わらず、腎臓の予後が有意に良好であった。

これらのデータは無作為化試験の結果を補完するものであり、臨床試験で観察されたSGLT2阻害薬の腎機能に対する有益性は、日常臨床においてより幅広い患者層に適用できる可能性があることを示唆している。

【参考情報】

我が国における慢性腎臓病患者に関する臨床効果情報の包括的データベースの構築に関する研究（J-CKD-Database）

https://j-ckd-db.jp/results/　

SS-MIX 普及推進コンソーシアム

http://www.ss-mix.org/cons/ssmix2_about.html

アルブミン尿有無における非糖尿病患者のCKD進行に対するSGLT2阻害薬の実臨床での有効性

やまちゃん — Sun, 29 Dec 2024 23:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38680053/　　

タイトル：Real-world effectiveness of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on the progression of chronic kidney disease in patients without diabetes, with and without albuminuria

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病（CKD）は、糖尿病の有無にかかわらず、罹患率と死亡率の一般的な原因であり、様々なCKDステージにおいて腎障害の進行を遅らせることができる薬剤が強く求められています。

最近、腎アウトカム試験により、SGLT2阻害薬が、糖尿病の有無にかかわらず腎障害の進行を遅らせることが示されています。

慢性腎臓病は典型的にゆっくりと進行する疾患で、腎不全に至る可能性があります。

十分に検証された代替エンドポイントは、疾患の異なるステージにあるCKD患者における治療の有効性を評価する上で不可欠です。

eGFRスロープは、臨床試験においてCKD進行の信頼できる代替エンドポイントとして確立されています。

DAPA-CKD試験では、eGFRが25-75 mL/min/1.73 m²で、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）が200-5000 mg/gの被験者が登録されました。

平均eGFRは43.1±12.4 mL/min/1.73 m²で、UACRの中央値は949 mg/gでした。

DAPA-CKD試験の事前に規定された分析では、ダパグリフロジンはプラセボと比較してCKD患者の長期的なeGFR低下を年間平均1.92 mL/min/1.73 m²有意に遅らせ、eGFRスロープに対するダパグリフロジンの効果は、ベースラインのHbA1cレベルとUACRが高い参加者でより顕著でした。

EMPA-KIDNEY試験では、eGFRが25-44 mL/min/1.73 m²、または45-89 mL/min/1.73 m²でUACR≥200 mg/gの被験者が登録されました。

平均eGFRは37.3±14.5 mL/min/1.73 m²で、UACRの中央値は329 mg/g²でした。

エンパグリフロジンはプラセボと比較してeGFRの年間低下率を平均1.37 mL/min/1.73 m²有意に遅らせました。

事前に規定されたサブグループ分析では、これらの利点は糖尿病の有無にかかわらずCKD患者で一貫しており、eGFRまたはアルブミン尿に基づく異なるCKD重症度分類において一貫していることが示唆されました。

世界中のCKD患者の大多数は糖尿病を患わず、アルブミン尿のレベルが低いため、低eGFRで正常または軽度上昇したアルブミン尿を持つ糖尿病のない人々におけるSGLT2阻害薬の腎臓への効果に関するさらなるデータが緊急に必要とされています。

この実臨床研究では、非糖尿病のCKD患者におけるSGLT2阻害薬の腎機能への効果を、SGLT2阻害薬治療前後でのeGFR年間低下率の変化を測定することで評価しました。

方法：

本研究では、MHSの中央コンピュータデータベースから個人識別情報を削除したデータを使用しました。

MHSはイスラエルで2番目に大きい国営の健康維持組織で、260万人以上（一般人口の4分の1）にサービスを提供しており、年間離脱率が1%未満のイスラエル人口の代表的なサンプルとなっています。

このデータベースは、患者の相互作用に関するすべての情報（人口統計、診断、入院・外来受診、処置、画像検査、薬剤処方と実際の調剤、および検査データを含む）を捕捉しています。

2020年9月から2022年11月の間にSGLT2阻害薬（エンパグリフロジンまたはダパグリフロジン）の投与を開始した、非糖尿病の18歳以上の成人で、ベースラインeGFRが25-60 mL/min/1.73 m²の被験者を対象としました。

適格な被験者については、アルブミン尿の状態に関係なく、入手可能な場合はすべてUACRデータを収集しました。

SGLT2阻害薬が最初に調剤された日を開始日（インデックス日）と定義しました。

追跡終了は2023年5月31日またはMHSからの離脱日のいずれか早い方と定義しました。

さらに、ベースラインのeGFRスロープ算出のために治療開始前の2年以内に少なくとも2回の血清クレアチニン評価が必要であり、治療後eGFRスロープ算出のために開始後90-900日以内にさらに2回の評価が必要でした。

各期間内の最初と最後の血清クレアチニン測定は少なくとも180日間隔で収集されました。

除外基準には、開始日前の1型または2型糖尿病の診断、MHSへの登録期間が12ヶ月未満、およびSGLT2阻害薬投与前の過去1年間における妊娠が含まれました。

研究から糖尿病患者を特定し除外するために、MHSの自動化された登録システムからのデータを使用しました。

このレジストリは、電子カルテ、HbA1cと空腹時血糖値の検査結果、調剤された血糖降下薬、および記録された臨床診断からデータを収集する検証済みのアルゴリズムを使用しています。

レジストリとその方法論に関する詳細は、補足ファイルData S1（方法セクション）に記載されています。

MHSの施設審査委員会が本研究を承認しました。

データが観察的で個人識別情報が削除された性質であることから、インフォームドコンセントは免除されました。

ベースライン変数は、開始前1年以内の最後の測定値とされました。

検査値と臨床測定値は地域の医療機関で収集され、サンプルはMHS認定の中央検査室で分析されました。

クレアチニンはJaffe法で測定され、eGFRはCKD-EPI式を用いて計算されました。

居住地の社会経済的状況に関するデータは、以前に説明されたように、イスラエル中央統計局から入手しました。

本研究で使用された国際疾病分類第9版コード、解剖治療化学的分類医薬品コード、およびMHSレジストリは補足表S1に示されています。

SGLT2阻害薬治療の腎機能への効果を評価するために、ベースライン期間と追跡期間のeGFRスロープの変化の差を評価しました。

ベースラインのeGFRスロープは、開始日までの2年間で取得されたeGFR値を使用して計算されました。

追跡期間のeGFRスロープについては、SGLT2阻害薬による初期のeGFR低下（イニシャルディップ）を考慮して、開始日（0日目）のベースライン測定値とともに、開始日後90-900日の間のeGFR値を使用しました。

各被験者における各期間のeGFRスロープは、最小二乗回帰を用いて別々に計算・分析しました。

これら2つの期間の年間eGFR傾斜の差を、研究対象集団全体および以下のサブグループで評価しました。

年齢（65歳未満または65歳以上）、性別、eGFR（45-60または25-45 mL/min/1.73 m²）、尿中アルブミン（UACR <30、30-300、または>300 mg/g）、KDIGOガイドラインのリスク（中等度、高度、または極めて高度）、および心不全の診断。

さらに、研究期間中のeGFRの変化を6ヶ月の時間枠を用いて評価しました。

これらの時間枠は、ベースライン期間と追跡期間それぞれについて、開始日の前後2年間にわたりました。

各時間枠について、平均eGFRとベースライン評価からのeGFRの平均変化を計算しました。

参加者が特定の時間枠内に複数のeGFR測定値を持つ場合、ベースライン期間では最初の測定値を、追跡期間では最後の測定値を使用しました。

ただし、最初の追跡時間枠については、90-180日以内に測定された最後のeGFR値を使用しました。

このeGFRの経時的変化は、研究対象集団全体および以下のサブグループで評価されました：eGFR 45-60および25-45 mL/min/1.73 m²；および尿中アルブミン（<30、30-300、および>300 mg/g）。

SGLT2阻害薬治療のアドヒアランスを評価するために、収縮期血圧（SBP）、体重などのバイタルサインの変化、および血清アルブミンとヘマトクリットを含む検査値の変化を、ベースライン期間と追跡期間の間で6±3ヶ月および12±3ヶ月で評価しました。

さらに、治療アドヒアランスは、追跡終了までのPDCによって評価され、これは実際の購入に基づく治療日数の合計を、追跡日数（開始日から追跡終了まで）で割ったものとしました。

HbA1cと脂質プロファイルを含む他の主要な検査パラメータの変化を、ベースラインと最後の追跡評価（開始日から少なくとも90日後）で評価しました。

結果：

2020年9月から2022年11月の間に、354名の被験者が全ての包含基準を満たしました（図1）。

被験者の平均年齢は72.8±11.8歳で、74.0%が男性、82.2%が高血圧、52.0%が確立された動脈硬化性心血管疾患の既往、46.6%が心不全を有していました。

また、91.0%がACE阻害薬またはARBを投与されていました。

SGLT2阻害薬の治療開始前の平均eGFRは45.4±9.5 mL/min/1.73 m²で、UACR中央値は36.8（0-269.9）mg/g、41.2%がUACR <30 mg/gでした（表1）。

ベースラインのUACR<30 mg/gおよび30-300 mg/gの被験者は、UACR >300 mg/gの被験者と比較して、より高齢で、心不全の有病率が高く、ループ利尿薬とアルドステロン拮抗薬の使用が多かった（補足表S2）。

267名（75.4%）がダパグリフロジンで治療され、残りの87名（24.6%）がエンパグリフロジンで治療されました。

ベースラインにおけるeGFR評価の中央値は7回（4-10回）で、最初と最後の測定の間の中央値の期間は20.3（17.6-22.4）ヶ月でした。

追跡期間中のeGFR評価の中央値は6回（4-8回）で、開始日から最後のeGFR測定日までの中央値の期間は17.6（14.7-22.9）ヶ月でした。

ベースラインでは、148名（41.8%）が年間>5 mL/min/1.73 m²の急速なeGFR低下を経験し（表1）、70名（19.8%）が年間>10 mL/min/1.73 m²のさらに急激な低下を経験しました。

平均eGFRスロープは-5.57±7.68 mL/min/1.73 m²/年で、SGLT2阻害薬投与後に70.2%著明に改善し、-1.66±6.77 mL/min/1.73 m²/年となり、追跡期間とベースライン期間のeGFRスロープの差は3.91（95%CI 2.81-5.02）mL/min/1.73 m²/年となりました（図2）。

このeGFRスロープの低下は、心不全の有無にかかわらず同様の改善が見られ、心不全のある患者では60.0%（年間3.40 mL/min/1.73 m²の改善）、心不全のない患者では76.6%（年間4.22 mL/min/1.73 m²の改善）のeGFR低下率の改善が認められました。

Diabetes Obes Metab. 2024 Aug;26(8):3058-3067.

SGLT2阻害薬の治療により、eGFRスロープの低下は、ベースラインのeGFRとUACRレベルの影響を受けました（図2および3）。

ベースラインのeGFRが低い被験者は、SGLT2阻害薬の投与後にeGFRスロープのより大きな減少を経験しました。

具体的には、ベースラインのeGFRの25-45 mL/min/1.73 m²/年の被験者では、eGFR傾斜が87.6%減少し（-6.47±8.54から-0.80±5.52へ）、平均変化は5.67（95%CI 4.03-7.30）mL/min/1.73 m²/年でした。

一方、eGFRが45-60 mL/min/1.73 m²の被験者では50.2%の減少（-4.80±6.79から-2.39±7.61へ）で、平均変化は2.41（95%CI 0.93-3.90）mL/min/1.73 m²/年でした（サブグループ間のp値=0.004）［図3（A）（B）］。

UACR <30 mg/gの被験者は、SGLT2阻害薬の投与後にeGFRスロープが86.0%減少し（平均変化：5.10 [95%CI 3.31-6.88] mL/min/1.73 m²/年）、UACR 30-300 mg/gの被験者では69.0%の減少（平均変化：3.79 [95%CI 1.15-6.43] mL/min/1.73 m²/年）、UACR >300 mg/gの被験者では29.3%の減少（平均変化：1.47 [95%CI -0.26-3.20] mL/min/1.73 m²/年）を示しました（図2；サブグループ間のp値=0.054）［図3（C）（D）］。

Diabetes Obes Metab. 2024 Aug;26(8):3058-3067.

追跡期間中のSGLT2阻害薬の治療アドヒアランスは高く、PDC中央値（本来飲むべき日数を分母、飲んだ日数を分子としてその割合を示したもの）は87.2%（36.7%-96.3%）でした。

治療開始から6ヶ月後、SGLT2阻害薬の投与により収縮期血圧が3.01（95%信頼区間-5.50–0.52）mmHg、体重が1.53（95%信頼区間-2.43–0.64）kg有意に減少しました。

血清アルブミンとヘマトクリットは、それぞれ0.03（95%CI 0.00-0.07）g/dlと1.19%（95%CI 0.80%-1.57%）上昇しました（図4）。

HbA1c、総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリドを含む主要な代謝マーカーのベースラインから最終追跡評価までの変化は、補足表S3に示されています。

Diabetes Obes Metab. 2024 Aug;26(8):3058-3067.

考察：

SGLT2阻害薬による腎機能障害の進行抑制効果は、2型糖尿病とCKDを合併する患者、および非糖尿病の特定のCKD患者群において十分に証明されています。

腎アウトカム研究では、エンパグリフロジンとダパグリフロジンがそれぞれ28%と39%の主要評価項目の有意な減少を示しました。

本実臨床研究では、非糖尿病のCKD患者におけるSGLT2阻害薬のeGFRスロープの変化への影響を評価しました。

結果として、SGLT2阻害薬投与後のeGFRスロープ低下率に顕著な改善が見られ、この効果は中等度から超高リスクのKDIGOリスクカテゴリー全般において、アルブミン尿の有無にかかわらず確認されました。

全体群における年間平均eGFR変化は+3.91 mL/min/1.73 m²でした。

本研究の結果は、EMPA-KIDNEY試験およびDAPA-CKD試験の両方と一致しています。非糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬の効果は、正常から軽度上昇のアルブミン尿（UACR <30 mg/g）を呈するCKD患者でも明確です。

EMPA-KIDNEY試験のみがUACR <30 mg/gの患者群を含んでいた一方、DAPA-CKD試験ではUACR >200 mg/gの患者のみが対象でした。

特筆すべきは、EMPA-KIDNEY試験のUACR <30 mg/g患者（糖尿病の有無にかかわらず）の事前指定分析において、エンパグリフロジンがプラセボと比較してeGFRの慢性的低下を8倍遅延させたことです。

SGLT2阻害薬の効果に関する我々の研究結果は、EMPA-KIDNEY試験の結果と一致しています。

本研究では、UACR <30 mg/gのCKD患者において、SGLT2阻害薬が腎機能障害の進行を86%遅延させるという顕著な効果を示しました。

さらに、これらの結果試験と一致して、腎機能に対するSGLT2阻害の効果は年齢、性別、CKDの重症度に関係なく認められました。

本研究のベースラインeGFRはEMPA-KIDNEY試験とDAPA-CKD試験と同等でしたが、ベースラインのeGFRスロープは比較的高値（-5.57 ± 7.68 mL/min/1.73 m²/年）を示し、急速なeGFR低下を示唆しました。

実際、研究コホートの41.8%（148名）がベースラインで5 mL/min/1.73 m²/年を超える急速なeGFR低下を示し、70名は10 mL/min/1.73 m²/年を超える更に急激な低下を示しました。

本研究コホートの高齢（72.8歳 vs EMPA-KIDENY試験63.8歳とDAPA-CKD試験61.8歳）および基礎疾患としての心臓病と腎臓病が、ベースラインでの急速なGFR低下に寄与した可能性があります。

本研究の被験者の約80%が65歳以上でした。

それにも関わらず、SGLT2阻害薬は、時間経過とともにGFRスロープを効果的に改善させました。

実臨床でCKD治療を受ける大多数の高齢者では、健康状態に関係なく、男性と比べて女性の方が緩やかでした。

実際、平均年齢74.3歳、平均eGFR 63.9 mL/min/1.73 m²の英国の高齢者研究では、24%が急速なeGFR低下（>5 mL/min/1.73 m²/年）が示されました。

高血圧もリスク要因のひとつであり、本研究の対象集団の82.2%に存在しました。

さらに、心不全はGFRの急速な低下のリスクを2倍に高めるため、本研究の被験者の約半数が心不全を有していたことを考慮する必要があります。

特筆すべきは、被験者の大多数がUACRレベル<30 mg/gおよび30-300 mg/gであった（補足表S2）。

既存の文献によると、心不全患者の約5分の1がGFRの急速な低下を経験します。

利尿薬の使用も考慮すべき要因であり、本コホートではループ利尿薬（43.2%）またはアルドステロン拮抗薬（42.9%）を使用した割合が高かった。

これは特に、UACR <30 mg/gおよび30–300 mg/gの被験者で多く見られた（補足表S2）。

最後に、高BMIはCKD患者におけるGFR低下の独立したリスク因子である。

本研究では平均BMIが29.1 kg/m²であったため、観察されたGFR低下に寄与した可能性がある。

フォローアップ期間中のSGLT2阻害薬治療のアドヒアランスは高かった（PDC 87.2%）。

SGLT2阻害薬のアドヒアランスを示す可能性のある臨床的および生化学的マーカーを追跡しました。

これらのマーカーには収縮期血圧、体重、ヘマトクリット値、血清アルブミン値が含まれます。

これらのマーカーの観察された変化は、SGLT2阻害薬の使用を更に裏付けるものであり、服薬アドヒアランスが良好であることを示していた。

この研究にはいくつかの限界があります。

後ろ向き観察研究デザインであり、CKDの原因となった基礎疾患に関する情報が入手できませんでした。ただし、参加者の中に糖尿病患者はいませんでした。

さらに、被験者の半数以上（52.5%）の喫煙状況が不明でした。

サンプルサイズは比較的小規模で、追跡期間は17.6ヶ月でした。

これはSGLT2阻害薬が非糖尿病の心不全やCKD患者への使用が最近承認されたためです。

SGLT2阻害薬がCKD患者の標準治療となったため、SGLT2阻害薬を投与していない比較対照群を特定することができませんでした。

腎機能以外の要因、例えば体重変化や利尿薬の使用なども血清クレアチニン値に影響を与える可能性があります。

しかし、eGFRスロープは臨床試験においてCKD進行の信頼できる代替エンドポイントとして確立されています。

最近、186,132人の被験者を含む66の研究の個別被験者レベルデータのメタ分析において、Inkerらは、総GFRスロープ（ベースラインから3年間で計算）と、慢性GFRスロープ（無作為化後3ヶ月から開始）が、血清クレアチニンの倍化、持続的GFR <15 mL/min/1.73 m^２、または腎代替療法を必要とする腎不全と定義される臨床的腎エンドポイントとの間に強い関連性を見出しました。

最後に、我々の研究におけるCKD患者の男性（74%）と女性（26%）の割合の差異は十分に説明できませんでした。

CaReMe CKD研究ではMHS集団のCKD患者の45%が女性でしたが、我々の研究では女性の割合が低くなっていました。

現在のデータではこの不一致を明確に説明することはできません。

しかし、一つの可能性として、SGLT2阻害薬が当初、駆出率が低下した心不全に対して承認されたことが挙げられます。

我々の研究集団では虚血性心疾患の有病率が比較的高く（46.3%）、これらの被験者の中で心不全を併発している可能性が高い患者の多くが男性であった可能性があります。これにより、SGLT2阻害薬を投与される男性が多くなり、研究に組み入れられる男性の数が増えた可能性があります。

結論：

実臨床において、SGLT2阻害薬は非糖尿病のCKD患者に対して非常に効果的な治療法であり、ベースラインのUACRレベルに関係なく腎機能の悪化を遅らせます。

この有益性は高齢者にも及ぶことが示唆されます。

虚弱・多疾患合併・多剤併用のCKD患者におけるSGLT2阻害薬の効果

やまちゃん — Mon, 12 Aug 2024 01:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38949880/　　　　　　　　

タイトル：Frailty, multimorbidity and polypharmacy: exploratory analyses of the effects of empagliflozin from the EMPA-KIDNEY trial

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬は、腎臓病の進行を遅らせ、CKD患者の心血管リスクを低下させる。

これらの効果は、糖尿病の有無、腎臓病の病因、eGFRの範囲に関係なく、様々な患者のサブタイプで広く一貫している。

高齢者、特に虚弱、多疾患合併、ポリファーマシーを有する患者における疾患修飾薬のリスク・ベネフィット・プロファイルは不確実である。

最近の英国のSGLT2阻害薬の臨床診療ガイドラインでは、「虚弱と多疾患合併を考慮したケアへのアプローチ、（そして）疾患と治療負担のバランスを考慮すること」が推奨されている。

虚弱、多疾患合併、ポリファーマシーは重複する概念である。

虚弱は、生理的予備力の低下により、ストレス要因（急性疾患など）に対して脆弱性が高まった状態を反映する症候群であるが、国際的に認められた定義はない。

虚弱とCKDの関係は双方向であり、特にCKDが進行するにつれて、虚弱は一般人口と比較してCKDでより多く見られる。

虚弱は、長期にわたる疾患の負担（多疾患）の増加や、それに伴うポリファーマシーと関連している。

多疾患とは一般的に、2つ以上の慢性疾患の存在と定義され、多剤処方は一般的に、5種類以上の薬剤の定期的処方と定義される。

虚弱、多疾患合併、ポリファーマシーは、薬物関連副作用の絶対的リスクを増加させる可能性がある。

虚弱や多疾患合併は、虚弱でない成人のCKD患者と比較して、死亡、入院、腎不全への進行のリスクが高く、予後不良をもたらす。

したがって、「虚弱、多疾患合併、ポリファーマシー」は、すべて絶対的リスクが高いことを示すマーカーであり、「このような特徴」を有する患者は、虚弱、多疾患合併、ポリファーマシーの負担がない患者と比較して、SGLT2阻害薬による絶対的ベネフィットが逆に大きくなる可能性がある。

臨床や研究において虚弱を定量化するために用いられるツールには、いくつかの種類がある。

一般集団におけるアプローチとしては、Fried frailty phenotype、Clinical Frailty Scale、Rockwood Frailty Indexなどがある。

Rockwood Frailty Indexは、米国の70歳以上の地域在住成人を対象に開発されたもので、各併存疾患に重みを適用しているため、疾患集団全体で一般化できない可能性がある。

この限界を考慮し、EMPA-KIDNEY試験のデータ解析のために、EMPA-KIDNEY試験の主要な副次的アウトカムである入院と臨床的虚弱との確立された関連に基づいて、特注のアプローチを開発した。

SGLT2阻害薬の相対的効果および正味の絶対的効果が、CKD集団における「虚弱、多疾患、ポリファーマシー」の指標によってどのように異なるかを評価する解析は、これまで報告されておらず、現行のSGLT2阻害薬ガイドラインの実践の指針となるであろう。

このEMPA-KIDNEY試験の事後解析では、SGLT2阻害薬の絶対的なリスク・ベネフィット・プロファイルがどのように変化するかを定量化するとともに、多疾患、ポリファーマシー、健康関連QOL（HRQoL）の影響を個別に評価した。

方法：

＜虚弱、多疾患、ポリファーマシー、健康関連QoLの定義＞

このpost hoc解析では、虚弱との関連性が確立されていること、および（死亡率に比して）解析可能なイベント数を最大にすることを考慮し、ベースラインでの追跡期間中の入院予測リスクを主要な虚弱指標として用いた。

ベースラインで測定された広範な潜在的予測変数が考慮された（補足表1）。

次に、これらをすべてロジスティック回帰モデルに入力し、「追跡期間中に最初に観察された入院」を応答変数として、主要な独立予測因子を選択し（補足方法）、各被験者の予測入院リスク（虚弱を反映）を推定した。

入院予測リスク別の解析とは別に、ベースライン時の多疾患合併率、ポリファーマシー、HRQoLを解析した。

多疾患は、自己申告による8つの疾患の有無によって設定した（補足方法）。

ポリファーマシーは、無作為化時に記録された併用薬の数から算出し、健康関連QoLはEQ-5D-5Lツールを用いて評価した（補足方法）。

＜アウトカム＞

虚弱、多疾患、ポリファーマシーの影響を検証する事後解析では、全試験集団について既に報告されているのと同じ、事前に規定された有効性と安全性のアウトカムが評価された。

「主要評価項目」は、「腎疾患の進行［ESKD（維持透析の開始または腎移植の実施）、eGFRの持続的低下＜10ml/分/1.73m^２、ベースラインから40％以上のeGFR持続的低下、または腎疾患による死亡］または心血管死の初回発現までの期間」とした。

「重要な副次評価項目」は、「心不全による初回入院または心血管死までの期間、全入院（初回および再入院）の発現までの期間、全死亡までの期間」とした。

「その他の副次評価項目」は、「腎疾患進⾏の初回発現までの期間、⼼⾎管死またはESKDの初回発現までの期間」とした。

安全性の評価項目は、補足方法に定義されている。

＜統計解析＞

初回入院予測モデルの完全な詳細は、補足方法に記載されている。

初回イベント発生までの期間については、「年齢、性別、地域、eGFR、UACR、糖尿病」で補正したCox回帰モデルを用いて、エンパグリフロジンとプラセボの割り付けの効果を評価した。

総入院数は、前述のように共同フレイルティモデルを用いて解析した。

体重と血圧への影響は、事前に指定した混合モデル反復測定法を用いて解析した。

効果修飾の証拠は、虚弱指標サブグループ間の異質性（相対効果）または傾向（推定絶対効果）の標準的検定を用いて評価した（分類については補足の方法を参照）。

エンパグリフロジン投与患者1,000例/年の絶対的イベント回避率（SEM）は、プラセボ投与患者1,000例/年のイベント発生率にハザード比［HR（95％CI）］を適用し、治療の相対効果における異質性の強いエビデンスが同定されなかった場合は全体ハザード比を、有意な異質性（P＜0.01）があった場合はサブグループ特異的ハザード比を用いて推定した。

解析にはR Studioバージョン4.2.2とSASバージョン9.4を用いた。

結果：

＜入院リスクとして定義された虚弱の予測因子＞

無作為化された6,609例の追跡期間の中央値は2.0年であり、その間に1,995例が少なくとも1回入院した（エンパグリフロジン群960例、プラセボ群1,035例）。

入院の最も強い予測因子は、「NT-proBNP（ベースラインの中央値160ng/L）、運動能力の低下（EQ-5D-5Lに基づく）、糖尿病」であった（表1および補足表2）。

eGFRと他の併存疾患を追加した最終モデル（補足表3）は、入院のリスク［ROC曲線下面積（AUC）0.70（95％CI0.69-0.71）］と、別に全死亡（補足図1）を、許容可能な較正で適切に予測した。

入院予測リスクの中央値は、27％であった。

入院リスクは、多疾患およびポリファーマシーと正の相関関係にあり、健康関連QoLとは負の相関関係にあった(補足図2)。

その結果、これらのサブグループ間にはかなりの重複が見られた(図1)。

Clin J Am Soc Nephrol. 2024 Jul 1.

＜ベースラインの特徴＞

結果の説明において、虚弱という用語は追跡期間中の入院リスクの予測値を指す。

虚弱度が最も高い人は、アルブミン尿のレベルは低かったが（P< 0.001）、高齢でeGFRが低いため、腎不全の5年リスクは高かった（4変数の腎不全リスク方程式に基づく；P< 0.001）。

腎不全の5年リスクは、虚弱度が最も高い人と最も低い人では、14％（95％CI 5〜37）対6％（95％CI 2〜19）であった。

また、虚弱度が最も高い被験者は、心血管疾患を合併している可能性が高く、肥満度も高かった（表2）。

無作為化前のCKDを除く併存疾患数の中央値は1であった（補足表5）。

無作為化時に記録された併用薬数の中央値は7であった（表2）。

無作為化時に5種類以上の併用薬の処方（ポリファーマシー）は被験者の76％（5,044/6,609例）に認められ、CKDに加えて少なくとも1つの疾患（多疾患）は被験者の71％（4,675/6,609例）に認められた。

これらのポリファーマシーまたは多疾患の定義を満たした5,635例の被験者のうち、72％（4,084/5,635例）が両群に含まれた（補足図3）。

EQ-5D値の中央値（Q1-Q3）は0.891（0.773-0.987）、自己評価健康スコア（0～100の範囲）の中央値（Q1-Q3）は80（70-90）であった。

Clin J Am Soc Nephrol. 2024 Jul 1.

＜試験薬のアドヒアランス＞

試験薬のアドヒアランスは全てのサブグループでそれなりに高かったが、ベースライン時の虚弱度と負の相関がみられた。

追跡期間12ヵ月（試験期間のほぼ中間）において、生存している被験者のうち、試験薬による治療の大部分（80％以上）を受けていると報告された割合は、最も虚弱度の低いカテゴリーの患者で最も高く（92％、1,830/1,982例）、最も虚弱度の高い患者で最も低かった（86％、938/1090）。

エンパグリフロジン群、プラセボ群ともに、虚弱度の高い被験者ほど（ポリファーマシーについても同様のパターンが観察された）、追跡期間終了までに試験治療を中止する可能性が高かったが、中止の理由が重篤な有害事象に起因することはほとんどなかった（補足表6）。

＜主要評価項目と腎疾患の進行に対する相対効果＞

全体として、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、主要評価項目の「腎疾患の進行または心血管死リスク」を28％減少［HR0.72（95％CI 0.64-0.82）］させたが、ベースラインの「虚弱、多疾患、ポリファーマシー、健康関連QoL」のレベルによる相対効果に有意差はなかった（全ての異質性P＞0.05、図2、補足表7～10）。

990件の主要アウトカム事象の大部分は「腎疾患進行」によるものであり（888件）、全体として、その他の副次評価項目の「腎疾患進行のリスク」を29％減少［HR 0.71（95％CI 0.62-0.81］させ、「⼼⾎管死またはESKDのリスク」を27％減少［HR0.73（95％CI 0.59-0.89 ）］させ、いずれのアウトカムにおいてもサブグループ間（虚弱、多疾患、ポリファーマシー、健康関連QoL）で有意な異質性は認められなかった（補足表7～10）。

Clin J Am Soc Nephrol. 2024 Jul 1.

＜重要な副次評価項目に対する相対的効果＞

追跡期間中、エンパグリフロジン群960例で1,611件の入院が発生し、プラセボ群1,035例で1,895件の入院が発生した。

全体として、エンパグリフロジンは、プラセボと比較して「全ての原因による入院のリスク」を14％減少［HR0.86（95％CI 0.78-0.95）］させたが、これは単一の原因による入院であることは明らかではなかった（過去の報告参照）。

相対的なスケールで、ベースラインの虚弱度による解析では、ベースラインの虚弱度、多疾患、ポリファーマシーによる異質性の強いエビデンスは示されなかった（補足図4）。

ベースラインの健康関連QoLでは、弱い異質性が観察された（P=0.01、補足図4）。

「全ての原因による入院のリスク」に対するエンパグリフロジンの相対効果は、糖尿病の有無でも同様であり、ベースラインのeGFRやUACRによる修飾はなかった（補足図5）。

「心不全による入院または心血管死のリスク」は16％減少［HR0.84（95％CI 0.67-1.07）］、「全死亡のリスク」は13％減少［HR0.87（95％CI 0.70-1.08）］であったが、全体として有意な効果は観察されず、いずれのアウトカムについてもサブグループ間で有意な異質性は認められなかった（補足表7～10）。

＜安全性アウトカムと身体的測定値に対する相対的効果＞

安全性に関する転帰は、虚弱度の高い被験者においてより多く見られたが、虚弱レベルに関わらず、エンパグリフロジンがプラセボと比較して転帰を増加させることはなかった。

特に、プラセボと比較してエンパグリフロジンは、症候性脱水や骨折の増加にはつながらなかった(補足表11~14)。

また、報告された体重や血圧に対する影響は、ベースラインの虚弱度によってよって異なるものでもなかった(補足図6)。

＜絶対的有益性とリスク＞

主要評価項目の「腎疾患進行または心血管死」、および「全ての原因による入院」に関して、虚弱度の上位3分の1の被験者では、虚弱度の低い被験者に比べて推定の絶対的有益性が大きかった（図2、3、補足図4）。

1,000例あたり、エンパグリフロジン投与により回避された「腎疾患または心血管死」は、虚弱度の上位3分の1、中位3分の1、下位3分の1において、それぞれ年間35例、25例、14例と推定された。

また、エンパグリフロジン投与により回避された「入院件数」は、虚弱度の上位3分の1、中位3分の1、下位3分の1において、それぞれ年間74件、32件、16件であった（図3）。

安全性アウトカムの過剰絶対リスクが低いということは、エンパグリフロジンの推定される絶対的有益性は、調査集団における潜在的な重篤な有害性を実質的に上回ることを意味する（図3）。

Clin J Am Soc Nephrol. 2024 Jul 1.

考察：

EMPA-KIDNEY試験データの事後探索的解析の目的は、CKDにおけるSGLT2阻害薬のリスク・ベネフィット・プロファイルを、（入院予測リスクで示される）虚弱、多疾患、ポリファーマシーのレベル別に特徴づけることであった。

EMPA-KIDNEY試験では、アルブミン尿レベルが低く、糖尿病のない多数の被験者を含め、CKDにおける他の大規模なSGLT2阻害薬の試験よりも幅広いCKD進行リスクのある患者を対象とした。

エンパグリフロジンは明らかに「腎疾患進行または心血管死」のリスクを減少させたが、相対的なベネフィットが「虚弱、多疾患、ポリファーマシー」のレベルによって変化したというエビデンスはなかった。

さらに、虚弱患者（入院予測リスクが最も高い被験者）において、より大きな絶対的ベネフィットが観察された。

これらの絶対的ベネフィットは安全に達成され、研究対象集団におけるSGLT2阻害薬の潜在的有害性を明らかに上回った。

重篤なAKIは、「虚弱、多疾患、ポリファーマシー」のレベルが最も高い患者でより多く発生した。

他のデータでは、SGLT2阻害薬がAKIリスクを減少させることが示されており、エンパグリフロジンのAKIに対する効果は、これらのタイプの患者においてより大きな絶対的利益を意味するであろう。

これらの知見は、「虚弱、多疾患、ポリファーマシー、健康関連QoL」に関わらず、成人のCKD患者におけるSGLT2阻害薬による治療の適応使用を奨励すべきである。

患者の嗜好は重要であるが、単に錠剤の負担を減らすためにSGLT2阻害薬を中止することはリスクがないとは言えず、いくつかの重要かつ回避可能な健康上の有害転帰のリスクを増加させることが予想される。

我々の知見は、心不全患者集団において一般集団由来のRockwood Frailty Indexアプローチを用いたDAPA-HF試験およびDELIVER試験の報告と一致している。

これらの解析では、主要複合アウトカムである「心不全の悪化または心血管死」のリスクを減少させるダパグリフロジンの有益な効果は、2つの試験で示された虚弱の範囲にわたって明らかであり、虚弱レベルが最も高い参加者においてより大きな絶対的有益性が認められた。

Rockwood Frailty IndexのアプローチはDAPA-CKD試験にも適用され、この試験では蛋白尿を呈するCKD患者が組み入れられ、その約3分の2が糖尿病を有していた。

ダパグリフロジンのプラセボに対する絶対的ベネフィットは、心血管アウトカムと死亡アウトカムに関して最も虚弱な患者で最も大きかったが、主要複合アウトカムである「腎アウトカム」に対する効果は、被験者をRockwood Frailty Indexスコアで分けた場合、相対的スケールでも絶対的スケールでも変わらなかった。

重要なことは、これらの各試験において、またEMPA-KIDNEY試験においても同様に、SGLT2阻害薬は虚弱度が高い場合でも忍容性が良好であったことである。

入院予測リスクが高い（虚弱）患者は、エンパグリフロジン、プラセボのいずれを投与された場合でも、試験薬による治療を中止する可能性が高いことが観察されたが、入院予測リスクに関わらず、プラセボと比較してエンパグリフロジンの投与中止の過剰リスクはみられなかった。

試験薬による治療中止のレベルは、全てのサブグループで比較的低かったため、主要転帰の相対リスク28％減少は、虚弱のレベルに関わらず、全体の結果に与える影響はほとんどない。

SGLT2阻害薬は、糖新生を亢進させ、脂肪組織と骨格筋組織において、それぞれ脂肪分解と蛋白分解を引き起こすため、骨格筋の分解と除脂肪体重の減少を引き起こす可能性が示唆されている。

これは、低体重または栄養不良の患者において特に懸念されることであろう。

しかし、eGFRが低い患者では糖新生作用と体重減少は減弱するため、CKD患者ではこのような懸念はあまり関係ないかもしれない。

実際、他の研究では、eGFRに関わらず、SGLT2阻害薬による筋肉量の変化は示されていない。

試験集団の約10％のサブセットで実施されたEMPA-KIDNEY試験のサブスタディ（生体インピーダンス法）では、「除脂肪組織または脂肪量」のいずれに対しても、エンパグリフロジンのプラセボに対する有意な効果は認められず、体重減少は専ら体水分量の減少を反映していることが示されたため、これらの知見は裏付けられた。

さらに、6,609例のEMPA-KIDNEY試験の集団における「腎疾患進行または心血管死」という主要評価項目に対するエンパグリフロジンの効果は、BMI（ボディマス指数）の範囲にわたって同様であった。

EMPA-KIDNEY試験は、進行リスクのある広範なCKD患者において、SGLT2阻害薬が腎疾患の進行に明らかに有益であることを証明した。

これらの解析は、本試験のサンプルサイズ、2年間の追跡期間（中央値）、無作為二重盲検試験のデザインによるものである。しかし、いくつかの限界も残っている。

第一に、臨床試験は通常より健康な患者を対象とするため、EMPA-KIDNEY試験における虚弱のレベルは、一般的なCKD患者を代表するものではない可能性がある。

第二に、EMPA-KIDNEY試験のような大規模で合理的な無作為化試験では、虚弱の評価は臨床評価に依存することが多いため、我々の虚弱の評価には、外部で有効性が確認された虚弱評価ツールを使用しなかった。

私たちは、Rockwood Frailty Indexのような既存の虚弱指標を使用しないことにした。

この指標は一般集団を対象として開発されたものであるため、この重み付けの方法は疾患集団（例えばCKD）には一般化できない可能性がある。

したがって、我々は、臨床的な虚弱指標として「予測入院リスク」を用いた特注の虚弱評価を開発した。

このモデルは広く一般化できるものではないが、研究対象集団にとっては科学的に頑健なアプローチであり、死亡予測においても良好な結果を示した。

最後に、入院パターンにおける地理的な差異も、この結果に対する絶対的利益の一般化可能性を制限する可能性があるが、「虚弱、多疾患、ポリファーマシー」のレベルが高い患者における純粋な絶対的利益の全体的な増加パターンには影響しない。

結論：

エンパグリフロジンは、EMPA-KIDNEY試験で検討された幅広い患者層において、「虚弱、多疾患、ポリファーマシー」の指標に関わらず、安全で忍容性が高く、腎疾患の進行リスクや心血管死(主要評価項目)および全ての原因による入院のリスクを効果的に低下させた。

エンパグリフロジンの絶対的な有益性は、実際、(入院リスク予測値で示される)最も虚弱性の高い患者においてより高かった。

臨床ガイドラインは、「虚弱、多疾患合併、ポリファーマシー（多剤併用療法）」の有無に関わらず、CKD患者に対するSGLT2阻害薬の処方をエビデンスに基づいて推奨すべきであり、そのような患者が最も治療の恩恵を受ける可能性があることを強調すべきである。

ADA診療ガイドライン2024年_糖尿病患者における慢性腎臓病とリスク管理

やまちゃん — Tue, 30 Apr 2024 02:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38078574/ 　　　　

タイトル：11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2024

＜概要（意訳）＞

【慢性腎臓病のスクリーニング】

＜推奨事項＞

11.1a）

少なくとも年1回、糖尿病罹病期間が5年以上の1型糖尿病患者、および治療に関わらず全ての2型糖尿病患者において、尿中アルブミン（例：スポット尿中アルブミン／クレアチニン比[UACR]）および推算糸球体濾過量[eGFR]を評価する［B］。

11.1b）

慢性腎臓病（CKD）が確立している患者では、腎臓病の病期に応じて、尿中アルブミン（スポットUACRなど）とeGFRを年に1～4回モニターすべきである（図11.1 ）［B］。

【慢性腎臓病の治療】

＜推奨事項＞

11.2）

CKDのリスクを減らすか進行を遅らせる為に、血糖管理を最適化する［A］。

11.3）

血圧管理を最適化し、血圧の変動幅を小さくすることで、CKDのリスクを低下させ、または進行を遅らせ、心血管リスクを軽減する［A］。

11.4a）

糖尿病と高血圧を有する非妊婦では、アルブミン尿が中等度（UACR30～299 mg/g）の場合は、ACE阻害薬またはARB（アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬）の投与が推奨される［B］。

また、腎臓病の進行を予防し、心血管イベントを減少させる為に、アルブミン尿が高度に増加している患者（UACR≧300 mg/g、および/またはeGFR＜60mL/min/1.73m²の患者には強く推奨される［A］。

11.4b ）

ACE阻害薬、ARB、MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）を使用する場合は、「血清クレアチニン値とカリウム値の上昇」を、利尿薬を使用する場合は「低カリウム血症」を定期的に監視する［B］。

11.4c）

血圧正常、UACR正常（30 mg/g未満）、eGFR正常の糖尿病患者におけるCKDの一次予防には、ACE阻害薬またはARBは推奨されない［A］。

11.4d）

細胞外液量減少の徴候がない軽度から中等度の血清クレアチニン上昇（30％以下）に対しては、レニン・アンジオテンシン系阻害薬による治療を中止しないこと［A］。

11.5a ）

2型糖尿病CKD合併患者に対しては、eGFR≧20mL/分/1.73m²以上、UACR≧200 mg/gの場合、CKDの進行と心血管イベントを抑制する為に、SGLT2阻害薬の使用が推奨される［A］。

11.5b）

2型糖尿病CKD合併患者に対しては、eGFR≧20mL/分/1.73m²で尿中アルブミンが正常から200 mg/gの範囲にある場合、CKDの進行と心血管イベントを抑制するためにSGLT2阻害薬の使用が推奨される［B］。

11.5c）

2型糖尿病CKD合併患者における心血管リスク軽減のために、SGLT2阻害薬［eGFR≧20mL/分/1.73m²の場合］、GLP-1受容体作動薬、非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）［eGFR≧25mL/分/1.73m^２の場合］の使用を考慮する［A］。

11.5d）

CKDおよびアルブミン尿を有する患者は、心血管イベントおよびCKD進行のリスクが高い為、心血管イベントおよびCKD進行の抑制を目的に、臨床試験で有効性が示されている非ステロイド型MRAが推奨される（eGFR≧25mL/分/1.73m^２の場合）。

カリウム値は、モニターすべきである［A］。

11.6）

尿中アルブミン≧300mg/gのCKD患者では、CKDの進行を遅らせる為に、尿中アルブミンを30％以上減少させることが推奨される［C］。

11.7）

非透析依存性のステージG3以上のCKDの場合、食事からのタンパク質摂取量は0.8g/kg/日を目標にすべきである［A］。

透析を受けている患者の中には、タンパク質のエネルギー浪費が大きな問題となっている患者もいる為、透析を受けている場合、食事からのタンパク質の摂取量は1.0～1.2g/kg/日を考慮すべきである［B］。

11.8）

尿中アルブミン値が継続的に増加している場合、および/またはeGFRが継続的に減少している場合、および/またはeGFR＜30mL/min/1.73m^２の場合は、腎臓専門医による評価を受けるために紹介されるべきである［A］。

11.9）

腎臓病の病因が不明な場合、管理が困難な場合、腎臓病が急速に進行している場合は、速やかに腎臓専門医に紹介する［B］。

【糖尿病と慢性腎臓病の疫学】

慢性腎臓病（CKD）は、尿中アルブミン排泄量の持続的な上昇（アルブミン尿）、推算糸球体濾過量（eGFR）の低下、または腎障害の他の症状によって診断される。

このセクションでは、成人の糖尿病に起因するCKD（糖尿病性腎臓病）に焦点を当てる。

糖尿病性腎臓病は、典型的には1型糖尿病では糖尿病罹病期間が10年を経過した後に発症するが（最も一般的な発症時期は1型糖尿病診断後5〜15年）、2型糖尿病では診断時に発症していることもある。

CKDは透析や腎移植を必要とする末期腎臓病（ESKD）に進行する可能性があり、米国ではESKDの主な原因となっている。

さらに、1型または2型糖尿病患者では、CKDの存在は心血管リスクと医療費を著しく増加させる。

小児の糖尿病性腎臓病の管理については、セクション14 “小児と思春期 “を参照のこと。

＜UACRとeGFRの評価＞

アルブミン尿のスクリーニングは、無作為スポット採尿の尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）によって最も簡単に行うことができる。

時限採尿や24時間採尿（畜尿）は負担が大きく、予測や精度には殆ど寄与しない。

尿クレアチニンを同時に測定せずに、スポット尿検体からアルブミンのみを測定する方法（免疫測定法でも、アルブミン尿に特異的な高感度ディップスティック検査法でも）は、コストは低いが、水分補給による尿濃度の変動の結果、偽陰性や偽陽性の判定を受けやすい。

したがって、半定量的または定性的（ディップスティック）スクリーニングは、認定された検査室でのUACR値によって確認する必要がある。

ゆえに、最終的にはアルブミン/クレアチニン比を測定する必要があるため、単にスポット尿(随時尿)サンプルを採取する方がよい。

尿中アルブミン排泄量の正常値は＜30mg/g、中等度高値アルブミン尿は≧30-300mg/g、高度高値アルブミン尿は≧300mg/gと定義される。

しかし、UACRは連続的な測定値であり、正常範囲と異常範囲の差は、腎臓や心血管の転帰と関連している。

さらに、尿中アルブミン排泄量の生物学的変動は測定値間で20％以上と大きいため、中等度または重度のアルブミン尿上昇と判断する前に、3～6ヵ月以内に採取した3検体のUACRのうち2検体に異常がなければならない。

24時間以内の運動、感染症、発熱、うっ血性心不全、著明な高血糖、月経、著明な高血圧は、腎障害とは無関係にUACRを上昇させる可能性がある。

伝統的に、eGFRは有効な計算式を用いて血清クレアチニンから計算される。

eGFRは血清クレアチニンと共に検査室から日常的に報告されており、eGFR計算機はnkdep.nih.govからオンライン入手できる。

eGFR＜60mL/分/1.73m^２、および/またはUACR>30mg/gが続くと異常とみなされるが、70歳以上の高齢者では臨床診断に最適な閾値が議論されている。

歴史的には、アフリカ系アメリカ人の為の修正式に筋肉量の補正係数が含まれていた。

しかし、人種は生物学的構成要素ではなく社会的構成要素であるため、臨床アルゴリズムに人種を適用するのは問題があり、健康の公平性と社会正義を推進する必要性は明らかである。

その為、すべての人に適用されるように式を変更することが決定された。

そこで、慢性腎臓病疫学共同研究（CKD-EPI）のクレアチニン値を人種変数なしで修正し、米国内のすべての検査施設で直ちに実施することを勧告する委員会が開催された。

CKD-EPI式は、現在すべての人に推奨されているeGFR式である。

さらに、濾過マーカー（クレアチニンとシスタチンC）を併用する方が、どちらか一方のマーカーを単独で用いるよりも正確で、より適切な臨床的判断を下せるため、シスタチンC（eGFRのもう一つのマーカー）を血清クレアチニンと併用することが推奨されている。

【糖尿病性腎臓病の診断】

糖尿病性腎臓病は、アルブミン尿および/またはeGFR低下の存在に基づいて臨床的に診断される。

糖尿病性腎臓病の典型的な症状は、長年の糖尿病罹病期間、網膜症、肉眼的血尿を伴わないアルブミン尿、徐々に進行するeGFRの低下であると考えられている。

しかし、診断時に糖尿病性腎臓病の徴候が認められることもあれば、2型糖尿病では網膜症を伴わないこともある。

アルブミン尿を伴わないeGFRの低下は、1型糖尿病および2型糖尿病で頻繁に報告されており、米国における糖尿病有病率の増加に伴い、時間の経過とともに一般的になりつつある。

活性尿（赤血球や白血球、細胞鋳型を含む）、アルブミン尿や総蛋白尿の急激な増加、ネフローゼ症候群の存在、eGFRの急激な低下、網膜症（1型糖尿病の場合）の非存在は、腎疾患の代替または追加の原因を示唆している。

このような特徴を持つ患者には、腎生検の可能性を含め、さらなる診断のために腎臓専門医への紹介を考慮すべきである。

1型糖尿病患者が網膜症を伴わずに腎臓病を発症することはまれである。

2型糖尿病では、網膜症は腎生検によって確認されるように、糖尿病によるCKDの感度と特異性は中程度である。

【慢性腎臓病の病期分類】

ステージG1およびステージG2のCKDは、eGFR≧60mL/分/1.73m^２で高アルブミン尿が認められることで定義され、ステージG3～G5のCKDは、eGFRの範囲が徐々に低くなることで定義される（図11.1 ）。

どのeGFRにおいても、アルブミン尿の程度は心血管疾患（CVD）、CKDの進行、死亡率のリスクと関連している。

その為、尿中アルブミンレベルによるサブ分類が追加されている（図11.1 ）。

さらに、KDIGOでは、eGFRの全ての段階でアルブミン尿を組み込んだ、より包括的なCKD病期分類を推奨している。

このシステムは、リスクとより密接に関連しているが、より複雑でもあり、治療の決定には直接結びつかない。

したがって、現在の分類体系に基づけば、治療決定の指針として「eGFRとアルブミン尿」の両方を定量化する必要がある。

eGFR値の定量化は、投薬量の変更や使用制限に不可欠である（図11.1 ）、およびアルブミン尿の程度は、降圧薬（第10節「心血管疾患とリスク管理」参照）または血糖降下薬（下記参照）の選択に影響を及ぼすはずである。

観察されたeGFRの低下歴（これはCKDの進行やその他の有害な健康転帰のリスクとも関連する）や腎障害の原因（糖尿病以外の原因の可能性も含む）も、これらの決定に影響を与える可能性がある。

Diabetes Care 2024;47(Suppl. 1):S219–S230

【急性腎障害】

急性腎障害（AKI）は、血清クレアチニンが短期間に持続的に上昇することで診断され、eGFRの急激な低下としても反映される。

糖尿病の人は、糖尿病のない人に比べてAKIのリスクが高い。

AKIのその他の危険因子としては、既存のCKD、腎障害を引き起こす薬剤（非ステロイド性抗炎症薬など）の使用、特定の静脈内染料（ヨウ素化放射線造影剤など）、腎血流および腎内血行動態を変化させる薬剤の使用が挙げられる。

特に、多くの降圧薬（利尿薬、ACE阻害薬、ARBなど）は、血管内容量、腎血流量、糸球体濾過量を減少させる。

SGLT2阻害薬は、特に利尿薬や糸球体濾過を減少させる他の薬と併用した場合、体液量の減少によりAKIを促進する可能性が懸念された。

しかし、進行した腎臓病や腎機能が正常でCVDリスクが高い患者を対象としたランダム化比較試験では、このような結果は得られていない。

また、非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）は、腎臓病の進行を遅らせるために使用してもAKIのリスクを増加させないことも注目に値する。

AKIはCKDの進行やその他の健康有害転帰のリスクを高めるため、AKIの早期発見と治療は重要である。

RAS阻害薬（ACE阻害薬やARBなど）による血清クレアチニンの上昇（ベースラインから最大30％）をAKIと混同してはならない。

ACCORD BP試験の解析によると、血清クレアチニンを30％上昇させながら血圧を集中的に下げる群に無作為に割り付けられた参加者では、死亡率や腎臓病の進行は認められなかった。

さらに、AKIのマーカーを測定したところ、クレアチニンの増加に伴うマーカーの有意な増加は認められなかった。

したがって、ACE阻害薬とARBは、体液量の減少がないにもかかわらず、血清クレアチニンが増加（30％未満）しても中止すべきではない。

【サーベイランス】

CKDの適時診断を可能にし、CKDの進行を監視し、AKIを含む重畳する腎疾患を検出し、CKD合併症のリスクを評価し、薬剤を適切に投与し、腎臓内科への紹介が必要かどうかを判断するために、「アルブミン尿とeGFR」の両方を毎年モニターすべきである。

すでに腎臓病がある患者の場合、アルブミン尿とeGFRは、CKDの進行、腎臓病に重畳する別の原因の発症、AKI、または上述のような薬剤の他の影響によって変化する可能性がある。

利尿薬は心血管リスクと死亡率に関連する「低カリウム血症」を引き起こす可能性がある為、利尿薬による治療を受けている患者では、「血清カリウム」もモニターすべきである。

ACE阻害薬、ARB、MRAの投与を受けているeGFR＜60mL/min/1.73m^２の患者は、定期的に「血清カリウム」を測定すべきである。

さらに、eGFRがこの低値の範囲にある人は、投薬量を確認し、腎毒素（例えば、非ステロイド性抗炎症薬やヨード造影剤）への曝露を最小限にし、潜在的なCKD合併症の評価を受けるべきである（表11.1 ）。

尿中アルブミン排泄量を毎年定量的に評価する必要性は明らかである。

特に、アルブミン尿と診断され、ACE阻害薬またはARBを最大耐用量まで投与し、血圧の目標値を達成した後に、このことが当てはまる。

腎機能の早期変化は、eGFRの変化よりも先にアルブミン尿の増加によって検出される可能性があり、このことも心血管リスクに大きく影響する。

さらに、FDA（米国食品医薬品局）の心臓病・腎臓病部門では、ベースラインからの最初の減少率が30％以上であり、その後少なくとも2年間維持されることが、腎臓の有益性の有効な代用指標とみなしている。

継続的なサーベイランスにより、治療に対する反応と病期進行の両方を評価することができ、ACE阻害薬やARB治療への参加の評価にも役立つであろう。

さらに、2型糖尿病患者を対象としたACE阻害薬またはARB治療の臨床試験では、アルブミン尿を300mg/g未満、またはベースラインから30％以上減少させることが腎および心血管アウトカムの改善と関連しており、UACRを最大に減少させるように薬剤を漸増すべきであるとする意見もある。

post-hoc解析から得られたデータは、半量のRAS阻害薬では心腎系の転帰に対する有益性が少ないことを示している。

1型糖尿病では、アルブミン尿の寛解が自然に起こることがあり、アルブミン尿の変化と臨床転帰との関連を評価したコホート研究では一貫性のない結果が報告されている。

CKD合併症の有病率はeGFRと相関する。

eGFR＜60mL/min/1.73m^２の場合は、CKDの合併症スクリーニングが適応となる（表11.1 ）。

ESKDに進行する可能性のある患者には、B型肝炎ウイルスに対する早期のワクチン接種が適応となる（予防接種に関する詳細については、セクション4「総合的な医学的評価と併存疾患の評価」を参照）。

Diabetes Care 2024;47(Suppl. 1):S219–S230

【予防】

糖尿病患者におけるCKDの一次予防として唯一証明されているのは、血糖値（目標HbA1c 7％）と血圧コントロール（血圧130/80mmHg未満）である。

RAS阻害薬やその他の介入薬が、高血圧やアルブミン尿がない場合に糖尿病性腎臓病の発症を予防するという証拠はない。

したがって、米国糖尿病学会は、糖尿病性腎臓病の発症予防のみを目的として、これらの薬剤を日常的に使用することを推奨していない。

【介入】

＜栄養＞

非透析依存性CKDの場合、食事からのタンパク質摂取量は1日当たり約0.8g/kgであるべきである。

食事性蛋白質摂取量が多い場合と比べて、このレベルではGFRの低下が緩徐であり、経時的により大きな効果が認められた。

食事性蛋白質摂取量が多い場合（1日カロリーの20％以上が蛋白質、または1.3g/kg/日以上）は、アルブミン尿の増加、腎機能の急速低下、およびCVD死亡率と関連している為、避けるべきである。

食事性蛋白質を推奨1日摂取量の0.8g/kg/日以下に減らしても、血糖値、心血管リスク指標、GFR低下の経過に変化はない為、推奨されない。

食事性ナトリウムの制限（2,300mg/日未満迄）は、血圧のコントロールと心血管リスクの低減に有用であろうし、血清カリウムのコントロールには、食事性カリウムの個別化が必要であろう。

これらの介入は、ナトリウムおよびカリウムの尿中排泄が低下している可能性のあるeGFR低下患者にとって最も重要である。

透析を受けている人の中には、栄養不良が大きな問題となっている人もいる為、透析を受けている人については、食事性タンパク質の摂取量を増やすことを考慮すべきである。

食事からのナトリウムとカリウムの摂取に関する推奨は、併存疾患、薬の使用、血圧、検査データに基づいて個別に行うべきである。

＜血糖目標＞

正常血糖に近い状態を目標に血糖を集中的に下げることは、大規模ランダム化試験において、1型糖尿病および2型糖尿病の患者に対してアルブミン尿の発症と進行を遅延させ、eGFRを低下させることが示されている。

1型糖尿病のDCCT/EDIC試験ではインスリン単独で血糖降下が行われ、2型糖尿病の臨床試験では様々な薬剤が使用され、血糖降下そのものがCKDの進行と予防に役立つという結論が支持された。

血糖低下療法がCKDに及ぼす効果は、HbA1cの目標値を定めるのに役立っている。

CKDの存在は、血糖値を集中的に低下させることのリスクとベネフィットに影響し、特定の血糖降下薬が多数ある。

血糖値を集中的に管理することによる有害作用（低血糖と死亡率）は、ベースライン時に腎臓病がある患者で増加していた。

さらに、厳格な血糖コントロールの効果がeGFRの改善として現れるまでに、2型糖尿病では少なくとも2年、1型糖尿病では10年以上のタイムラグがある。

したがって、CKDを有し、合併症が多い患者の中には、低血糖のリスクを減らす為に、目標のHbA1cを高めに設定する場合がある。

また、HbA1c値はCKDの病期が進行すると信頼性が低下する。

＜血圧とACE阻害薬およびARBの使用＞

ACE阻害薬とARBは、アルブミン尿を伴うCKD患者や糖尿病患者（糖尿病性腎臓病の有無に関わらず）の高血圧治療において、依然として管理の主軸となっている。

実際、SGLT2阻害薬または非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の効果を評価した試験は、全てACE阻害薬またはARBで治療を受けている患者を対象としており、最大耐用量まで投与した試験もある。

高血圧は、CKDの発症と進行の強力な危険因子である。

降圧療法はアルブミン尿のリスクを低下させ、CKDが確立している1型または2型糖尿病患者（eGFR＜60mL/min/1.73m²、UACR≧300mg/g）では、ACE阻害薬またはARBによる治療はESKDへの進行リスクを低下させる。

さらに、降圧療法は心血管イベントのリスクを減少させる。

全ての糖尿病患者において、CVD死亡率を低下させ、CKDの進行を遅らせるためには、血圧値を130/80mmHg未満にすることが推奨される。

より低い血圧目標（例えば、130/80mmHg未満）は、個々の予想されるベネフィットとリスクに基づいて考慮されるべきである。

CKD患者はCKDの進行（特にアルブミン尿のある人）とCVDのリスクが高い。

そのため、特にアルブミン尿が高度に高い（UACR≧300mg/g）患者には、より低い血圧目標が適している場合もある。

ACE阻害薬またはARBは、糖尿病、高血圧、eGFR＜60mL/min/1.73m^２、UACR≧300mg/gの患者において、CKDの進行予防に有効であることが証明されているため、血圧治療の第一選択薬として推奨されている。

ACE阻害薬とARBは同様のベネフィットとリスクがあると考えられている。

より低レベルのアルブミン尿（UACR 30～299mg/g）の場合、ACE阻害薬またはARBを最大耐量で投与した試験では、より高度なアルブミン尿（UACR≧ 300mg/g）への進行が抑制され、CKDの進行が抑制され、心血管イベントが減少したが、ESKDへの進行は抑制されなかった。

ACE阻害薬またはARBは、高血圧を伴わない中等度のアルブミン尿増加（UACR 30〜299mg/g）に対して処方されることが多いが、このような状況で腎転帰を改善するかどうかを検討するアウトカム試験は行われていない。

さらに、2つの長期二重盲検試験では、アルブミン尿（UACR 30〜299mg/g）の有無に関わらず、正常血圧の1型および2型糖尿病患者において、ACE阻害薬またはARBのいずれにも腎保護効果はないことが示された。

ACE阻害薬とARBは、血清クレアチニンが上昇する懸念があるため、一般的に最大耐容量では投与されないことに注意すべきである。

前述したように、このような理由でこれらの治療法を最大量まで投与しないことは、最適な治療法ではないと考えられる。

ACE阻害薬とARBが腎臓病の進行を遅らせる効果があることを証明したすべての臨床試験では、最大耐容量が使用されている。

さらに、現在では、eGFR＜30mL/min/1.73m²の糖尿病患者において、死亡率とCKDの進行抑制の両方に対して有益性を示す研究がある。

さらに、高カリウム血症を伴わない血清クレアチニンの上昇が30％に達した場合には、RAS阻害薬による治療は継続すべきである。

腎臓病がない場合、ACE阻害薬やARBは血圧管理に有用であるが、サイアザイド様利尿薬やジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬などの他の降圧薬に比べて優れていることは証明されていない。

尿中アルブミン排泄量が正常な2型糖尿病患者を対象とした試験では、ARBはアルブミン尿の発症を抑制または軽減したが、心血管イベントの発生率は増加した。

アルブミン尿も高血圧も認められない1型糖尿病患者を対象とした試験では、ACE阻害薬やARBは腎生検で評価される糖尿病性糸球体症の発症を予防しなかった。

このことは2型糖尿病患者を対象とした同様の試験でも支持された。

2つの臨床試験でACE阻害薬とARBの併用療法が検討されたが、CVDやCKDに対する有益性は認められず、併用療法では有害事象（高カリウム血症および/またはAKI）の発生率が高かった。

したがって、ACE阻害薬とARBの併用は避けるべきである。

【血糖降下薬の直接的腎作用】

血糖降下薬の中には、腎臓に直接、すなわち血糖を介さずに影響を及ぼすものもある。

例えば、SGLT2阻害薬は、腎尿細管でのグルコース再吸収、体重、全身血圧、糸球体内圧、アルブミン尿を減少させ、血糖とは無関係と思われる機序でGFRの低下を遅らせる。

さらに、最近のデータでは、SGLT2阻害薬は、腎臓の酸化ストレスを50％以上減少させ、アンジオテンシノーゲンの増加を抑制し、NLRP3インフラムソーム活性を低下させるという考え方が支持されている。

GLP-1受容体作動薬も腎臓に直接作用し、プラセボと比較して腎アウトカムを改善することが報告されているが、腎保護作用に関する決定的な結論はまだ得られていない。

血糖降下薬を選択する際には、腎への影響を考慮すべきである（セクション9「血糖治療に対する薬理学的アプローチ」を参照）。

【慢性腎臓病患者に対する血糖降下薬の選択】

2型糖尿病でCKDが確立している患者の場合、eGFRの低下により使用できる薬剤が制限されること、CKDの進行、CVD、低血糖のリスクを軽減することなどが、血糖降下薬の選択に関する特別な考慮事項である。

eGFR＜60mL/min/1.73m^２では、薬物投与の変更が必要な場合がある。

図11.2に、糖尿病とCKDの患者における薬物療法に関する米国糖尿病学会（ADA）とKDIGOのコンセンサスアルゴリズムを示す。

Diabetes Care 2024;47(Suppl. 1):S219–S230

FDAは2016年にCKDにおけるメトホルミンの使用に関するガイダンスを改訂し、治療の指針として血清クレアチニンの代わりにeGFRを使用することを推奨し、メトホルミン治療を考慮すべき腎臓病患者を拡大した。

改訂されたFDAガイダンスでは、以下のように述べられている。

1）メトホルミンはeGFR＜30mL/分/1.73m^２の患者には禁忌である

2）メトホルミン服用中はeGFRをモニターすべきである

3) eGFR＜45mL/min/1.73m^２に低下した場合には、治療継続のベネフィットとリスクを再評価すべきである

4）eGFR＜45 mL/min/1.73 m^２の患者には、メトホルミンを開始すべきではない

5）eGFRが30～60mL/分/1.73m²の患者では、ヨード造影検査の実施時、またはその前に、メトホルミンの投与を一時中止すべきである

最近の多くの研究で、SGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬による心血管保護作用、SGLT2阻害薬および、恐らくGLP-1受容体作動薬による腎保護作用が示されている。

どの血糖降下薬を使用するかは、利便性やコストだけでなく、個人のリスク（血糖コントロールに加えて心血管や腎臓）の基準に基づいて選択すべきである。

SGLT2阻害薬は、CKDの進行を遅らせ、血糖管理とは無関係に心不全リスクを軽減する為、eGFR≧20mL/min/1.73m²の2型糖尿病患者に推奨される。

GLP-1受容体作動薬は、心血管イベントと低血糖のリスクを低下させ、CKDの進行を遅らせる可能性がある為、心血管リスクが主な問題であれば、心血管リスク軽減のために推奨される。

CVDのリスクが高い2型糖尿病患者やCVD既往患者を対象とした多くの大規模な心血管アウトカム試験では、腎臓への影響を二次アウトカムとして検討している。

これらの試験にはEMPA-REG OUTCOME試験、CANVAS試験、LEADER試験、SUSTAIN-6試験が含まれる。

特に、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、腎症の発症または悪化（UACR＞300mg/gの進行、血清クレアチニンの倍加、ESKD、ESKDによる死亡の複合）のリスクを39％減少させ、eGFR≦45mL/min/1.73m2を伴う血清クレアチニンの倍加のリスクを44％減少させた。

カナグリフロジンは、アルブミン尿の進行リスクを27％減少させ、eGFRの低下、ESKD、またはESKDによる死亡のリスクを40％減少させた。

リラグルチドは、腎症（マクロアルブミン尿の持続、血清クレアチニンの倍加、ESKD、ESKDによる死亡の複合）の新規または悪化のリスクを22％減少させた。

セマグルチドは、腎症（UACR＞300mg/g・Crの持続、血清クレアチニンの倍加、ESKDの複合）の新規または悪化のリスクを36％減少させた（各P＜0.01）。

これらの解析は、主にCKDのために選択されたのではない研究集団の評価と、副次的転帰としての腎臓への影響の検討によって制限された。

SGLT2阻害薬に関する3つの大規模臨床試験は、CKD患者および主要な腎アウトカムの評価に焦点を当てている。

カナグリフロジンのCREDENCE試験では、2型糖尿病、UACR≧300～5,000mg/g、eGFR30～90mL/分/1.73m²（平均eGFR56mL/分/1.73m²、平均アルブミン尿>900mg/日）の成人4,401例を対象とし、ESKD、血清クレアチニンの倍加、腎死または心血管死が主要複合エンドポイントであった。

本試験は、有効性が認められた為、早期に中止されたが、対照群に比べESKD発症リスクが32％減少した。

さらに、30日以上の透析、腎移植または中央検査室評価で30日以上持続するeGFR＜15mL/min/1.73m^２、ベースラインからの血清クレアチニンの倍加、腎死または心血管死などの主要エンドポイントの発症は30％減少した。

この有益性は、参加者の99％以上がACE阻害薬またはARBをバックグラウンドとして投与されていた場合であった。

さらに、この進行したCKD群では、心血管系の転帰においても明らかな有効性が認められ、心血管死または心不全による入院が31％減少し、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中が20％減少した。

2番目の試験はダパグリフロジンのDAPA-CKD試験である。

この試験はCREDENCE試験と同様のコホートで行われたが、参加者の67.5％が2型糖尿病とCKDを合併しており（残りの1/3は2型糖尿病を合併しないCKD）、エンドポイントが若干異なっていた。

主要エンドポイントは、腎疾患（eGFRの50％以上の持続的低下、ESKD、腎死）の進行または心血管死を含む複合アウトカムの構成要素のいずれかが最初に発生するまでの時間とした。

副次的アウトカムには、腎複合アウトカムの構成要素（eGFRの50％以上の持続的低下またはESKD、腎死）のいずれかが最初に発現するまでの時間、心血管複合アウトカムの構成要素（心血管死または心不全による入院）のいずれかが最初に発現するまでの時間、および全死亡までの時間が含まれた。

本試験には4,304例が参加し、ベースライン時の平均eGFRは43.1±12.4mL/min/1.73m^２（範囲25～75mL/min/1.73m^２）、UACR中央値は949mg/g（範囲200～5,000mg/g）であった。

主要エンドポイントにおいて、ダパグリフロジンによる有意なベネフィットが認められた［HR 0.61（95％CI 0.51-0.72）；P＜0.001］。

eGFRの50％以上の持続的低下、ESKD、または腎死の複合に対するハザード比は、［HR 0.56（95％CI 0.45-0.68）；P＜0.001］であった。

心血管死または心不全による入院の複合のハザード比は、［HR 0.71（95％CI 0.55-0.92）；P=0.009）］であった。

最後に、全死亡は、プラセボ群と比較してダパグリフロジン群で減少した（P < 0.004）。

3番目の試験はエンパグリフロジンのEMPA-KIDNEY試験である。

この試験では、20≦eGFR＜45mL/min/1.73m^２、または45≦eGFR＜90mL/min/1.73m²かつUACR≧200mg/gのCKD患者が登録された。

参加者6,609例の約半数が糖尿病であった。

エンパグリフロジン投与群では、腎疾患の進行または心血管死のリスクも低かった［HR 0.72（95％CI 0.64-0.82）、P＜0.001］。

心血管系の転帰に関しては、SGLT2阻害薬は心不全による入院リスクを減少させ、一部は心血管系リスクの減少も示している。

GLP-1受容体作動薬は心血管系への有用性を明確に示している(さらに詳細な議論についてはセクション10「心血管疾患とリスク管理」を参照されたい）。

SGLT2阻害薬の血糖低下作用はeGFR＜45mL/min/1.73m²では鈍化するが、eGFRが20mL/min/1.73 m²と低くても、血糖に有意な変化がなくても、腎臓および心血管への有益性は認められた。

CANVAS試験のCKD患者の約28％はASCVD（アテローム性動脈硬化性心血管疾患）と診断されていなかったが、これらの試験のCKD患者のほとんどはベースライン時に（ASCVD）と診断されていた。

CREDENCE試験、DAPA-CKD試験、EMPA-KIDNEY試験、およびSGLT2阻害薬を用いた心血管アウトカム試験の二次解析から得られたエビデンスに基づくと、eGFRが20mL/min/1.73 m²の患者では、SGLT2阻害薬の使用により心血管イベントおよび腎イベントが、血糖低下作用とは無関係に減少する。

2型糖尿病合併CKD患者におけるGLP-1 受容体作動薬の使用に関連した心血管リスクの低下は明らかであるが、腎アウトカムに対するベネフィットの可能性は、現在進行中のセマグルチド注射剤を用いたFLOW試験の結果によってもたらされるであろう。

上述したように、発表されているデータは限られたCKD患者を対象としており、そのほとんどがASCVDを併発している。

しかし、腎イベントは大規模な臨床試験で主要アウトカムおよび副次的アウトカムとして検討されている。

これらの薬剤の有害事象プロファイルも考慮しなければならない。

これらの薬剤の有害事象情報を含む薬剤固有の要因については、表9.2を参照されたい。

CKD患者における心血管転帰およびCKDに焦点を当てた臨床試験がさらに進行中であり、今後数年のうちに報告される予定である。

2型糖尿病合併CKD患者については、併存疾患とCKDの病期によって、特定の薬剤を選択することができる。

SGLT2阻害薬は、CKD進行のリスクが高い人（アルブミン尿、eGFR低下の既往）に推奨される（図9.3）。

2型糖尿病合併CKD患者に対しては、CKDの進行と心血管イベントを抑制するために、eGFR≧20mL/分/1.73 m²かつUACR≧200mg/gの患者におけるSGLT2阻害薬の使用が推奨される。

eGFRを上限とした理由は以下の通りである。

SGLT2阻害薬の臨床試験で糖尿病性腎疾患患者に対する有用性を示した主な試験はCREDENCE試験、DAPA-CKD試験、EMPA-KIDNEY試験である。

CREDENCE試験の登録基準は、eGFR＞30mL/min/1.73 m²、UACR＞300mg/gであった。

DAPA-CKD試験には、eGFR＞25mL/分/1.73 m²、UACR＞200mg/gの患者が登録された。

DAPA-CKD試験のサブグループ解析とEMPEROR試験の解析から、SGLT2阻害薬はeGFR＞20mL/min/1.73 m²において有効かつ安全であることが示唆された。

EMPEROR-Preserved試験には5,998例が登録され、EMPEROR-Reduced試験には3,730例が登録された。

eGFR>60mL/分/1.73 m²の心不全患者も登録されたが、eGFR>20mL/分/1.73 m²で有効性が認められた。

最近では、EMPA-KIDNEY試験において、eGFRが20mL/min/1.73 m²と低い患者でも有効性が示された。

したがって、新たな推奨はeGFRが20mL/min/1.73 m²と低い患者にもSGLT2阻害薬を使用することである。

さらに、DECLARE-TIMI 58試験では、尿中アルブミンが正常な患者における有効性が示唆された。

以上のことから、2型糖尿病と糖尿病性腎臓病を有する患者では、eGFRが20mL/min/1.73 m²以上の場合、CKDの進行と心血管イベントを抑制する為にSGLT2阻害薬の使用が推奨される。

なお、GLP-1受容体作動薬はeGFRが低い場合にも心血管保護のために使用できるが、用量調節が必要な場合がある。

＜慢性腎臓病におけるMRAの腎および心血管アウトカム＞

MRAは高カリウム血症のリスクがあるため、これまで糖尿病性腎臓病ではあまり研究されてこなかった。

しかし、存在するデータは、アルブミン尿減少に対する持続的な有益性を示唆している。

MRAにはステロイド系と非ステロイド系の2種類があり、一方を他方に外挿することはできない。

2020年末、フィネレノンの腎効果を検討した2つの試験のうち最初の試験であるFIDELIO-DKD試験の結果、進行した糖尿病性腎臓病の患者において、糖尿病性腎臓病の進行および心血管イベントの有意な減少が示された。

この試験の主要エンドポイントは、腎不全の発症、ベースラインから少なくとも4週間以上にわたるeGFRの40％以上の持続的低下、または腎死の複合エンドポイントの初発までの期間であった。

事前に規定された副次的アウトカムは、心血管死または非致死的心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院）の複合エンドポイントの初発までの期間であった。

その他の副次的アウトカムには、全死亡、全ての原因による入院までの期間、ベースラインから4ヵ月目までのUACRの変化、および以下の複合エンドポイントの初発までの期間が含まれた。

腎不全の発症、ベースラインから少なくとも4週間にわたるeGFRの57％以上の持続的低下、または腎死。

この二重盲検プラセボ対照試験は、2型糖尿病合併CKD患者5,734例を、非ステロイド性MRAであるフィネレノ投与群とプラセボ投与群に無作為に割り付けた。

対象者は、UACRが30～300mg/g未満、eGFRが25～60mL/min/1.73 m²未満、糖尿病性網膜症、またはUACRが300～5,000mg/gかつeGFRが25～75mL/min/1.73 m²未満であった。

カリウム値は4.8mmol/L以下でなければならなかった。

参加者の平均年齢は65.6歳で、30％が女性であった。

平均eGFRは44.3mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿は852mg/g（IQR 446〜1,634mg/g）であった。

主要エンドポイントは、プラセボ群と比較してフィネレノン群で減少し［HR 0.82 （95% CI 0.73-0.93）、P = 0.001］、主要副次評価項目である心血管アウトカムも減少した［HR 0.86 （95% CI 0.75-0.99）、P = 0.03］。

高カリウム血症による中止は、プラセボ群の0.9％に対しフィネレノン群では2.3％であったが、高カリウム血症に関連した死亡例はなかった。

注目すべきは、全群の4.5％がSGLT2阻害薬による治療を受けていたことである。

FIGARO-DKD試験では、UACRが30～300mg/g未満でeGFRが25～90mL/min/1.73 m²である2型糖尿病合併CKD患者を対象に、心血管イベント抑制におけるフィネレノンの安全性と有効性が評価された。

カリウム値は4.8mmol/L以下でなければならなかった。

この試験では、対象となる被験者をフィネレノン群（n=3,686）とプラセボ群（n=3,666）に無作為に割り付けた。

スクリーニング時のeGFRが25～60mL/min/1.73 m²の被験者には、ベースライン時の初回用量として10mgが1日1回投与され、スクリーニング時のeGFRが60mL/min/1.73 m²以上の被験者には、初回用量として20mgが1日1回投与された。

血清カリウム値が4.8mmol/L以下でeGFRが安定していれば、1ヵ月後に1日1回10mgから20mgへの増量が推奨された。

参加者の平均年齢は64.1歳（31％が女性）、追跡期間の中央値は3.4年であった。

HbA1cの中央値は7.7％、平均収縮期血圧は136mmHg、平均GFRは67.8mL/分/1.73 m²であった。

駆出率が低下した心不全患者、および血圧コントロール不良の高血圧患者は除外された。

主要複合アウトカムは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院であった。

フィネレノン群はプラセボ群に比して主要エンドポイントを13％減少させた［12.4％ vs. 14.2％；HR0.87（95％CI 0.76-0.98）；P=0.03］。

このベネフィットは、主に、心不全による入院の減少によってもたらされた［3.2％ vs 4.4％ ; HR 0.71（95％CI 0.56-0.90）］。

副次的アウトカムの中で最も注目すべきは、ESKDが36％減少したことである［0.9％ vs 1.3％ ; HR 0.64（95％CI 0.41-0.995）］。

高カリウム血症の発生率は、フィネレノン群で10.8％、プラセボ群で5.3％と高かったが、フィネレノンを投与された3,686例の内、高カリウム血症で試験を中止したのは1.2％にすぎなかった。

FIDELITY試験の事前に規定された有効性と安全性のプール解析では、FIGARO-DKD試験とFIDELIO-DKD試験の両試験（N=13,171）から得られた症例が組み入れられ、CKDの重症度の範囲にわたって評価できるようにした。

解析の結果、複合心血管系転帰（非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院）は、プラセボ群に対してフィネレノン群で14％減少した［12.7％ vs 14.4％；HR 0.86（95％CI 0.78-0.95）；P=0.0018］。

また、ベースラインから少なくとも4週間にわたるeGFRの57％以上の持続的低下、または腎死からなる複合腎転帰が、プラセボに対してフィネレノンで23％減少したことも示された［5.5％ vs 7.1％；HR 0.77（95％ CI 0.67-0.88）；P = 0.0002］。

FIDELITY試験のプール解析は、ベースラインのASCVD既往歴に関係なく（駆出率が低下した心不全患者を除外して）、CKDの範囲にわたってフィネレノンの心血管系および腎臓の良好な転帰を確認し、強化するものである。

＜腎臓専門医への紹介＞

医療従事者は、「糖尿病患者のUACR値が継続的に上昇している場合、および/またはeGFRが継続的に低下している」、「腎臓病の病因が不明確」、「管理が困難（貧血、二次性副甲状腺機能亢進症、良好な血圧管理にも関わらずアルブミン尿の著しい増加、代謝性骨疾患、抵抗性高血圧、電解質異常）」、「ESKDに対する腎代替療法を検討する必要がある進行した腎臓病（eGFR＜30mL/分/1.73m^２）」の場合、腎臓専門医への紹介を考慮すべきである。

紹介の閾値は、医療従事者が糖尿病と腎臓病の患者に遭遇する頻度によって異なる。

ステージ4のCKD（eGFR＜30mL/min/1.73 m^２）が発症したときに腎臓専門医に相談することは、コストを削減し、ケアの質を改善し、透析を遅らせることがわかっている。

しかし、他の専門医や医療従事者は、糖尿病患者に対して、CKDの進行性、血圧と血糖の積極的治療による腎保護効果、腎代替療法の潜在的必要性についても教育すべきである。

【参考情報】

米国糖尿病学会が「ADA診療ガイドライン2024年版」を発表　

糖尿病の包括的ケアを実現するために最新アップデート

https://dm-rg.net/news/5485f6bd-1945-45ec-8247-31c37d0f168b　

KDIGO 2024診療ガイドライン_SGLT２阻害薬編

やまちゃん — Sun, 28 Apr 2024 03:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38490803/　　　　　　　　

タイトル：KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease

＜概要（意訳）_P98-103/198＞

作業部会は、慢性腎臓病における糖尿病管理のためのKDIGO 2022診療ガイドラインに記載された「eGFR≧20ml/分/1.73m^２のCKD合併2型糖尿病患者をSGLT2阻害薬で治療することを推奨する（1A）」。

しかし、本ガイドライン（KDIGO 2024診療ガイドライン）では、成人のCKD患者に対して、より一般的な1Aを推奨している。

また、KDIGO2022のCKDにおける糖尿病管理のための実践ポイントを強調するが、これは糖尿病のないCKD患者にも関連するものである。

【推奨3.7.1】

eGFR≧20ml/分/1.73m^２のCKD合併2型糖尿病患者をSGLT2阻害薬で治療することを推奨する（1A）。

【実践ポイント3.7.1】

一旦、SGLT2阻害薬の投与を開始すれば、eGFRが20ml/分/1.73m²を下回っても、忍容性がないかKRT（腎代替療法）を開始しない限り、SGLT2阻害薬を継続することが合理的である。

【実践ポイント3.7.2】

長期の絶食時、手術時、重篤な疾患時（ケトーシスのリスクが高い場合）には、SGLT2阻害薬の投与を控えることが妥当である。

【推奨3.7.2】

以下の場合、成人のCKD患者に対してSGLT2阻害薬による治療を推奨する（1A）：

「eGFR≧20ml/分/1.73m^２でUACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）が200mg/g（20mg/mmol）、またはアルブミン尿の程度に関わらず、心不全。

【実践ポイント3.7.3】

SGLT2阻害薬の投与開始または使用は、CKDモニタリングの頻度を変更する必要はなく、投与開始時のeGFRの可逆的な低下は、一般的に治療中止の適応とはならない。

2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬の使用は、これまでのガイドラインではアルブミン尿のレベルにかかわらず推奨されている。

この新しい推奨（3.7.2）は、CKD患者における腎不全、心血管死、心不全のリスク低減の重要性と、一連の大規模なプラセボ対照RCTにおける腎疾患進行リスクの大きな相対的減少を高く評価している。

また、SGLT2阻害薬のAKIリスク、心不全および心筋梗塞による入院リスク、全ての原因による入院リスクに対するベネフィットは中程度であり、CKD患者（特にケトアシドーシスのリスクが非常に低い糖尿病のない患者）における絶対的ベネフィット対絶対的有害性の実証可能な正味のベネフィットを高く評価している。

SGLT2阻害薬はまた、血圧、尿酸値、体液過多の指標、重篤な高カリウム血症のリスクを良好に低下させ、低血糖のリスクを増加させない。

この推奨は、KDIGO 2022「慢性腎臓病における糖尿病管理のための臨床実践ガイドライン」の推奨1.3.1と一致しているが、これを拡張（糖尿病とは関係のないCKDの原因を持つ人々も含む）したものである。

＜主要情報＞

利益と害のバランス

有益性）

いくつかの大規模なプラセボ対照RCTにより、SGLT2阻害薬の有効性が明確に示されている。

SGLT2阻害薬は、CKDの有無に関わらず、腎不全、AKI、心不全による入院のリスクを大幅に低下させ、心血管死や心筋梗塞のリスクも中等度に低下させる。

これらの利点は、「糖尿病の状態、腎臓病の原因、GFRのレベル」に関係なく認められるようである。

糖尿病およびCKD患者におけるSGLT2阻害薬の有用性については、KDIGO 2022（慢性腎臓病における糖尿病管理のためのKDIGO 2022診療ガイドライン）に完全に記載されている。

2種類のSGLT2阻害薬を使用した2つの大規模RCTでは、10,913例が登録され、CKD進行リスクのある患者集団に焦点が当てられ、腎疾患の進行という点での有益性が報告された。

2つの試験の主な相違点は、ダパグリフロジンのDAPA-CKD試験と比較して、エンパグリフロジンのEMPA-KIDNEY試験では、「糖尿病に関連しない腎臓病の原因が多く含まれていること、eGFRが低いこと、UACRのレベルが低いこと」であった。

この2試験と他の11試験（13試験、無作為化された参加者は9万人強）を含む共同メタアナリシスでは、プラセボとの比較で、SGLT2阻害薬に割り付けられた患者は、糖尿病の状態に関係なく、腎疾患の進行リスクを37％、AKIリスクを23％減少させた（図22）。

Kidney Int. 2024 Apr;105(4S):S117-S314.

糖尿病のないCKD患者における心血管イベントの数は限られていたが、同じメタアナリシスでは、プラセボと比較して、SGLT2阻害薬の投与は糖尿病の状態に関係なく、心血管死または心不全による入院の複合リスクを23％減少させることが示された（図23）。

Kidney Int. 2024 Apr;105(4S):S117-S314.

SGLT2阻害薬はまた、主に心血管死と心筋梗塞のリスクを減少させ、脳卒中には明確な効果はないが、MACEを約10％減少させる。

さらに、SGLT2阻害薬は、全ての原因による入院のリスクを減少させ、血圧、尿酸値、体重/体液過多、重篤な高カリウム血症のリスクを減少させる。

有害性）

SGLT2阻害薬の忍容性は良好であり、CKDを対象としたRCTでは高いレベルのアドヒアランスが得られている。

研究された集団において、SGLT2阻害薬の使用によるケトアシドーシスや下肢切断のリスクは、潜在的な絶対的ベネフィットよりもかなり低く、一般的に糖尿病患者に限られていた。

CKD合併2型糖尿病患者1,000例に対しSGLT2阻害薬を1年間投与した場合の絶対的な有益性と有害性のメタアナリシス推定値は、心血管死または心不全による入院がそれぞれ11件、ケトアシドーシスが約1件、下肢切断が約1件減少した（さらに、腎臓病の進行が11例、AKIが4例減少した）。

糖尿病を合併していないCKD患者におけるSGLT2阻害薬の治療ベネフィットは、年間1,000例当たり、腎臓病の進行が15例減少、AKIが5例減少、心血管死または心不全による入院が2例減少であり、ケトアシドーシスや切断の過剰リスクは認められなかった。

SGLT2阻害薬を服用している患者の尿路感染症の大部分はSGLT2阻害によるものではなく、低血糖のリスクは増加しない。

真菌性器感染症（男女）のリスクが増加するが、一般的に軽症であり、これらの感染症を低コストの外用薬で治療することは、治療のアドヒアランスに役立つはずである。

＜エビデンスの確実性＞

SGLT2阻害薬は、一連の大規模臨床試験で研究されており、同クラスの異なる薬剤を用いた臨床試験間で一貫した効果が観察されている。

Nuffield公衆衛生局（NDPH）腎研究グループとSGLT2阻害薬Meta-Analysis Cardio-Renalコンソーシアム（SMART）の協力により、バイアスのリスクを最小化する強固な二重盲検デザインが採用され、出版バイアスのリスクを伴わない正確な効果推定が行われている。

Trialists’ Consortium (SMART)の協力により、関連する大規模臨床試験を実施したすべての臨床試験医が集結した。

エビデンスを総合すると、有効性の確実性は高く、多くの集団でより大きなエフェクトサイズが観察された。

腎臓病の進行に対する相対的効果は、進行の絶対的リスクが最も高いアルブミン尿のレベルが高い人ほど大きいようである。

RRの減少の大きさはGFRのレベルに関係ないようであり、それ以下のeGFRの閾値レベルでは有益性が減衰し始めるというエビデンスはない。

1Aの推奨（3.7.1）については、エビデンスの確実性の詳細について、KDIGO糖尿病管理の臨床実践ガイドラインの2022年更新版も参照のこと。

ERTは特に、CKDで糖尿病のない人に限定したシステマティックレビューも行い、このサブグループにおける効果の確実性は中程度であるとした。

ERTは、糖尿病のない成人のCKD患者を対象にSGLT2iを評価した2つのRCTのデータを含む共同メタアナリシスを確認した。

いずれのRCTもバイアスリスクは低いと考えられた。

共同メタアナリシスでは、試験間でCKD進行の定義を調和させた。

CKDの進行に関するエビデンスの確実性は高いと評価された（試験のバイアスリスクや結果の一貫性、直接性、精度に関する懸念はない）。

糖尿病のないCKD患者における腎不全のアウトカムのエビデンスの確実性は、不正確さのため中等度に格下げされた（ただし、CKDの試験では明らかな有益性が示されている：図24）。

いずれのRCTも、糖尿病のないサブグループにおける、何らかの原因による入院という重要なアウトカムについては報告していない。

Kidney Int. 2024 Apr;105(4S):S117-S314.

＜価値観と嗜好＞

作業部会は、SGLT2阻害薬の適応があるCKD患者は、CKDの進行、AKI、および様々な心血管転帰のリスクに対する有益性が証明されていること、一般的に良好な安全性プロファイルを有するから、SGLT2阻害薬の投与を選択すると判断した。

SGLT2阻害薬はまた、CKDの合併症として一般的な入院や重篤な高カリウム血症、尿酸値のリスクを低下させるため、CKD患者のモチベーションを高める健康上のメリットをもたらす。

＜資源の利用とコスト＞

KRT（腎代替療法）は、高コストであるため、SGLT2阻害薬は、CKD患者と糖尿病患者において、コスト削減につながることが臨床試験で証明されている。

SGLT2阻害薬のジェネリック医薬品は、すでに一部の国で入手可能である。

医療制度の観点からは、入院や透析の費用負担を減らすことは非常に望ましいことであり、それらを避けることでQoLが長く保たれる可能性がある。

これらの薬代を人々が負担するかどうかは、国によって異なる。

＜実施のための考慮事項＞

作業部会は、eGFRが20ml/分/1.73m²を下回った時点でSGLT2阻害薬の使用を継続、あるいは開始し、KRT（腎代替療法）を開始するまで使用を継続することは安全であると考えた（大規模CKD集団のRCTで用いられた方法と同様）。

また、SGLT2阻害薬の使用を開始しても、検査モニタリングの頻度を変更する必要はないと考えた。

成人のCKD患者において、SGLT2阻害薬の投与開始後に血液検査を再検査することは、日常的には必要ない（実施上の注意3.7.3参照）。

SGLT2阻害薬の投与により糸球体内圧が減少（糸球体過濾過）すると、eGFRが低下する可能性があるが、これは可逆的である。

いずれの大規模試験においても、SGLT2阻害薬を投与された患者におけるAKIリスクの増加は認められておらず（図22）、SGLT2阻害薬は高カリウム血症を誘発しない（一般的に投与開始後に追加的なモニタリングを必要とするレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害薬と比較して重要な相違点である［図21］）。

なお、SGLT2阻害薬のCKD患者を対象とした大規模臨床試験では、成人の多発性嚢胞腎患者は除外されている。

＜根拠＞

SGLT2阻害薬の純ベネフィットは、個々の大規模試験でも、メタアナリシスで組み合わされた試験でも明らかであり、特に「糖尿病のない患者」では、ケトアシドーシスや下肢切断による重篤な危害のリスクがほとんどないため、純ベネフィットは特に大きい。

【推奨3.7.3】

我々は、eGFRが20～45ml/分/1.73m^２の成人で、UACRが200mg/g未満（20mg/mmol未満）の患者をSGLT2阻害薬で治療することを推奨する（2B）。

この推奨は、腎不全のリスクを軽減するために、GFRが大幅に低下している糖尿病のない人々におけるSGLT2阻害薬の長期使用の可能性を高く評価しているが、RCTにおける追跡期間が短いため、この集団に不確実性が残っていることを認識している。

また、SGLT2阻害薬のAKI、心血管死、心筋梗塞のリスク、全ての原因による入院リスクに対する有益性は中程度であるとしている。

SGLT2阻害薬は、血圧、尿酸値、体液過多、重篤な高カリウム血症のリスクも良好に低下させる。

CKDと心不全を有する患者には、アルブミン尿のレベルに関わらず、心血管死や心不全による入院のリスクを減少させるためにSGLT2阻害薬を使用する明確な適応があることに注意されたい（図24）。

＜主要情報＞

（有益性と有害性）

いくつかの大規模なプラセボ対照RCTにより、SGLT2阻害薬の有効性が明確に示されている。

SGLT2阻害薬は、CKDの有無に関わらず、腎疾患の進行および腎不全のリスクを大幅に低下させ（図22および24）、CVDイベントのリスクを中等度に低下させる（図23）。

さらに、腎疾患進行のアウトカムを腎臓の主診断別に細分化したメタ解析では、腎臓の主診断による有意なサブグループ間の交互作用は認められず、SGLT2阻害薬は、糖尿病の有無に関わらず、AKI（急性腎障害）のリスクを23％減少させた（図22）。

SGLT2阻害薬はまた、CKD患者における何らかの原因による入院のリスクを減少させる。

UACRが200mg/g（20mg/mmol）未満の糖尿病のない患者における腎臓病の進行に対する効果については不確実性が残っており、その為、この集団に対する推奨の評点は異なるものとなった。

EMPA-KIDNEY試験は、UACR＜200mg/g（＜20mg/mmol）のCKD進行リスクのある患者における効果を評価した重要な試験であり、主要アウトカムについてUACRのレベルによって、有意な交互作用を示した（傾向P=0.02）。

相対的効果はアルブミン尿レベルが高い人ほど大きいようであった。

A1のサブグループでは進行速度が遅く、アウトカムの数も少なかったため、EMPA-KIDNEY試験の主要アウトカムに対する効果を評価する力は限られていた。

しかし、全てのアルブミン尿サブグループにおいて慢性勾配（イニシャルディップの期間を除くLong-term slope）に対する重要な効果が認められ、A2群とA3群に分けて検討すると、2年間の追跡期間中の総勾配解析による進行の有意な減少が認められた（図25）。

Kidney Int. 2024 Apr;105(4S):S117-S314.

＜エビデンスの確実性＞

糖尿病のないCKD患者におけるSGLT2阻害薬のCKD進行遅延の有効性に関するエビデンスの確実性は、全体として中程度である（補足表S10参照）。

ERTは、糖尿病ではないがCKDを有する成人においてSGLT2阻害薬を評価した2つのRCTのデータを含むIPD（individual participant data）メタ解析を同定した。

両RCTともバイアスリスクは低いと考えられた。

IPDメタアナリシスでは、CKDの進行の定義を試験間で調和させた。

CKDの進行に関するエビデンスの確実性は、研究のバイアスのリスクや結果の一貫性、直接性、精度に関する懸念がなかったため、高と評価された。

腎不全に関するエビデンスの確実性は、不正確さのため中程度に格下げされた。

＜価値観と嗜好＞

作業部会は、糖尿病がなく、アルブミン尿が低レベル（UACR＜200mg/g［＜20mg/mmol］）であり、CKDが確立し、eGFRが20～45 ml/分/である成人については、すでにGFRが大幅に低下しているため、GFRの低下を抑制するベネフィットが確認されたSGLT2阻害薬の服用には、特に意欲的であろうと判断した。

CKDが確立している成人は、利益を最大化するために早期に治療を開始したい可能性が高い。

eGFRの勾配解析（図25）から得られた知見を外挿すると、将来KRT（腎代替療法）が必要になる時期を大幅に遅らせることができる。

CKD患者は、SGLT2阻害薬がAKI、入院、重篤な高カリウム血症、体液過多、尿酸値のリスクを低下させる可能性があることも動機の一つであろう。

これらは、すべて一般的なCKD合併症である。

＜資源使用とコスト＞

糖尿病がなく、アルブミン尿が低レベルのCKD患者を対象とした医療経済分析が、費用対効果のレベルを確立する為に必要である。

医療システムの観点からは、入院や透析の費用負担を軽減することは非常に望ましいことであり、それらを回避することでQoLがより長く保たれる可能性がある。

これらの薬にかかる費用を人々が負担するかどうかは、国によって異なる。

＜実施のための考慮事項＞

CKDでアルブミン尿が低レベルの人が実施する際の注意点は、アルブミン尿のある人と変わらない（詳細は上記参照）。

＜根拠＞

個別に検討された大規模試験およびメタ解析で組み合わされた大規模試験は、SGLT2阻害薬の明確な純ベネフィットを示しているが、糖尿病がなく、アルブミン尿レベルが低い人のCKD進行に対するベネフィットを示すエビデンスは、心不全試験と1つのCKD試験におけるeGFR勾配解析に限られており、いずれも追跡期間は比較的短い。

しかし、これらのeGFR勾配の結果を外挿すると、このような人々にも長期投与すれば重要な効果が得られることが示唆される。

＜特別な考慮事項小児への配慮＞

SGLT2阻害薬は、腎疾患を有する小児に対する臨床試験は行われていない。

腎臓病の有無に関わらず、小児に対する限られた観察データと第II相試験データが存在する。

4つの試験（糖尿病でGFRが正常な99人の小児と若年成人）では、薬物動態と薬力学は小児と成人では同じである可能性が高いことがわかった。

最近の研究では、既知の薬物動態および薬力学に基づき、小児に対するダパグリフロジンの投与量をモデル化した。

先行研究で報告された副作用は、糖尿の増加、吐き気、性器感染、脱水、腹痛のまれな報告などであった。

RCTでは、糖尿病性ケトアシドーシスのエピソードはなく、低血糖はプラセボとダパグリフロジンで同程度であった。

小児におけるSGLT2iの腎臓への影響に関する研究は限られている。

CKDで蛋白尿のある小児8例を対象としたある研究では、12週間にわたって24時間尿蛋白が平均2.1g/日から平均1.5g/日に減少した。

理論的には、SGLT2阻害薬の糖新生作用はカロリー収支をマイナスにし、特に成長遅滞を基礎に持つ小児の最適な成長を妨げる可能性がある。

小児集団における臨床試験が、特定の病因を有する小児や異なる年齢層（すなわち、思春期前、思春期周囲、思春期後）を含めて提案されている。

日本の慢性腎臓病患者におけるSGLT2阻害薬の効果

やまちゃん — Sat, 27 Apr 2024 05:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38643286/　　　　　　　　

タイトル：Effects of empagliflozin in patients with chronic kidney disease from Japan: exploratory analyses from EMPA-KIDNEY

＜概要（意訳）＞

背景：

慢性腎臓病（CKD）患者の様々な集団において、4つの大規模臨床なプラセボ対照試験でSGLT2阻害薬の効果が検討された。

メタ解析により、糖尿病の有無にかかわらず、調査されたCKD患者集団においてSGLT2阻害薬の明らかなベネフィットが示された。

それにも関わらず、いくつかのリスクのある集団は未だ十分に研究されていない。

日本は人口100万人当たりの腎不全罹患率が国際的に最も高い国の一つであり、歴史的に臨床試験への参加が少ない。

EMPA-KIDNEY試験では、CKD患者を対象にエンパグリフロジン10mg 1日1回投与の効果が評価され、CKDを対象としたSGLT2阻害薬の4つの大規模臨床試験の中で進行リスクのある幅広い患者が最も組み入れられた。

EMPA-KIDNEY試験の合理的なデザインにより、わずか8ヵ国から6,609例の参加者をリクルートすることができ、日本では25施設から612例が参加した。

本報告では、日本と日本以外の地域からの参加者におけるエンパグリフロジンの効果に関する事後比較を検討することを目的とした（他の地域による効果の比較解析も含む）。

方法：

EMPA-KIDNEY試験の理論的根拠、デザイン、プロトコール、事前に規定されたデータ解析計画、および主要な結果の詳細は以前に報告されている。

試験デザインは合理化されており、協力医師や病院の余分な作業は最小限に抑えられ、必要な情報のみが収集された。

参加者のインタビューによって記録された情報を専用のコンピュータシステムに直接入力し、クレアチニンを中央検査機関で測定することがデータ収集の主な手段であった。

この試験は241施設で実施され、各施設の規制当局および倫理委員会が試験を承認した。

対象となった成人は、CKD-EPI式（人種調整）によるeGFR（推算糸球体濾過量）が20以上45ml/分/1.73m^２未満（アルブミン尿ののレベルに関わらず）、またはeGFRが45以上90ml/分/1.73m^２未満でスクリーニング時のuACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）が200mg/g以上が条件であった。

また、単剤のレニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬の投与に適応と忍容性がある場合には、臨床的に適切な用量を処方することが求められた。

多発性嚢胞腎は唯一除外された主な腎疾患であった。

日本では、規制当局の要請により追加の手続きが必要となった。

これには、無作為化後最初の4週間以内に予定された臨時訪問を行うこと、試験期間中に参加者から報告されたすべての非重篤な有害事象を報告することが含まれた。

事前に規定された主要アウトカムは、「腎疾患の進行または心血管死の複合アウトカムの初発まで期間」であった。

「腎疾患の進行」には、「末期腎不全（維持透析の開始または腎移植の実施）、eGFR10 mL/min/1.73m^２未満の持続的低下、判定された腎疾患による死亡、無作為化割付後のeGFR40%以上の持続的低下」が含まれた。

eGFRの算出には中央検査室での血清クレアチニン測定値が用いられ、中央検査室での結果が欠測の場合は地方検査室でのクレアチニン測定値が用いられた。

「腎疾患の進行」は「その他の副次評価項目」であり、「eGFRの年間変化率（慢性勾配と総勾配）」は「その他の評価項目」であり、これらのアウトカムの探索的解析も事前に指定されていた。

我々は、（eGFRの可逆的な急性の落ち込みを考慮するため）総勾配よりも慢性勾配（イニシャルディップの期間を除外）を重視し、絶対差よりも相対差を重視した。

プラセボ群におけるベースラインのeGFR低下率の絶対値は、通常、サブグループ間で大きく異なるため、絶対値では通常不可能であるが、相対値では、サブグループ間のエンパグリフロジンの効果の違いを直接検証することができる。

地域は、「日本、ヨーロッパ、北アメリカ、中国/マレーシア」の4グループに分けた。

全地域の結果は補足資料に提供されている。

本報告の焦点は、日本と日本以外の地域を組み合わせた事後サブグループ比較である。

すべての解析はintention-to-treatの原則に従って行われた。

最小化アルゴリズムで指定されたベースライン変数（年齢、性別、糖尿病の既往、eGFR、uACR、地域）で調整された事前指定のCox比例ハザード回帰モデルを用いて、生存時間分析（主要アウトカム、腎疾患進行アウトカム、心血管アウトカム、安全性アウトカム）におけるエンパグリフロジンとプラセボのハザード比を推定した。

eGFRの年間変化率に対するエンパグリフロジンの効果は、事前に指定した共有パラメータモデルを用いて評価した。

サブグループで観察されたエンパグリフロジンの比例効果（または差）の異質性の検定は、モデルに関連する交互作用項を含めることにより行った。

連続アウトカム（例：アルブミン尿）に対するエンパグリフロジンの効果は、事前に指定した混合モデル反復測定法を用いた。

完全な統計学的詳細は、以前に発表されたデータ解析計画書および主要報告に記載されている。

感度分析は、日本からの参加者でベースラインのeGFRとアルブミン尿が高いことを考慮した主要アウトカムの探索的モデリングが、事前に指定した共変量に加え、糖尿病の状態、eGFR/uACRのカテゴリー間での交互作用を含めて実施された。

本追加資料には、治験施設管理機関のスタッフからデータ完全性に関する懸念が提起されたことを受け、日本の2施設（無作為化参加者28名）のデータを除外して事後的に実施した感度分析が追加されている。

EMPA-KIDNEY試験における試験データの改ざんは、現場および中央の統計モニタリングで確認されなかったが、これらの施設のデータは販売承認申請から削除された。

結果：

2019年5月から2021年4月までに、6,609例の参加者が無作為化された。

地域別のベースライン特性は、補足表1に記載されている。

ヨーロッパ、北アメリカ、中国/マレーシアの合計5,997例の参加者と比較して、日本の612例の参加者は、糖尿病の既往がない割合が同程度（53％対54％）であったが、他のいくつかのベースライン特性では違いがあった（表1）。

日本の参加者は、平均年齢がやや高く（平均年齢65.3±12歳 vs 63.7±14歳）、女性の割合が低く（26％ vs 34％）、心血管疾患の既往が少なく（15％ vs 28％）、糸球体疾患の割合が高く（32％ vs 25％）、eGFRの平均値が高く（45.2±18.2 vs 36.5±13.8 mL/min/1.73m^２）、uACRの中央値［IQR］が高かった（683[293-1514] vs 290[40-1030]mg/g）。

全体（全地域）において、治験薬に対する忍容性は概して良好であった。

試験のほぼ中間点である12ヵ月時点において、自己申告による治験薬のアドヒアランスは各治療群で同等（エンパグリフロジン89.6％ vs. プラセボ90.3％）であり、中止の理由は別で報告されている。

中央値2.0年の追跡期間中、エンパグリフロジン投与群では主要複合アウトカムである「腎疾患の進行または心血管死」のリスクが28％減少した［HR 0.72（95％CI 0.64-0.82）; p<0.0001］。

糖尿病の状態（異質性p＝0.06）、eGFR（傾向p＝0.78）による主要なサブグループ解析では、相対的な効果は同様であったが、uACRレベルが高い患者では相対的な効果が大きい可能性が示唆された（傾向p＝0.02）。

また、事前に指定した４つの地域カテゴリー全体（ヨーロッパ、北アメリカ、中国/マレーシア）でも、ほぼ同様の効果が認められた（異質性p= 0.06；補足図1）。

事前に指定した地域別のeGFR年間変化率（総勾配）に対するエンパグリフロジンの効果は、地域間で一貫していることが示唆された（異質性p=0.21）が、北アメリカにおけるeGFR年間変化率（慢性勾配）の相対的減少はより大きいことが示唆された（異質性p=0.01；補足図2）。

Clin Exp Nephrol. 2024 Apr 20.

日本においても、治験薬に対する忍容性は良好であった。

12ヵ月時点において、自己申告による治験薬のアドヒアランスは、エンパグリフロジンが91.4％であったのに対し、プラセボは95.4％であった。

追跡期間の中央値は、日本で2.19年、日本以外の地域で1.95年であった。

日本以外の地域における主要アウトカムは、399例 vs 494例［HR 0.75 95％CI（0.66-0.86）］であったが、日本では33例 vs 64例［HR 0.49（95％CI 0.32-0.75）］であった（異質性p= 0.06、図1）。

主要アウトカムに対する相対効果の推定値は、ベースラインの糖尿病の状態、eGFR、アルブミン尿の日本以外の地域の参加者と日本の地域の参加者の差を考慮した感度分析（感度分析異質性p=0.08）、および製造販売承認申請から除外された2施設28例の参加者のデータを除外した感度分析でも、日本以外の地域の参加者と日本の地域の参加者で同程度であった（補足表3）。

Clin Exp Nephrol. 2024 Apr 20.

全体として、プラセボ群の患者のeGFRの年間低下率は概ね一定であった（全体でも日本でも）。

エンパグリフロジン群では、試験開始時に予想されたeGFRの急性低下（イニシャルディップ）が認められ（日本以外 -2.1mL/分/1.73m2、日本 -2.4mL/分/1.73m2、異質性p=0.50）、その後、年間eGFR低下率は慢性的に緩やかになった。

慢性eGFR勾配の相対差は、日本以外の地域では-49％（95％CI -58～-40％）であったのに対し、日本では-55％（95％CI -73～-37％、異質性p＝0.58、補足図3および4）であった。

経時的に平均した幾何平均uACRの差は、プラセボ群と比較してエンパグリフロジン群で-19％（95％CI -23～-15％）であり、その内訳は日本以外の地域で-18％（95％CI -23～-14％）、日本で-26％（95％CI -36～-14％）であった（異質性p＝0.24）。

Clin Exp Nephrol. 2024 Apr 20.

事前に規定した副次的アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果は、日本以外の地域と日本の地域を比較した解析（表2）を含め、参加者を異なる地域で比較した場合（補足表2）、ほぼ同様であった。

日本以外の地域と比較して、日本で募集された参加者における重篤な安全性転帰の絶対リスクは比較的低く、安全性プロファイルは試験全体の結果と一致していた（表2）。

考察：

幅広いeGFR、アルブミン尿レベル、CKDの原因を有する6,609例の患者が対象となったEMPA-KIDNEY集団において、エンパグリフロジンはプラセボと比較して腎疾患の進行または心血管死のリスクを28％低下させ、忍容性も良好であった。

本試験の特別な特徴は、日本から612例の参加者をリクルートしたことである。

この国は、他の多くの高所得国と比べて、試験への参加者が少なく、腎不全に進行する生涯リスクが高い国である。

地域間の比較はより限定的な検出力しか持たないが、このようなサブグループ解析では、ヨーロッパ、北アメリカ、中国/マレーシア、日本の患者において、相対的な有益性はほぼ同様であることが示唆された。

日本からの参加者と他の地域からの参加者を比較した探索的解析は、この所見と一致していた。

ベースラインのeGFRとアルブミン尿が日本より高いことを考慮した調整前後で、日本と日本以外の地域との間に差のある効果を示す強い統計的証拠はなかった。

しかし、統計的検出力はイベント数によって制限され、異質性の統計的検定に基づいて、日本の参加者における主要アウトカムに対する効果の最良推定値は、相対リスク28％減少という全体的推定値であると結論した。

以前のDAPA-CKD試験とCREDENCE試験のサブ解析では、日本からの参加者がそれぞれ244例と110例であった為、日本の参加者を他の地域の参加者とグループ化する必要があった。

このようなサブ解析の結果、SGLT2阻害薬の主要アウトカムに対する相対的な効果は、異なる地域の異なるタイプの参加者にかかわらず、ほぼ同様であった。

我々の報告結果は、これら他の2つのCKD臨床試験のデータと一致している。

3つの臨床試験すべてから得られた腎臓の転帰に対する効果は、共同メタアナリシスで統合されている。

我々は、このメタアナリシスから得られた全体的な相対リスクの減少が、地域に関係なく、CKD患者におけるSGLT2阻害薬の効果について現在最も信頼できる推定値であると結論づけた。

これらの解析は、その事後的／探索的な性質を考慮する必要がある。

EMPA-KIDNEY試験の主な限界は、心血管アウトカムの数が予想より少なかったことと、追跡期間が比較的短かったことである。

このことは、今後の腎臓内科臨床試験デザインにおいて、より大きなサンプルサイズを目指す必要性を浮き彫りにしている。

世界的に、複雑な研究ガバナンスと負担の大きい規制が、組織と業務の複雑化を引き起こし、試験コストの持続不可能な増大を招いている。

このような負担は、臨床研究者や患者の試験参加への消極的な姿勢の一因となり、大規模なリクルート能力を制限する可能性がある。

EMPA-KIDNEY試験の合理的なデザインは、このような傾向を逆転させることを目的としている。

我々は、重要で質の高いデータに焦点を当てたリスクベースのアプローチを用いた。

将来的には、日本慢性腎臓病データベースへのリンクを組み込んだ合理的な試験デザインによって、より長期的で低コストの腎臓転帰の追跡調査が促進される可能性もある。

要約すると、EMPA-KIDNEY試験の主な結論は、日本および日本以外の地域のCKD患者に外挿可能であり、正味の絶対的ベネフィットが実証されると結論づけるのが妥当である。

結論：

エンパグリフロジンは、CKD患者における「腎疾患の進行または心血管死」のリスクを安全に減少させ、その効果は日本の参加者においても一貫していた。

CKD患者に対するRAS阻害薬とSGLT2阻害薬による治療介入の現状

やまちゃん — Sat, 06 Apr 2024 08:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38297439/　　　　　　　　

タイトル：Mortality, Health Care Burden, and Treatment of CKD: A Multinational, Observational Study (OPTIMISE-CKD)

＜概要（意訳）＞

背景：

慢性腎臓病（CKD）は、世界的に最も蔓延している非感染性疾患の一つであり、医療制度に大きな負担をかけている。

CKDは世界中で8億5000万人以上が罹患していると推定され、高齢化とともにその有病率は増加すると予想されている。

何十年もの間、レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬による治療がCKD治療の主流であり、臨床試験では腎臓保護効果と有益な心血管リスク低減効果が示されている。

さらに最近では、SGLT2阻害薬が、糖尿病の状態に関わらず、CKDの進行と心血管イベントのリスクを減少させることが臨床試験で示されている。

糖尿病は依然として多くの国でCKDの主要な原因となっており、米国ではCKD患者の50％以上が糖尿病を合併している。

ダパグリフロジンは、もともと2型糖尿病（T2D）治療薬として承認されたSGLT2阻害薬であり、T2Dの有無に関わらず、CKD患者への適応が承認された最初の薬剤である。

SGLT2阻害薬およびRAS阻害薬はいずれも、糖尿病の状態に関わらず、2023年のKDIGOガイドラインにおいてCKD治療の第一選択薬として推奨されている。

CKD患者でT2Dを合併していない患者は、一般的にT2D患者よりもリスクが低いと認識されており、疾患修飾療法を受ける可能性が低いかもしれない。

しかし、T2Dを発症していない患者には、高血圧や心血管疾患など、進行や有害転帰のリスクを管理するための治療が必要な他の合併症が存在する可能性がある。

したがって、T2Dの有無に関わらず、新規および確立された腎保護治療が実臨床でどのように使用されているかを理解することは重要である。

このOPTIMISE-CKD研究では、日本、スウェーデン、米国で確立された電子カルテおよび請求データソースから得られた現代の実臨床データを用いた。

その目的は、(1) CKDステージ3-4発症後の臨床転帰と病院医療費を明らかにし、迅速なリスク管理の緊急性を理解すること、CKD治療薬として最初のSGLT-2阻害薬（ダパグリフロジン）が承認される前後における腎保護治療（RAS阻害薬とSGLT2阻害薬）の使用状況を明らかにすることであった。

方法

＜研究デザイン＞

OPTIMISE-CKDは、電子カルテと請求データソースから抽出されたデータを用いた、多国間の観察縦断コホート研究である。

今回の解析は、日本、スウェーデン、米国のデータを用いて行われた（補足方法および補足図1）。

このプロジェクトで使用されたデータソースは、参加各国における倫理的およびプライバシー上の制約を受ける（詳細は補足の方法を参照）。

＜研究集団と研究期間＞

18歳以上の患者は、各国の試験期間中のいずれかの時点でCKDの定義に合致していれば組み入れられた（図1、補足表1）。

CKDの定義は、eGFR≦60mL/分/1.73m^２を90日以上の間隔をあけて2回測定するか、最初のeGFR≦60mL/分/1.73m^２に続いて、慢性腎疾患、急性腎疾患、高血圧性腎疾患、糖尿病性腎疾患、尿細管性腎疾患、糸球体性腎疾患を含むCKDと診断されたものと定義した（補足表2）。

CKDステージ5（eGFR＜15mL/min/1.73m^２または透析）、透析、1型糖尿病または妊娠糖尿病の患者は除外された。

全体の調査期間は、日本が2016年1月1日～2022年12月31日、スウェーデンが2016年1月1日～2023年3月31日、米国が2016年1月1日～2022年9月30日であった（図1）。

スウェーデンについては、調査期間全体をカバーするために2つのデータソースを使用した（補足方法）。

Kidney360. 2024 Mar 1;5(3):352-362.

＜コホート＞

ダパグリフロジンがCKD治療薬として承認される前後の期間のCKDを研究するため、各国ごとに2つのコホートを作成した［図1；ダパグリフロジンの承認日：日本（2021年8月25日）、スウェーデン（2021年12月21日）、米国（2021年4月30日）］。

承認前コホート（2016～2021年）では、患者はCKD発症日を指標とし、データベース終了、死亡、追跡不能まで追跡された。

承認後コホート（2021～2023年）では、承認前コホートと同じ指標を適用した場合、患者数が大幅に減少し、追跡期間が短くなることが予想されたため、CKD患者およびT2Dのない患者は、腎保護治療（RAS阻害薬またはSGLT-2阻害薬）の新規開始日（初回使用と定義）を指標とした。

スウェーデンでは、承認前コホートのデータソースが必要な期間をカバーしていなかったため、承認後コホートには別のデータソースを使用した（補足方法）。

＜患者特性＞

両コホートの患者について、人口統計、併存疾患、治療など、指標（CKD発症日）以前の特徴を記述した（補足表2および補足表3）。

治療薬の使用は、指標日前の1年間に少なくとも1回処方されたものに基づいている（補足表4）。

T2D患者は、血糖降下薬に関する診断コードが記録され、1型糖尿病または妊娠糖尿病の診断コードがない患者と定義した。

スウェーデンでは、承認前のコホートに診断コードが含まれていた。

T2Dのない患者は、血糖降下薬の薬剤コードがなく、1型糖尿病または妊娠糖尿病の診断コードがない患者と定義した（補足表2）。

＜臨床転帰＞

承認前コホートの各患者について、指標日（CKD発症日）から12ヵ月間以下の臨床転帰が記載された：

CKD（急性腎不全、特定不能の腎不全、糖尿病性腎疾患、高血圧性CKD、透析、糸球体疾患、腎尿細管間質性疾患、その他の診断を含む）、心不全（HF）、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患（補足表2）、全ての原因による入院、心血管死亡率および全死亡率。

CKD、HF、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患と診断された入院患者についても評価した。

＜病院医療費＞

各国において、承認前コホートの各患者について、CKD、HF、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患のいずれかの診断に関連する計画的および計画外の入院および外来受診にかかった費用を、指標日（CKD発症日）から最長5年間累計した。

承認前コホートはデータが得られた期間が長いため、この解析に使用された。

この解析では、ある入院に対して複数の診断が登録される可能性がある。

＜腎保護薬の使用＞

CKDの発症が腎保護治療の使用に及ぼす影響を検討するため、承認前コホートにおいて、CKD発症前3ヵ月および発症後12ヵ月におけるRAS阻害薬および/またはSGLT2阻害薬の治療状況を評価した。

CKD発症後12ヵ月間のRAS阻害薬/SGLT-2阻害薬による治療状況は、このコホートにおいて RAS阻害薬/SGLT-2阻害薬の治療に対してナイーブであった患者（開始前12ヵ月間治療を受けていないと定義）、またはこれらの治療経験のある患者においても評価された。

＜RAS阻害薬およびSGLT２阻害薬の用量と持続性＞

RAS阻害薬の持続性は、承認前コホートではT2Dを有する患者と有さない患者において、承認後コホートではT2Dを有さない患者において、指標後12ヵ月の間に評価された。

RAS阻害薬にはいくつかの種類がある（ACE阻害薬とARB）。

登録薬の処方量に基づき、各国で入手可能な最高用量を用いて、各RAS阻害薬を低用量（入手可能な最高用量の50％未満）、中用量（入手可能な最高用量の50〜99％）、高用量（入手可能な最高用量の100％）の3つの用量レベルに分類した。

RAS阻害薬の種類によって使用可能な最高用量が国によって異なるため、国ごとに分けて実施した（補足表5）。

ダパグリフロジンの持続性は、各国におけるCKDの承認後の期間（承認後コホート）において、T2Dのない患者を対象として、指標後12ヵ月間で評価した。

ダパグリフロジンの持続性は、患者がT2Dの適応のためではなく、CKDの治療のためにダパグリフロジンを投与されたことを確認するために、T2Dを有さない患者において評価した。

ダパグリフロジンの治療開始は、最初に記録された10mg処方と定義した。

CKD治療のための目標用量を持たないRAS阻害薬とは異なり、ダパグリフロジンの目標用量はすべての国で10mgとガイドラインで推奨されている。

また、5mgの用量で使用することも可能である。

したがって、ダパグリフロジンは目標用量（10mg；CKD治療における承認用量）と中間用量（5mg）の2つの用量レベルに分類された。

RAS阻害薬とSGLT2阻害薬の両方について、充填された各処方箋の投与期間は、箱に含まれる錠剤の数と処方された用量でカバーされる日数に基づいて計算された。

ある調剤で回収された錠剤がすべて使用された場合、患者は新しい包装が回収されるまで治療中止とみなされた。

したがって、持続性はある時点で治療を受けている患者の割合に基づいており、服薬アドヒアランスの低下と意図的な中止の両方によって影響を受ける。

結果：

ベースラインの特徴（承認前コホート）

承認前コホートでは、日本（75 ,965例）、スウェーデン（76,133例）、米国（297,134例）において、CKDステージ3-4の患者449,232例が同定された(表1）。

ほとんどの患者はT2Dではなかった（日本、スウェーデン、米国ではそれぞれ82％、77％、78％が非T2D）。

T2D患者の年齢中央値は、T2Dでない患者よりわずかに低かった。

HFとアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の有病率は、国によって若干の差があった。

総人口におけるHFの有病率は17〜31％、ASCVDの有病率は20〜36％であった。

ベースライン時に降圧治療（サイアザイド系薬剤、RAS阻害薬、カルシウム拮抗薬）を受けている患者の割合は、日本で31％、スウェーデンで68％、米国で62％であった。

いずれの国においても、大多数の患者を占めるT2Dのない患者は、T2Dのある患者よりもベースライン時の腎臓保護治療、心血管保護治療、降圧治療が少なかった。

血糖降下薬の使用については、補足図2を参照のこと。

Kidney360. 2024 Mar 1;5(3):352-362.

＜臨床転帰（承認前コホート）＞

CKDおよび/またはHFと診断された入院のリスクは、すべての国でASCVD（心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患）と診断された入院よりも高かった（図2A-C）。

同様の順位は5つの疾患を主病名とする入院でも観察された（補足図3）。

全ての原因による入院イベント率は、日本で93.5、スウェーデンで74.4、米国で25.7イベント/100人/年であった（補足表6）。

全ての原因による院内および院外死亡率は14.6イベント/100人/年であった（スウェーデンのみデータあり）。

院内死亡率は、日本で14.1、スウェーデンで8.7、米国で6.5イベント/100人/年であった。

一般に、致死的および非致死的リスクは、T2Dを合併していない患者と合併している患者でわずかに高いか、同程度であった。

＜病院医療費（承認前コホート）＞

CKD発症後のCKDおよび/またはHF入院の費用は、すべての国でASCVDイベントの費用よりも高かった（図2 D-F）。

T2D患者の入院費は、すべての国でT2Dでない患者よりわずかに高かった（補足図4）。

Kidney360. 2024 Mar 1;5(3):352-362.

＜腎保護薬の使用＞

＜RAS阻害薬およびSGLT２阻害薬の用量と持続性＞

RAS阻害薬にはいくつかの種類がある（ACE阻害薬とARB）。

RAS阻害薬の種類によって使用可能な最高用量が国によって異なるため、国ごとに分けて実施した（補足表5）。

ダパグリフロジンの治療開始は、最初に記録された10mg処方と定義した。

CKD治療のための目標用量を持たないRAS阻害薬とは異なり、ダパグリフロジンの目標用量はすべての国で10mgとガイドラインで推奨されている。

また、5mgの用量で使用することも可能である。

したがって、ダパグリフロジンは目標用量（10mg；CKD治療における承認用量）と中間用量（5mg）の2つの用量レベルに分類された。

ある調剤で回収された錠剤がすべて使用された場合、患者は新しい包装が回収されるまで治療中止とみなされた。

結果：

ベースラインの特徴（承認前コホート）

承認前コホートでは、日本（75 ,965例）、スウェーデン（76,133例）、米国（297,134例）において、CKDステージ3-4の患者449,232例が同定された(表1）。

ほとんどの患者はT2Dではなかった（日本、スウェーデン、米国ではそれぞれ82％、77％、78％が非T2D）。

T2D患者の年齢中央値は、T2Dでない患者よりわずかに低かった。

HFとアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の有病率は、国によって若干の差があった。

総人口におけるHFの有病率は17〜31％、ASCVDの有病率は20〜36％であった。

血糖降下薬の使用については、補足図2を参照のこと。

Kidney360. 2024 Mar 1;5(3):352-362.

＜臨床転帰（承認前コホート）＞

CKDおよび/またはHFと診断された入院のリスクは、すべての国でASCVD（心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患）と診断された入院よりも高かった（図2A-C）。

同様の順位は5つの疾患を主病名とする入院でも観察された（補足図3）。

全ての原因による入院イベント率は、日本で93.5、スウェーデンで74.4、米国で25.7イベント/100人/年であった（補足表6）。

全ての原因による院内および院外死亡率は14.6イベント/100人/年であった（スウェーデンのみデータあり）。

院内死亡率は、日本で14.1、スウェーデンで8.7、米国で6.5イベント/100人/年であった。

一般に、致死的および非致死的リスクは、T2Dを合併していない患者と合併している患者でわずかに高いか、同程度であった。

＜病院医療費（承認前コホート）＞

CKD発症後のCKDおよび/またはHF入院の費用は、すべての国でASCVDイベントの費用よりも高かった（図2 D-F）。

T2D患者の入院費は、すべての国でT2Dでない患者よりわずかに高かった（補足図4）。

＜腎保護薬の使用（承認前コホート）＞

承認前コホートでは、指標（CKD発症日）における腎保護薬（RAS阻害薬およびSGLT2阻害薬）の使用率は、T2D患者（43～73％）に比べて、T2Dのない患者（18～48％）で低く、CKD発症後12ヵ月における使用率の変化は、すべての国でほとんど認められなかった（図3）。

Kidney360. 2024 Mar 1;5(3):352-362.

承認前のコホートにおいて、RAS阻害薬およびSGLT2阻害薬に対してナイーブな患者における腎保護薬の新規開始は、CKDステージ3-4の発症後12ヵ月で8-20％であった（補足図5A-C）。

これらの治療中止率は、16-27％であった（補足図5D-F）。

RAS阻害薬を開始した患者において、継続率は国によって異なっていた。

日本では33％、スウェーデンでは73％、米国では62％の患者がCKD発症後12ヵ月の時点で治療を継続していた（図4A-C）。

RAS阻害薬の治療を継続している患者のうち、大多数は低用量（45-61％）または中間用量（30-49％）で治療を受けており、高用量の使用は少なかった（6-19％）（図4D-F）。

Kidney360. 2024 Mar 1;5(3):352-362.

＜SGLT2阻害薬とRAS阻害薬の用量（承認後コホート、T2Dなし）＞

承認後コホートには、115,443例の患者がいた（日本48,909例、スウェーデン7168例、米国59,366例）。

承認後コホート患者の全ベースラインデータは補足表7に示されている。

承認前コホートと承認後コホートで新たにRAS阻害薬の投与を開始した患者では、持続性（図5A-C対図4D-F）および用量（補足図6A-C対図4A-C）のパターンは類似していた。

新規にRAS阻害薬の投与を開始した承認後コホートでは、日本、スウェーデン、米国でそれぞれ79％、25％、40％の患者が投与開始から12ヵ月後にはRAS阻害薬の投与を受けていなかった（補足図6A-C）。

治療継続中の患者のうち、高用量で治療を受けていたのは日本、スウェーデン、米国でそれぞれ5％、7％、16％であった（図5A-C）。

新たにSGLT2阻害薬の投与を開始した患者の継続率は様々であり、日本、スウェーデン、米国ではそれぞれ40％、19％、49％が投与開始から12ヵ月後にダパグリフロジンの投与を受けていなかった（補足図6D-F）。

治療継続中の患者のうち、97-99％はCKDに推奨される10mgの目標用量で治療を受けており、5mgを投与された患者はほとんどいなかった（図5D-F）。

CKD と診断された患者全体3,690,290 例（日本1,210,675 例、スウェーデン193,302例、米国2,286,313例）において、ダパグリフロジン10mgの服用率は低く、特にT2Dのない患者において低かった（補足図 7）。

全体では、日本、スウェーデン、米国でそれぞれ、1.4％、5.1％、1.3％の患者が最終観察日（承認後12ヵ月以上）にダパグリフロジン10mgを服用していた。

T2Dのない患者に相当する値は、それぞれ1.0％、3.5％、0.3％であった。

Kidney360. 2024 Mar 1;5(3):352-362.

考察：

日本、スウェーデン、米国で新たにCKDステージ3-4の患者を対象としたこの大規模な最新の研究では、対象患者の79％はT2Dがない患者であった。

T2Dのない患者はT2Dのある患者よりも、ベースライン時に腎臓や心血管を保護する治療を受けている割合が少なかった。

疾患修飾療法（RAS阻害薬および/またはSGLT2阻害薬）が開始された場合でも、開始1年後の最大投与量以下の投与と高い中止率はすべての国で共通していた。

これらの所見を総合すると、CKDの罹患率および死亡率の重要な負担と、腎臓を保護する治療を適時に開始し維持する必要性が浮き彫りになった。

RAS阻害薬および/またはSGLT2阻害薬による治療は、アルブミン尿や蛋白尿の減少、CKDの進行遅延、腎イベントや心血管イベントおよび死亡の予防など、CKD患者に多くのベネフィットをもたらす。

本研究の結果は、すべての国において、CKDステージ3-4の発症後1年間は、腎保護治療の使用がほとんど増加していないことを示している（図3）。

このような治療停滞の理由としては、CKDに対する臨床的認識の低さ、過小診断、このような患者集団におけるRAS阻害薬治療の有用性に関する知識不足などが考えられる。

観察された腎保護治療の1年開始率の低さと大幅な中止率は、T2D患者のみを対象としたCKD発症患者を対象とした最近の米国での研究結果（1年開始率17.8％、中止率56.0％）と同様であった。

CKDにおけるRAS阻害薬治療の中止は、死亡および主要心血管系イベントのリスク上昇と関連することが示された最近の研究で、治療中止の重大性が浮き彫りになった。

本研究で観察された予防的治療の未実施率は、患者の大多数を占めるT2Dのない患者において特に高かった。

T2Dのない患者はT2Dのある患者と同様の罹患率や死亡率のリスクを有しているにも関わらずである。

これは、T2Dのない患者はリスクが低いと認識されていること、T2Dのある患者と比較して推奨されるフォローアップ頻度が低いこと、治療勧告や計画的なフォローアップ受診の遵守に差があることなどが一因と考えられる。

日本におけるRAS阻害薬の使用率の低さは、日本では高血圧症にしか適応がないことに一因があるかもしれない。

さらに、日本のCKDガイドラインでは、高齢患者にRAS阻害薬を使用する際には注意が必要であり、日本ではより広範な降圧治療戦略が適用されている。

本研究におけるRAS阻害薬の低用量/中間用量の広範な使用は、これまでHFの治療で報告されてきたものと同様である。

RAS阻害薬の目標用量が存在するHFとは対照的に、CKDの治療ではRAS阻害薬には目標用量がない。

CKD（およびHF）治療におけるRAS阻害薬の低用量/中用量と高用量使用の効果は完全には理解されておらず、結果として生じるリスクコントロールに影響を及ぼす可能性がある。

RAS阻害薬の持続性が低いことや低用量/中間用量が使用されているのは、eGFRの初期低下（イニシャルディップ）、患者の高齢化、高カリウム血症や低血圧などの副作用のリスク増加またはその認識によるものと考えられる。

RAS阻害薬の使用量は経時的にほとんど変化しておらず（ほとんど増量されていない）、SGLT2阻害薬（ダパグリフロジン）がCKD治療薬として承認される前後で、投与量や中止率に大きな差は認められなかった。

投与開始から12ヵ月後にダパグリフロジンの投与を継続した患者のほとんどは、10mgの目標用量を維持していた。

SGLT2阻害薬の継続率が最も低かったのは米国であった。

日本やスウェーデンとは対照的に、米国では患者が医療保険料を支払い、保険制度にもよるが、多くの患者が追加治療費も全額または一部負担している。

日本とスウェーデンでは治療費の自己負担もあるが、スウェーデンではこの自己負担に年間限度額が適用されるため、患者の経済的負担はほとんどない。

このことは、スウェーデンにおけるダパグリフロジンの継続率が最も高かったことを説明できるかもしれない。

スウェーデンでは、薬剤治療費はすべて公的保険制度でカバーされている。

これらの所見から、患者の治療費負担が治療へのアクセスに与える影響は、これらの治療薬の継続率を改善するための重要な修正可能な要因であることが示唆される。

また、この集団における承認後の治療介入率はすべての国で低く、これはHF適応後に観察された変化と同様の所見であることに留意することが重要である。

ヨーロッパとカナダ（スウェーデンを含む）の11カ国のCKDステージ1-5の患者を対象とした最新の研究であるCaReMe研究のCKD有病者240万人と比較すると、我々の研究における死亡率は、これらのCKDステージ3-4の有病者で高かった。

しかし、この研究の患者は今回の研究よりやや若く、約4分の1は軽度のCKD（ステージ1または2）であった。

ヨーロッパとカナダ（スウェーデンを含む）の11カ国で行われたCKDステージ1-5の患者を対象とした最新の研究であるCaReMe研究（1年以内に死亡した患者の割合は6-9％）のCKD有病者240万人と比較すると、本研究の死亡率はCKDステージ3-4の患者で高かった。

しかし、この研究の患者は本研究よりも若干若く、約4分の1が軽度のCKD（ステージ1または2）であった。

興味深いことに、すべての国において、致死的および非致死的リスクは、T2Dのない患者とT2Dのある患者でわずかに高いか、あるいは同程度であった。

T2D患者とそうでない患者との間の差は、T2D患者に比べてそうでない患者の年齢中央値がわずかに高いことによって一部説明できるかもしれない。

しかし、T2Dのない患者ではリスクを低下させる治療が少なかったこと、および/または新たにCKDが発見された後に患者が選択されたことなど、他の要因によっても同様のリスクが説明できるかもしれない。

とはいえ、このことは、新たにCKDステージ3-4が発見されたT2Dのない患者において、リスクに対する認識が高まっていることを支持するものである。

心腎合併症（HFまたはCKD）による入院率および費用は、すべての国において、またT2Dの状態に関わらず、ASCVDよりも高かった。

このパターンは、CaReMe研究の結果や、HFと糖尿病患者に関する最新の研究の結果と一致している。

最近の研究では、非糖尿病性CKD患者はCKD病期の悪化やHFによる入院を含む重篤な臨床的有害転帰のリスクが高いことも示された。

本研究の結果と合わせると、T2DのないCKD患者の大多数は、現在満たされていない医療ニーズを持っていることが明らかになる。

本研究の長所としては、同時期の患者数が多いこと、多国籍で総人口の現実の医療データを集計したこと、人口統計、治療ガイドライン、医療制度が異なるにもかかわらず、3カ国で得られた結果が一貫していることなどが挙げられる。

その他の長所としては、使用したCKD定義の妥当性、多様な患者の臨床的特徴、病院の総医療費の入手可能性などが挙げられる。

本研究の限界としては、CKDの治療に関する医療制度やガイドラインが異なる他の国への一般化可能性が限られていること、承認後のコホートでは患者の追跡調査が限られていることなどが挙げられる。

日本のデータセットは病院でのデータのみに限定されているため、一般診療所での患者を追加的に同定したスウェーデンや米国のデータベースよりも、より進行した疾患進行/合併症を有する患者が多く含まれている可能性が高い。

日本と米国には全国的な死亡登録がないため、全死亡率（病院内外）の完全なカバーデータはスウェーデンでのみ入手可能であった。

処方の理由が記録されていないため、患者はCKD以外の適応症（例えば、高血圧のためのRAS阻害薬）で腎保護治療を受けた可能性がある。

投与量の変更が適切に記録されていない場合、追跡調査中に使用された投与量が過小または過大評価された可能性がある。

治療を中断したと定義された患者は、12ヵ月の追跡期間中に治療を再開することができた。

従って、我々の解析は、これらの治療法の中止を過大評価し、目標/高用量達成を過小評価している可能性がある。

結論：

日本、スウェーデン、米国では、CKDステージ3-4の患者のほとんどは、T2Dのない患者であった。

CKDステージ3-4では、T2Dの有無に関わらず、主にCKDとHFによる入院と死亡による有害な転帰が一般的であった。

特に、T2Dのない患者では、RAS阻害薬および/またはSGLT2阻害薬によるガイドライン推奨の治療を受けていない患者の割合が多く、この高リスク群におけるリスク管理と未治療の改善の必要性が強調された。

CKD適応の承認後、ダパグリフロジンの導入は低調であったが、ダパグリフロジンを投与された患者は10mgの目標用量を維持する可能性が高かった。

Kidney360. 2024 Mar 1;5(3):352-362.

CKD患者を対象としたSGLT2阻害薬の年間eGFR低下率抑制の意義

やまちゃん — Sat, 24 Feb 2024 23:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37529652/ 　　　　　　

タイトル：EMPA-KIDNEY: expanding the range of kidney protection by SGLT2 inhibitors

＜概要（意訳）＞

EMPA-KIDNEY試験の主要評価項目は、「腎疾患の進行または心血管死の初回発現までの期間」であり、腎疾患の進行の定義は、「末期腎不全（維持透析の開始または腎移植の実施）、判定された腎疾患による死亡、無作為割付後のeGFR40％以上の持続的低下、eGFR 10　mL/min/1.73m^２未満の持続的低下」であった。

注目すべきは、eGFRの持続的低下の閾値が、DAPA-CKD試験で用いられた無作為割付後のeGFR 50％以上の持続的低下、eGFR 15mL/min/1.73m^２未満の持続的低下（末期腎不全の定義）と異なることである。

腎代替療法を考慮するためのeGFRの閾値としては、eGFR 15 mL/min/1.73m^２よりも10 mL/min/1.73m²の方がより適切である。

試験終了時、主要評価項目のイベントは、エンパグリフロジン群で432/3304例（13.1％）に発現したのに対し、プラセボ群で558/3305例（16.9％）に発現し、エンパグリフロジンの相対リスク減少率（RRR）は28％であった［HR 0.72（95％CI 0.64-0.82）、p＜0.001］。

注目すべきは、主要評価項目の「腎疾患の進行」にベネフィットが集中していたことである。

一方で、「心血管死亡率」は両群で低く、EMPA-KIDNEY試験のプラセボ群ではDAPA-CKD試験のプラセボ群より約21％低かった。

重要な副次評価項目の「全ての原因による入院」は、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、14％の相対リスク減少率（RRR）であった［HR 0.86（95％CI 0.78-0.95）、p=0.003］。

事前に規定されたサブグループにおいて、主要評価項目に対するベネフィットエンドは、糖尿病の有無、ベースラインのeGFR、年齢、性別、CKDの原因、ベースラインのCVDまたはRAS阻害薬の有無とは無関係に一貫していたが、ベースラインのUACRが若干影響し、UACR値が高いほどRRRが大きいことが示唆された（傾向p=0.02）。

UACRのサブグループにおける主要評価項目のハザード比が、1.01（0.66-1.55）であったことから、UACR＜30mg/gの患者にはベネフィットが認められなかったと解釈する人もいる。

しかし、後述するように、主要評価項目のイベント発生率の低さやプラセボ群の慢性eGFRスロープ（年間低下率）の遅さ（表1）によって評価すると、この群は低リスク群であった。

EMPA-KIDNEY試験は、事前に規定された有効性のベネフィットを理由とした早期中止基準を満たしたため、早期終了された。

その為、全追跡期間の中央値は約2.0年となり、先行のCREDENCE試験およびDAPA-CKD試験（いずれも2.6年）よりも短期間となった。

エンパグリフロジンに関連するベネフィットは、高リスクサブグループにおける差によってもたらされたため、試験の早期終了は低リスクサブグループにおけるイベントの差を検討する統計学的パワーが不足した可能性がある。

一旦、ベネフィットが示された後に試験を継続することは、倫理的に問題があったのだろう。

この点に関しては、慢性eGFRスロープ［すなわち、SGLT2阻害薬や他の腎保護薬で観察されるeGFRの初期、血行力学的、可逆的な低下を考慮しない（イニシャルディップ期間を除いた）eGFRスロープ］の方が、低リスク群における介入の影響をよりよく表すことができるかもしれない。

実際に、慢性eGFRスロープのデータから、エンパグリフロジンは全てのeGFRカテゴリー、UACRカテゴリー、糖尿病の有無にかかわらず、CKDの進行を遅延させることが示された。

具体的には、UACR＜30mg/gにおいて、エンパグリフロジン群とプラセボ群の慢性eGFRスロープの絶対差は0.78（0.32-1.23）mL/min/1.73m^２/yearであった（図2A）。

これは、エンパグリフロジン群はプラセボ群と比較して、慢性eGFRスロープ（年間低下率）を8倍遅延（図2B）させたことになる。

その結果、エンパグリフロジンに割り付けられた患者のうち、UACR＜30mg/gで慢性eGFRスロープが最も緩やかであった（図2C）。

したがって、SGLT2阻害薬による治療は、アルブミン尿の進展ステージが早ければ早いほど、EMPA-KIDNEY試験で観察された腎機能温存の結果は良好(エンパグリフロジンの年間eGFR低下率は-0.11)であった。

Clin Kidney J. 2023 Jun 16;16(8):1187-1198.

N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):117-127.（Supplementary Appendix）

ゆえに、アルブミン尿の程度に関係なく腎保護作用が示されたことは、アルブミン尿を発症することが知られている病態で正常アルブミン尿を理由に治療介入の延期、尿細管間質性腎疾患のようなアルブミン尿を呈さない頻度が高い病態で治療を開始しない理由にはならないというメッセージであろう。

CREDENCE試験もDAPA-CKD試験もUACR＜200mg/gの患者を登録しておらず、DAPA-CKD試験のポストホック解析ではUACRの閾値が1000 mg/gと3500 mg/gのデータしか得られないため、これらの結果はEMPA-KIDNEY試験の重要な貢献の一つである（表1）。

SGLT2阻害薬を早期に開始した方が良い結果が得られるという同じメッセージが、eGFRカテゴリー別のeGFRスロープのサブグループ解析でも示された（図3）。

慢性eGFRスロープ（イニシャルディップ期間を除いたeGFR年間低下率）は、ベースラインのeGFRに応じて、eGFR 10 mL/分/1.73m^２と定義される腎不全までの時間を推定することができた（図3A）。

エンパグリフロジンは、eGFRが20 mL/分/1.73m^２の時に開始した場合、腎不全、ひいては腎代替療法の必要性を1.9年、eGFRが85 mL/分/1.73m^２の時に開始した場合、26.6年遅延させることができる（図3B）及びC）。

血液透析の開始が1.9年遅れると、300回/例の血液透析セッションを回避することがで

き、それに伴う人的苦痛、医療費、輸送費、エネルギーと水の消費、プラスチック廃棄物

の発生を回避することができる（図3D）。

血液透析の開始が26.6年遅れると、4000回/例以上の血液透析セッションとそれに伴う影

響を回避できる可能性がある。

腎不全に至らない患者であっても、eGFRの低下は転帰やQOLの悪化、心血管疾患や死亡リスクの上昇と関連している。

特筆すべきは、SGLT2阻害薬は一度投与が開始されると、CKDランダム化比較試験（RCT）では腎代替療法開始まで継続投与されていることである。

Clin Kidney J. 2023 Jun 16;16(8):1187-1198.

CKD患者を対象としたSGLT2阻害薬の適格基準の違い

やまちゃん — Sat, 24 Feb 2024 08:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37529652/ 　　　　　　

タイトル：EMPA-KIDNEY: expanding the range of kidney protection by SGLT2 inhibitors

＜DAPA-CKD試験とEMPA-KIDNEY試験は異なるCKD集団を登録し、生存期間とCKD進行の転帰が異なった＞

DAPA-CKD試験（ダパグリフロジン）とEMPA-KIDNEY試験（エンパグリフロジン）は、非糖尿病および糖尿病性のCKD患者を対象とし、心腎アウトカムを検証したSGLT2阻害薬の唯一の大規模臨床試験である。

しかし、これらの研究では、適格基準や除外基準が異なっていた（補足データ、図S1D、表1）。

Clin Kidney J. 2023 Jun 16;16(8):1187-1198.

その結果、EMPA-KIDNEY試験（6,609例）は、DAPA-CKD試験（4,304例）に比べ、DMおよび心血管疾患（CVD）の有病率が低く、UACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）およびeGFRの値も低かった。

EMPA-KIDNEY試験では、DAPA-CKD試験やCREDENCE試験（カナグリフロジン）よりもeGFRとUACRの適格基準が広かった。

EMPA-KIDNEY試験では、eGFRが20mL/min/1.73m^２以上の患者が登録されたが、これは先行して実施されたCREDENCE試験とDAPA-CKD試験のeGFR登録基準よりも低い閾値である。

さらに、CREDENCE試験とDAPA-CKD試験では、UACR＞200mg/gの患者が登録されたのに対し、EMPA-KIDNEY試験ではUACR＜30mg/g（すなわち正常アルブミン尿）の患者も登録された。

EMPA-KIDNEY試験では、非糖尿病患者の割合が高く、「2型糖尿病で、アテローム動脈硬化性心血管疾患（心筋梗塞、狭心症、脳卒中、抹消動脈疾患）の病歴があり、スクリーニング時のeGFRがeGFR＞60mL/分/1.73m^２」の患者を除外し、CVDおよび死亡リスクが極めて高いDM患者のサブグループを除外することがあらかじめ規定されていた。

さらに、EMPA-KIDNEY試験では、RAS阻害薬を使用していない患者をより自由に含めることができた（RAS阻害薬は忍容性がない場合、または適応外である場合を除いて、適切な用量で使用された）。

DAPA-CKD試験とEMPA-KIDNEY試験は、適格基準および除外基準が異なるため、ベースラインの臨床的特徴やCKDおよびCVDリスクのプロファイルが異なる集団を対象とした（図1A）および（B）（表1）。

Clin Kidney J. 2023 Jun 16;16(8):1187-1198.

EMPA-KIDNEY試験は、最も一般的な中等度KDIGO CKDリスクカテゴリーであるG3bA1（eGFR 30-44かつUACR<30）と世界の中等度CKD集団の50％以上を占めるG2A3（eGFR 60-89かつUACR≧300）の患者を登録した唯一のCKD患者を対象としたSGLT2阻害薬の大規模臨床試験である（補足データ、図S1AおよびD）。

さらに、EMPA-KIDNEY試験はDAPA-CKD試験よりも、軽度CKDリスクカテゴリーであるG2A2（eGFR 60-89かつUACR≧200）を多く登録し、低リスク、高eGFRの患者を対象としている。

また、DAPA-CKD試験よりもEMPA-KIDNEY試験の方がRAS阻害薬の使用率が低く、CKDの原疾患である糖尿病性腎臓病以外の複数の原因（糸球体疾患1,600例以上、高血圧性/腎血管性疾患1,400例以上、尿細管間質性疾患450例以上、原因不明600例以上））を有するCKD患者の割合が高かった。

これらの患者数は、免疫グロブリンA（IgA）腎症のように、過去の疾患特異的試験を凌駕する場合もあった。

全体として、患者特性が異なることから、DAPA-CKD試験とEMPA-KIDNEY試験のデータは補完的なものであり、メタアナリシスにおいて統合されるべきであるという考え方が支持され、これらの試験を比較できるという考え方には反対である。

ベースラインの臨床的特徴の違いから予想されるように、プラセボ群における主要評価項目および副次評価項目に含まれる個々のイベントの分布は、DAPA-CKD試験とEMPA-KIDNEY試験で異なっていた。

DAPA-CKD試験では、主要評価項目のイベント発生率が低いにもかかわらず、全死亡がより一般的であった（図1C、表1）。

このことは、両試験が比較可能であるというよりむしろ補完的であることをさらに強調している。

Clin Kidney J. 2023 Jun 16;16(8):1187-1198.

慢性腎臓病の体液量過剰・体重・血圧におけるSGLT2阻害薬の影響

やまちゃん — Sun, 11 Feb 2024 03:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38082486/　　　　　　

タイトル：Effects of Empagliflozin on Fluid Overload, Weight, and Blood Pressure in CKD

＜概要（意訳）＞

目的：

CKD患者は心血管疾患のリスクが高く、その主な特徴は構造的心疾患、心不全、突然死である。

これらのリスクはeGFRが低下するにつれて徐々に増加し、多くのCKD患者では心血管疾患による死亡リスクが腎不全への進行リスクを上回る。

体液量過剰はCKD、特に心不全を併発している場合によくみられ、生体インピーダンス分光法を用いて定量化することができる。

生体インピーダンスは、全身の細胞外水分(ECW)の正常水分量以上の過剰成分など、体組成の関連パラメータを推定することができる。

このパラメータを “Fluid Overload “と呼ぶことにする（生体インピーダンス分光法の詳細と体液関連用語については、図1およびSupplemental Methodsを参照）。

体液量過剰は透析処方の指針として用いることができ、疫学的には、透析患者、非透析CKD患者、心不全患者において、生体インピーダンスで測定された体液量過剰と心血管転帰および死亡率との間に正の相関がある。

J Am Soc Nephrol. 2024 Feb 1;35(2):202-215.

エンパグリフロジンによる心臓および腎臓の保護に関するEMPA-KIDNEY試験により、進行リスクのあるCKD患者6,609例において、エンパグリフロジン10mgの1日1回投与がプラセボと比較して、腎臓病の進行または心血管死のリスクを28％［95％CI(18％-36%）］減少させることが示された。

大規模なプラセボ対照試験のメタアナリシスにより、これらの知見が拡大され、CKD、心不全、または心血管リスクの高い2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬が腎疾患の進行リスクを約5分の2に、AKIリスクを約4分の1に減少させ、その効果は糖尿病の状態に関わらず一貫していることが示された。

SGLT2阻害薬は、心血管系の転帰、特に心不全による入院のリスクも低下させる。

このような心血管系へのベネフィットは、特に心不全の既往がある患者において大きいが、糖尿病のないCKD患者やeGFRが低値の患者では心血管系イベントの発生数が少ないため、これらの集団における効果の確実性は低い。

SGLT2阻害によって誘発される尿糖排泄の量は、eGFRが低下するにつれて、また正常血糖に近づくにつれて減少する。

したがって、このような患者では、SGLT2阻害薬の他の作用も減弱する可能性があるという仮説を立てることは妥当である。

SGLT2阻害薬がCKDの体組成に及ぼす影響を検討する為に、我々はEMPA-KIDNEY試験に生体インピーダンスに基づくサブ試験を組み込んだ。

主要目的は、生体インピーダンス由来のパラメータを用いて、CKD患者の体液状態に対するエンパグリフロジン10mgの1日1回投与とプラセボの効果を評価することであった。

また、この“Fluid Overload(体液量過剰)”に対する影響を、経時的かつ様々なタイプのCKD患者において評価することも目的とした。

本論文では、エンパグリフロジンの生体インピーダンス由来の体組成パラメータの影響に関するサブスタディの知見も、潜在的に関連する体重、血圧、糖化ヘモグロビン（HbA1c）およびヘマトクリットとの関連を検討した。

方法：

EMPA-KIDNEY試験は、20≦eGFR<45 ml/分/1.73㎡、または45≦eGFR<90 ml/分/1.73㎡かつUACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）≧200 mg/gの進行リスクのある患者が組み入れられた。

生体インピーダンス測定は、フレゼニウス・メディカル・ケア社の体組成モニター（BCM）生体インピーダンス分光測定装置を使用した。

この装置は、腎不全患者における体液状態の評価に広く検証され、ランダム化比較試験で使用されている。

すべての生体インピーダンス測定は、訓練を受けた現地の研究コーディネーターが行った。

その後、年齢、性別、体重、身長のデータを電気抵抗の生体インピーダンス測定値と組み合わせ、独自の係数を用いて検証された3コンパートメントモデル式を用いて、体組成のパラメータが一元的に導き出された。

「主要アウトカム」は、生体インピーダンスから推定されるECW(細胞外水分量)の過剰値に基づくものであり、体液量過剰とした。

これはリットル単位で報告され、正の値も負の値もありうる（図1）。

一般集団の基準範囲は、-1.1L～+1.1Lである。

＋1.1L（絶対値）の体液量過剰は、＋7％の（相対的）体液量過剰にほぼ相当する。

この閾値を超える値は、一貫して死亡および心血管イベントのリスク増加と関連しており、中等度の体液量過剰の閾値は7％以上15％以下、または重度の体液量過剰の閾値は15％以上とされている。

現地の研究コーディネーターは、BCM装置の自動品質スコア（Q値）が80点（100点満点）を下回った場合に測定を繰り返すよう訓練された。

絶対値で-5 Lより低い “Fluid Overload “値は、一貫して低品質の生体インピーダンス測定と関連しており、無効とみなされた。

本試験の「主要評価項目」は、エンパグリフロジンとプラセボの比較による、経時的な体液量過剰の絶対値に対する影響であり、完全性を期すために相対的な体液量過剰に対する影響も示した。

少なくとも382例の参加により、治療群間の絶対的「体液量過剰」において少なくとも0.3Lの差を検出する90％以上の検出力（両側P値0.05の場合）が得られると推定された。

「主要な副次的アウトカム」は、心不全による死亡、心不全による入院、新たな中等度または重度の体液量過剰の発症（ベースライン時に、このレベルの体液量過剰がない参加者）と定義された初発の複合心血管疾患イベント発生までの期間に対するエンパグリフロジンのプラセボに対する効果であった。

「その他の副次的アウトカム」は、異なる測定時点における「体液量過剰」に対するエンパグリフロジンとプラセボの効果であった。

三次アウトカムは、補足的方法に詳述されており、全てのECW（細胞外水分量）およびICW（細胞内水分量）に対するエンパグリフロジン対プラセボの効果の解析を含む。

さらに、”Fluid Overload “に対する効果を説明するために、体水分（ECWとICWの合計）に対するエンパグリフロジン対プラセボの効果をpost hoc解析として評価した。

EMPA-KIDNEY試験の全データから得られた知見との関連で、生体インピーダンスサブスタディからの推論を行うため、追加解析として、全試験コホートにおける体重、BMI、ウエストヒップ比（W/H比）、糖化ヘモグロビン(HbA1c)、ヘマトクリット、血圧（収縮期および拡張期）に対するエンパグリフロジン対プラセボの影響を評価した。

全コホートの結果を強調したのは、サブスタディよりも統計的検出力が高く、一般化可能性が広いためである。

サブスタディの結果は、標準的な異質性の統計学的検定を用いて全コホートの結果と比較した。

主要アウトカムに関する事前に規定された感度分析には、データの質評価の影響を評価する3つの分析が含まれた。

エンパグリフロジンの利尿薬使用に対する影響に関する解析は、post hocに含まれた。

結果：

2019年5月22日から2021年4月14日の間に、668例がサブスタディの参加に同意した。

1例が金属製膝関節インプラントのため除外され、ベースライン時に使用可能な生体インピーダンス測定がなかった7例が除外され、660例が解析対象となった（補足図1、補足資料）。

MMRM解析では、有効な追跡調査用の生体インピーダンス測定が行われなかった40例の同意参加者（エンパグリフロジンで21例、プラセボで19例）の内、3例は最初の追跡調査測定前に死亡、28例は追跡調査測定の未実施（コロナウイルス疾患により2019年の受診が不可能）、9例はデータの質が低かった為、除外した。

この結果、MMRM解析の為に1,047件の有効な追跡調査用生体インピーダンス測定が可能であった合計620例の参加者が残った。

サブスタディでは、平均年齢は64歳で、205例（31％）が女性であった（表1）。

募集時に136例（21％）が心不全と診断され、256例（39％）が糖尿病であった。

平均eGFRは36.0 ml/min/1.73m²、NT-proBNPの中央値は211 ng/Lであった。

平均体重は88.8 kg、平均BMIは30.3 kg/m²であった。

ベースライン時の平均体液量過剰の絶対値は0.4 Lで、126例（19％）と30例（5％）は、それぞれ中等度（Moderate “Fluid Overload”）と重度（Severe “Fluid Overload”）の体液量過剰を認めた（表1）。

重度の体液量過剰は、正常高値の体液量過剰（Normohydrated）と比較して、心不全患者は2倍多く、NT-proBNP値は5倍高かった（補足表2）。

さらに、体液量過剰の参加者は、年齢が高く、男性で、糖尿病の既往があり、eGFRが低い傾向があった（補足表2）。

サブスタディのコホートの特徴は、イギリスとドイツでのみ実施されたため人種的多様性は低かったが、試験全体のコホートとほぼ一致していた（補足表3）。

サブスタディにおける試験治療のアドヒアランスは、全試験集団におけるアドヒアランスと一致していた。

追跡期間12ヵ月（試験期間のほぼ中間点）において、生存していたサブスタディ参加者の内、エンパグリフロジン群では318例中282例（88.7％）、プラセボ群では320例中292例（91.3％）が、割り当てられた試験治療薬の少なくとも80％を服用していた。

＜生体インピーダンスに由来するパラメータへの影響＞

主要評価項目において、エンパグリフロジン投与群ではプラセボ投与群と比較して「体液量過剰」の平均絶対値が0.24 L低く［平均絶対値の差-0.24L、95％CI（-0.38～-0.11）］、2ヵ月後［平均絶対値の差-0.23L、95％CI（-0.37～-0.08）］および18ヵ月後［平均絶対値の差-0.26L、95％CI（-0.46～-0.06）］においても同様の差が認められた（図2、表2）。

J Am Soc Nephrol. 2024 Feb 1;35(2):202-215.

この所見は、データの質評価の影響を評価する感度分析においても同様であった（補足表4）。

主要アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果は、性別、糖尿病の状態、およびNT-proBNPとeGFRの調査範囲によるサブグループでも同様であった（異質性または傾向P値は0.3以上、図3および補足表5）。

J Am Soc Nephrol. 2024 Feb 1;35(2):202-215.

ベースラインの体液の状態（体液量減少、正常低値、正常高値、中等度、重度の体液量過剰；異質性または傾向p値= 0.71）、利尿薬の使用有無（p=0.07）、またはUACRの範囲（<30、≧30≦300、>300；ｐ=0.33）で分けた事後探索的サブグループにおいても、異質性は認められなかった（補足図2）。

J Am Soc Nephrol. 2024 Feb 1;35(2):202-215.

複合心血管アウトカム［エンパグリフロジン群で35/332例（11％）対プラセボ群38/328例（12％）、HR 0.91(0.57～1.45); p=0.69］には治療群間で有意差はなく、その構成要素には一貫した効果が認められた（表3）。

中等度の体液量過剰の発症は、エンパグリフロジン群7.8％、プラセボ群10.1％、重度の体液量過剰の発症は、エンパグリフロジン群2.6％、プラセボ群1.3％であった。

三次アウトカムである中等度または重度の「体液量過剰」の回復は、エンパグリフロジン群とプラセボ群で有意な差はなかった（54.8％対48.6％；表3）。

心不全イベントもまれであり、サブスタディ集団では心不全による死亡はなかった。

全試験コホートにおいて、心不全による入院はエンパグリフロジンとプラセボを割り付けられた参加者のそれぞれ2.7％と3.2％［HR 0.80（0.60～1.06）］に認められ、サブスタディ集団の所見も一貫していた［エンパグリフロジン3.3％対プラセボ4.9％、HR 0.67(0.31～1.46)；表3］。

J Am Soc Nephrol. 2024 Feb 1;35(2):202-215.

生体インピーダンスによる総体水分の平均絶対差は-0.82L（-1.24～-0.40）であった。

その内訳は、ECWが-0.49L（-0.69～-0.30）（このうち「体液過多」の群間差-0.24Lはその構成要素である）、ICWが-0.30L（-0.57～-0.03）であった。

除脂肪組織と脂肪組織に関するパラメータ（表2、補足表6、7）に有意な群間差はみられなかった。

J Am Soc Nephrol. 2024 Feb 1;35(2):202-215.

全コホートにおいて、体重の平均絶対差は-0.9kg（-1.2～-0.6）であり（図4、補足表8）、体重に対するエンパグリフロジンの効果は経時的に有意に変化しなかった（交互p値＝0.47、補足表8）。

全コホートにおいて、性別、ベースラインのeGFR、糖尿病の状態別のサブグループにおいて、体重に対するエンパグリフロジンの効果の異質性を示すエビデンスはなかった（図4、人種別の事後解析：補足図4）。

全コホートにおいて、性別、ベースラインeGFR、NT-proBNP（図4）、人種（補足図4）で細分した場合、収縮期血圧に対するエンパグリフロジンの効果の不均一性を示すエビデンスはなかったが、糖尿病患者において収縮期血圧の差がより大きいことを示唆するいくつかのエビデンスがあった（図4）。

考察において、SGLT2の阻害は糖尿病患者において利尿作用とは異なる（おそらく動脈硬化または内皮機能への影響による）付加的な降圧作用を有するかもしれないという仮説が提起されたとの記載あり。

サブスタディにおける人体計測、HbA1c、ヘマトクリット、血圧への影響は、全コホートの結果とほぼ一致していた（補足表8-11）。

J Am Soc Nephrol. 2024 Feb 1;35(2):202-215.

考察：

CKD患者660例を対象としたEMPA-KIDNEY試験のサブスタディにおいて、エンパグリフロジンは、糖尿病の状態や腎機能のレベルにかかわらず、生体インピーダンス由来の体液量過剰を少なくとも18ヵ月間持続的に減少させた。

3-コンパートメントモデルを用いると、体液量過剰の群間差は-0.24Lであったが、除脂肪組織や脂肪組織では有意な差は認められなかった。

体液量の差は約0.8Lで、そのうち約0.5LがECW、約0.3LがICWであった（ECWの差約0.5Lには、過剰ECWの群間差-0.24Lが含まれ、「体液量過剰」と呼ばれた）。

これらのデータから、サブスタディの-0.7kgの体重差の重要な決定要因は、体液状態の影響によるものであるという仮説が提起された。

この効果は、他のメカニズムとともに、SGLT2阻害薬の心血管系への有益性に寄与している可能性がある。

浸透圧利尿作用とナトリウム利尿作用はSGLT2阻害薬の心血管ベネフィットに寄与する潜在的に重要な機序であると考えられているが、CKDにおける体液状態に対するそれらの作用は、腎機能の低下によって減弱されるという仮説があり、これまで無作為化試験で定量されたことはなかった。

腎疾患のない2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬による血漿量の減少がメカニズム試験で報告されており、SGLT2阻害薬は血漿量よりも間質量を減少させるという仮説が提起されている。

SGLT2阻害薬を服用している患者における生体インピーダンスデータの収集は、主に非ランダム化試験に限られている。

我々の知る限り、16週間のDECREASE試験は、SGLT2阻害薬が生体インピーダンスパラメータに及ぼす影響に関するピアレビューされた唯一のランダム化エビデンスである。

同試験では、66例の2型糖尿病患者において、ダパグリフロジンはプラセボと比較して、10日後に細胞外液を約1L減少させ、収縮期血圧を約4mmHg低下させた。

EMPA-KIDNEY試験は、プラセボ対照試験において、より多くの参加者を対象に、より長期にわたる効果（18ヵ月以上）を検討することにより、これらの従来の知見を大幅に拡張するものである。

このサブスタディの結果が出るまでは、SGLT2阻害薬はeGFRが低い場合には尿糖のレベルが低下するために血糖値に対する効果がほとんどないため、腎機能が低い場合には利尿作用が減弱することはもっともらしいと考えられていた。

それにも関わらず、eGFRに基づくサブグループ全体で体液量過剰に対する一貫した効果が認められた。

同様に、ベースラインの体液の状態、利尿薬の使用、アルブミン尿によっても効果は変わらなかった。

ECW（細胞外水分）減少の推定値は、3-コンパートメントモデルでは過剰とは考えられないECWの減少を反映していたが、全コホートまたはサブスタディ集団において、症候性脱水のリスク増加は認められず（補足表12）、AKIのリスク増加も認められなかった。

J Am Soc Nephrol. 2024 Feb 1;35(2):202-215.

EMPA-KIDNEY試験では、進行リスクのある幅広いCKD患者において、SGLT2阻害が腎臓病の進行に明らかに有効であることが示された。

この大規模なEMPA-KIDNEYサブスタディの利点は、そのサンプルサイズ、長い期間、系統的な測定、無作為化二重盲検デザインにある。

これらにより、群間差は偏りがなく、信頼できるものとなっている。

BCM装置にはいくつかの技術的限界がある。

例えば、BCMパラメータは直接測定されたものではなく、導き出されたものであり、健康な参照集団に対して正規化された計算式に基づいている。

また、”体液量過剰”の極端な値では推定値の精度が落ちる可能性がある（ただし、サブスタディ集団では極端な値はまれであった）。

さらに、脂肪量の推定は不正確であるため、脂肪量に対する統計的効果がないとしても、何らかの影響を排除することはできない。

BCM装置はまた、脂肪率のサブタイプ（例えば、内臓と末梢）を確実に評価するものではない。

追跡調査はコロナウイルス疾患2019年の制限の影響を受け、バイオインピーダンスの測定が一部見落とされた。

また、事前に規定された主要な二次複合解析は、試験計画時に予測されたよりも試験集団の心血管リスクが低かったため、検出力不足であった。

とはいえ、このサブスタディでは、主要アウトカムおよびその他の継続的に測定されたアウトカムについて、信頼できる明確な結果を提供するのに十分なデータが収集された。

サブスタディに貢献した地域の関係で、アジア系、黒人、混血、その他の人種は十分ではなかったが、全試験コホートの体重、HbA1c、血圧に対する効果は、調査した人種全体においてサブスタディの結果とほぼ同様であり、このことは我々の結論が一般化できる可能性が高いことを示唆している。

最後に、他の利尿薬の使用は現地の医師によって決定され、プロトコールによって管理されていなかった。

プラセボ群ではループ利尿薬の新規使用がより多く観察されたため、体液パラメータ、体重、血圧に対する効果の推定値はエンパグリフロジンの完全な効果をわずかに過小評価している可能性がある。

結論：

進行リスクのある幅広いCKD患者において、エンパグリフロジンは生体インピーダンスに由来する体液過負荷の推定値を持続的に減少させたが、脂肪量には統計学的に有意な影響を及ぼさなかった。

J Am Soc Nephrol. 2024 Feb 1;35(2):202-215.

【参考情報】

腎・泌尿器分野におけるInBodyの活用事例と有用な指標

【公式】体成分分析装置InBody | インボディ

体水分均衡の特徴と重要性

【公式】体成分分析装置InBody | インボディ

BIAの原理と体組成評価

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jssmn/53/4/53_123/_pdf

HFpEF患者の腎機能別に検討したSGLT2阻害薬の心腎保護効果

やまちゃん — Sat, 20 Jan 2024 04:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37062851/　

タイトル：Cardiac and kidney benefits of empagliflozin in heart failure across the spectrum of kidney function: Insights from the EMPEROR-Preserved trial

＜概要（意訳）＞

目的：

SGLT2阻害薬は、2型糖尿病、慢性腎臓病（CKD）、駆出率が低下したHF（HFrEF）患者において、心不全による入院を予防し、腎機能の低下を遅延させることが無作為化試験で示されている。

HFrEF患者では、心血管予後を改善する薬物療法が複数の治療クラスで実証されているが、駆出率が保たれているHF（HFpEF）患者に対する治療選択肢はほとんどなかった。

最近、EMPEROR-Preserved試験において、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、心血管死またはHFによる入院、HFによる総入院（初回および再発）を減少させ、腎機能の低下速度を遅延させた。

ゆえに、HFpEF患者に対しての初治療オプションとして利用が可能となった。

HFpEF患者のうち、CKDは最も一般的な合併症の一つであり、患者の最大50％に認められる。

eGFR（推定糸球体濾過量）で測定される腎機能低下は、HFpEF患者の予後を悪化させる。

さらに、CKDの高い有病率はHFpEF患者の治療選択肢を制限する可能性がある。

HFrEF患者を対象としたEMPEROR-Reduced試験において、エンパグリフロジンはCKDの有無にかかわらず、主要アウトカムである「心血管死またはHFによる初回入院までの期間」と「eGFR勾配の低下」のリスクを減少させた。

EMPEROR-Preserved試験では、eGFRが20ml/min/1.73m^２と低い患者も登録可能であった。ベースライン時に半数以上の患者がCKDを罹患していたため、CKDの有無やベースライン時の幅広い腎機能の範囲に渡り、エンパグリフロジンの心血管系および腎臓系のアウトカムに対する有効性と安全性を十分に評価することができた。

事前に指定された本解析では、CKDの有無で検討したEMPEROR-Preserved試験の心血管系および腎臓系のアウトカムに関する結果を報告する。

方法：

EMPEROR-Preserved試験は二重盲検プラセボ対照試験であり、症候性HF（NYHA分類≧II度）で左室駆出率（LVEF）40％以上の患者5,988例をエンパグリフロジン（10mg、1日1回経口投与）またはプラセボ群に無作為に割り付けた。

無作為化はパーミューテーション法で実施され、地理学的地域、糖尿病の状態、eGFR＜60または≧60ml/min/1.73m²、LVEF＜50または≧50％（すべてスクリーニング時に測定）により層別化された。

主要アウトカムと最初の2つの副次的アウトカムは階層的検定法に組み入れられた。

主要アウトカムは、「心血管死またはHFによる入院の複合の初発イベントまでの期間」として解析された。

第一の副次的アウトカムは、「HFによる入院の総数（初発および再発）」であった。

第二の副次的アウトカムは二重盲検治療中のeGFR低下率であった。

本試験において、エンパグリフロジンはプラセボに対して主要アウトカムのリスクを低下させた（エンパグリフロジン群13.8％ vs. プラセボ群17.1％；ハザード比［HR 0.79（95％CI 0.69-0.90］）。

ClinicalTrials.govの登録識別子はNCT03057951である。

＜ベースラインにおける腎機能障害の分類＞

事前に指定したサブグループ解析では、ベースライン時のCKDの有無によって患者を分類した。

ベースライン時のCKD有病率は、eGFR<60ml/min/1.73m^２CKD-EPI式で測定）または尿アルブミン/クレアチン比（UACR）>300mg/gの有無で定義された。

一方で、CKD無しは、eGFR≧60ml/min/1.73m^２かつUACR 300mg/gで定義された。

階層的にランク付けされた3つのアウトカム全てと、以下の患者における心・腎アウトカムに対する治療効果を評価した：

（ⅰ）ベースライン時のCKD有無

（ⅱ）ベースライン時の５つのeGFRカテゴリー

［30未満、30以上45未満、45以上60未満、60以上90未満、90 ml/分/1.73m^２以上］

＜腎エンドポイントの定義＞

事前に規定された複合腎臓アウトカムは、ベースライン時のeGFR 30ml/分/1.73m²以上の場合は「慢性透析、腎移植、eGFR40％以上の持続的低下、持続的なeGFR<15 ml/min/1.73 m^２」、ベースライン時のeGFR 30ml/分/1.73m^２未満の場合は「持続的なeGFR 10ml/分/1.73m^２未満」と定義された。

さらに、他の臨床試験で用いられている定義との整合性を高めるため、別の定義を検討した。

これらには、(i) eGFR40％以上の持続的低下、末期腎臓病（ESKD）または腎死、(ii) eGFR 50％以上の持続的低下またはESKD、(iii) eGFR 50％以上の持続的低下、ESKDまたは腎死、(iv) eGFR 57％の持続的低下またはESKD、(v) eGFR 57％の持続的低下、ESKDまたは腎死が含まれる。

盲検化された外部の独立した臨床イベント委員会（CEC）が全ての致死的イベントを判定した。

心血管系以外の死亡はいくつかのカテゴリー（感染症、悪性腫瘍、その他の心血管系以外の原因、外傷、消化器、肺、神経、出血、心血管系以外の処置または手術、肝胆道系の原因、自殺、膵臓の原因）に分類された。

結果：

＜患者の特徴＞

CKDカテゴリーに分類した5,976例（試験対象者の99.8％）の内、3,198例（53.5％）がベースライン時にCKDを罹患していた（表1）。

非CKD患者と比較して、CKD患者は高齢であり（74.2歳 vs 69.2歳）、HFの罹病期間が長く（診断からの平均期間：4.6年 vs 4.1年）、過去12ヵ月間のHF入院の既往割合が多く（24.9 vs 20.5％）、糖尿病の罹患率が高かった（52.3 vs 45.3％）。

さらに、非CKD患者と比較して、CKD患者はACE阻害薬またはARBによる治療を受けている割合が低かった（76.9 vs. 80.5％）。

非CKD患者と比較すると、ベースラインのeGFRはCKD患者で低く（平均：46.3 vs. 77.1 ml/min/1.73 m^２）、UACRは高かった（中央値：32 vs. 15 mg/g）。

プラセボ群とエンパグリフロジン群のベースライン特性は、オンライン補足表S1に記載されているように、CKDの有無に関わらずバランスがとれていた。

5つのeGFRカテゴリーにおける患者の特徴をオンライン補足表S2に示す。

＜主要アウトカムと主要副次アウトカム＞

非CKD患者と比較して、CKD患者では「主要アウトカムが、HFによる総入院（初発および再発）、複合腎アウトカム、全ての原因による入院、心血管死、全死亡」の割合が高かった（表2）。

エンパグリフロジンはプラセボと比較して、CKDの有無に関わらず、主要アウトカムである「心血管死またはHFによる入院の複合の初発イベント」のリスクを低下させた（図1およびオンライン補足図S1）： CKD患者のハザード比でHR 0.80（95％CI 0.69-0.94）、非CKD患者のハザード比でHR 0.75（95％CI 0.60-0.95）となった（交互p値＝0.67）。

エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず、主要な副次アウトカムである「HFによる総入院（初回および再発）を減少させた： CKD患者のハザード比でHR 0.68（95％CI 0.54-0.86）、非CKD患者のハザード比でHR 0.89（95％CI 0.66-1.21）となった（交互p値＝0.17）（図1）。

Eur J Heart Fail. 2023 Aug;25(8):1337-1348.

エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず、eGFR年間低下速度の絶対差を減少させた：CKD患者で1.43（95％CI 1.01-1.85）ml/分/1.73m^２/年、非CKD患者で1.31（95％CI 0.88-1.74）ml/分/1.73m^２/年となった（交互p値＝0.70）（表3）。

この結果は、eGFRとUACRの各カテゴリーにおいても一貫していた（表3）。

Eur J Heart Fail. 2023 Aug;25(8):1337-1348.

CKD患者と非CKD患者のeGFRの経時変化を図2に示す。

イニシャルディップ（初期のeGFR低下）は、エンパグリフロジン群でのみ観察された。

CKD患者では、76週目以降のeGFRはエンパグリフロジン群とプラセボ群で同等であったが、非CKD患者では、プラセボ群の方が試験終了までのeGFR低下が大きかった（図2）。

Eur J Heart Fail. 2023 Aug;25(8):1337-1348.

CKD分類とベースライン時および投与中止30日後のeGFR測定値を有する患者3,170例（CKD有り1,573例、CKD無し1,597例）のサブセットにおいて、エンパグリフロジン群とプラセボ群のeGFR低下の絶対差は、CKD患者で2.4（95％CI 1.3-3.5）ml/分/1.73m^２、非CKD患者で2.4（95％CI 1.2-3.5）ml/分/1.73m^２であった（交互p値＝0.97）（表4）。

Eur J Heart Fail. 2023 Aug;25(8):1337-1348.

アウトカムにおけるeGFRカテゴリー別のイベント発生率を図3に示す。

5つのeGFRカテゴリーにおける主要アウトカムおよび主要副次アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果を図3に示す。

全体として、ベースラインの腎機能は、主要評価項目、HFによる総入院、およびその他のアウトカムに対するエンパグリフロジンの効果に影響を及ぼさなかった（各傾向p値>0.05；図3）。

Eur J Heart Fail. 2023 Aug;25(8):1337-1348.

＜腎臓に関する追加アウトカム＞

事前に規定された複合腎アウトカム（eGFRの40％以上の持続的低下、慢性透析または腎移植、または持続的eGFR＜15ml/分/1.73m²［ベースライン時のeGFRが30以上の患者］、または持続的eGFR＜10 ml/分/1.73m²［ベースライン時のeGFRが30未満の患者］）に対するエンパグリフロジンの効果は、CKDの有無に関わらず、一貫していた：

CKD患者のハザード比でHR 0.97（95％CI 0.71-1.34）、非CKD患者のハザード比でHR 0.92（95％CI 0.58-1.48）であった（交互p＝0.86）（図4）。

この結果は、eGFRのカテゴリー（図5）および腎臓の転帰の別の定義（オンライン補足図S2）においても一貫していた。

治験責任医師が報告した急性腎障害は、CKD患者および非CKD患者ともにエンパグリフロジン群で頻度が低かった［HR 0.73（95％CI 0.56-0.95）、p＝0.0193］：

CKD患者のハザード比でHR 0.76（95％CI 0.56-1.02）、非CKD患者のハザード比でHR 0.66（95％CI 0.38-1.15）（交互p＝0.67）。

さらに、ベースライン時に正常／微量アルブミン尿であった患者において、エンパグリフロジンはマクロアルブミン尿への進展を抑制した［HR 0.82（95％CI 0.68-0.98）、p＝0.0264］：

CKD患者のハザード比でHR 0.80（95％CI 0.63-1.01）、非CKD患者のハザード比でHR 0.84（95％CI 0.64-1.10）であった（交互p＝0.77）（図4およびオンライン補足図S3）。

Eur J Heart Fail. 2023 Aug;25(8):1337-1348.

＜ベースライン時のCKD有無別の有害事象＞

CKDを有する患者では、CKDを有さない患者に比べて、症候性低血圧（8.1％ vs. 4.8％）、高カリウム血症（9.1％ vs. 4.1％）、体液量減少（14.4％ vs. 9.0％）、尿路感染症（11.0％ vs. 8.6％）などの有害事象が発現しやすかった（表5）。

しかしながら、エンパグリフロジンの忍容性は良好であり、有害事象の頻度はCKDの有無に関わらず、エンパグリフロジン群とプラセボ群の間で同等であった（表5）。

Eur J Heart Fail. 2023 Aug;25(8):1337-1348.

考察：

本試験では、ベースライン時にCKDを有するHFpEF患者を対象に、主要アウトカム、主要副次アウトカム、および腎アウトカムに対するエンパグリフロジンとプラセボの効果を評価した。結果は以下のとおりである。

(i)エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず、主要アウトカムである「心血管死またはHFによる入院」、主要副次アウトカムである「HFによる総入院、およびeGFR低下率のリスクを減少させた。

(ii)主要アウトカムと主要副次アウトカムにおけるベネフィットは、腎機能（eGFRの範囲）に関わらず一貫していた。

(iii)全体的にエンパグリフロジンは、CKDの有無および腎機能に関わらず、急性腎障害の報告を減少させ、マクロアルブミン尿への進行を遅延させた。

(iv)エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず忍容性が良好であった。

全体として、2型糖尿病、幅広い駆出率のHF、CKD、急性HFの患者において、SGLT2阻害薬は広範な臨床的有用性を示した。

これらの所見は、2型糖尿病患者やHFrEF患者におけるCKDサブグループにも及んだ。

DAPA-HF試験とEMPEROR-Reduced試験のプール解析では、エンパグリフロジンとダパグリフロジンは、eGFR＜60ml/分/1.73m^２の患者［HR 0.77（95％CI 0.86-0.88）］およびeGFR≧60ml/分/1.73m^２の患者［HR 0.72（95％CI 0.62-0.82）］において「心血管死またはHFによる初回入院の複合リスク」を減少させることを示した。

しかしながら、HFpEF患者におけるCKD集団全体でのエンパグリフロジンの有用性に関する詳細な解析は、eGFR勾配の評価を含めて行われていない。

本試験では、LVEF＞40％のHF患者において、CKDの有無に関わらず、エンパグリフロジンが「心血管死またはHFによる入院のリスク」を低下させ、eGFR低下のリスクを抑制することが示された。

実臨床では、HFpEF患者では、ベースラインのeGFR低下に伴い心血管アウトカムが悪化することが明らかに示されている。

最近まで、eGFRが低下したHFpEF患者に対する治療選択肢は限られていた。

EMPEROR-Preserved試験では、EMPEROR-Reduced試験のeGFR除外基準に沿って、eGFRが20ml/min/1.73m²と低い患者も含めた。

DAPA-HF試験（HFrEF患者を対象）ではeGFR＜30ml/分/1.73m²の患者は除外され、DELIVER試験（HFpEF患者を対象）ではeGFR＜25ml/分/1.73m^２の患者が除外された。

EMPEROR-Preserved試験では、EMPEROR-Reduced試験（48％）、DAPA-HF試験（41％）、DELIVER試験（49.9％）と比較して、eGFR＜60ml/分/1.73m^２の患者割合が同程度（50％）であった。

本結果は、ベースライン時のeGFR 20～30 ml/min/1.73m²の患者においても、eGFRに関わらず、主要アウトカムおよび主要副次アウトカムのリスクを一貫して減少させるエンパグリフロジンの有効性を強調するものである。

HFpEF患者はeGFRが低下している患者が多いことを考慮すると、今回の結果は、治療選択肢が限られているHFpEF患者に対してエンパグリフロジが治療選択肢となることを支持するものである。

糸球体機能に対するSGLT2阻害薬の作用機序はまだ明らかではない。

可能性として、SGLT2阻害薬の投与開始によるeGFRの初期低下（イニシャルディップ）は、近位尿細管でのナトリウム再吸収が減少し、尿細管糸球体フィードバックが回復し、糸球体内圧が低下することによる血行力学的効果に関連している。

しかし、SGLT2の遺伝子ノックアウトした動物モデルで評価すると、血行動態の効果は長期的な腎保護とは無関係である可能性が示唆される。

新たなエビデンスによれば、糖尿病腎における傷害の重要な決定因子は酸化ストレスと小胞体ストレスである。

このようなストレスは、糸球体ポドサイトや腎尿細管に影響を与え、オートファジーのプロセスを制御することができなくなるため、傷害を受けやすくなる。

SGLT2阻害薬は、サーチュイン-1（SIRT1：栄養欠乏状態で発現が増加する）、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）、低酸素誘導因子（HIF-1αおよびHIF-2α）を増加させ、栄養と酸素の欠乏状態を誘導することによって酸化ストレスを軽減できる可能性があり、ナトリウム輸送やインフラマソーム活性化に対する直接的な作用に加えて、オートファジーフラックス（一連の分解の流れ）の促進を通じて腎保護作用を発揮することができる。

SGLT2阻害薬がアルブミン尿に及ぼす影響については多数報告されており、様々な機序が関係している可能性がある。

例えば、糖尿病マウスにおいて、SGLT2阻害薬は慢性腎障害の主な原因である尿細管間質線維症に加えて糸球体内圧を低下させることによってアルブミン尿を減少させた。

このような機序がHFpEF患者において有力となるかについては、さらなる検討が必要である。

全体として、重篤な有害事象が発生する可能性は、EMPEROR-Preserved試験ではEMPEROR-Reduced試験と比較して数値的に低く、これはCKDの有無に関わらず、重篤な有害事象のプラセボイベント発生率（CKD患者100人年当たり49.5人対61.2人、CKD患者100人年当たり29.9人対48.6人）に反映されている。

EMPEROR-Reduced試験の結果と一致して、EMPEROR-Preserved試験では、CKDを有する患者はCKDを有さない患者に比べて有害事象が発生する可能性が高かった。

特筆すべきは、重篤な有害事象はCKDの有無に関わらず、エンパグリフロジン投与群で全体的に少なかったことである。

さらに、投与中止に至った有害事象は、CKDの有無に関わらず、治療群間で均衡していた。

また、急性腎障害はベースラインのCKDの有無に関わらず、エンパグリフロジン投与群で報告が少なかった。

本解析には、いくつかの限界がある。

これは事前に指定された解析であるが、EMPEROR-Preserved試験はCKDなどのサブグループにおけるエンパグリフロジンの効果を評価するための検出力を有していなかった。

さらに、この試験では、CKDの有無に関わらず、腎臓の有害転帰をサブグループ間で評価するのに十分な検出力がなく、５つのeGFRカテゴリーなど、さらにCKDのサブグループにおける主要アウトカムと主要副次アウトカムを評価することもできなかった。

急性腎障害の定義は、MedRAによりコード化された、治験責任医師が報告した有害事象の報告に基づくものであり、そのため試験実施施設間で報告に不均一性がある可能性がある。

我々の統計解析計画では、eGFR減少の勾配は治療中のデータに基づいて解析され、ベースラインやその他の治療外のデータはモデルには含まれないことがあらかじめ規定されていた。

結論：

EMPEROR-Preserved試験において、エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず、心血管死またはHF入院の初発までの期間、HFによる入院の総数（初回および再発）、eGFR低下率およびマクロアルブミン尿への進展を遅延させるという主要な有効性アウトカムを減少させた。

これらの結果は、腎機能に関わらず一貫していた。

良好な忍容性と一貫した安全性プロファイルに加え、臨床転帰におけるこれらのベネフィットは、CKDの有無に関わらず、HFpEF患者におけるエンパグリフロジンのベネフィットを示すさらなるエビデンスを提供するものである。

これらの結果は、eGFRが20ml/分/1.73m²までの重度腎機能障害の患者を含む幅広いeGFRの範囲で一貫している。

CKDの有無に関わらず、腎アウトカムのリスクに関して限定的な有益性が観察された潜在的な理由を探るためにさらなる、研究が必要である。

慢性腎臓病患者におけるSGLT2阻害薬の効果に対する原発性腎疾患の影響

やまちゃん — Sun, 07 Jan 2024 03:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38061372/　　

タイトル：Impact of primary kidney disease on the effects of empagliflozin in patients with chronic kidney disease: secondary analyses of the EMPA-KIDNEY trial

＜概要（意訳）＞

目的：

SGLT2阻害薬は、当初、2型糖尿病患者の高血糖管理を目的に開発された。

慢性腎臓病（CKD）においては、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジンが、「心血管死または腎臓病の進行」による心腎複合一次アウトカムのリスクを減少させることが、いくつかの大規模なプラセボ対照試験で示されている。

これらの試験および他の大規模なSGLT2阻害薬試験のメタアナリシスでは、無作為化から「ベースラインから50％以上のeGFR持続的低下、末期腎不全（維持透析の開始または腎移植）、eGFR 10 mL/min/1.73m^２未満、または腎不全による死亡」の相対リスクが37％減少［RR 0.63（95％CI 0.58-0.69）］することが示された。

SGLT2阻害薬の効果は、高血糖がなければ糖尿に対する効果は減弱するにもかかわらず、糖尿病の有無にかかわらず同等であることが示唆された。

このメタ解析に貢献した2つの臨床試験（EMPA-KIDNEY試験およびDAPA-CKD試験）では、非糖尿病性の原発性腎疾患の参加者が含まれていた。

CKDの原因が非糖尿病である患者を対象とした476の「腎臓病の進行アウトカム」を含むこれら2つの試験の解析では、SGLT2阻害薬の相対的効果は、異なる原発性腎疾患の間で類似していることが報告された（異質性p値=0.67）。

このメタアナリシスでは、SGLT2阻害薬の「eGFR勾配、アルブミン尿、血圧、入院、安全性アウトカム、特定のベースライン特性に対する効果」の詳細は示されていない。

これらは、臨床医やガイドライン委員会が、特定の患者にSGLT2阻害薬を投与するタイミングを決定する際の参考情報とするために、しばしば望まれるものである。

EMPA-KIDNEY試験は、CKD患者6,609例を対象にエンパグリフロジンの効果を評価したもので、治験責任医師が報告した非糖尿病性の原発性腎疾患を有する患者の約3分の2を含む。

異なる病態生理を有する患者はSGLT2阻害薬に対する反応が異なる可能性があるため、CKDの異なる原発因子を有する患者間での効果を考慮することは重要である。

そこで我々は、EMPA-KIDNEY試験に参加した患者の内、異なるタイプの腎疾患を有する患者において、eGFR勾配に基づくアウトカムを用いて、腎臓のアウトカムに対するエンパグリフロジンの効果を評価することを本研究の目的とした。

また、その他の収集されたアウトカムで観察された効果に関する情報も提供し、追加分析については別の論文で紹介する。

方法：

EMPA-KIDNEY試験は、8カ国（カナダ、中国、ドイツ、イタリア、日本、マレーシア、英国、米国）の241施設で実施された。

対象は、18歳以上の患者で、人種調整した（CKD-EPI式で算出した）eGFRが20～45mL/分/1.73m^２未満（uACRのレベルに関係なし）、eGFRが45～90mL/分/1.73m^２未満で、スクリーニング時の尿中アルブミン/クレアチニン比（uACR）が200mg/g以上の患者も、適応と忍容性があれば、臨床的に適切な用量のRAS阻害薬（単剤）を処方されることを条件とした。

糖尿病はその有無に関わらず対象となり、多発性嚢胞腎は除外された唯一の原発性腎疾患であった。

過去3ヵ月以内にプレドニゾロン1日45mg以上（またはそれに相当するもの）を投与されていた患者、または免疫抑制剤を静脈内投与されていた患者は除外された。

同意の得られたすべての適格患者は、無作為化前の導入（run-in）期間に入り、1日1回投与のプラセボ錠を15週間投与された。

この間に、現地の治験責任医師がスクリーニングデータを検討し、現在のRAS阻害薬の使用を評価し、後の無作為化に参加可能な患者を選定した。

患者が報告した原発性腎疾患は、地元の主任研究者によって確認され、すべての患者は腎生検を受けたかどうかを尋ねられた。

試験期間中、患者に対する臨床責任は地元の医師にあった。

導入期間の終了後、意思のある適格患者は、中央分析と長期保存のために血液と尿の中央サンプルを採取され、最小化アルゴリズムを用いて、エンパグリフロジン群（10mgを1日1回経口投与）またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。

追跡調査（フォローアップ）の際、患者は腎臓の状態（透析治療または腎移植の有無）、試験薬のアドヒアランス（中止の理由）、併用薬の詳細に関する情報を提供した。

また、重篤な有害事象（およびプロトコールで指定された非重篤な有害事象）について構造化面接で質問され、血圧と体重の臨床測定を受け、クレアチニン、肝機能、カリウムの安全性評価のために採血され、地元の検査機関で分析された。

血液サンプルと、一部の来院時には尿サンプルも中央検査室に送られ、有効性分析（血清クレアチニンを含む）と保存が行われた。

事前に規定された主要アウトカムは、「腎臓病の進行または心血管死の複合アウトカムにおける初発までの期間」であった。

腎臓病の進行には、「末期腎不全（維持透析の開始または腎移植）、eGFR 10mL/分/1.73m²未満の低下、ベースラインから40％以上のeGFR持続的低下、または腎死（腎臓が原因による死亡）」が含まれた。

持続的の定義は、少なくとも30日の間隔をおいて2回連続して予定されたフォローアップ受診時に測定されたもの、または最後に予定されたフォローアップ受診時または死亡（または同意の撤回、追跡調査不能）前の最後に予定された受診時に測定されたものとした。

CKD-EPI式で算出したeGFRは、中央検査室での血清クレアチニン測定値が使用され、中央検査室での測定結果が欠落している場合は、地方検査室でのクレアチニン測定値が使用された。

「心不全による入院または心血管死、全ての原因による入院、全死亡」は、Hochbergステップアップ法で多重比較検定補正するよう事前に指定された「主要な副次的アウトカム」であった。

「腎臓病の進行」は、「二次アウトカム」であり、eGFRの年間変化率（慢性勾配と全勾配）の解析は「三次アウトカム」であった。

これらのeGFRアウトカムに関するさらなる探索的解析は事前に指定された。

重篤な急性腎障害は報告された有害事象に基づき、判定による確認の対象とした。

結果：

2019年5月15日から2021年4月16日の間に、6,609例の患者が無作為に割り付けられ、中央値2.0年（IQR 1.5-2.4）追跡された。

事前に指定した「原発性腎疾患のサブグループ（４つ）」には、「糖尿病性腎臓病」の2,057例（31.1％）、「高血圧性または再灌流性疾患」の1,445例（21.9％）、「糸球体疾患」の1,669例（25.3％）、「その他または原因不明」の1,438例（21.8％）が含まれていた（表1）。

「糸球体疾患」を有する参加者のうち、817例（49.0％）が「IgA腎症」、195例（11.7％）が「巣状糸球体硬化症」、657例（39.4％）が「その他の糸球体腎症」の糸球体疾患であった。

治験責任医師が確認した原発性腎疾患のより詳細なリストは付録（p11）に記載されている。

糸球体疾患のある患者は、他の腎疾患のある参加者よりも若く（平均年齢53.5歳［SD 13.6］）、糖尿病および心血管疾患の罹患割合が低かった（表1；付録p12）。

糸球体疾患を有する患者は、試験全体の平均eGFR 37.3 mL/分/1.73m^２、uACR中央値329mg/gに比べ、平均eGFR 42.4mL/分/1.73m^２、uACR中央値700mg/gも高かった。

糸球体疾患の患者1,669例中1312例（78.6％）が腎生検の既往を報告したのに対し、糖尿病性腎疾患の患者2,057例中136例（6.6％）、高血圧性または再灌流性疾患の患者1445例中184例（12.7％）、その他または診断不明の患者1438例中230例（16.0％）であった（表1；付録pp11、14）。

主要複合アウトカムである「腎臓病の進行または心血管死」は、エンパグリフロジン群では3,304例中432例（13.1％）、プラセボ群では3305例中558例（16.9％）に発生し、エンパグリフロジン群で38％の相対リスク減少（HR 0.72 [95％CI 0.64-0.82]）が示された。

主要複合アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果は、４つの主要な原発性腎疾患のカテゴリーで同様であった（異質性p=0.56）。

また、「末期腎不全、eGFR 10mL/分/1.73m²未満の低下、または腎死（異質性p=0.85）」と「ベースラインから40％以上のeGFR持続的低下（異質性p=0.49）」に対するエンパグリフロジンの効果においても、それぞれ、４つの主要な原発性腎疾患のカテゴリーで同様であった。

Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jan;12(1):51-60.

990の「主要複合アウトカム」の内、エンパグリフロジン群では3,304例中384例（11.6％）、プラセボ群では3,305例中504例（15.2％）に「腎疾患の進行アウトカム」が発生し、エンパグリフロジン群で39％の相対リスク減少（HR 0.71 [95％CI 0.62-0.81]）が示された。

この「腎疾患の進行アウトカム」に対するエンパグリフロジンの効果は、４つの主要な原発性腎疾患のカテゴリーで同様であった（異質性p=0.62；表2；図1）。

さらに検討した結果、「糸球体疾患のサブタイプ」における異質性は認められなかったが（p=0.25）、巣状糸球体硬化症の患者におけるアウトカムは30例のみであった（図1）。

Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jan;12(1):51-60.　

事前に指定された三次アウトカムの「eGFRの年間変化率」は、慢性勾配法（Chronic slope：イニシャルディップの影響を除き、無作為化2ヶ月後から最終フォローアップまでの期間）と全勾配法（Total slope：無作為化後から最終フォローアップまでの期間）を用いて算出し、

「原発性腎疾患のサブグループ（糖尿病性腎臓病、高血圧性または再灌流性疾患、糸球体疾患、その他または原因不明）」と「糸球体疾患（IgA腎症、巣状糸球体硬化症、その他の糸球体腎症）」における影響を検討した。

慢性勾配法で算出した「原発性腎疾患サブグループ」の「eGFRの年間変化率（左にプラセボとの絶対差、右にプラセボとの相対差を示す）」は、それぞれ、

・全体（All participants）：1.37 (1.16 to 1.59)、50% (42 to 58)

・糖尿病性腎臓病：1.65 (1.26 to 2.04)、59% (45 to 73)

・高血圧性または再灌流性疾患：1.36 (0.90 to 1.82)、62% (41 to 83)

・糸球体疾患：1.43 (0.99 to 1.87)、40% (28 to 52)

・その他または原因不明：0.95 (0.49 to 1.42)、42% (22 to 63)

となり、全体と原発性腎疾患サブグループ間で異質性は示されなかった（p=0.11）。

同様に、全勾配法を用いて算出した「eGFRの年間変化率」においても全体と原発性腎疾患サブグループ間で異質性は示されなかった（p=0.70）。

慢性勾配法で算出した「糸球体疾患サブグループ」の「eGFRの年間変化率（左にプラセボとの絶対差、右にプラセボとの相対差を示す）」は、それぞれ、

・全体（All participants）：1.37 (1.16 to 1.59)、50% (42 to 58)

・IgA腎症：1.78(1.13 to 2.44)、43% (27 to 59)

・巣状糸球体硬化症：0.73 (–0.56 to 2.02)、22% (16 to 60)

・その他の糸球体腎症：1.45 (0.73 to 2.17)、41% (21 to 62)

となり、全体と糸球体疾患サブグループ間で異質性は示されなかった（p=0.58）。

同様に、全勾配法を用いて算出した「eGFRの年間変化率」においても全体と糸球体疾患サブグループ間で異質性は示されなかった（p=0.54）。

Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jan;12(1):51-60.　

糖尿病の状態別［1型糖尿病（わずか68名）、2型糖尿病、非糖尿病］で検討した「eGFRの年間変化率（慢性勾配と全勾配）」に対するエンパグリフロジンの影響は、糖尿病状態に関係なく同様であった。

Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jan;12(1):51-60.　

原発性腎疾患における平均uACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）は、それぞれ、糖尿病性腎臓病の患者で251mg/g、高血圧性または再灌流性疾患の患者で110mg/g、糸球体疾患の患者で577mg/g、その他または原因不明の患者で126mg/gであった。

プラセボと比較したエンパグリフロジンの平均uACRの相対差は、それぞれ、糖尿病性腎臓病の患者で28％(21 to 34)、高血圧性または再灌流性疾患の患者で16％(7 to 25)、糸球体疾患の患者で15％(6 to 24)、その他または原因不明の患者で14％(4 to 23)であり、糖尿病性腎臓病の患者では、エンパグリフロジンの方がuACRをより低下させる傾向が示された（異質性p=0.050）。

プラセボと比較したエンパグリフロジンの平均収縮期血圧（SBP）の相対差は、それぞれ、糖尿病性腎臓病の患者で4.1 mmHg (2.9 to 5.3)、高血圧性または再灌流性疾患の患者で1.7 mmHg (0.2 to 3.1)、糸球体疾患の患者で2.2 mmHg (0.8 to 3.6)、その他または原因不明の患者で1.6 mmHg (0.2 to 3.1)であり、糖尿病性腎臓病の患者では、エンパグリフロジンの方がSBPの低下効果が大きかった（異質性p=0.023）

平均拡張期血圧（DBP）の相対差においては、原発性腎疾患サブグループ間で異質性は示されなかった（p=0.052）。

Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jan;12(1):51-60.　

全体として、エンパグリフロジンは重篤な急性腎障害のリスクに有意な影響を及ぼさず（HR 0.78 [95％CI 0.60-1.00]）、原発性腎疾患のサブグループ間で異質性は示されなかった（異質性p＝0.28；付録p17）。

ケトアシドーシスは、エンパグリフロジン群で6例（インスリン投与中5例、その内1例は1型糖尿病、1例は非糖尿病）、プラセボ群で1例に発生した。

下肢切断イベントは、エンパグリフロジン群で28件、プラセボ群で19件であった（その内、足指切断はエンパグリフロジ群で20件、プラセボ群で14件）。

これら2つの安全性アウトカムは、主に糖尿病性腎臓病の患者で発生し、それ以外の腎疾患を有する患者における影響については、事象が少なく信頼できる推定はできなかった。

重篤な尿路感染症、高カリウム血症、重篤または症候性脱水、重篤な低血糖（主に糖尿病性腎疾患を有する参加者において）、肝障害および骨折の発生率は、割り付けられた治療群間でほぼ同様であり、原発性腎疾患による所見の変化は認められなかった（付録pp.17-18）。

考察：

このEMPA-KIDNEY試験の二次分析では、進行リスクのあるCKDの非糖尿病患者を多く含んでおり、エンパグリフロジンは腎臓病の進行リスクを減少させ、異なる原発性腎疾患の患者においても全体と同程度の効果を示した。

eGFRの年間変化率を相対尺度で解析することにより、治療効果が異なるかどうかをさらに詳細に検討することが可能となった。

このような解析から、原発性腎疾患に関わらず、エンパグリフロジはeGFR年間低下速度を遅延させることが示唆された。

また、研究対象集団において一般的に安全であり、忍容性も良好であった。

EMPA-KIDNEY試験で観察されたSGLT2阻害薬の腎臓病進行抑制効果に及ぼす影響は、CKD患者を対象とした他のSGLT2阻害薬の大規模プラセボ対照試験で認められたものと同様である。

今回発表された解析では、糸球体疾患患者の2倍以上、IgA腎症患者の約3倍（糸球体疾患患者の約半数はアジア系人種）において、eGFR勾配（相対効果に重点を置いた新たな試み）、心血管アウトカム、入院、血圧、アルブミン尿、安全性に関する情報が含まれ、これまでのDAPA-CKDのデータに大幅な追加がなされた。

この解析には、糖尿病以外の慢性腎臓病、特に高血圧性疾患や再灌流性疾患を有する患者も多数含まれており、重要なことは、これまでSCORED試験のデータと心不全試験の解析に限られていた、uACRが200mg/g未満のCKD患者における利用可能な情報を拡大することである。

エンパグリフロジンの腎臓病進行に対する相対的効果は、原発性腎疾患に関わらず一貫しており、CKD進行の最終的な共通経路の概念を支持している。

SGLT2阻害薬は、求心性動脈緊張を亢進させることによって尿細管糸球体のフィードバックを回復または亢進させ、調節不全に陥った糸球体の血流動態を改善する。

臨床的には、SGLT2阻害薬の投与開始後にeGFRが急性に低下（イニシャルディップ）し、その後長期的にeGFRの低下が緩やかになる。

糸球体内圧の上昇とそれに伴う糸球体濾過量の過多は、ネフロン数が少ない場合を含め、多くの慢性腎臓病に共通する仮説である。

今回の結果は、腎尿細管における病態生理によって駆動される他の共通経路も示しているかもしれない。

SGLT2阻害薬は、グルコースとナトリウムの再吸収の減少を介して尿細管の仕事量と酸素消費量を減少させ、腎尿細管への酸素供給能力を増加させる。

このことは、アルブミン尿に対するより緩やかな効果から予測されるよりも、SGLT2阻害薬が腎臓病の進行に対してより大きな効果を示すことを説明するかもしれない。

この機序はメタアナリシスで観察された急性腎障害に対する有益な効果も説明できるかもしれない。

EMPA-KIDNEY試験のみでは、急性腎障害のリスクに対するエンパグリフロジンの有意な効果は認められなかったが、点推定値は、SGLT2阻害薬の13の大規模臨床試験約90,000例を対象としたメタアナリシスにおけるAKIリスクの23％の相対的低下と完全に一致した。

SGLT2阻害薬による長期的な腎保護に寄与するこれらのメカニズムおよびその他の提案されたメカニズムについては、本試験で保存された血液および尿サンプルとマルチオミクスアッセイ、腎MRIサブスタディを用いた今後の解析で検討する予定である。

SGLT2阻害薬によってリスクが中等度から大幅に減少したにもかかわらず、残存リスクは依然として残っており、CKDの進行を安全に遅延させることができる新たな介入法を特定し試験することは、依然として研究の優先事項であるため、これらの研究は重要である。

心血管アウトカムの解析は、おそらく低リスク集団の採用や、心血管リスクの低下に向かう経年的傾向のため、イベント数が予想より少なかったために制限された。

これはDAPA-CKD試験の特徴でもあり、糖尿病を伴わないCKD患者におけるSGLT2阻害薬の心血管系への影響には不確実性が残る。

EMPA-KIDNEY試験における収縮期血圧の全体的な群間差は-2.6mmHg（95％CI -3.3～-1.9）であり、CREDENCE試験の群間差-3.3mmHg（-3.9～-2.7）およびDAPA-CKD試験の群間差-2.9mmHg（-3.6～-2.3）と同様であった、

しかし、EMPA-KIDNEY試験では、糖尿病性腎臓病患者の収縮期血圧に対する効果は、他の原発性腎疾患の患者よりも大きい傾向があることが観察された。

エンパグリフロジンは一般的に忍容性が高く、全ての原因による入院のリスクを減少させた。

ケトアシドーシスのリスクは低く、主にベースライン時にインスリン投与を受けていた糖尿病患者においてであった。

下肢切断は、主に糖尿病性腎臓病を有する患者で発生した。

重篤な高カリウム血症に対する効果は、治療群間で有意な差はなかったが、点推定値は以前のメタアナリシスによる高カリウム血症リスクの17％の相対的低下と完全に一致した。

EMPA-KIDNEY試験、DAPA-CKD試験、およびその他の大規模試験から得られたこれらの解析結果は、SGLT2阻害薬が広く使用されることにより、原発性腎疾患に関わらず、腎不全の将来的な世界的負担が大幅に軽減されることを示唆している。

これらの分析結果や他の分析結果の一貫性により、CKD患者の簡単な臨床診療ガイドラインが可能となる。

これらの結果は、RAS阻害薬やミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の臨床試験が完了し、SGLT2阻害薬の重篤な副作用が稀と思われる糖尿病を伴わないCKD患者にとって特に重要である。

SGLT2阻害薬は多くのCKD患者にとっての標準治療薬の一部になるはずである。

EMPA-KIDNEY試験は、所見が広く一般化できるようにデザインされた。

また、進行リスクのあるCKD患者に対するSGLT2阻害薬の使用に関して、現在入手可能な最大の無作為化データを提供するものである。

発表された解析の主な長所は、治療効果を相対的な尺度で評価する新しい解析アプローチを用いた、統計学的に感度の高い様々なアプローチ（eGFR勾配解析）を用いた探索である。

絶対効果に基づく解析では、ベースラインの絶対リスクにおけるサブグループ間の差に加え、試験治療の相対効果における差も混同されるため、この方法により、より信頼性の高いサブグループ比較が可能となった。

報告された知見の一般化可能性（外的妥当性）の限界は、多発性嚢胞腎患者または腎移植患者が除外されていることである。

腎移植患者のデータは、Renal Lifecycle試験（NCT05374291）の結果が報告された時点で入手可能となる。

IgA腎症の患者は特に多かったが、他の特定の糸球体疾患の患者は比較的少なく、1型糖尿病の患者は僅か68例であった。

このため、このようなあまり研究されていないタイプの患者において、治療効果を直接評価するには限界があった。

もう一つの重要な限界は、追跡調査期間の中央値が比較的短いことである。

EMPA-KIDNEY試験に同意した患者は、無作為に割り付けられた試験薬による治療終了後、少なくとも2年間にわたって主要アウトカムを観察する試験終了後のフォローアップ段階に入った。

要約すると、進行リスクのあるCKD患者の幅広い集団において、エンパグリフロジンは腎臓病進行リスクとeGFR低下リスクを安全に減少させ、原発性腎疾患のサブグループ間で、ほぼ同程度の相対的効果を示した。

結論：

進行リスクのある幅広い慢性腎臓病患者において、エンパグリフロジンは腎疾患の進行リスクを減少させた。

相対的な効果量は、原発性腎疾患の原因に関わらず、ほぼ同様であり、SGLT2阻害薬は慢性腎疾患における腎不全リスクを最小化する標準治療薬として妥当な薬剤クラスであることが示唆された。

慢性腎臓病患者の心血管死または腎疾患の進行に対するSGLT2阻害薬の影響

やまちゃん — Tue, 02 Jan 2024 00:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36331190/　　

タイトル：Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease

＜概要（意訳）＞

背景：

慢性腎臓病（CKD）は、しばしば進行性で、糸球体濾過量（GFR）の低下とアルブミン尿の存在が、その後の腎不全発症の重要な危険因子となる。

CKDの進行を遅らせ、透析や腎移植を回避することは、透析や腎移植がQOLや心血管系の罹患率や死亡率に及ぼす影響や、腎代替療法に伴う多額の費用を考えると、非常に望ましいことである。

アルブミン尿が増加している糖尿病性腎臓病（DKD）患者を対象とした大規模なプラセボ対照試験では、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、非ステロイド型選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）のフィネレノンは、いずれも腎不全への進行リスクを低下させることを示した。

地域差はあるが、世界的には、CKD患者の大半はuACR(尿中アルブミン/クレアチニン比)のレベルが低く（300 mg/gCr未満）、糖尿病を罹患していない。

したがって、幅広い層のCKD患者を研究することは、公衆衛生的に非常に重要である。

uACR 200mg/gCr以上のCKD患者を対象としたSGLT2阻害薬（ダパグリフロジン10mg/日）のDAPA-CKD試験で事前に指定したサブ解析では、糖尿病の有無に関わらず、腎不全に対するベネフィットがあることが示された。

しかしながら、eGFR 30 mL/min/1.73m^２未満の患者に対するデータは限られており、これらのベネフィットはCKD患者のより幅広い層では異なる可能性がある。

EMPA-KIDNEY試験は、腎疾患および心血管疾患の進行に対するエンパグリフロジン10mg/日（SGLT2阻害薬）の効果と安全性を評価するために実施された国際共同無作為化並行群間二重盲検プラセボ対照臨床試験である。

本試験は、糖尿病の罹患がない患者、eGFR 30 mL/min/1.73m^２未満の患者、uACRレベルの低い患者を含め、より幅広いCKD患者層を対象とすることを目的とした。

方法：

EMPA-KIDNEY試験は、８ヶ国の241施設で実施された。

スクリーニング受診時におけるアルブミン尿のレベルに関係なく、人種調整した20≦eGFR＜45 mL/min/1.73m^２、またはuACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）≧200 mg/gCrかつ45≦eGFR＜90 mL/min/1.73m^２の成人（18歳以上）を適格患者とした。

患者は臨床的に適切な用量の単剤RAS阻害薬を服用していることが必要であったが、治験責任医師がRAS阻害薬の適応がない、あるいは忍容性がないと判断した場合には、プロトコールに明記されているように、患者を組み入れることが可能であった。

一方で、多発性嚢胞腎患者および腎移植を受けた患者は除外された。

すべての適格患者は無作為化前のRun-in（導入）期間に入り、1日1回投与のプラセボ錠が15週間投与された。

この間、現地の治験責任医師はスクリーニングデータを検討し、現在のRAS阻害薬の使用状況を評価し、後の無作為化の対象となる可能性のある患者を承認した。

試験期間中、患者の臨床的責任は地元の医師にあった。

少なくとも6週間のRun-in期間を完了した後、参加に同意した患者から中央分析および保存のための血液および尿検体を採取した。

患者はエンパグリフロジン（10mg、1日1回）またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。

各経過観察時に、患者は腎臓の状態（透析治療または腎移植の有無）、指定された試験レジメンの遵守状況（中止の理由を含む）、併用薬の詳細に関する情報を提供した。

また、重篤な有害事象（およびプロトコールで規定された非重篤な有害事象）について構造化面接で質問され、血圧と体重の臨床評価を受け、クレアチニン、肝機能、カリウムの局所安全性評価のために血液検体を採取された。

尿検体（選択された来院時に入手）および血液検体は、有効性解析および保存のために中央検査室に送られた。

事前に規定された主要アウトカムは、「腎臓病の進行または心血管死の複合アウトカムにおける初発までの期間」であった。

持続的eGFRの低下の評価には、少なくとも30日間隔で2回連続して予定されたフォローアップ（追跡調査）受診時に測定された値のいずれか、または、最終フォローアップ受診時または死亡（または同意の撤回、追跡調査不能）前の最後の予定された受診時に測定された値のいずれかが用いられた。

血清クレアチニンの中央検査室での測定値がGFRの推定に使用され、中央での測定結果が欠落している場合は、地域の検査室での測定値が使用された。

事前に指定された主要な副次的アウトカムは、「心不全による入院または心血管死、全ての原因による入院（初発と再発を含む）、全死亡」であった。

その他の副次的アウトカムは、「腎疾患の進行、心血管死、ESKDまたは心血管死の複合」であった。

三次評価、安全性評価、検査評価および計画された探索的評価に関する詳細は統計解析計画に記載されている。

主要アウトカムの事前に規定した主要サブグループ解析は、「ベースライン時における糖尿病の状態、eGFR、uACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）」によって層別化した。

死亡、心不全、心筋梗塞、脳卒中、肝障害、ケトアシドーシス、下肢切断、急性腎障害、重篤な生殖器感染症による入院の可能性のあるすべてのイベントは，事前に規定された定義と試験施設から収集された情報源を用いて，試験群の割り付けを知らない臨床医により判定された。

結果：

2019年2月から2021年4月までに、合計8,544例の患者がスクリーニング訪問に参加した。

8,184例（95.8％）が無作為化前のランイン（導入）期間に入り、6,609例が無作為化された。

無作為化時における患者の平均年齢は63.8歳、女性は33.2％、非糖尿病は54.0％であった。

平均（±SD）eGFRは37.3±14.5 mL/min/1.73m^２であり、患者の34.5％はeGFR 30 mL/min/1.73m^２未満であった。

uACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）の中央値は329 mg/gCrであり、患者の48.3％はuACR 300 mg/gCr以下であった。

このようにCKD進行リスクのある幅広い患者が本試験の対象となった。

2022年3月7日、独立データ・安全性モニタリング委員会は、624件の初回一次アウトカムイベントに基づき、正式な中間解析の時点で、有効性を理由に試験を早期に中止する条件はいずれも満たされていると報告した。

追跡調査（フォローアップ）は2022年7月5日に終了し、その時点での追跡調査期間の中央値は2.0年（IQR 1.5～2.4）であった。

合計6,552例（99.1％）が生存しており、最終追跡を完了したか、追跡中に死亡した。

18例（0.3%）で生存状態が不明であり、39例（0.6%）で同意が撤回された。

すべての適格イベントは判定された。

12ヶ月の追跡調査（試験のおおよそ中間点）で、エンパグリフロジン群の3,245例の内、2,909例（89.6％）、プラセボ群の3,239例の内、2,924例（90.3％）は、服薬コンプライアンスが良好（＞80％）であったと報告された。

エンパグリフロジン群18例（0.5％）、プラセボ群31例（0.9％）が試験中にSGLT2阻害薬による治療を非盲検で開始したものを含み、最終追跡調査の時点で、エンパグリフロジン群557例（16.9％）、プラセボ群640例（19.4％）が割り付けられた試験レジメンを中止した。

＜一次および二次アウトカム＞

主要アウトカムの「腎疾患の進行または心血管死」は、エンパグリフロジン群で3,304例の内432例（13.1％）、プラセボ群で3,305例の内558例（16.9％）で発生し、プラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、[HR 0.72（0.64-0.82）; p<0.001]となった。

ゆえに、エンパグリフロジン群の「心血管死または腎疾患の進行」に対する有意な効果が示された。

主要な副次アウトカムである「心不全による入院または心血管死」、「全ての原因による入院（初発と再発を含む）」、「全死亡」のプラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、それぞれ、[0.84 (0.67–1.07); p=0.15]、[0.86 (0.78–0.95); p=0.003]、[0.87 (0.70–1.08); p=0.21]となった。

ゆえに、エンパグリフロジン群の「全ての原因による入院（初発と再発を含む）」に対する有意な効果が示された。

その他の副次アウトカムである「腎疾患の進行」、「心血管死」、「ESKDまたは心血管死の複合」のプラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、それぞれ、[0.71 (0.62–0.81)]、[0.84(0.60–1.19)]、[0.73 (0.59–0.89)]となった。

＜安全性と有害事象＞

ケトアシドーシスは、エンパグリフロジン群で6例、プラセボ群で1例に発生した（それぞれ、年間100例あたり0.09および0.02イベント）。

下肢切断は、エンパグリフロジン群で28例、プラセボ群で19例に発生した（それぞれ、年間100例あたり0.43および0.29イベント）。

重篤な尿路感染症、高カリウム血症、急性腎障害、重篤または症候性の脱水、肝障害、骨折の発生率は、両群でほぼ同等であった（表2および表S7）。

エンパグリフロジンの投与により、全体として重篤な有害事象の発現率が増加したという明らかなエビデンスは認められず、また、国際医薬用語集（MedDRA第20.1版）においても、特定の臓器クラスにおける重篤な有害事象の発現率が増加したという明らかなエビデンスは認められなかった。

＜臨床測定と検査評価＞

エンパグリフロジン群とプラセボ群の平均体重（±SE）の加重平均差は-0.9±0.1kg、収縮期血圧（SBP）は-2.6±0.3mmHg、拡張期血圧（DBP）は-0.5±0.2mmHg、糖化ヘモグロビン(HbA1c)値は-0.39mmol/モルであった（表S9）。

uACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）は、エンパグリフロジン群でプラセボ群より19％（95％CI 15～23）低かった。

表S10は、18ヵ月目に患者のサブグループで評価した、ヘマトクリット値とヘモグロビン値で観察された群間差の詳細と、血中カルシウム値、リン酸値、ナトリウム値に臨床的に意味のある差がなかったことを示す。

N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):117-127.

＜第三次および探索的アウトカム＞

事前に指定された主要評価項目のサブグループ分析は、「ベースラインの糖尿病状態、eGFR、

尿中アルブミン/クレアチニン比」により層別化された。

「心血管死または腎疾患の進行」におけるプラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、それぞれ、

ベースラインで糖尿病あり：0.64 (0.54–0.77)

ベースラインで糖尿病なし：0.82 (0.68–0.99)

eGFR<30：0.73 (0.62–0.86)

30≦eGFR<45：0.78 (0.62–0.97)

eGFR≧45：0.64 (0.44–0.93)

尿中アルブミン/クレアチニン比＜30：1.01 (0.66–1.55)

30≦尿中アルブミン/クレアチニン比<45：0.91 (0.65–1.26)

尿中アルブミン/クレアチニン比＞300：0.67 (0.58–0.78)

となり、エンパグリフロジン群の治療効果は、特に、「無作為化時のeGFR、糖尿病の有無」に関わらず、一貫した結果が示された。

尿中アルブミン/クレアチニン比に関しては、その比が高いほど、エンパグリフロジン群の治療効果が高くなる傾向が示された。

N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):117-127.

eGFR推定年間低下速度（mL/min/1.73㎡/year）におけるプラセボ群（–2.92±0.08）とエンパグリフロジン群（–2.16±0.08）の差を無作為化から最終フォローアップ時（Total期間）で検討したところ、0.75 (0.54–0.96) mL/min/1.73㎡/yearとなり、エンパグリフロジン群のベネフィットが示された。

また、SGLT2阻害薬投与による初期eGFR低下（イニシャルディップ）後の無作為化2ヶ月後から最終フォローアップ時（Long-Term期間）のeGFR推定年間低下速度（mL/min/1.73㎡/year）におけるプラセボ群（–2.75±0.08）とエンパグリフロジン群（–1.37±0.08）の差を検討したところ、1.37 (1.16–1.59) mL/min/1.73㎡/yearとなり、エンパグリフロジン群のより大きなベネフィットが示された。

また、eGFR推定年間低下速度（mL/min/1.73㎡/year）の群間差は、Total期間とLong-Term期間においても、年間低下速度が速い患者のサブグループ（無作為化時におけるeGFRと尿中アルブミン/クレアチニン比が高い患者）で大きいことが示された。

特定の死因、主要心血管イベント（ハザード比、0.93；95％CI、0.76～1.12）、患者報告による痛風のエピソード、新規発症糖尿病の発症に関して、エンパグリフロジンの有意な効果は観察されなかった。

N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):117-127.

考察：

様々なGFR、アルブミン尿レベル、CKDの原因を有する患者集団において、エンパグリフロジンは、プラセボと比較して、腎疾患の進行または心血管死（心血管系の原因による死亡）のリスクを28％低下させ、安全性に大きな懸念はなかった。

エンパグリフロジンによる治療は、糖尿病の有無に関わらず、eGFR 20mL/min/1.73㎡までの幅広い腎機能のCKD患者に有効であった。

全ての原因による入院のリスクは、エンパグリフロジンは、プラセボと比較して、14％低下させた。

今回の試験で示されたSGLT2阻害薬による腎疾患の進行または心血管死に対する効果は、CKD患者を対象とした他の2つの大規模臨床試験で示された効果と定量的に類似している。

カナグリフロジンのCREDENCE試験では、対象患者は全例２型糖尿病であり、uACR 300mg/gCr以上であることを条件とし、eGFR 30mL/min/1.73㎡未満の患者は除外した。

ダパグリフロジンのDAPA-CKD試験では、対象患者はuACR 200mg/gCr以上、eGFR 25～75ml/min/1.73㎡であることが条件とした。

DAPA-CKD試験には、糖尿病の無い患者1,398例とeGFR 30ml/min/1.73㎡未満の患者624例が含まれた。

EMPA-KIDNEY試験は、糖尿病の無い3,569例（54.0％）とeGFR 30ml/min/1.73㎡未満

の患者において、一貫した有益性を示したことにより、既存のエビデンスに含まれるより幅広い患者像に対するエビデンスを追加した。

uACR 300mg/gCr未満の患者3,192例（48.3％）が含まれていたにも関わらず、これらの患者のCKD進行速度は、uACR 300mg/gCr以上の患者よりも遅かったため、主要評価項目のイベント数は限られていた。

事前に指定したeGFR推定年間低下速度（mL/min/1.73㎡/year）の探索的データ解析では、

uACR 300mg/gCr未満の患者（uACR 30mg/gCr未満の患者を含む）において、eGFR推定年間低下速度を遅延させることが示された。

本試験の主な長所は、大規模で広範な適格基準、試験レジメンに対する高いアドヒアランス、ほぼ完全な追跡調査である。

心血管系イベントの発生件数は、予想より少なかったため、二次および三次の心血管系アウトカムを評価する統計的検出力が低下した等の限界があるが、心血管系アウトカムのハザード比は、これまでのエビデンス全体の結果と一致していた。

メタアナリシスにおいて、SGLT2阻害薬は、心血管死の相対リスクを14％低下させ［HR 0.86（95％CI 0.81〜0.92）］、心不全による入院または心血管死の相対リスクを23％低下させた［HR 0.77（95％CI 0.74〜0.81）］。

結論：

eGFR 30 mL/min/1.73㎡未満、非糖尿病、uACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）が低い患者を多く含むCKD進行リスクの幅広い患者において、エンパグリフロジンによる治療は、プラセボよりも腎疾患の進行または心血管死のリスクを低下させた。

慢性腎臓病の進行に対するSGLT2阻害薬の影響

やまちゃん — Sun, 31 Dec 2023 05:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38061371/　　

タイトル：Effects of empagliflozin on progression of chronic kidney disease: a prespecified secondary analysis from the empa-kidney trial

＜概要（意訳）＞

目的：

慢性腎臓病(CKD)は一般的な疾患であり、生活の質を低下させ、高価な腎代替療法を行わなければ致命的となる腎不全、心血管疾患、死亡のリスクを高める。

CKDを対象とした試験では、従来、腎不全（稀なアウトカム）と、ベースラインからのeGFR年間低下率（通常40～57％）を組み合わせた二項対立型の複合臨床転帰が用いられてきた。

後者は、現在、無作為化試験において、腎不全の有効な代替アウトカムとして規制当局に認められている。

また、このeGFR年間低下率（eGFR勾配）は、CKD進行の有効な代用指標と考えられ、臨床試験の主要評価項目として用いられるかもしれない。

RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、ファインレノン（非ステロイド性選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）など、多くの腎保護治療薬は、イニシャルディップ（初期のeGFR低下）を引き起こし、その後、長期的（または慢性的）にeGFR勾配を低下させる。

従って、新しい治療薬がeGFRの総勾配を構成するこれら2つの要素に及ぼす影響を理解することが重要である。

SGLT2阻害薬の無作為化試験では、糖尿病の有無にかかわらず慢性腎臓病患者において、腎臓病の進行リスクを減少させることが一貫して示されている。

CKD患者を対象としたSGLT2阻害薬に関する過去2つの試験の二次解析では、SGLT2阻害薬のeGFR勾配に対する影響は、患者のタイプによって異なることを示すいくつかのエビデンスが得られたが、これらの試験は有意なアルブミン尿を有する患者のみを対象としていた。

この為、この影響は、ベースラインのアルブミン尿やその他の臨床的特徴によって異なるかどうかを検討するには限界があった。

本研究では、進行リスクのあるCKD患者を幅広く対象（低アルブミン尿、低eGFR、糖尿病の有無等）としたEMPA-KIDNEY試験からeGFR勾配や腎アウトカムに対するエンパグリフロジンのプラセボに対する影響を異なるタイプの腎臓病患者において評価した。

方法：

EMPA-KIDNEY試験は、無作為化二重盲検プラセボ対照第3相試験で、8カ国（カナダ、中国、ドイツ、イタリア、日本、マレーシア、英国、米国）の241施設で実施された。

対象患者は、18歳以上で、人種調整後のeGFRが20～45 mL/分/1～73m^２未満（アルブミン尿のレベルに関係なし）、またはeGFRが45～90 mL/分/1～73m²未満で、スクリーニング受診時の尿中アルブミン/クレアチニン比（uACR）が200mg/g以上の患者で、適応と忍容性があれば、臨床的に適切な用量のRAS阻害薬単剤を処方することとした。

糖尿病は有無に関わらず対象とし、多発性嚢胞腎は除外された唯一の原発性腎疾患とした。

1日45mg以上のプレドニゾロンまたはそれに相当するもの（副腎皮質ホルモン）を投与されている患者、または過去3ヵ月以内に免疫抑制薬の静脈内投与を受けていた患者は除外した。

適格で同意の得られた全ての患者は、無作為化前の導入（run-in）期間で1日1回投与のプラセボ錠を15週間投与された。

この間、現地の治験責任医師がスクリーニングデータを検討し、現在のRAS阻害薬の使用を評価し、後の無作為化に参加可能な患者を選定した。

対象となる患者が報告した原発性腎疾患は、現地の主任研究者によって確認された。

試験期間中における患者の臨床責任は、地元の医師にあった。

導入期間の終了後、適格患者は、中央分析と長期保存に必要な血液と尿のサンプルを採取され、エンパグリフロジン（10mg1日1回）、またはプラセボを経口投与する群に無作為に1:1に割り付けられた。

追跡調査の際、患者は腎臓の状態（透析治療または腎臓移植の有無）、試験薬のアドヒアランス（中止理由も含む）、併用薬の詳細に関する情報を提供した。

また、重篤な有害事象（およびプロトコールで指定された非重篤な有害事象）については、構造化面接を行い、血圧と体重の臨床測定を行い、クレアチニン、肝機能、カリウムの局所安全性評価のために採血を実施した。

血液検体および来院時の尿検体は、中央検査機関に送られ、有効性の解析および保存された。

英国で本研究に参加している患者は、エンパグリフロジンの中止によるeGFRの影響を評価する為、最終追跡調査の約4週間後におけるクレアチニンの分析用に血液サンプルの提供を求められた。

本研究のアウトカムは、「ベースラインから最終追跡調査までの期間（総勾配と定義）」と「2ヵ月後から最終追跡調査までの期間（慢性勾配と定義）」に分けて算出されたeGFRの年間変化率とした。

これは、当初のプロトコールにおける3次アウトカムに該当し、この探索的解析は事前に指定されていた。

イニシャルディップ（初期のeGFR低下）は、ベースライン時と2ヵ月後の追跡調査時のeGFRの差として算出された。

結果：

2019年5月15日～2021年4月16日の間に、6,609例の患者が無作為に割り付けられ、その後、中央値で2.0年（IQR 1.5～2.4）追跡された。

事前に規定された「eGFRのサブグループ」には、eGFR 30mL/分/1.73m²未満が2,282例（34.5％）、eGFR 30～45mL/分/1.73m²未満が2,928例（44.3％）、eGFR　45mL/分/1.73m²以上が1,399例（21.2％）含まれた。

事前に規定した「uACRのサブグループ」には、uACR 30mg/g未満が1,328例（20.1％）、uACR 30～300mg/gが1,864例（28.2％）、uACR 300mg/g以上が3,417例（51.7％）含まれた。

低eGFRの患者は、高齢で、糖尿病を罹患する割合が高かった。

eGFR 45mL/min/1.73m²以上の患者は、uACR値が最も高かったが、これはスクリーニング時にuACR 200mg/g以上でなければ適格とされなかった為である。

uACR値が高い患者は、若く、糖尿病を罹患する割合が低く、平均eGFRが高かった。

無作為化から2ヵ月後の追跡調査までの間、エンパグリフロジン治療の影響で低下した「eGFRの初期低下（イニシャルディップ）」は、プラセボと比較して、2.12mL/分/1.73m²（95％CI 1.83-2.41）、相対的低下は6％であった。

この相対的低下は、主要なサブグループ（糖尿病の有無、eGFR、uACR）間で有意に異なったが、年齢、BMI、HbA1c、および脂質低下薬の使用による影響を受けており、他の事前に規定されたサブグループでも概ね同様であった。

Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jan;12(1):39-50.

全体として、「2ヵ月後から最終追跡調査までの期間（慢性勾配と定義）」で算出（イニシャルディップの影響を除外）したeGFRの年間低下率は、プラセボと比較して、エンパグリフロジンは1.37mL/min/1.73m²（95％CI 1.16-1.59）の遅延を示した。

これは、平均50％（95％CI 42-58）の相対的減少に相当する。

糖尿病の有無におけるeGFRの年間低下率では、糖尿病の無い患者と比較して、糖尿病の有る患者でより大きな遅延効果を示し、より大きな相対的減少効果が観察された（62％[50-73]対40％[29-51]；異質性p=0.0074）

eGFRカテゴリー(<20、20 to <30、30 to <45、≥45)におけるeGFRの年間低下率では、

相対的減少効果が異なる（傾向p=0.012）が示され、eGFRカテゴリーが高くなるにつれて、その効果は大きくなることが示された。

uACRカテゴリー（<30、30 to 300、>300 to <1000、1000 to <2000、≥2000）におけるeGFRの年間低下率では、

相対的減少効果が異なる（傾向p＜0.0001）が示され、uACRカテゴリーが高くなるにつれて、その効果は小さくなることが示された。

「ベースラインから最終追跡調査までの期間（総勾配と定義）」で算出されたeGFRの年間変化率は、

プラセボと比較して、エンパグリフロジンは0.75mL/min/1.73m2（95％CI 0.54-0.96）遅らせた。

これは、平均26％（95％CI 19-33）の相対的減少に相当する。

これらの差は、eGFRの初期低下（2か月間のイニシャルディップの影響）と慢性勾配と定義したeGFRの年間変化率に対する影響を組み合わせた結果を反映している。

Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jan;12(1):39-50.

考察：

我々の解析では、進行リスクのあるCKD患者コホートにおいて、エンパグリフロジンは、イニシャルディップ（投与2ヶ月におけるeGFRの初期低下）により、約2mL/分/1.73m²（6％の相対的低下）の僅かな腎機能低下を引き起こし、その後、長期的な腎機能低下を半減させた。

この全体的な結果は、末期腎不全、ベースラインから40％以上の持続的なeGFR低下、eGFR 10mL/min/1.73m^２未満の低下、または腎不全による死亡というカテゴリー別複合アウトカムで評価した場合の腎臓病進行リスクの29％（95％CI 19-38）の減少を補足するものである。

CKDの進行に対するエンパグリフロジンの有益な効果は、糖尿病の状態やeGFRによって異なるが、アルブミン尿によって最も顕著であり、アルブミン尿の低い患者では、相対的な有益性が実際に大きくなる可能性がある。

これらの所見は、CKD患者を対象とした他のSGLT2阻害薬の臨床試験における結果と一致しているが、これらの臨床試験は糖尿病、有意なアルブミン尿、またはその両方を有する患者に焦点を当てたものである。

EMPA-KIDNEYの大規模試験に組み入れられた患者の範囲は広いため、CKD患者を対象とした他のSGLT2阻害薬の大規模試験に組み入れられた患者よりも、より多様な集団を対象とした検討が可能となった・

特に、EMPA-KIDNEY試験には、他の試験では除外されていた、eGFR 25mL/min/1.73m²未満で、uACR 200mg/g未満の患者が含まれている。

糖尿病がなく、有意なアルブミン尿（uACR＜200mg/g）がない患者にSGLT2阻害薬を使用することを（推奨するのではなく）提案しているいくつかの国際的なガイドラインに反して、これらの解析では、アルブミン尿が少ない患者（糖尿病の有無にかかわらず）は、急性腎障害や心血管疾患のリスク低下という他の利点に加えて、SGLT2阻害による腎機能の維持という点でかなりのベネフィットを享受できる可能性が高いことが示唆された。

EMPA-KIDNEY試験には、1型糖尿病の患者は殆ど含まれておらず、常染色体優性多発性嚢胞腎患者や腎移植を受けた患者は試験の対象ではなかった。

また、CKDの進行リスクが低い患者（eGFR 45mL/min/1.73m²以上でuACR 200mg/g未満の患者）は意図的に除外された。

本試験は、明確な有益性のエビデンスが得られたため、予定よりも早く試験が中止となり、患者は平均2年間しか治療を受けなかったが、この治療による長期的な影響を評価するため、治療終了後にさらに2年間の追跡調査が行われている。

結論：

EMPA-KIDNEY試験において、エンパグリフロジンは、プラセボと比較して、イニシャルディップ（eGFRの初期低下）を引き起こし、その後、CKDの長期的な進行を実質的に遅延させた。

この長期的なベネフィットは、ベースラインにおける糖尿病の有無、eGFR値、uACR値によって異なった。

この試験は、最もリスクの高い患者のアウトカムに明らかなベネフィットが得られた為、早期に中止されたが、これらの解析は、アルブミン尿のレベルが低い患者など、よりリスクの低い患者には、他の証明された心血管系および死亡率のベネフィットに加えて、腎機能の維持という点でもベネフィットが享受されることを示唆している。

これらの結果は、エンパグリフロジンが広範囲の患者において慢性腎臓病の進行速度を遅らせることを示唆している。

この知見は、アルブミン尿を用いてSGLT2阻害薬による治療を推奨する患者を層別化してきたガイドラインを覆すものである。

アルブミン尿が低い患者（その結果、慢性腎臓病の進行リスクが低い患者）は、急性腎障害や心血管疾患のリスクの減少に加えて、腎機能の維持という点でもSGLT2阻害薬による治療が有益である。

SGLT2阻害薬が広く使用されるようになれば、CKDが公衆衛生に及ぼす影響に大きなインパクトを与えることが示唆される。

KDIGOリスク分類で検討した心不全患者に対するSGLT2阻害薬の有効性

やまちゃん — Wed, 27 Dec 2023 01:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37164523/　　

タイトル：Efficacy of Empagliflozin in Patients With Heart Failure Across Kidney Risk Categories

＜概要（意訳）＞

目的：

心不全(HF)と慢性腎臓病(CKD)は同時に発症する慢性疾患であり、一方の症候群が他方の症候群の発症と進行のリスクを高める。

HFとCKDを併発する患者は、いずれかの疾患を有する患者と比較して、罹患率と死亡率のリスクが高い。

HFは腎灌流を減少させ、腎うっ血を増加させCKDの進行を促進し、逆にCKDは利尿薬や基礎薬物療法の有効性を制限する可能性がある。

HFrEF患者またはHFpEF患者においてCKDがSGLT2阻害薬の有効性に影響を及ぼすかどうかは明らかではない。

EMPEROR（Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure）プログラムでは、慢性心不全患者9,718例を対象に、駆出率が低下した患者を登録した試験（EMPEROR-Ruced試験）と、駆出率が維持された患者を登録した試験（EMPEROR-Preserved試験）の2試験が実施された。

これらの試験は、eGFRが20mL/min/1.73m²と低い患者も適格とし、アルブミン尿は除外基準としていない為、両試験のプールデータは、KDIGOのリスク分類におけるエンパグリフロジンの心血管および腎臓への影響を検討する機会を提供することが可能とする。

方法：

EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験の２試験から構成されたEMPERORプログラムは、同じ実行委員会によって実施、イベントは同じエンドポイント判定委員会によって判定、試験は同じ独立データモニタリング委員会によって監督された。

対象患者の条件は18歳以上の男性または女性で、慢性心不全を有し、NYHA機能分類II-IVの症状が3ヵ月以上続いている患者とした。

また、NT-proBNPが高値（左室駆出率が40％以上の場合は300pg/mL以上、36〜40％の場合は2,500pg/mL以上、31〜35％の場合は1,000pg/mL以上、30％以下の場合は600pg/mL以上、または12ヵ月以内のHF入院の既往患者）であることも条件とした。

NT-proBNPの閾値は、心房細動を有する患者ではEMPEROR-Reduced試験で2倍、EMPEROR-Preserved試験で3倍であった。

両試験において、患者は推奨された治療に加えてプラセボまたはエンパグリフロジン（1日10mg）を投与される群に無作為に割り付けられた。

EMPEROR-Reduced試験では、地域、糖尿病の状態、eGFR（60mL/min/1.73m^２未満または60mL/min/1.73m^２以上）により、EMPEROR-Preserved試験では、同じ変数と左室駆出率（50％未満または50％以上）により層別化された。

プロトコールは、23ヵ国、622ヵ所における治験参加施設の倫理委員会により承認され、全患者が書面によるインフォームド・コンセントを行った。

今回の解析では、ベースラインのeGFRとUACR値を用いて、KDIGO分類システムに従い患者を4つのカテゴリーに分類した。

低リスクは、「eGFR≧60mL/分/1.73m^２かつUACR＜30mg/g」とした。

中リスクは、「eGFR≧60mL/分/1.73m^２かつUACR 30～300mg/gまたはeGFR 45～＜60mL/分/1.73m^２かつUACR＜30mg/g」とした。

高リスクは、「eGFR 60mL/分/1.73m²以上かつUACR 300mg/g以上、eGFR 45～60mL/分/1.73m²未満かつUACR 30～300mg/g、またはeGFR 30～45mL/分/1.73m2未満かつUACR 30mg/g未満」とした。

超高リスクは、「eGFR＜60mL/分/1.73m^２かつUACR＞300mg/g、eGFR＜45mL/分/1.73m^２かつUACR　30～300mg/g、またはUACRにかかわらずeGFR＜30mL/分/1.73m^２」とした。

CKD診療ガイド2012より抜粋

本解析の主要なHFアウトカムは、「心血管死またはHF入院までの期間、HF総入院、HF初回入院までの期間、心血管死、カンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）により評価した心不全患者のQOL（健康状態）」であった。

腎臓に対するエンパグリフロジンの主な影響は、「eGFR低下率および主要な腎有害転帰の複合」で評価した。

SGLT2阻害薬は、腎疾患の進行に対する効果とは独立した腎内血行動態効果によりeGFRに影響を及ぼす可能性があるため、eGFR低下率は3つの方法で評価した。

Unconfounded slope（非拘束勾配）法：

ベースラインから試験終了時の無作為化治療中止後30日までのeGFRの低下率を年率換算（測定はいずれもプラセボまたはエンパグリフロジンを投与しない状態で実施）

Total eGFR slope（総勾配）法：

ベースラインから試験薬投与中の各時点までの変化率で算出

EMPEROR-Reduced試験よりEMPEROR-Preserved試験の観察期間が長いため、EMPEROR-Reduced試験では124週目に、EMPEROR-Preserved試験では124週目と172週目にeGFR低下率を算出した。

このeGFR低下率の測定法では、２つの試験間でエンパグリフロジンの有意な交互作用が認められたため、各試験で別々に解析し、プールデータでは解析しなかった。

Chronic eGFR slope（慢性勾配）法：

治療薬投与4週時点から試験薬投与中のeGFR変化率を算出

（SGLT2阻害薬の腎内血行動態効果を表すイニシャルディップの影響は除外）

腎複合エンドポイントは、「eGFRの50%以上の持続的低下、または末期腎不全（慢性透析/腎移植、またはベースラインのeGFR 30mL/分/1.73m²以上の患者ではeGFR 15mL/分/1.73m²未満、ベースラインのeGFR30mL/分/1.73m²未満の患者ではeGFR 10mL/分/1.73m²未満または腎死」であった。

このエンドポイントは、腎アウトカムの評価からみた従来のエンドポイントであり、EMPEROR試験プログラムで事前に指定されたものとは異なる。

安全性の転帰には、あらゆる有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至ったあらゆる有害事象、急性腎不全、体液量減少、尿路感染、骨折、低血糖の確認、性器感染などが含まれた。

結果：

EMPEROR-Reduced試験には3,730例が参加し、この内、3,728例（99.9％）がベースライン時のeGFR値を、3,710例（99.5％）がUACR値を有していた。

EMPEROR-Preserved試験には5,988例が参加し、この内、5,986例（99.9％）がベースライン時のeGFR値を、5,963例（99.6％）がUACR値を有していた。

UACR値が欠如している患者は、UACR値30未満に分類された。

KDIGOの低リスク、中リスク、高リスク、超高リスクに分類された被験者の割合は、それぞれ、32.0％、29.1％、21.9％、17.0％であった。

EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験のコホートでも同様の分布が観察された。

KDIGOのリスク分類が高い患者は低い患者と比較すると、年齢が高く、女性であり、糖尿病、高血圧、心房細動の既往割合が高く、KCCQスコアが低く、心不全重症度（NYHA分類）が高く、NT-Pro BNPが高値であった。

高リスク群では、利尿薬の使用は多かったが、RAS阻害薬やミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の使用は少なかった。

これらの傾向は、EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験を個々に解析した場合にも観察された。

＜ベースラインのKDIGOリスク分類別におけるプラセボ群の転帰＞

KDIGOのリスク分類が高い患者ほど、心血管死またはHFによる入院のリスクが高かった（低リスク群6.78例、中リスク群11.30例、高リスク群15.15例、超高リスク群20.70例/100人年当り；交互P値＜0.001）。

同様のパターンが、

HFの総入院（低リスク群6.69例、中リスク群10.56例、高リスク群16.60例、超高リスク群22.16例/100人年当り；交互P値＜0.001）、

HFの初回入院（低リスク群4.46例、中リスク群7.68例、高リスク群11.14例、超高リスク群15.98例/100人年当り；交互P値＜0.001）、

心血管死（低リスク群2.98例、中リスク群5.31例、高リスク群5.69例、超高リスク群7.60例/100人年当り；交互P値＜0.001）でもみられた。

KCCQ-CSSの経時的な改善の程度は、KDIGOリスク分類の超高リスク群で最も小さかった（52週目で低リスク群4.06、中等度リスク群3.22、高リスク群2.98、超高リスク群1.14；傾向P値=0.001）。

EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験を個々に解析しても同様の結果が得られた。

KDIGOの低リスク分類と比較すると、高リスク分類ではeGFR低下率が小さかった。

Unconfounded slope（非拘束勾配）法で算出したeGFR低下率は、超高リスク群の患者で年平均0.5～1.5mL/分/1.73m^２、低リスク群の患者で年平均2.5～4.0mL/分/1.73m^２であった（傾向P値＜0.0001）。

同様の結果は、Total eGFR slope（総勾配）法とChronic eGFR slope（慢性勾配）法で算出したeGFR低下率でも認められ、その結果はEMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験で一貫していた。

しかしながら、eGFR低下率の傾向パターンとは対照的に、ベースラインのKDIGOリスク分類が高い患者は、腎複合エンドポイントのリスクが高かった（低リスク0.42、中リスク1.16、高リスク1.41、超高リスク3.63/100人年当り；傾向P値＜0.0001）。

EMPEROR-Reduced試験のコホートとEMPEROR-Preserved試験のコホートでも、一貫した結果が得られた。

＜ベースラインのKDIGOリスク分類別におけるエンパグリフロジンの転帰＞

エンパグリフロジンは、すべてのKDIGOリスク分類において心血管死またはHFによる入院のリスクを一貫して減少させた［低リスク群HR 0.81（95％CI 0.66-1.01）、中リスク群HR 0.63（95％CI 0.52-0.76）、高リスク群 HR 0.82（95％CI 0.68-0.98）、超高リスク群 HR 0.84（95％CI 0.71-1.01）; 傾向P値＝0.30）］。

同様に、KDIGOリスク分類別におけるHF総入院（傾向P値=0.82）またはHF初回入院までの期間（傾向P値=0.19）に対しても、エンパグリフロジンの一貫した結果が示された。

一方で、KDIGOリスク分類に関わらず、心血管死（傾向P値＝0.683）または全死亡（傾向P値＝0.876）におけるリスク減少は示されなかった。

エンパグリフロジンは、KDIGOの全リスク分類において、52週時点におけるKCCQ-CSS（心不全患者のQOL）を同様に改善した。

すべてのHFエンドポイントについて、EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験で同様の傾向であった。

J Am Coll Cardiol. 2023 May 16;81(19):1902-1914.

＜推定年間eGFR低下率と腎転帰＞

エンパグリフロジンのKDIGOリスク分類別の各時点におけるeGFRに対する効果を、プールデータおよび個々の試験について補足図10～12に示す。

EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験にける、Unconfounded slope（非拘束勾配）法、Total eGFR slope（総勾配）法、Chronic eGFR slope（慢性勾配）法の３つの方法で算出したeGFR低下率に対する本剤の影響を、図2および3に別々に示す。

Total eGFR slope（総勾配）法で算出したeGFR低下率に対するエンパグリフロジンの影響は、EMPEROR-Reduced試験の方がEMPEROR-Preserved試験よりも有意に大きかった為（124週時点で0.87mL/分/1.73m² vs 0.10mL/分/1.73m² ; 交互P値=0.023）、この方法で算出したデータはプールされなかった。

Unconfounded slope（非拘束勾配）法で算出したeGFR低下率に対するエンパグリフロジンの影響は、EMPEROR-Reduced試験およびEMPEROR-Preserved試験のいずれにおいても有意な抑制効果を示し、KDIGOのリスク分類においても同様の結果を示した（EMPEROR-Reduced試験の傾向P値=0.35、EMPEROR-Preserved試験の傾向P値= 0.57）。

すべての解析において、Unconfounded slope（非拘束勾配）法で算出したeGFR低下率に対する影響と比較すると、Total eGFR slope（総勾配）法で算出したeGFR低下率の影響は小さかった。

しかしながら、Chronic eGFR slope（慢性勾配）法で算出したEMPEROR-Reduced試験およびEMPEROR-Preserved試験におけるeGFR低下率の影響は、Unconfounded slope（非拘束勾配）法と比較して、同等またはそれ以上であった（図2および3）。

Chronic eGFR slope（慢性勾配）法で算出したeGFR低下率の影響において、EMPEROR-Reduced試験では、低リスク分類と比較して高リスク分類でエンパグリフロジンの影響は小さかった（傾向P値=0.015）が、EMPEROR-Preserved試験ではその傾向は示さなかった（傾向P値=0.62）。

いずれの試験においても、eGFR低下率の３つの算出方法を用いた場合、KDIGOリスク分類がエンパグリフロジンの転帰に対する影響に及ぼす明らかな影響は認められなかった（図2および3）。

両試験のプールデータでは、腎複合エンドポイントに対するエンパグリフロジンの影響は、KDIGO分類のリスクが最も低い患者で最も小さかった［HR 0.95（95％CI：0.39-2.34）］が、各リスクカテゴリーのイベント数は少なく、有意な傾向は示されなかった（傾向P値＝0.76）。

個々の試験のデータはまばらで、腎複合エンドポイントに対するKDIGOリスク分類の影響を評価することはできなかった（補足図8および9）。

J Am Coll Cardiol. 2023 May 16;81(19):1902-1914.

＜安全性アウトカム＞

エンパグリフロジンのKDIGOリスク分類における安全性転帰への影響を補足表3に概説する。

観察されたエンパグリフロジンの有害事象は、KDIGOリスク分類の影響はなかった。

＜考察＞

このEMPEROR-Pooled解析では、いくつかの重要な所見が示された（中央図）。

第一に、プラセボで治療された場合、KDIGO分類のリスクが高い患者は、低い患者と比較して、有害なHFおよび腎アウトカムのリスクが高く、健康状態が経時的に悪化した。

第二に、エンパグリフロジンは、ベースラインにおけるKDIGO分類のすべてのリスクカテゴリーにおいて、心血管死またはHFによる入院のリスクを減少させ、eGFR低下速度を遅らせた。

この所見は、EMPEROR-Reduced試験およびEMPEROR-Preserved試験において一貫していた。

第3に、３つの方法により算出したeGFR勾配に基づく結果は、その算出方法に大きく依存した。

EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験の合計9,714例のHF患者をKDIGOリスク分類に層別化し、低リスク患者32.0％、中リスク患者29.1％、高リスク患者21.9％、超高リスク患者17.0％とした。

プールされた集団の主なベースラインの特徴を説明する。

ベースラインにおけるKDIGO分類のすべてのリスクカテゴリーにおいて、エンパグリフロジンは、心血管死またはHFの初発入院のリスクを減少させ、eGFR低下速度を遅らせ、52週時点のKCCQ-CSSスコア（QOL）を増加させた。

これまでにHF患者を対象とした臨床試験で、KDIGOのリスク分類に応じた臨床転帰を検討した試験はない。

PARAGON-HF試験(HFpEF患者を対象としたサクビトリルバルサルタン vs バルサルタン)は、PARADIGM-HF試験（HFrEF患者を対象としたサクビトリル/バルサルタン vs エナラプリル）、TOPCAT試験（HFpEF患者を対象としたスピロノラクトン vs プラセボ）において、ベースラインのeGFR 60mL/min/1.73m²未満と以上の患者では、それぞれ、サクビトリル/バルサルタンまたはスピロノラクトンに同様の結果がみられた。

SGLT2阻害薬の2つの大規模試験（DAPA-HF試験［HFrEF患者を対象としたダパグリフロジン vs プラセボ］およびDELIVER試験［HFpEF患者を対象としたダパグリフロジン vs プラセボ］）において、ベースラインのeGFR 60mL/min/1.73m²未満と以上に関わらず、ダパグリフロジンの一貫した結果が示された。

注目すべき点は、これらの試験では最も進行した腎臓病（eGFR＜30mL/min/1.73m2）の患者を除外しており、UACRはPARADIGM-HF試験でのみ収集された。

対照的に、EMPERORプログラム（EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験）ではUACRを測定し、eGFR 20mL/min/1.73m²という腎機能低値の患者も含まれていた。

したがって、われわれの解析はKDIGOのリスク分類をHFの大規模試験に適用した最初のものである。

2型糖尿病患者を対象とした３つの試験（EMPA-REG OUTCOME試験 [エンパグリフロジン]、CANVAS試験 [カナグリフロジン]、VERTIS-CV試験およびVERTIS-CV 試験[エルツグリフロジン]）では、KDIGO分類のリスクが高い患者ほど、リスクの低い患者と比較して、主要なHFまたは腎の有害事象リスクが高かった。

しかし、EMPA-REG OUTCOME試験とCANVAS試験では、SGLT2阻害薬によるHFと腎臓のアウトカムにおける相対リスク低下は、ベースラインのKDIGOのリスク分類に関わらず同程度であり、治療による絶対リスク低下は高リスクと超高リスクの患者で最大であった。

一方で、VERTIS-CV試験では、ベースラインのKDIGOのリスク分類は、心血管死およびHFによる入院に対するエルツグリフロジンの相対リスク減少に有意な影響を及ぼし、KDIGO分類の低リスク患者では、治療効果はほとんど認められなかった（交互P値=0.03）。

DAPA-CKD試験では、CKDに対するダパグリフロジンの効果はKDIGOのリスク分類に関わらず一貫していたが、この試験では最もリスクの低い患者は登録されなかった。

EMPEROR試験プログラムでは、HF患者のHFまたは腎アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果はKDIGOのリスク分類に関わらず一貫しており、EMPA-REG OUTCOME試験およびCANVAS試験で報告されたものと同様の傾向が示された。

さらに、健康関連のQOL改善はKDIGOのすべてのリスク分類で観察された。

この結果は、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬などの他のHF治療薬で観察された結果と一致している。

腎の重要な転帰を評価するのに十分なパワーがない臨床試験においては、eGFR低下率に対する治療効果の大きさを代用指標として用いることが提案されている。

eGFR勾配の群間差を検討する解析により、主要な腎イベントを評価するためにデザインされた試験よりも小規模で短期間の試験で薬効を識別できることが期待されている。

0.5～1.0mL/分/1.73m^２の群間差は、腎有害転帰のリスクを30％減少させることを予測するのに使えると提唱する人もいる。

しかし、eGFR勾配の計算には数多くのアプローチが可能であり、利用可能なモデルはデータの除外や基礎となる仮定において大きく異なり、一般的に使用されているモデルは著しく異なる結果をもたらし、観察された結果と重要な不一致を示す可能性がある。

実際に、eGFR勾配の解析が上手くいくのは、治療前のeGFRが高い場合、治療がeGFRに即効性がない場合、十分な試験期間がある場合だけであるという意見もある。

SGLT2阻害薬の大規模試験に登録された慢性心不全患者には、eGFR勾配の信頼性に関するこれらの前提条件は、いずれも当てはまらない。

典型的な軽度〜中等度HF患者のeGFRは約60〜65mL/min/1.73m^２であり、追跡期間は平均1.5〜2.5年に過ぎず、SGLT2阻害薬は腎内血行動態作用によりeGFRを低下させる即時可逆的効果（イニシャルディップ）を有する。

そのため、eGFR勾配を計算するために、この初期の勾配を除外し、治療中の値のみに基づいてeGFRの勾配を推定し、ベースライン値を除外する研究者もいる。

これは “慢性勾配 “と呼ばれるアプローチ［Chronic eGFR slope（慢性勾配）法］である。

また、ベースライン値を含めることを余儀なくされ、2-コンパートメントモデルを用いて ““総勾配”を計算しようとする研究者もいる。

線形性が存在しないにもかかわらず、この計算では（特定の時点における）1年ごとの低下に対する単一の値が得られるが、これは基礎となるデータも病態生理学も表していない。

重要なことは、このモデルではSGLT2阻害薬で治療された患者における治療中のすべてのeGFR値の可逆的な低下を説明できないことである。

EMPEROR試験のデータを分析する際、無作為化治療中止後30日のeGFRを測定した為、

「慢性勾配（Chronic eGFR slope）法」と「総勾配（Total eGFR slope）法」モデルの両方に内在する困難を回避することができた。

このベースライン値とオフトリートメント値を比較することで、薬剤の有無に左右されないeGFRの年変化量を推定することができた。

本稿では、この方法を「非拘束勾配（uncfounded eGFR slope）法」と呼ぶ。

我々は、「非拘束勾配（uncfounded eGFR slope）法：ベースラインから無作為化治療中止30後までの期間を対象」によりeGFRの推定年間低下速度を算出した為、患者における「慢性勾配（Chronic eGFR slope）法：イニシャルディップの影響を除く、治療薬投与4週後から治療薬投与終了までの期間を対象」と「総勾配（Total eGFR slope）法：ベースラインから治療薬投与終了までの期間を対象」の価値を包括的に評価することができた。

プラセボ群では、腎有害転帰の低リスク患者と比較して、このリスクが最も高い患者におけるeGFR勾配の低下はかなり緩やかであり、腎機能が低下した患者ではeGFR勾配の絶対的な変化は信頼できないという推奨が再確認された。

さらに重要な点として、エンパグリフロジンの全eGFR勾配に対する効果の大きさは、「非拘束勾配（uncfounded eGFR slope）法」に対する効果と比較して小さく、「慢性勾配（Chronic eGFR slope）法」に対する効果の大きさは一般的に大きかった。

この観察結果は、「総勾配（Total eGFR slope）法」は、SGLT2阻害薬の真の治療効果を著しく過小評価する可能性が高いことを示している。

最後に、KDIGOのリスク分類全体において、エンパグリフロジンのeGFR勾配に対する効果は、腎転帰に対する本剤の効果と密接に一致しなかったが、この観察は、特に低リスク患者における腎イベントの数が少ないために制限されている。

今回の解析の主な限界は、二重盲検療法の期間が比較的短く、eGFRの変化と腎臓の主な有害転帰の発生を関連付ける能力に限界があったことである。

結論：

エンパグリフロジンは、EMPEROR-Reduced試験およびEMPEROR-Preserved試験のデータをプール解析した場合、別々に解析した場合でも、KDIGOの全てのリスク分類において心血管死またはHF入院のリスクを減少させた。

「総勾配（Total eGFR slope）法：ベースラインから治療薬投与終了までの期間を対象」を用いた場合、SGLT2阻害薬のイニシャルディップによる腎内血行動態への影響が含まれる為、eGFR勾配に対するSGLT2阻害薬の真の治療効果を過小評価する可能性がある。

J Am Coll Cardiol. 2023 May 16;81(19):1902-1914.

プライマリケア医によるCKD診療促進プログラムの長期的有効性

やまちゃん — Sat, 09 Dec 2023 10:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35195257/　　

タイトル：Long-term effectiveness of a primary care practice facilitation program for chronic kidney disease management: an extended follow-up of a cluster-randomized FROM-J study

＜概要（意訳）＞

目的：

プライマリケア医（PCP）を対象とした「集学的ケア診療促進プログラム」は、慢性腎臓病（CKD）の転帰を改善することが期待されているが、その長期的有効性に関する明確なエビデンスはない。

我々は以前に、このプログラムなしのA群とプログラムありのB群の2群からなる3年半のクラスター無作為化比較試験（FROM-J study）を行った。

本研究の目的は、FROM-J研究の10年間の延長追跡調査を通じて、CKD転帰に対する診療促進プログラムの長期的有効性を評価することとした。

方法：

FROM-J10研究は、FROM-J試験に登録されたCKD患者のコホート研究であり、PCP（プライマリケア医）を対象としたCKD臨床促進プログラムの有効性を評価するクラスター無作為化比較試験であり、A群（標準介入：CKD診療ガイドブックに従った標準治療）とB群（診療促進プログラムによる集学的ケア介入）の2群からなる。

本研究では、49地域の医師会から合計489例のPCPが登録され、2,417例のCKD患者が登録された。

その後、各地域の医師会が無作為に2つのグループに分けられた。

当初、FROM-J研究は介入期間3.5年の研究として計画され、その結果が報告されている。

その後、集学的ケア介入の長期的効果を調査する為、研究開始5年後と10年後に追加のデータ収集と解析が行われた。

心血管死［非致死的心筋梗塞（入院を要するもの）、非致死的脳卒中（入院を要するもの）、心不全（入院を要するもの）を含む］、腎代替療法［（RRT、血液透析、腹膜透析、腎移植を含む）の開始］、死亡の各入力欄が質問票に作成され、イベント発生日が記入された。

これらの各イベントの調査欄から、その件数と発生日を集計した。

さらに、CVD（心血管疾患）に関する情報の信憑性を確保するため、CVDイベント発生時の医療機関名、担当医師名、発生日も記入した。

質問票は、患者が死亡しても親族が回答できるように作成し、患者宅へ送付した。

したがって、患者が居住地を変えない限り、データを収集することが可能であった。

さらに、血清クレアチニン値を毎年記録するよう求めた。

本研究は、ヘルシンキ宣言を遵守し、筑波大学臨床研究倫理委員会の承認を得て実施された。

主要評価項目は、「CVDイベント、RRTの開始、eGFR 50％低下の複合エンドポイント」とした。

CVDイベントは、［心血管死、非致死的心筋梗塞（入院を要する）、非致死的脳卒中（入院を要する）、心不全（入院を要する）］と定義され、カウントされた。

RRTは、［慢性維持透析（血液透析、腹膜透析）および腎移植］と定義し、これらの治療の開始をカウントした。

eGFR 50％低下は、登録時点から連続する2点以上で初めて50％以上の低下が観察された時点と定義し、3点以上のeGFR測定がある場合は、線形回帰式から50％低下が推定された時点をイベントと定義した。

副次評価項目は、「死亡率、eGFR低下率、PCP（プライマリケア医）と腎臓専門医の連携率」であった。

eGFR低下率は、eGFR値に基づき一般化線形モデルまたは混合モデルを用いて算出した。

PCPから腎臓専門医への紹介率は、以下のように計算された：

研究開始から最終観察時点までに腎臓専門医に紹介された数/分析された患者数

PCPへの再導入率は、研究開始から最終観察時点までに腎臓専門医に紹介され、その後PCPに戻った患者の数として算出した。

イベントは2008年10月1日から2018年10月31日まで、検査データは2018年10月1日から2019年3月31日までが対象となった。

主要および副次評価項目の解析に加えて、腎機能の急速な悪化の発生率も調査した。

急速な悪化とは、登録時からCKD病期分類の2ステージ以上の進行と定義した。

G3期は、G3aとG3bを別々の病期として解析した。

腎機能の急速悪化の解析では、登録時のベースラインeGFRが欠落している場合は、1年以内の最も近いeGFR値で代用した。

Nephrol Dial Transplant. 2023 Jan 23;38(1):158-166.

結果：

FROM-J研究開始5年後の調査では、2,070例［A群1,069例（標準介入）、B群1,001例（集学的介入）］のデータを得た。

さらに、10年後の調査では、1,473例（A群785例、B群688例）のデータを得た。

FROM-Jで行われた解析に基づくと、FROM-Jに登録された2,471例のCKD患者の内、2,379例（A群1,195例、B群1,184例）がFROM-J10研究の解析対象となった。

ベースラインの患者特性では、A群（標準介入）よりもB群（集学的介入）の方が有意に高かった。

さらに、登録時のCKD病期にも2群間で有意な差が認められた（p=0.03）。

主要評価項目（CVDイベント、RRT開始、eGFR50％低下の複合エンドポイント）は、B群（集学的介入）の方がA群（標準介入）よりも低い傾向にあったが、その差は統計学的に有意ではなかった（p=0.051）。

また、主要評価項目の各発症率も検討した。

CVDイベントの発生率は、A群（標準介入）よりB群（集学的介入）で有意に低かった（p =0.001）。

「集学的ケア診療促進プログラム」によるCVDイベントの絶対リスク減少率（ARR）は4.1％であり、NNT(1例の患者のCVDを予防するために必要な治療必要数)は24.4であることが示唆された。

次に、カプラン・マイヤー法を用いてイベント発生率を検討した。

「CVDイベント、RRT開始、eGFR50％低下の複合エンドポイント」に有意な差はなかったが（p=0.09）、CVDイベント発生率はA群（標準介入）よりB群（集学的介入）で有意に低かった（p=0.02）。

RRT開始およびeGFR 50％低下に関しては、両群に差はみられなかった。

Nephrol Dial Transplant. 2023 Jan 23;38(1):158-166.

副次評価項目（死亡率、eGFR低下率、PCPと腎臓専門医の連携率）の死亡率には、有意な差はなく、カプラン・マイヤー法でも有意な差は認められなかった。

また、登録時の異なるCKD病期における両群間の死亡率に有意な差はなかった。

全患者を解析に含めた場合、eGFR低下率に有意差は認められなかった。

これは介入3.5年後の解析結果と同じであった。

しかし、介入3.5年後の解析では、登録時のCKDステージがG3期の患者においてのみ、eGFR低下率がB群（集学的介入）で有意に低かった。

そこで、前回のFROM-J研究の解析に続き、今回の10年追跡研究でもCKDステージ別のeGFR低下率の解析を行った。

その結果、eGFR低下率は、登録時にステージG3a期の患者においてのみ、B群（集学的介入）の方がA群（標準介入）よりも有意に低かった。

PCPから腎臓専門医への紹介率および腎臓専門医からPCPへの逆紹介率は、介入3.5年後の解析結果と同様に、A群（標準介入）よりもB群（集学的介入）で高かった。

早期CKD患者における腎機能の急速な悪化の発生率は、将来のESKD（末期腎不全）リスクの代用指標となる可能性がある。

そこで、登録時のG3b期より早期のCKD患者において、「集学的ケア診療促進プログラム」が腎機能の急速な悪化を抑制できるかどうかを検討するために追加解析を行った。

登録時からCKD病期分類の2ステージ以上の進行と定義した。

解析の結果、腎機能の急速な悪化は、登録時にG3a期の患者においてのみ、A群（標準的介入）よりB群（集学的介入）で有意に低かった。

Nephrol Dial Transplant. 2023 Jan 23;38(1):158-166.

考察：

この10年間の縦断的コホート研究は、PCP（プライマリケア医）によるCKD管理のための集学的ケアを活用したCKD診療促進プログラムの長期的効果を評価したものである。

主要複合アウトカムに統計学的有意差はなかったが、CVDイベントの発生率はB群（集学的介入）で有意に低かった。

CKD患者におけるCVDイベントの予防は、公衆衛生上の重要な課題である。

最近、SGLT2阻害薬がCVDイベントを予防できることが多くの報告で明らかになったが、

本研究の「集学的ケア診療促進プログラム」によるCVDイベントのNNT24.4(1例の患者のCVDを予防するために必要な治療必要数)は、それらと同等かそれ以上のようである。

本研究では、集学的介入のどの点がCVDの減少に最も効果的であったかを明らかにすることは困難であった。

3.5年間の介入後の結果では、いくつかの測定ポイントにおいて、BMI、HbA1c、SBPおよびDBPなどのデータが、A群（標準介入）よりもB群（集学的介入）で良好に改善したことが示された。

一方、追加解析の結果、腎臓専門医への紹介の有無とCVDイベントの発症は統計的に関連していないことが明らかになった。

我々は、PCPによる「集学的ケア診療促進プログラム」が、複数因子の複合的な改善によりCVDイベントの減少につながったという仮説を立てた。

登録時にG3a期の患者において、eGFRの全体的な低下率はA群（標準介入）で2.35±3.87mL/分/1.73m^２/年、B群（集学的介入）で1.68±2.98mL/分/1.73m^２/年であった。

A群とB群におけるeGFRの低下速度の差が持続すれば、約20年後にRRT開始率が両群間で有意に異なる可能性がある。

糖尿病患者を対象としたSTENO-2試験で観察されたように、死亡を含む腎転帰への影響を示すのに20年以上を要した。

また、FROM-J研究の登録時の平均年齢は、A群（標準介入）で63.2歳、B群（集学的介入）で62.8歳であり、FROM-J研究から20年後の両群の参加者の平均年齢は80歳以上となる。

日本では、60歳代の早期CKD患者数が増加すると予想されており、これらの患者の20年後以降のRRT導入を回避することは、将来的に社会的な大きな意味を持つ。

この傾向を検討するため、過去10年間にCKD病期分類が2ステージ以上に進行した患者を急速悪化群とした。

その結果、登録時にG3a期の患者において、腎機能の急速な悪化の発生率はA群（標準介入）よりもB群（集学的介入）で有意に低かった。

先行研究でも同様に、教育プログラムがG3a期のCKD患者に有効であることが示されているが、本研究では、PCP（プライマリケア医）を受診しているCKD患者においても、この教育的向上が観察されることがわかった。

本研究にはいくつかの限界がある。

第一に、前述のように実際の介入期間は3.5年に限られており、それ以上の期間の医療支援システムの効果を明らかにすることはできない。

第二に、FROM-J10研究は、長期コホート研究であり、データはPCPから得たものであるため、追跡不能、病院閉鎖による無回答、リコールバイアスなどの影響は否定できない。

しかし、長期研究として5年目に2,070例、10年目に1,473例のデータを収集することができたので、本研究の信頼性を確保するのに十分なデータ収集率であったと考える。

結論：

PCP（プライマリケア医）によるCKD診療促進プログラムは、CVD（心血管疾患）イベントを確実に減少させ、将来のESKD（末期腎不全）への進行を抑制する可能性がある。

Nephrol Dial Transplant. 2023 Jan 23;38(1):158-166.

日本の慢性腎臓病患者に対する多職種ケアチーム介入の有効性と現状

やまちゃん — Sun, 05 Nov 2023 03:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37002509/　

タイトル：Effectiveness and current status of multidisciplinary care for patients with chronic kidney disease in Japan: a nationwide multicenter cohort study

＜概要（意訳）＞

目的：

慢性腎臓病（CKD）の患者数は世界中で増加している。

日本では2005年に約1,330万人の成人がCKDと推定され、2015年には1,480万人に増加し、日本の高齢化を反映している可能性がある。

それに伴い、日本で腎代替療法（RRT）を開始する末期腎臓病の患者数は年々増加しており、透析療法を受ける患者数は34万人を超えている。

日本の透析人口は100万人当たり2,682人で、台湾に次いで世界で2番目に多い。

CKDが進行する危険因子には、高血圧、糖尿病、加齢などがあり、その結果、腎機能が悪化し、末期腎臓病や心血管疾患（CVD）に至る可能性がある。

CKDは、その疫学的特徴、高い死亡率、多額の医療費から、国際的に認識されている公衆衛生問題である。

したがって、CKD患者の重要な治療目標は、疾患の進行を遅らせ、合併症を最小限に抑え、QOLを改善することである。

集学的ケアモデルは、異なるが相互補完的なスキル、知識、経験を持つ様々な専門分野を包含し、患者の身体的・心理社会的ニーズの観点からヘルスケアを改善し、最適な結果を達成することを目的としている。

しかしながら、臨床現場におけるCKD患者に対する標準的治療の向上は、まだまだ求められている。

日本では、CKDの進行予防と患者のQOLの向上・維持を目的として、2017年に日本腎臓病協会（JKA）により、一定の要件を満たした看護師、管理栄養士、薬剤師がCKDEとしての資格を得ることができる「腎臓病療指導養士（CKDE）」制度が創設された。

すべてのCKDEは、生活習慣の改善、食事指導、CKDの病期に応じた薬物療法など、CKD患者を管理するための基本的なスキルを習得しており、CKDの集学的治療において重要な役割を果たしている。

2022年までに、日本には1,935人がCKDEの資格を取得し、腎臓専門医とCKDEによるCKD患者の集学的治療の普及に寄与している。

しかしながら、日本におけるCKD患者における集学的治療と腎機能との関連を検討した研究は限られており、これらの研究は単一施設の少数患者を対象としたものであった。

我々の多施設コホート研究では、CKD患者における集学的治療の現状と、集学的治療がCKD患者の腎機能悪化の抑制に寄与できるかどうかを調査した。

方法：

本研究は、24施設の医療機関に登録された約3,000例の日本人患者を対象とした多施設共同後ろ向きコホート研究として計画された。

2015年1月から2020年12月までの間に、集学的治療を受ける12ヵ月前から24ヵ月後までの腎機能データが得られたCKD患者を対象とした。

除外条件は、「20歳未満、eGFR≧60mL/分/1.73m²、活動性の悪性腫瘍、移植を受けた患者、長期の透析歴、年齢、性別、腎機能に関するデータが不足している患者」とした。

主要評価項目は、「集学的治療の介入12ヵ月前から24ヵ月後までのeGFRの年間低下率（ΔeGFR）」であった。

副次評価項目は、「集学的治療の介入12ヵ月前から24ヵ月後までの蛋白尿の年次変化と、2021年末までの全死亡およびRRT（血液透析、腹膜透析、腎移植）開始の複合転帰」とした。

この複合転帰は、2021年末までに発生した全死亡またはRRT（腎代替療法）のいずれかのイベントを評価した。

集学的治療は、「腎臓専門医と、看護師、登録栄養士、薬剤師、理学療法士、ソーシャルワーカー、臨床工学技士、臨床検査技師などの他分野の専門家から構成される多職種」によるCKD患者の集学的ケア（医学的管理、患者教育、CKD病期に応じた生活習慣の改善指導等）と定義した。

集学的治療は、「腎臓病療養指導士のためのCKD指導ガイドブック」に準拠した内容で実施した。

結果：

＜集学的治療開始時における患者特性＞

試験期間中に登録された3,146例の内、131例（CKDステージ1または2の118例、ベースライン時の腎機能データがない13例）が除外され、3,015例が解析対象となった。

平均年齢は、70.5±11.6歳で、74.2％が男性であった。

eGFRの中央値、23.5 mL/min/1.73m²、UPCR中央値は1.13 g/gCrであった。

CKD重症度は、ステージ3bが761例（25.2％）、ステージ4が1,248例（41.4％）、ステージ5が726例（24.1％）であった。

CKDの最も一般的な原因は、糖尿病性腎症であり、次いで高血圧、糸球体腎炎であった。

＜多職種チームによるCKD患者の介入＞

介入は半数以上の患者に「入院」で行われ、残りの患者は「外来」で行われた。

多職種チームメンバーの大半は管理栄養士（90.4％）で、看護師（86.2％）、薬剤師（62.3％）、理学療法士（25.9％）が続いた。

多職種ケアチームメンバーの平均人数は4人で、5人のチームメンバーによる介入を受けた患者は33.7％、4人のチームメンバーによる介入を受けた患者は29.2％であった。

＜集学的治療前後のΔeGFR＞

全体におけるeGFRの年間平均低下率（ΔeGFR）は、集学的治療の介入前では-6.0±9.0であったが、介入後6ヵ月では-0.34±5.78、12ヵ月では-1.40±6.82、24ヵ月では-1.45±4.04となり、その差は、介入後のすべての評価時点で有意であった（p＜0.0001）。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jun;27(6):528-541.

さらにDM群における平均ΔeGFRは、介入前では-6.60±9.5、介入後6ヵ月では-1.04±5.92、12ヵ月では-2.28±7.39、24ヵ月では-2.06±4.50となり、その差は、介入後のすべての評価時点で有意であった（p＜0.0001）。

非DM群においては、それぞれ、-5.55±8.56、0.20±5.61、-0.76±6.29、-1.06±3.66となり、その差は、介入後のすべての評価時点で有意であった（p＜0.0001）。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jun;27(6):528-541.

CKDステージ3の患者における平均ΔeGFRは、介入前では-4.05±9.19、介入後6ヵ月では-0.53±6.84、12ヵ月では-1.82±7.43、24ヵ月では-1.83±4.21であった。

その差は、介入後のすべての評価時点で有意であった。

CKDステージ3の患者における平均ΔeGFRをG3aとG3bのサブグループに分けると、その差は、ステージG3bでのみ有意であった。

CKDステージ4の患者における平均ΔeGFRは、介入前では-6.20±8.35、介入後6ヵ月では-0.19±5.01、12ヵ月では-1.33±6.14、24ヵ月では-1.54±3.66となり、その差は、介入後のすべての評価時点で有意であった（p＜0.0001）。

CKDステージ5の患者における平均ΔeGFRは、介入前では-8.43±9.13、介入後6ヵ月では-0.33±5.42、12ヵ月では-0.72±6.98、24ヵ月では-0.20±4.36となり、その差は、介入後のすべての評価時点で有意であった（p＜0.0001）。

「平均ΔeGFR」と「多職種ケアチームのメンバー数」との間には有意な相関はみられなかったが、すべての時点において「平均ΔeGFR」と「多職種ケアチームによる介入回数」との間には有意な相関がみられた（p<0.05; Supplementary Table 1)。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jun;27(6):528-541.

＜集学的治療後の蛋白尿の変化＞

UPCR中央値は、ベースライン時の1.13 g/gCrから、介入後6ヵ月で0.96 g/gCr（p＜0.0001）、12ヵ月で0.82 g/gCr（p＜0.0001）、24ヵ月で0.78 g/gCr（p＝0.019）となり、その差は、介入後のすべての評価時点で有意に低下した。

DM群では介入後すべての測定時期で、UPCRに有意な減少がみられたが、非DM群では6ヵ月時のみであった（p=0.0003）。

介入後12ヵ月および24ヵ月における「UPCRの変化率」と「多職種ケアチームのメンバー数」との間には有意な相関がみられたが、すべての時点において「UPCRの変化率」と「多職種ケアチームによる介入回数」との間には有意な相関はみられなかった(Supplementary Table 2)。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jun;27(6):528-541.

＜転帰＞

観察期間の中央値は35ヵ月［20-50ヵ月］で、この間に149例（4.9％）が死亡し、747例（24.8％）がRRTを開始し、66例（2.2％）が追跡不能となった。

RRTの内訳は、血液透析が618例（82.7％）、腹膜透析が66例（8.8％）、腎移植が25例（3.5％）であった。

DM群の患者特性では、男性、CVD合併、若年、BMIとUPCRが高く、eGFRと血清アルブミン値が低い傾向がみられた。

「複合エンドポイント（全死亡およびRRT開始）」に対するKaplan-Meier解析では、DM群と非DM群の間に有意差が認められた（log-rank p<0.0001）。

非DM群（参照群）と比較して、DM群の「全死亡およびRRT開始」の非調整ハザード比［HR 1.74（95％CI 1.53-1.99）］は、有意に高かった（p<0.0001）。

年齢、性別、CVD既往歴などの背景因子で調整したDM群のハザード比［HR 1.68（95％CI 1.47-1.93）］は、有意に高かった（p<0.0001）。

背景因子とベースライン時のBMI、ヘモグロビン、血清アルブミン、eGFR、UPCR値などの検査データをさらに調整したDM群のハザード比［HR 1.28（95％CI 1.09-1.51）］は、有意に高かった（p<0.0001）。

「全死亡」に対するKaplan-Meier解析では、DM群と非DM群の間に有意差が認められた（log-rank p=0.31; Supplementary Fig. 2）。

非DM群（参照群）と比較して、年齢、性別、CVD既往歴などの背景因子で調整したDM群のハザード比［HR 1.49（95％CI 1.08-2.06）］は、有意に高かった。

背景因子とベースライン時のBMI、ヘモグロビン、血清アルブミン、eGFR、UPCR値などの検査データをさらに調整したDM群のハザード比［HR 1.49（95％CI 1.01-2.19）］は、有意に高かった（p=0.044; Supplementary Table 3）。

糖尿病（DM）患者は、CKD重症度が高くなるにつれて、BMI、ヘモグロビン、血清アルブミン、HbA1cが減少し、UPCRは増加した。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jun;27(6):528-541.

全死亡およびRRT（血液透析、腹膜透析、腎移植）開始の複合イベント発生率は、CKD重症度が高くなるにつれて増加した（log-rank p<0.0001）。

Kaplan-Meier解析では、ベースライン時のCKD重症度によって全死亡率が有意に異なることが明らかになった（log-rank p=0.0009；Supplementary Fig. 2）。

CKD重症度のG3a群と比較して、年齢、性別、CVDの既往、DMの有無などの背景因子で調整した、G3b群、G4群、G5群のハザード比は、それぞれ、HR 2.43（95％CI 1.04-7.08）、HR 2.49（95％CI 1.11-7.17）、HR 3.77（95％CI 1.61-11.0）であった。

しかしながら、背景因子とベースライン時のBMI、ヘモグロビン、血清アルブミン、UPCR値などの検査データをさらに調整したところ、G5群のみ、G3a群と比較したハザードが高かった［HR 3.03（95％CI 1.01-9.11）］（p=0.048; Supplementary Table 4)。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jun;27(6):528-541.

全死亡およびRRT（血液透析、腹膜透析、腎移植）開始の複合エンドポイントと「多職種ケアチームのメンバー数」には、有意な関連がみられた。

多職種ケアチームのメンバーが一人増えるごとの、ハザード比は、HR 0.85（95％CI 0.80–0.89 ）となり、複合イベント発生率の有意な減少が示された（p<0.0001）。

同様に、「多職種ケアチームによる介入回数」にも、有意な関連がみられた。

多職種ケアチームによる介入回数が一回増えるごとの、ハザード比は、HR 0.97（95％CI 0.96–0.98 ）となり、複合イベント発生率の有意な減少が示された（p<0.0001）。

複合イベント発生率に対するハザード比を多職種ケアチームの専門分野構成によって比較したところ、管理栄養士［HR 0.47（95％CI 0.35-0.63）、および理学療法士［HR 0.39（95％CI 0.31-0.48）が多職種ケアチームに含まれる場合、複合イベント発生率の有意な減少が示された（p<0.0001）。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jun;27(6):528-541.

多変量Cox比例ハザード回帰分析により、「糖尿病の有無、男性、CVDの既往、ベースライン時のヘモグロビン値、eGFR値、UPCR値、管理栄養士と理学療法士による介入」は、複合イベントの独立した予測因子として同定された。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jun;27(6):528-541.

結論：

多職種ケアチームによる集学的治療は、CKD患者におけるeGFRの年間低下率を有意に遅らせ、原疾患に関係なく有効であることを示した。

CKD重症度のG3〜G5の患者には、集学的治療が推奨される。

CKDE（腎臓病療指導養士）システムが、CKD患者の医療水準の向上に寄与することを確認するためには、さらなる研究が必要である。

心不全患者におけるSGLT2阻害薬のアルブミン尿に対する影響

やまちゃん — Fri, 03 Nov 2023 01:00:00 +0000

PubMed URL：　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36129693/　

タイトル：Association of Empagliflozin Treatment With Albuminuria Levels in Patients With Heart Failure: A Secondary Analysis of EMPEROR-Pooled

＜概要（意訳）＞

目的：

アルブミン尿は、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）としてルーチンに評価され、糸球体濾過バリアの構造的損傷を示し、腎臓および心血管系の予後不良と関連している。 SGLT2阻害薬は2型糖尿病患者のUACRを低下させることが証明されているが、心不全患者のUACRに対する影響については、まだ十分に研究されていない。

本研究では、幅広い左室駆出率レベルの心不全患者を対象としたエンパグリフロジンの大規模臨床試験における「ベースラインのアルブミン尿、およびアルブミン尿の変化」とアウトカムの関連を解析した。

方法：

この事後解析では、EMPEROR-Reduced試験（EF≦40％の心不全患者を対象）とEMPEROR-Preserved試験（EF＞40％の心不全患者を対象）の国際多施設無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照試験の患者データを統合し、EMPEROR-Pooled解析を実施した。

各試験でベースラインのUACRデータが欠落している患者は、解析から除外した。

EMPEROR-Preserved試験は2017年3月27日から2021年4月26日まで、EMPEROR-Reduced試験は2017年4月6日から2020年5月28日まで実施された。

本研究では、これらのデータを2022年1月から6月まで分析した。

アルブミン尿は、朝排尿時のスポット尿検体からUACRを用いて評価され、無作為化時およびその後の各試験来院時（4週目、12週目、32週目、52週目、その後は24週毎）に採取され、中央検査室で分析された。

正常アルブミン尿はUACR＜30 mg/g、微量アルブミン尿はUACR 30～299 mg/g、顕性アルブミン尿はUACR≧300 mg/gと定義された。

EMPEROR試験の主要評価項目は「心血管死または心不全の初回発現までの期間」であり、重要な副次評価項目は「初発および再発の心不全の発現、eGFRのベースラインからの変化の傾き」、その他の副次評価項目（探索的）は「腎の複合評価項目イベント（慢性透析、腎移植、または持続的なeGFR低下のいずれか）の初回発現までの期間等」、その他の評価項目（探索的）は「治験薬投与中止後30日までのeGFRのベースラインからの変化等」であった。

追加の事後解析では、「ベースライン時に顕性アルブミン尿を認めなかった患者における顕性アルブミン尿への進展、およびベースライン時に顕性アルブミン尿を認めた患者における正常アルブミン尿または微量アルブミン尿への持続的寛解」におけるエンパグリフロジンとアルブミン尿の変化との関連を検討した。

UACRの経時的変化についても、コホート全体、ベースラインのUACRと糖尿病のサブグループ別に評価した。

最後に、ベースラインのUACRカテゴリー別に治療の安全性を評価した。

結果：

合計9,673例（平均年齢69.9歳、女性3,551例［36.7％］、男性6,122例［63.3％］、アジア人1,496例［15.5％］、黒人514例［5.3％］、白人7,130例［73.7％］、その他の人種476例［4.9％］）の患者が組み入れられた。

EMPEROR-Reduced試験からは3,710例、EMPEROR-Preserved試験からは5963例が含まれ、ベースラインのUACRが欠落していた45例（0.5％）は全集団から除外された。

プール集団では、5,552例が正常アルブミン尿（UACR＜30mg/g）であり、1025例が顕性アルブミン尿（UACR＞300mg/g）であった。

正常アルブミン尿と比較して、顕性アルブミン尿の患者背景は、「若年、白人以外の人種、肥満、男性、ヨーロッパ以外の地域、NT-proBNP、高感度トロポニンTの高値、高血圧、NYHA分類の重症度が高い、心不全の罹病期間が長い、12ヶ月未満の心不全入院が多い、糖尿病（インスリン使用を含む）、高血圧、低eGFR、ACE阻害薬またはARBおよびMRAの使用頻度が低い」という特徴があった。

左室駆出率（LVEF）は、UACRのカテゴリー間で同様であった。

＜ベースライン時のUACR値別におけるエンパグリフロジンと評価項目との関連性＞

プラセボ群では、ベースライン時のUACRの値が高いほど、各評価項目のイベント増加が観察された。

例えば、UACR＞300mg/gの患者は、UACR＜30mg/gの患者に比べて、主要評価項目のイベント（心血管死または初発の心不全入院までの期間）の発生率が2.7倍（100人年当たり22.2対8.2）、心血管死イベントの発生率が2.3倍（100人年当たり8.2対3.6）高かった。

エンパグリフロジン群では、全解析［心血管死または心不全の初回発現までの期間、心血管死、初発の心不全入院、初発および再発の心不全入院、全死亡、腎複合エンドポイント等］におけるアウトカムとの関連は、ベースライン時のUACR値に関わらず、一貫していることが示された（交互P値>0.05）。

例えば、主要評価項目のイベント発生率は、プラセボと比較して、UACR＜30mg/gの患者で20％の減少［HR 0.80（95％CI 0.69-0.92）］、UACR30-299mg/gの患者で26％の減少［HR 0.74（95％CI 0.63-0.86）］、UACR>300mg/gの患者で22％の減少［HR 0.78（95％CI 0.63-0.98）］が示された（交互P値=0.71）。

JAMA Cardiol. 2022 Nov 1;7(11):1148-1159.

＜UACR値別におけるエンパグリフロジンとeGFR年間低下速度との関連性＞

エンパグリフロジン群は、ベースライン時のUACR値に関わらず、eGFRの年間低下速度を緩やかにすることが示された（交互P値=0.57）。

UACR＜30mg/gにおけるeGFR年間低下速度は、それぞれ、

プラセボ群で、-2.4（95％CI -2.6～-2.1）mL/min/1.73m²/年であった。

エンパグリフロジン群で、-0.8（95％CI -1.0～-0.5）mL/min/1.73m²/年であった。

eGFR年間低下速度の勾配差は、1.6（95％CI 1.2～1.9）mL/min/1.73m²/年であった。

UACR 30～299mg/gにおけるeGFR年間低下速度は、それぞれ、

プラセボ群で、-2.5（95％CI -2.9～-2.2）mL/min/1.73m²/年であった。

エンパグリフロジン群で、-1.4（95％CI -1.7～-1.0）mL/min/1.73m²/年であった。

eGFR年間低下速度の勾配差は、1.2（95％CI 0.7～1.6）mL/min/1.73m²/年であった。

UACR>30mg/gにおけるeGFR年間低下速度は、それぞれ、

プラセボ群で、-4.0（95％CI -4.6～-3.3）mL/min/1.73m²/年であった。

エンパグリフロジン群で、-2.3（95％CI -2.9～-1.6）mL/min/1.73m²/年であった。

eGFR年間低下速度の勾配差は、1.7（95％CI 0.8～2.6）mL/min/1.73m²/年であった。

JAMA Cardiol. 2022 Nov 1;7(11):1148-1159.

安全性に関しては、ベースライン時のUACR値が高い患者で、有害事象、投与中止に至った有害事象、重篤な有害事象、急性腎不全の頻度が高かった。

しかしながら、プラセボ群とエンパグリフロジン群の間には差はなかった。

JAMA Cardiol. 2022 Nov 1;7(11):1148-1159.

＜エンパグリフロジンと顕性アルブミン尿への進展、および正常アルブミン尿または微量アルブミン尿への寛解との関連性＞

ベースライン時に、顕性アルブミン尿を認めなかった8,648例（エンパグリフロジン4,312例、プラセボ4,336例）において、エンパグリフロジン群は、プラセボ群と比較して、顕性アルブミン尿の新規発生率の低下が示された（100人年当たりエンパグリフロジン5.7件 vs. プラセボ7.1件、［HR 0.81（95％CI 0.70-0.94）；p=0.005］。

この傾向は、サブグループ間（年齢、左室駆出率、糖尿病の有無、ベースラインのeGFR、BMI、心不全の既往歴）でも一貫していることが示された。

ベースライン時に、顕性アルブミン尿であった1,025例（エンパグリフロジン525例、プラセボ500例）において、エンパグリフロジン群は、プラセボ群と比較して、正常アルブミン尿または微量アルブミン尿への寛解率の増加が示された［HR 1.31（95％CI 1.07-1.59）；p=0.009］。

エンパグリフロジン群の顕性アルブミン尿から正常アルブミン尿または微量アルブミン尿への寛解率は、年齢が高くなるほど大きくなる傾向が観察された［65歳未満の患者で［HR 1.04（95％CI 0.75-1.44）］、65～75歳の患者で［HR 1.30（95％CI 0.91-1.86）］、75歳超の患者で［HR 1.77（95％CI 1.23-2.56）］（交互P値=0.03）。

JAMA Cardiol. 2022 Nov 1;7(11):1148-1159.

＜エンパグリフロジンとアルブミン尿の経時的関連性＞

エンパグリフロジン群は、プラセボ群と比較して、全集団におけるUACRの経時的変化と有意な関連は認められなかった［HR 0.99（95％CI 0.95-1.05）］。

しかしながら、アルブミン尿の減少は、ベースライン時のUACR高値カテゴリーで、より顕著であった（UACR＜30mg/gで［HR 1.04（95％CI 0.97-1.11）］、UACR30-300mg/gで［HR 0.95（95％CI 0.87-1.04）］、UACR＞300mg/gで［HR 0.88（95％CI 0.75-1.03）］（交互P値＝0.04）。

ベースライン時の糖尿病有無におけるUACRの変化は、糖尿病の患者では有意であった［HR 0.91（95％CI 0.85-0.98）］が、糖尿病のない患者では有意ではなかった［HR 1.08（95％CI 1.01-1.16）］。

JAMA Cardiol. 2022 Nov 1;7(11):1148-1159.

結論：

このEMPEROR-Pooled試験の事後解析では、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、ベースライン時のUACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）値に関わらず、心血管死または心不全入院の減少、顕性アルブミン尿への進展抑制、正常アルブミン尿または微量アルブミン尿へ寛解する頻度が高かった。

エンパグリフロジンは、全集団におけるUACRの低下と関連しなかったが、糖尿病患者では非糖尿病患者よりもUACRの低下効果が大きかった。

さらに、ベースライン時のUACR値が高い患者では、UACRの低下傾向が観察された。

これらの所見は、エンパグリフロジンによるアルブミン尿の減少を観察するためには、アルブミン尿値が高いことが必要であることを示唆するだろう。

日本人一般集団におけるCKD発症に対する高血圧と糖尿病の影響

やまちゃん — Fri, 17 Feb 2023 23:30:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36171326/　　　

タイトル：Impact of hypertension and diabetes on the onset of chronic kidney disease in a general Japanese population

＜概要（意訳）＞

背景：

高血圧と糖尿病は、いずれも慢性腎臓病 (CKD) の主要な危険因子である。

しかしながら、一般集団におけるCKD発症に対する高血圧、糖尿病、高血圧および糖尿病の影響を調査した研究はほとんどない。

本研究では、高血圧と糖尿病のどちらが日本人一般集団におけるCKD発症に影響するかを調査した。

方法：

日本では、2008年4月に特定健診・特定保健指導が開始された。

これは、メタボリックシンドロームの発症を管理することにより、40～74 歳の心血管疾患を予防することを目的としている。

本研究では、大阪府羽曳野市で実施された特定健康診査（特定健診）のデータを使用した。

2013年度に特定健診を受診した羽曳野市内の住民8,704例を対象とした。

特定健診でCKDと診断された日、または2018年3月末日まで、経過観察を行った。

8,704例の内、CKD を罹患していた1,020例、脳卒中または心臓病の既往のある662例、ベースラインのデータが不完全な59例、2013年（ベースライン）に特定健診を受けたが、その後4年間、特定検診を受けなかった1,140例は除外された。

したがって、残りの5,823例(男性 2,166例、女性 3,657 例) が分析対象となった。

結果：

5,823例の内、3,073例（男性989例、女性2,084例）は「高血圧（HT）および糖尿病(DM)

の罹患なし(None)」、2,183例（男性862例、女性1,321例）は「高血圧(HT)」、258例（男性141例、女性117例）は「糖尿病(DM)」、309例（男性174例、女性135例）は「HT + DM」に分類された。

「None」のグループは、他の3つのグループよりも、比較的若く、BMIが低かった。

脂質異常症の有病率は、「None」グループで最も低く、「HT+DM」グループで最も高かった。

平均追跡期間3.0年の間に、合計17,695例（男性6,370例、女性11,325例）の内、759例の新規CKDが発症した。

「None」のグループと比較した、全体におけるCKD発症のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

「HT」：1.56 (1.33–1.83)

「DM」：1.22 (0.86–1.75)

「HT+DM」：2.83 (2.22–3.63)

となり、「高血圧」、「高血圧および糖尿病」を罹患したグループは、CKD発症に有意な関連が示された。

一方で、「糖尿病」を罹患したグループは、CKD発症に有意な関連は示されなかった。

この結果は、男女別の性差においても一貫した傾向が示された。

CKD発症に対する人口寄与危険割合（PAF：人口に対してリスクの占める割合を考慮した

指標）は、「高血圧」で16.4％、「糖尿病」で0.8％、「高血圧+糖尿病」で7.2％であり、「高血圧」が最もPAFが高かった。

Hypertens Res. 2023 Feb;46(2):311-320.

65歳未満において、CKD発症に有意な関連が示されたのは、「全体」および「男性」の「高血圧」、「糖尿病」、「高血圧および糖尿病」を罹患したグループであった。

一方で、「女性」においては、「高血圧および糖尿病」を罹患したグループのみがCKD発症と有意に関連していた。

65歳以上において、CKD発症に有意な関連が示されたのは、「全体」、「男性」および「女性」の「高血圧」、「高血圧および糖尿病」を罹患したグループであった。

「糖尿病」の罹患は、全てのグループでCKD発症と有意な関連を示さなかった。

Hypertens Res. 2023 Feb;46(2):311-320.

結論：

日本人一般集団において、高血圧は糖尿病よりも、CKD発症の強力な危険因子であることが分かった。

CKD予防には、糖尿病の管理と同様に高血圧の管理が重要であることが示された。

粕屋地区CKD連携システムによる慢性腎臓病の進行抑制効果

やまちゃん — Mon, 13 Feb 2023 23:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36205816/　　　

タイトル：The effect of the Kasuya CKD network on prevention of the progression of chronic kidney disease: successful collaboration of a public health service, primary care physicians and nephrologists-community based cohort study

＜概要（意訳）＞

背景：

慢性腎臓病 (CKD) は、末期腎不全 (ESKD)、心血管疾患 (CVD)、全死亡の確立された危険因子である。

日本透析医学会の年次報告では、日本の慢性透析患者は年々増加し続けている為、CKDの進行を抑制することは、公衆衛生上における早急の優先課題である。

2008年4月には、40歳から74歳を対象とした特定検診・保健指導により全国的なスクリーニングプログラムが開始され、CKDおよびCVDの高リスク対象者の早期発見が促進された。

CKDは後期ステージになるまで無症状である為、健康診断はCKDの早期発見と進行抑制の治療を開始する重要な役割を果たす。

2012年には、福岡県粕屋地区の保健所、かかりつけ医、腎臓内科医、泌尿器科医と協力して、独自のCKD連携システムを開発した。

本研究では、粕屋地区CKD連携システムがCKD進行抑制に有効であるかどうかを明らかにすることを目的とした。

方法：

健康診断では、身長、体重、BMI、腹囲、血圧、TG、HDL-C、LDL-C、空腹時血糖、尿酸、クレアチニン、HbA1c、尿タンパク、尿潜血、尿糖が測定された。

アンケートでは、投薬、病歴、喫煙、歩行、運動、食生活、飲酒、睡眠などの生活習慣を評価した。

粕屋地区CKD連携システムには、久山町を除く6町と1市が含まれていた。

久山町は、1961年から九州大学と共同で独自の医療体制を図っているため除外した。

粕屋地区CKD連携システムの主なポイントを下記に示す。

「eGFR<30 ml/分/1.73m²の場合、または尿タンパクと尿潜血の両方が3+の場合」は、保健指導機関から直ちに腎臓専門医へ受診を勧める（緊急受診）通知が健診者に送付される。

30≦eGFR＜60 ml/min/1.73m²の場合、または尿蛋白が1+以上、または尿潜血が2+以上の場合」は、保健指導機関からかかりつけ医（一次医療機関）へ受診を勧める通知が健診者に送付される。

かかりつけ医では、血液と尿を再検査する必要がある。

「尿蛋白が2 +以上、または尿蛋白/クレアチニン比が0.5以上（高度蛋白尿）、または尿蛋白と尿潜血の両方が1+以上、またはeGFR＜50ml/min/1.73m²の場合（40歳未満または 70歳以上）」は、かかりつけ医から腎臓専門医（二次医療機関）への受診が勧められる。

また、「尿潜血が初めて 2+以上の場合」は、泌尿器科医への受診が勧められる。

「それ以外の場合」は、かかりつけ医は、CKDの危険因子および/または生活習慣を管理する。

粕屋地区CKD・糖尿病対策連携システムについて – 福岡県庁ホームページ (fukuoka.lg.jp)

Clin Exp Nephrol. 2023 Jan;27(1):32-43.

主要評価項目は、「eGFRの勾配の変化（eGFR低下速度）」とした。

2012年以前（2008年～2012年）と2012年以降（2013年～2017年）のeGFRの勾配を比較した。

副次評価項目は、「健康診断で測定されたパラメータの変化とアンケートの回答」とした。

2012年以前の最初の健康診断受診時、2012年の受診時、2012年以降の最後の受診時の各パラメータを比較した。

アンケートの回答変化を評価する為に、回答をポイントに換算した。

結果：

40歳から74歳までの41,302例の内、11,945例(29%)が健康診断を受診した。

1,700例（14％）は、CKDと診断され、その内、1,681例はかかりつけ医への受診勧告を受けた。

1,681例の内、742例（44％）は何らかの薬剤を服用していた

19例は直ぐに腎臓専門医への受診勧告を受け、その内、16例（84％）は何らかの薬剤を服用していた。

2012年にCKDと診断され、かかりつけ医への受診勧告をうけた1,681例の内、健診データが入手可能な1,591例が本研究に含まれた。

平均年齢は65歳、男性は781名、女性は810名であった。

平均収縮期および拡張期血圧は、それぞれ、126および75 mmHgであった。

平均LDL-Cは126mg/dl、平均尿酸値は5.8mg/dl、平均eGFRは59.0 ml/分/1.73m²であった。

CKDステージの割合は、それぞれ、G1（正常または高値：eGFR≧90）で3.2％、G2（正常または軽度低下：60≦eGFR＜90）で26.1％、G3a（軽度～中等度低下：45≦eGFR＜60）で62.0％、G3b（中等度～高度低下：30≦eGFR＜45）で8.0％、G4（高度低下：15≦eGFR＜30）で0.6％、G5（末期腎不全：eGFR<15）で0.1％であった。

尿蛋白は74.4%で陰性、尿潜血は66.2%で陰性、尿糖は97.9%で陰性であった。

すべての測定パラメータには、性差は示された。

降圧薬、血糖降下薬、高脂血症治療薬の服用割合は、それぞれ、35％、8％、22％であった。

以前にCKDと診断された割合は、わずか1%であった。

現喫煙者の割合は15%であり、運動する習慣があるのは約50％であった。

夕食が遅い、夕食後にスナックを食べる、朝食をとらないなど食習慣の乱れがあるのは、それぞれ、14例、10例、10例であった。

53%は飲酒習慣がなく、73%はよく眠れていた。

生活習慣の改善希望者は72例で、49%は保健指導サービスの利用を希望していた。

全体における2012年以前（2008年～2012年）の平均eGFR勾配は- 1.833 ml/min/1.73m^２/年であったが、2012年以降（2013年～2017年）の平均eGFR勾配は- 0.297 ml/min/1.73m^２/年と大幅な減少が示された[平均eGFR勾配差 -1.536 ;ｐ＝0.000）]。

CKDステージG2、G3a、G3ｂにおける2012年以前（2008年～2012年）の平均eGFR勾配は- 1.569、-2.016、-2.877 ml/min/1.73m^２/年、2012年以降（2013年～2017年）の平均eGFR勾配は-0.272、-0.122、-0.957 ml/min/1.73m^２/年となり、各CKDステージの平均eGFR勾配差は、それぞれ、大幅な減少[-1.297 ; p＝0.001、-1.894 ; p＝0.000、-1.920 ; p＝0.000]が示された。

CKDステージG4または5における2012年以前（2008年～2012年）の平均eGFR勾配は-2.773 ml/min/1.73m^２/年、2012年以降（2013年～2017年）の平均eGFR勾配は-1.700 ml/min/1.73m^２/年となり、平均eGFR勾配差に有意な差はなかった[-1.073 ; p＝0.705]。

ただし、症例は4例のみであった。

CKDステージG1における2012年以前（2008年～2012年）の平均eGFR勾配は2.368 ml/min/1.73m^２/年、2012年以降（2013年～2017年）の平均eGFR勾配は-2.226 ml/min/1.73m^２/年となり、平均eGFR勾配差は、有意な悪化が示された[4.594 ; p＝0.019]。

2012年にかかりつけ医を受診したかどうかで2012年前後の平均eGFR勾配を比較したところ、受診有りの2012年以降の平均eGFR勾配は-0.247 ml/min/1.73m^２/年、受診無しの2012年以降の平均eGFR勾配は-0.370 ml/min/1.73m^２/年となり、かかりつけ医の受診の有無に関わらず、平均eGFR勾配は大幅に緩やかになったことが示された。

2012年にかかりつけ医を受診した後、保健指導を受けたか否かによって、2012年前後の平均eGFR勾配を比較したところ、保健指導の有無に関わらず、平均eGFR勾配は2012 年以前に比べて有意に緩やかであったが、保健指導を利用した健診者では2012 年以降の平均eGFR勾配はゼロに近かった（平均eGFR勾配は0.073 ml/min/1.73m^２/年）。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jan;27(1):32-43.

2012年以前（2008年～2012年）の最初の健康診断、2012年の健康診断、2012年以降（2013年～2017年）の最後の健康診断を受診した際に測定されたパラメータの変化を比較した。

収縮期血圧は、2012年以前の健診時と比較して、2012年に大幅に低下したが、2012年以降の最後の健診時には大幅に上昇した。

拡張期血圧とTG（トリグリセリド）は、2012年以前の健診時と比較して、2012年に大幅に低下し、2012年以降の最後の健康時まで維持していた。

HDL-Cは、2012年以前の健診時と比較して、2012年以降の最後の健診時には大幅に上昇した。

LDL-Cは、2012年以前の健診時から2012年以降の最後の健診時まで、有意かつ連続的に低下した。

HbA1cは、2012年以前の健診時および2012年と比較して、2012年以降の最後の健診時に有意に上昇した。

尿酸は、2012年以前の健診時と比較して、2012年の健診時に大幅に上昇し、2012年以降の最後の健診時に減少した。

尿蛋白と尿潜血は、2012年以前の健診時と比較して、2012年の健診時に大幅に上昇したが、

2012年以降の最後の健診時には大幅に低下した。

尿糖は、2012年以前の健診時と比較して、最後の健診時に大幅に増加した。

BMI、ウエスト周囲径、空腹時血糖値は、有意な変化はなかった。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jan;27(1):32-43.

結論：

本研究では、CKDネットワーク確立後に、eGFR低下の勾配が大幅に抑制できたことから、特定検診・保健指導とかかりつけ医、および腎臓専門医で協力体制を築いた粕谷地区CKD連携システムは、CKDの進行抑制に有効であることが示唆された。

初期eGFR低下レベル別に検討したSGLT2阻害薬の腎複合イベントへの影響

やまちゃん — Sat, 04 Feb 2023 03:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31495881/　　　

タイトル：Choice of endpoint in kidney outcome trials: considerations from the EMPA-REG OUTCOME® trial

＜概要（意訳）＞

背景：

血清クレアチニンの倍化は、eGFRの57％減少に相当し、末期腎不全 (ESKD)の代替として確立されている。

しかしながら、このエンドポイントは、臨床試験における長期間のフォローアップと大きなサンプルサイズが必要である。

本研究では、eGFRの低下閾値のレベルは、SGLT2阻害薬治療による腎転帰に影響するかどうかを調査した。

方法：

eGFR≧30 mL/min/1.73m^２の心血管疾患リスクの高い2型糖尿病患者の標準治療に加えて、エンパグリフロジン群（10mg/日または25mg/日）または、プラセボ群を無作為に割り付けた。

eGFRの低下閾値別（ベースラインからのeGFR低下率が≧30、≧40、≧50、≧57%の4グループ）における「腎代替療法（RRT）の開始または腎死」の腎複合エンドポイントを評価した。

結果：

42ヵ国の590施設で合計7,020例の患者(プラセボ群2,333例、エンパグリフロジン群4,687例) が少なくとも1回の治験薬を投与された。

99％以上の患者は心血管リスクが高かった。

ベースラインにおける各群の人口統計学的および臨床的特徴はバランスが取れていた。

全体における患者の平均年齢は 63.1歳、71.5%は男性、平均BMIは30.6 kg/m^２、平均eGFR は 74.0 mL/min/1.73 m²であった。

eGFR＜60 mL/min/1.73 m^２の割合は25.9％であり、正常アルブミン尿は59.4%、微量アルブミン尿は28.7％、尿蛋白は11.0% であった。

治療期間の中央値は2.6年、観察期間の中央値は3.1年で、治療群間で同様であった。

eGFR低下閾値別の腎複合イベントは、プラセボ群（2,323例）において、≧30で167例（7.2％）、≧40で86例（3.7％）、≧50で44例（1.9％）、≧57%で36例（1.5％）あった。

エンパグリフロジン群（4,687例）では、≧30で270例（5.8％）、≧40で100例（2.2％）、≧50で42例（0.9％）、≧57%で28例（0.6％）あった。

プラセボ群と比較したエンパグリフロジン群の「腎複合イベント（eGFR持続的低下の期間）」のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

eGFR≧30％：HR 0.77（0.63－0.93）、RRR：23％、p=0.0077

eGFR≧40％：HR 0.55（0.41－0.73）、RRR：45％、p<0.0001

eGFR≧50％：HR 0.45（0.30－0.69）、RRR：55％、p=0.0002

eGFR≧57%：HR 0.37（0.23－0.61）、RRR：63％、p<0.0001

となり、エンパグリフロジンは、eGFR低下閾値に関わらず、プラセボより腎複合イベントを一貫して有意に低下させることが示された。

また、エンパグリフロジン群の相対リスク減少率（RRR）は、eGFR低下閾値が大きくなるにつれて、大きくなった。

Nephrol Dial Transplant. 2020 Dec 4;35(12):2103-2111.

プラセボ群と比較したエンパグリフロジン群の「腎複合イベント（eGFR持続的低下後の維持期間）」のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

eGFR≧30％：HR 0.81（0.72－0.91）、RRR：19％、p=0.0003

eGFR≧40％：HR 0.69（0.57－0.82）、RRR：31％、p<0.0001

eGFR≧50％：HR 0.62（0.48－0.81）、RRR：38％、p=0.0005

eGFR≧57%：HR 0.49（0.35－0.68）、RRR：51％、p<0.0001

となり、エンパグリフロジンは、eGFR持続的低下の期間と維持期間においても同様の治療効果を示した。

Nephrol Dial Transplant. 2020 Dec 4;35(12):2103-2111.

次に、eGFRがベースラインから≧40および≧57%の持続的低下後の維持期間の腎複合イベントをベースライン特性別にサブ解析を実施したところ、有意な交互作用は示されず、一貫した結果が示された。

結論：

SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）は、ベースラインからのeGFR低下率（eGFR≧30％、≧40％、≧50％、≧57%）に関わらず、腎複合イベント（腎代替療法の開始または腎死）のリスクを一貫して低下させることが示された。