【図2：全死亡または新規CVイベントの複合エンドポイントまでの時間】

曲線の特徴

• GDMT群（青線）と非GDMT群（赤線）の視覚的な分離
• しかし統計的には有意差なし（P=0.08）

臨床的考察

1. 効果量の大きさ
   • HR 0.50は臨床的に意義のある効果
   • 「統計的有意性」と「臨床的意義」は別の概念
2. 検出力の問題
   • イベント数が少ないことが主な要因
   • Type II error（偽陰性）の可能性
3. 腎アウトカムとの違い
   • 腎アウトカムでは明確な有意差
   • CV アウトカムの改善には、より長期の観察が必要な可能性

CV保護効果については、さらなるエビデンスの蓄積が必要ですが、腎保護効果は明確です。CKD患者へのGDMT導入の主な根拠は、まず腎保護にあると言えます。

3. CVイベント（個別評価）

重み付けなし解析

• GDMT群：12/643（1.9%）、2.21/100人年
• 非GDMT群：13/409（3.2%）、4.56/100人年
• ハザード比：0.51（95%CI: 0.23-1.12）、P=0.09

PS重み付け解析

• GDMT群：10/607（1.6%）、1.96/100人年
• 非GDMT群：9/404（2.2%）、2.82/100人年
• ハザード比：0.69（95%CI: 0.80-1.74）、P=0.441

両解析とも統計的に有意ではありませんでした。

CVイベントの種類別詳細は補足データ表S3に記載されています。

4. 全死亡（個別評価）

重み付けなし解析

• GDMT群：7/643（1.1%）、1.28/100人年
• 非GDMT群：17/409（4.2%）、5.88/100人年
• ハザード比：0.24（95%CI: 0.09-0.55）、P=0.001
• → 統計的に有意に低い

PS重み付け解析

• GDMT群：6/607（0.9%）、1.10/100人年
• 非GDMT群：9/404（2.4%）、3.04/100人年
• ハザード比：0.37（95%CI: 0.13-1.08）、P=0.068
• → 統計的有意性には達せず

【臨床的考察】

• 重み付けなし解析では76%のリスク減少で有意
• PS重み付け後は63%のリスク減少傾向（P=0.068）
• 死亡数が少ないため、検出力が限定的

5. 全原因入院

重み付けなし解析

重み付けなし解析では、GDMT群で入院率が43%低下し、統計的に有意でした。

PS重み付け解析

【重要な解釈】

1. 交絡調整の影響
   • 重み付けなしでは有意だが、重み付け後は非有意
   • GDMT使用患者の背景因子（併存疾患の多さ等）が入院リスクに影響
2. 臨床的傾向
   • 率比0.78（22%減少傾向）は、臨床的には意味のある差
   • より大規模な研究では有意差が出る可能性
3. 医療経済的視点
   • 入院率の減少傾向は、医療コスト削減の可能性を示唆
   • QOL改善にも寄与する可能性

【表5：アウトカム一覧表の統合的解釈】

PubMed URL：　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40230182/　　　　　

タイトル： Chronic kidney disease risk assessment: Findings from backward-looking study using annual health check-up data in Japan

＜概要（意訳）＞

1. 序論(Introduction)

高齢化社会において医療費への懸念が高まっている。

末期腎不全(ESKD)患者の血液透析は、高額な費用と継続的なケアの必要性により、医療予算の圧迫に大きく寄与している。

腎疾患(KD)は代謝障害や心血管疾患を加速させる一方、慢性腎臓病(CKD)は発症時から合併症リスクを増加させ、ESKDへ進行する前の段階でもその影響は大きい。

性別、年齢、喫煙習慣に加えて、メタボリックシンドローム(MetS)はKDにおいて重要な役割を果たすことが知られている。

臨床研究の多くは、症状がより明確で臨床現場でのデータ収集が容易なMetSの進行段階にあるKD患者に焦点を当ててきたが、効果的な早期介入を実施するためには、MetSの初期段階におけるKDのリスク因子を理解することも重要である。

早期発見・介入の必要性

CKDの兆候を示す患者を早期に特定し、特定健診を含む介入を行うことは、CKD発症を予防する上で極めて重要である。

CKDのステージは、eGFRまたは尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR)によって決定される重症度に基づいて分類されており、特に疾患が進行した段階では腎障害が不可逆的となるため、早期介入が不可欠である。

MetSの定義と構成要素

MetSとは、生活習慣に関連する以下の4つの病態を指す:

肥満 – BMI、腹囲(WC)、内臓脂肪測定により診断

高血糖 – 糸球体血管損傷を引き起こし、腎濾過機能を低下させる

脂質異常症 – コレステロールとTGの上昇により血管壁への付着と動脈硬化に寄与

高血圧 – SBPで測定され、動脈硬化性変化を通じて腎障害に寄与

これらの因子は個別に、また相乗的にCKDリスクを増加させる。

研究の背景と必要性

年次健診を通じた腎機能の長期的変化を追跡する研究もあるが、多くは短期間の集中的検査に依存している。

さらに、MetSの診断基準は国によって異なり、CKD発症リスクは民族間で差があることが報告されている。

そのため、未だMetSを発症していない日本人の年次健診データを用いた、日本におけるKDメカニズムに関するさらなる研究が必要である。

本研究の目的

本研究は、健診データの分析を通じて日本人におけるMetS早期段階でのKDメカニズムに関する知見を得ることを目的とした。

目標は、人口アプローチとしての特定健診を通じて自治体の視点から、年次健診値に基づく高精度KD予測モデルを開発するための知識基盤を強化することであった。

また、以下の2つの交互作用を検証することで、MetS早期段階でのCKD発症メカニズムを解明することを目指した：

– 性別によってMetS因子の影響が異なるか（性別×MetS因子の交互作用）

– 肥満の有無によって他のMetS因子の影響が変わるか（肥満×他MetS因子の交互作用）

2. 方法(Methods)

2.1 データ

本研究は、国保データベース(KDB)を用いた後ろ向き研究としてデザインされた。

KDBには、自営業者、その家族、退職した成人の保険診療報酬請求データ(診断名と処方)および年次健康診断が含まれている。

CKD発症の定義

CKD発症は以下の2つのステージとして定義した:

• CKD発症：eGFR <60 mL/min/1.73m²
• ESKD発症：eGFR <15 mL/min/1.73m²

また、フォローアップ期間中に異なるCKDステージが発症する可能性を考慮し、以下の2つのシナリオを追加分析した:

• CKDステージ3b発症：eGFR <45 mL/min/1.73m²
• CKDステージ4発症：eGFR <30 mL/min/1.73m²

発症は、eGFRが各カットオフ値を初めて下回った時点と定義した。

研究対象者

佐賀県において2012年4月から2023年5月の間に少なくとも1回の健診を受けた40歳以上の被保険者191,408名のデータにアクセスし、観察期間中に2回以上のeGFR測定を受けた141,665名を本研究に含めた。

指標日は観察期間中に記録された初回健診の月と定義し、フォローアップ期間は観察期間内に記録された最終健診までの月数と定義した。

被験者は、初回健診前に各CKDステージのカットオフ値を満たしていた場合は除外され、ベースラインeGFR値に基づいて以下のように分類した:

• no-CKD (eGFR ≥60 mL/min/1.73m²)
• no-CKDステージ3b (eGFR ≥45 mL/min/1.73m²)
• no-CKDステージ4 (eGFR ≥30 mL/min/1.73m²)
• no-ESKD (eGFR ≥15 mL/min/1.73m²)

本研究はヘルシンキ宣言に従って実施され、多摩センター未来クリニック(承認番号2024002)の承認を得た。

2.2 モデル開発

統計ソフトウェアR (4.0.2)をデータ分析に使用した。

健診データ(eGFRを除く)の欠損値は、Expectation-Maximization with Bootstrappingアルゴリズムを用いた単一代入法により補完し、完全なデータセットを作成した。

予測変数の選択

MetS因子の予測変数として、ベースライン健診値に基づき以下を採用した:

• 肥満：BMI
• 高血糖：HbA1c
• 脂質異常症：TG
• 高血圧：SBP

これらは、肥満、高血糖、脂質異常症、高血圧という主要なMetSがすべてのCKDステージ発症に与える影響を評価するために選択された。

追加の予測変数として年齢と血清クレアチニン(SCr)を加えた。

モデルは性別ごとに別々に開発し、RのsurvivalパッケージでCox回帰分析を実施した。

生存時間の定義:

• 初回健診から各CKDステージ発症までの月数
• eGFRがカットオフ値を下回る月は線形補間で推定
• カットオフ値未達の場合は打ち切りとして処理

この方法により、ハザード比(HR)でMetS因子のリスクを評価した。

追加モデルによる検証

目的: 健診値を用いたCKD発症リスク評価の正確性を検証

検証方法（3つのモデル）:

1. 診断ベースモデル
   • 医療記録からの診断に基づくMetS因子
2. 検査値+薬剤ベースモデル
   • 検査値および薬剤使用に基づくMetS定義
3. 健診値ベースモデル（本研究の主要モデル）
   • 年次健診データのみ使用

データマッチング:

• 健診データと診療報酬請求データを統合
• マッチング枠：健診実施月とその前後1か月（計3か月間）
• 目的：参加者の健康状態傾向を適切に反映

追加変数（交絡因子の調整）

データマッチングにより、以下の重要な変数を解析に組み込みました：

1. 生活習慣

• 含まれる項目：飲酒習慣、喫煙習慣
• 臨床的意義：CKDリスクに影響する生活習慣要因を調整

2. 腎機能マーカー

• 含まれる項目：尿酸、尿蛋白レベル
• 臨床的意義：腎機能低下の早期指標として重要

3. 薬剤関連

• 含まれる項目：各種処方薬の使用状況
• 臨床的意義：
  • 基礎疾患の重症度を反映
  • 薬物療法による腎保護効果を評価
  • 特にSGLT2阻害薬、ARB、利尿薬などの影響を考慮

この手法の利点

1. 包括的な評価：健診データだけでは把握できない治療状況や生活習慣を含めた総合的なリスク評価が可能
2. バイアスの軽減：薬物治療による影響を適切に調整することで、MetS因子の真の影響を評価
3. 時間的整合性：3か月の時間枠により、健診時点の健康状態と医療介入の関連を適切に把握

CKD発症予測の検証

検証方法: 回帰分析

アウトカム: 3年後のeGFRレベル

予測変数: 各MetS因子

性別特異的モデル: 男女別々に作成

対象者の選定:

適格基準:

1. 複数の健診記録あり
2. 初回健診から3年後に健診記録あり
3. 3年後のeGFRが性別特異的平均の±3標準偏差内

最終サンプルサイズ:

• 男性：36,918名
• 女性：47,595名

2.3 モデル検証

CKDリスク予測モデルの評価には、3つの重要な統計指標を使用した。

1. ハザード比（HR）

• 意味：各変数（BMI、HbA1c、血圧など）がCKD発症リスクにどの程度影響するかを示す数値
• 評価方法：95%信頼区間とp値で統計的有意性を判定
• 解釈例：HR=1.156なら、その因子が1単位増加すると、CKDリスクが15.6%増加することを意味

2. 正規化ハザード比

• 意味：異なる単位の変数を標準化（標準偏差1単位あたり）して比較可能にした指標
• 評価方法：因子間の影響度の大きさを直接比較
• 解釈例：BMI（kg/m²単位）とHbA1c（%単位）など、異なる単位の因子の影響を公平に比較できる

3. C統計量

• 意味：モデル全体の予測精度（判別能力）を示す指標
• 評価基準：
  • 0.5 = 予測能力なし（コイン投げと同じ）
  • 0.7以上 = 臨床的に許容可能な精度
  • 0.8以上 = 優れた予測精度
  • 0.9以上 = 極めて高い予測精度

実践的な意味

これらの指標により、開発したCKD予測モデルが：

• どの因子が最も重要か（ハザード比）
• 因子間の相対的重要性（正規化HR）
• 全体としてどの程度正確に予測できるか（C統計量）

2.4 サブグループ分析

性別および内臓脂肪型肥満(VFO)の有無に基づくMetS因子のCKD発症への影響の違いを検討するため、サブグループ分析を実施した。

性別によるサブグループ

全サンプル(n=118,658)を女性(n=67,980)と男性(n=50,678)に分けて性別ベースのサブグループ分析を実施した。

VFOによるサブグループ

VFOの有無に基づくサブグループ分析では、健診時に測定された腹囲(WC)に基づいて個人をVFO陽性(WC:男性≥85 cm、女性≥90 cm)と陰性グループに分類し、各グループにおける高血糖、脂質異常症、高血圧のCKD発症リスクへの影響を評価した。

各サブグループのCox回帰からのHRを算出し、95%信頼区間(CI)およびWald検定によるp値に基づいて評価した。

3. 結果(Results)

3.1 健診データとCKDステージ発症

ベースラインでno-CKD (eGFR ≥60 mL/min/1.73m²)の118,658名およびno-ESKD (eGFR ≥15 mL/min/1.73m²)の141,526名から、平均73.5か月のフォローアップ期間中に、参加者1人あたり5.8回の健康診断を実施し、27,176名のCKD発症例と304名のESKD発症例を特定した

【表1の解説】CKD・ESKD発症のハザード比

主要な知見:

1. CKD発症グループ (eGFR <60 mL/min/1.73m²)
   • BMI: HR 1.013 (95% CI: 1.009-1.017) – BMIの増加はCKDリスクを増加
   • HbA1c: HR 1.156 (95% CI: 1.134-1.178) – 高血糖は最も強いリスク因子の一つ
   • TG: HR 1.139 (95% CI: 1.110-1.170) – 脂質異常症もリスク増加に寄与
   • SBP: HR 1.007 (95% CI: 1.006-1.008) – 高血圧もリスク因子
   • C統計量: 0.835 – 優れた予測精度
2. ESKD発症グループ (eGFR <15 mL/min/1.73m²)
   • BMI: HR 1.058 (95% CI: 1.022-1.094)
   • HbA1c: HR 1.402 (95% CI: 1.219-1.612) – より進行した段階でのリスクはさらに高い
   • TG: HR 1.789 (95% CI: 1.378-2.322) – 脂質異常症の影響がより顕著
   • SBP: HR 1.009 (95% CI: 1.003-1.016)
   • C統計量: 0.937 – 非常に高い予測精度

臨床的意義:

• すべてのMetS因子がCKDおよびESKDリスクを増加させることが明確に示された
• 疾患が進行するほど、MetS因子の影響がより顕著になる
• 正規化HRでも同様の傾向が観察され、標準偏差1単位あたりのリスク増加が確認された

【表2の解説】CKDステージ3b・4発症のハザード比

ベースラインでno-CKDステージ3b (eGFR ≥45 mL/min/1.73m²)の137,650名およびno-CKDステージ4 (eGFR ≥30 mL/min/1.73m²)の140,989名から、7,874名のCKDステージ3b発症例と1,726名のCKDステージ4発症例を特定した。

主要な知見:

1. CKDステージ3b発症 (eGFR <45 mL/min/1.73m²)
   • BMI: HR 1.022 (95% CI: 1.014-1.029)
   • HbA1c: HR 1.322 (95% CI: 1.282-1.364)
   • TG: HR 1.183 (95% CI: 1.125-1.244)
   • SBP: HR 1.012 (95% CI: 1.011-1.014)
   • C統計量: 0.906– 非常に高い予測精度
2. CKDステージ4発症 (eGFR <30 mL/min/1.73m²)
   • BMI: HR 1.022 (95% CI: 1.007-1.038)
   • HbA1c: HR 1.324 (95% CI: 1.244-1.410)
   • TG: HR 1.220 (95% CI: 1.095-1.359)
   • SBP: HR 1.017 (95% CI: 1.015-1.020)
   • C統計量: 0.942– 非常に高い予測精度

臨床的意義:

• 表1と表2の比較から、BMI、HbA1c、TGはCKDステージが進行するにつれてHRの増加がより強くなることが判明
• 日本では75歳以上の人口の40%以上がCKDステージ3a以上であり、ステージ3bおよびステージ4への進行を防ぐ早期介入が高齢者の健康プログラムにおいて極めて重要
• ステージ3bまたはステージ4への進行リスクが高い個人を特定する予測モデルの開発が可能

追加の健診項目とCKD発症

追加の健診項目は、CKD発症のHR増加を示した:

• 尿酸: HR 1.021
• 尿蛋白: HR 1.104
• 喫煙: HR 1.021

ESKD発症に対しては、より強い影響が見られた:

• 尿酸: HR 1.203
• 尿蛋白レベル: HR 2.316

これらの知見は、CKDリスクと尿蛋白(低下する腎機能を反映)および喫煙を結びつける先行報告と一致している。

男性では3年後のeGFRに対してHbA1c、TG、SBPが負の影響を示し、女性ではBMI、HbA1c、TG、SBPが負の影響を示した。

3.2 医療記録とCKDステージ発症

【表3の解説】医療記録に基づくMetS診断とCKD発症

MetS診断とCKD発症リスクの相関について、以下の疾患でHR増加が観察された:

• 高血圧: HR 1.149 (95% CI: 1.084-1.218)
• 高尿酸血症: HR 1.202 (95% CI: 1.140-1.268)
• 心疾患: HR 1.100 (95% CI: 1.037-1.167)

一方、脂質異常症ではHRの減少が認められた:

• 脂質異常症: HR 0.965 (95% CI: 0.938-0.991)

臨床的意義: この結果は、診断に基づくMetS定義では高血圧のみがCKDリスク増加と関連している一方、検査値と薬剤使用状況に基づく定義では、すべてのMetS因子がリスクを示すことを意味する。これは、検査値ベースの測定が診断ベースの定義よりもMetS影響をより正確に検出することを示唆している。

【表4の解説】健診値および処方情報に基づくMetS定義

健診値と薬剤使用状況に基づくMetS定義により、以下の因子がCKD発症リスク増加と関連することが確認された:

• 年齢: HR 1.073 (95% CI: 1.071-1.074)
• 内臓脂肪型肥満(VFO): HR 1.041 (95% CI: 1.014-1.068)
• 高血糖: HR 1.150 (95% CI: 1.115-1.186)
• 脂質異常症: HR 1.105 (95% CI: 1.078-1.133)
• 高血圧: HR 1.350 (95% CI: 1.315-1.386)
• SCr: HR 1,004,500 (95% CI: 840,620-1,200,328)

臨床的意義:

• 客観的な検査値を用いることで、疾患の発現が最小限の個人でもMetS因子によるCKDリスクを正確に評価できる
• 重度の疾患進行前にリスクの高い個人を早期に特定できる

薬剤とCKD発症

集約された薬剤変数でHRが増加:

• 糖尿病薬: HR 1.097
• 降圧薬: HR 1.146

個別の薬剤で増加したハザードは以下を含む:

• ビグアナイド: HR 1.196
• インスリン: HR 1.177
• ARB: HR 1.115
• 利尿薬: HR 1.438
• ベータ遮断薬: HR 1.286
• 血管拡張薬: HR 1.305

一方、SGLT2阻害薬はHRを減少させた:

• SGLT2阻害薬: HR 0.737

実診療への示唆: SGLT2阻害薬の保護効果は先行研究と一致しており、CKD進行リスクが高い患者への使用を支持する重要なエビデンスである。

3.3 変数間の交互作用

本研究では、性別やVFO（内臓脂肪型肥満）の有無によって、MetS因子のCKDリスクへの影響度が変わるかを検証した。

【図1の詳細解説】性別とMetS因子の交互作用

分析方法:
健診値と薬剤使用状況を用いたMetS定義によるサブグループ分析で、性別ごとのハザード比(HR)を比較した。

【図1の詳細解説】性別とMetS因子の交互作用

分析方法:
健診値と薬剤使用状況を用いたMetS定義によるサブグループ分析で、性別ごとのハザード比(HR)を比較した。

① 内臓脂肪型肥満(VFO)と性別の交互作用

ハザード比の結果:

女性のVFO影響: HR 1.067（95%信頼区間あり、p<0.05で統計的に有意）
→ 明確なCKDリスク増加を確認

男性のVFO影響: HR 1.023（p=0.23で統計的に有意ではない）
→ CKDリスク増加は認められず

性差の存在を確認:
VFOによるCKDリスク増加は、女性で有意だが男性では有意でない。

これは統計的交互作用が存在することを意味する。

メカニズムの解釈:

女性は一般的に体脂肪率が高いという体組成的特徴がある。

そのため、同じBMI値であっても女性の方が実際の体脂肪量が多くなる。

これにより内臓脂肪の蓄積がより顕著となり、結果としてCKDリスクが高くなると考えられる。

先行研究との整合性:
性別による体組成の違いがCKDリスクに影響することは、複数の疫学研究で報告されており、本研究の結果はこれらと一致している。

実践への示唆:

• 女性では特に腹囲(WC)管理が重要である
• 同じBMIでも女性の方がリスクが高いことを認識すべき
• 性別特異的なカットオフ値の設定を検討する価値がある

② 高血糖と性別の交互作用

ハザード比の結果:

男性の高血糖影響: HR 1.206
→ より強いCKDリスク増加を示した

女性の高血糖影響: HR 1.061
→ リスク増加はあるが、男性より小さい

性差の存在を確認:
高血糖によるCKDリスク増加は、男性で女性より約14%高い。

これも統計的交互作用が存在することを示している。

性差が生じるメカニズム:

この性差は以下のような段階的なメカニズムで説明できる。

Step 1: ホルモン環境の変化
男性は加齢とともにテストステロン欠乏症を発症しやすい。

これがインスリン感受性の低下を引き起こす。

Step 2: 血糖コントロールの悪化
インスリン抵抗性が増大することで、HbA1cが持続的に上昇し、糖尿病状態が長期化する。

Step 3: 腎障害の進行
慢性高血糖が持続すると、糸球体過剰濾過が起こり、最終的に糸球体硬化症へと進展する。これによりCKDリスクが増加する。

先行研究との整合性:
糖尿病の長期化がCKDリスクを増加させることは、DCCT/EDIC研究をはじめとする大規模臨床試験で確立されたエビデンスである。

実践への示唆:

• 男性ではHbA1c管理を最優先事項とすべきである
• 加齢男性のテストステロン値モニタリングも考慮に値する
• より厳格な血糖管理目標の設定を検討すべきである

③ 脂質異常症と性別の交互作用

ハザード比の結果:

男性の脂質異常症影響: HR 1.115
女性の脂質異常症影響: HR 1.078

両性でリスク増加を認める。男性でやや高い傾向があるが、統計的に有意な交互作用とは言えない程度の差である。

臨床的意義:

• 脂質異常症は性別に関わらずCKDリスク因子である
• 男女ともにTG（トリグリセライド）管理が重要
• 性別による介入戦略の大きな違いは不要

④ 高血圧と性別の交互作用

ハザード比の結果:

男性の高血圧影響: HR 1.372（強いリスク増加）
女性の高血圧影響: HR 1.284（強いリスク増加）

両性で強いリスク増加を認め、男性でやや高い傾向がある。

高血圧は性別に関わらず最も重要なCKDリスク因子の一つである。

臨床的意義:

• 高血圧管理はすべての患者で最優先課題である
• 男女ともに収縮期血圧(SBP)の厳格な管理が必要
• 降圧目標値の達成が腎保護に直結する

性別×MetS因子の交互作用：

本研究により、MetS因子と性別の間にCKD発症リスクにおける有意な統計的交互作用が確認された。

交互作用の臨床的意味:

統計的意味: 性別によってMetS因子のCKDリスクへの影響度が異なる

生物学的意味: 性別と代謝状態が組み合わさってリスクを修飾する

実践的意味: 性別を考慮した個別化介入が必要

主要な寄与因子の性差:

女性の場合、内臓脂肪型肥満(VFO)が主要リスク因子となる（HR 1.067で有意）。

一方、男性の場合は高血糖が主要リスク因子となる（HR 1.206で最も高い値）。

メカニズムの示唆:
性別と代謝状態が交互作用してCKDリスクを上昇させる。

これは、単純な足し算ではなく、掛け算的な効果があることを意味する。

【実践ポイント】性別を考慮した介入戦略

女性への介入優先順位:

1. 第一優先: 体重管理・腹囲管理（VFO対策）
2. 第二優先: 血糖・脂質・血圧管理
3. 総合的なMetS管理

男性への介入優先順位:

1. 第一優先: 血糖管理（HbA1c厳格コントロール）
2. 第二優先: 血圧管理
3. 第三優先: 体重・脂質管理

CKD予測モデル開発への示唆:

• 性別特異的なリスク因子を考慮すべき
• 性別ごとに異なる重み付けを設定
• パーソナライズド医療の実現に貢献

VFO(内臓脂肪型肥満)と他のMetS因子の交互作用

研究の背景

既存文献での議論:
肥満の影響について意見が分かれている。

1. 肥満独立説の立場:
   MetS状態に関係なく肥満はリスク因子であるとする考え方（Framingham研究など）
2. 代謝優位説の立場:
   代謝異常がBMIと独立してKDを誘発する可能性を示唆する考え方（CARDIA研究など）

本研究での検証:
BMIはすべてのCKDステージでHR増加を示したが、他のMetS因子（高血糖、脂質異常症、高血圧）がより優勢なCKD寄与因子として浮上した。

VFO有無別のMetS因子の影響

分析結果の詳細:

高血糖の影響:
VFO陽性群でHR 1.119、VFO陰性群でHR 1.186と、ほぼ類似した値を示した。

脂質異常症の影響:
VFO陽性群でHR 1.110、VFO陰性群でHR 1.098と、ほぼ類似した値を示した。

高血圧の影響:
VFO陽性群でHR 1.333、VFO陰性群でHR 1.341と、ほぼ類似した値を示した。

【重要な発見】統計的交互作用なし:

VFO（内臓脂肪型肥満）の有無にかかわらず、高血糖・脂質異常症・高血圧のCKDリスクへの影響は類似していた。

この結果が意味すること:

肥満がない状態（VFO陰性）であっても、高血糖・脂質異常・高血圧があればCKDリスクは同程度に増加する。

つまり、肥満による修飾効果（交互作用）は認められなかった。

臨床的意義の詳細解説

① 代謝異常と高血圧が肥満単独の影響を凌駕

重要な洞察:

従来の考え方では「肥満がCKDリスクを増加させる」と単純に捉えられていた。

しかし、本研究の発見により、代謝異常・高血圧の影響が肥満単独の影響を大きく上回ることが明らかになった。

これは、肥満がなくても代謝異常・高血圧があればリスクが高いことを意味する。

実例での理解:

例えばAさんというBMI 28の肥満の方がいて、代謝状態は正常だとする。

この場合CKDリスクは中等度である。

一方、BさんというBMI 22の標準体重の方がいて、高血糖と高血圧を持っているとする。この場合、Bさんの方がCKDリスクが高いのである。

つまり、Bさんは「痩せているから安心」というわけではない。これは臨床上、非常に重要な発見である。

② CKDリスク評価における複数MetS因子考慮の重要性

【実践ポイント】包括的評価の必要性

不十分なアプローチの例:
BMIだけをチェックして、正常であれば安心してしまう。

推奨されるアプローチ:
すべてのMetS因子を評価する。

具体的には、BMI + HbA1c + TG(トリグリセライド) + SBP(収縮期血圧)を総合的にリスク判定に用いる。

評価すべき4因子とその重要性:

肥満（測定指標: BMI、腹囲） – 重要度: 高い
体格と内臓脂肪の総合的な評価に使用する。

高血糖（測定指標: HbA1c） – 重要度: 非常に高い
糖代謝の長期的な状態を反映し、CKDリスクと強く関連する。

脂質異常（測定指標: TG） – 重要度: 非常に高い
脂質代謝異常の代表的指標であり、腎障害進行に影響する。

高血圧（測定指標: SBP） – 重要度: 最も高い
本研究で最もHRが高く、すべての患者で厳格な管理が必要。

③ 「痩せていても安心できない」というメッセージ

臨床現場でよくある誤解:

患者さんから「私は痩せているから大丈夫ですよね？」という質問を受けることがある。

しかし、本研究の知見によれば、痩せていても（VFO陰性でも）高血糖・脂質異常・高血圧があればCKDリスクは同程度に高いのである。

保健指導での活用:

• BMI正常でも安心させてはいけない
• 血糖・脂質・血圧の重要性を強調する必要がある
• 「見た目の肥満」だけでなく「代謝の健康」に注目すべきである

④ 多面的介入の必要性

効果的な介入戦略:

体重管理だけでは不十分である。

血糖管理、脂質管理、血圧管理をすべて同時に最適化する包括的アプローチが必要である。

優先順位の考え方:

第1位: 血圧管理
HRが最も高い値（1.333-1.341）を示しており、すべての患者で最優先課題となる。

第2位: 血糖管理
HRが高い値（1.119-1.186）を示しており、特に男性で重要である。

第3位: 脂質管理
HRの増加（1.098-1.110）が確認されており、無視できないリスク因子である。

第4位: 体重管理
他の因子と組み合わせることで効果を発揮する。単独では他因子ほど強い影響はない。

本研究の独自性

先行研究との違い:

対象者の違い:
先行研究は進行したMetS患者を対象としていたが、本研究は早期段階のMetSを対象とした。

評価項目の違い:
先行研究はCKD発症のみを評価していたが、本研究は複数のCKDステージを評価した。

交互作用の検討:
先行研究では限定的な検討にとどまっていたが、本研究では詳細な層別解析を実施した。

本研究の貢献:

• VFOと他MetS因子の交互作用を詳細に検証した
• 肥満の修飾効果がないことを実証した
• 代謝異常の独立した重要性を明確化した

まとめ：交互作用分析から得られた知見

3つの重要な発見:

発見1: 性別とMetS因子の交互作用

女性ではVFOが主要リスク因子となり、男性では高血糖が主要リスク因子となる。

このため、性別を考慮した介入戦略が必要である。

発見2: VFOと他MetS因子の交互作用

統計的交互作用は認められなかった。

つまり、肥満の有無に関わらず代謝異常がリスクを増加させる。

これは包括的評価の重要性を強調するものである。

発見3: 代謝異常の優位性

代謝異常・高血圧の影響が肥満単独の影響を上回る。

「痩せていても安心できない」ことが明確になり、多面的介入の必要性が示された。

実践への示唆:

これらの知見は、CKD予防戦略において、単一因子だけでなく複数のMetS因子を包括的に評価し、性別を考慮した個別化された介入を行うことの重要性を強く支持している。

特に重要なのは、「痩せているから安心」「肥満だから危険」という単純な二分法ではなく、各個人の代謝状態を総合的に評価することである。

BMI正常であっても高血糖・脂質異常・高血圧があればCKDリスクは高く、反対に肥満があっても代謝状態が良好であればリスクは相対的に低い可能性がある。

この理解に基づき、健康診断の結果を総合的に評価し、個々の患者に最適化された介入を提供することが、効果的なCKD予防につながると考えられる。

4. 考察(Discussion)

4.1 MetSとCKD/ESKD発症の関係

本研究は、自治体の観点からMetSの早期段階でのKDメカニズムに関する知見を得ることを目的とし、健診で測定された4つのMetS因子—BMI、TG、HbA1c、SBP—がCKD発症およびESKD発症のリスク増加と関連していることを実証した。

これらの知見は、これらの因子とCKD発症リスクの関係を同様に確立してきた先行研究と一致している。

年齢も各CKDステージの発症のリスク因子であることが確認され、これは先行研究と一致している。

さらに、SCr(モデルにコントロールとして含まれた)はHRの有意な増加と関連していた。これは、eGFRがSCrに基づいて計算されるため、生存時間との密接な関係によるものと考えられる。

中間ステージCKDにおけるMetS因子の影響

本研究は、MetS因子がCKDの中間ステージ、特にCKDステージ3bおよびステージ4でも腎機能障害と強く関連していることを示した。

さらに、表1と表2のHRの比較から、BMI、HbA1c、TGの増加がCKDステージの進行を促進することが明らかになった。

実践ポイント:

日本では75歳以上の人口の40%以上がCKDステージ3a以上であり、したがってCKDステージ3bおよびステージ4への進行を防ぐ早期介入が高齢者の健康プログラムにおいて極めて重要である。

これらの知見に基づいて、CKDステージ3bまたはステージ4への進行リスクが高い個人を特定するための予測モデルを開発することができる。

3年後のeGFR回帰係数は、男性のBMIを除くすべての変数、および女性のすべての変数で負の影響を示し、MetS因子が健診後数年にわたってKD進行に継続的に影響を与えることを確認した。

健診値と薬剤使用状況に基づくVFO(WCで測定)、高血糖、脂質異常症、高血圧のバイナリーMetS定義も、CKD発症リスクの上昇と関連していた。

薬剤の影響に関する考察

先行研究では、基礎病理学的状態と医療介入の影響を考慮するために、診断と薬剤使用状況を用いることが多く、糖尿病、高血糖、脂質異常症、高血圧、心不全の診断がCKD発症予測モデルに頻繁に組み込まれてきた。

薬剤分析では、SGLT2阻害薬を除き、糖尿病薬と降圧薬でCKDリスクが増加した。

これらの知見は、ARB、利尿薬、ビグアナイド、SGLT2阻害薬に関する先行研究と一致しており、予測モデルにおける薬剤変数が疾患重症度をコントロールするのに役立つことを示唆している。

本研究のデータは、尿酸および蛋白尿の上昇、喫煙、その他の健診パラメータでCKDおよびESKDリスクが増加することを確認した。

これらの知見は、CKDリスクと蛋白尿(腎機能低下を反映)および喫煙を結びつける先行報告と一致している。

【実践ポイント】エビデンスに基づく早期介入の重要性

本研究の結果は、MetS患者に関する既存の文献を支持し、以下を強調している:

1. 主要なMetS構成要素(肥満、高血糖、脂質異常症、高血圧)がすべてのCKDステージにわたってKDリスク増加に寄与すること
2. MetSを持つ個人の早期発見と介入がCKD発症の予防または遅延に役立つ重要性
3. 重度の基礎疾患を持つ患者のCKDリスクを軽減するため、薬剤効果を慎重に考慮する必要性

4.2 モデリングアプローチ

本研究では、年次健診値に基づくさまざまなステージでのCKD発症を予測するモデルのC統計量がすべて0.7を超えた。

この精度レベルは、月次フォローアップデータを用いて0.77のC統計量を達成した先行研究と同等である。

したがって、本研究のモデルは、頻度の低い健診データを使用しても先行研究と同様の精度を示し、予測モデルの頑健性を強化している。

診断ベースvs検査値ベースのMetS定義

診断ベースのMetS定義を使用した場合、高血圧のみがCKDリスク増加と関連していたが、健診値と薬剤使用状況を用いると、すべてのMetS因子でリスクが明らかになった。

これは、BMI、TG、HbA1c、SBPがCKDステージ全体で観察された影響と一致しており、検査値ベースの測定が診断ベースの定義よりもMetS影響をより正確に検出することを示唆している。

糖尿病と脂質異常症をCKD予測因子として特定した先行研究とは異なり、本研究ではMetS診断のみを用いた場合、リスク増加は認められなかった。

この不一致は、本研究が進行度の低いMetSを持つ個人を含んでいることに起因すると考えられる。

疾患の存在が必ずしも重症度を示すわけではなく、これは、より重度の発現に焦点を当てた先行研究とは異なる。

様々なMetS重症度にわたってCKDリスクを評価する場合、疾患発現の考慮が不可欠である。

アルブミン尿の欠如と今後の展望

先行研究とは異なり、本研究の分析には、日常的な健診データにアルブミン尿測定が含まれていなかった。

これは、確立された腎機能マーカーであるアルブミン尿を組み込むことで予測力を高めることができることを示唆しており、今後のCKDモデルはこの測定を含めるべきである。

本研究の結果は、年次健診データがMetS因子のCKD発症リスクへの寄与を捉える信頼できる情報源であることを示している。

診断ではなく客観的な検査値を採用することで、疾患の発現が最小限の個人でもMetS因子によるCKD発症リスクを正確に評価できるだけでなく、重度の疾患進行が起こる前にリスクの高い個人を早期に特定することができる。

4.3 CKD発症リスクにおけるMetS因子に対する性差

VFOの影響によるHR増加は女性でより顕著であり、3年後のeGFR係数は男性のBMIを除くすべての変数で負の影響を示した。

これは、肥満による女性のCKDリスクが高いことを示唆しており、体組成の性差によって説明できる可能性が高い。

女性は一般的に体脂肪率が高く、同じBMIでも女性の方が体脂肪が多いため、CKDリスクが高くなる。

逆に、高血糖は男性でCKDリスクをより有意に増加させた。

この性差は糖尿病状態の持続期間に関連する可能性があり、男性は加齢とともにテストステロン欠乏症になりやすく、HbA1cの持続的上昇につながる。

報告によれば、糖尿病の長期化はCKDリスクを増加させるため、男性は慢性高血糖による腎障害を受けやすい可能性がある。

性別とCKD発症リスクの交互作用

本研究では、MetS因子と性別の間にCKD発症リスクにおける有意な交互作用を特定した。女性ではVFO、男性では高血糖が主要な寄与因子として浮上し、性別と代謝状態が相互作用してCKDリスクを上昇させるメカニズムを示唆している。

したがって、CKD予測モデルを開発する際には、性別特異的なリスク因子を考慮すべきである。

4.4 VFOと他のMetS因子のCKD発症リスクにおける交互作用

BMIはすべてのCKDステージでHR増加を示したが、他のMetS因子がより優勢なCKD寄与因子として浮上した。

文献では肥満の影響について意見が分かれており、一部の研究ではMetS状態に関係なくリスク因子としているが、他の研究では代謝異常がBMIと独立してKDを誘発する可能性を示唆している。

本研究の分析では、代謝異常と高血圧が肥満単独の影響を凌駕する可能性があることが示され、CKDリスク評価における複数のMetS因子の考慮の重要性を強調している。

4.5 研究の限界

本研究はMetSの早期段階でのKDメカニズムに関する知見を提供するが、いくつかの限界が存在する:

1. 一般化可能性の限界: KDBは地方自治体により管理されており、日本の人口よりも高齢者の割合が高いため、日本人口全体への一般化可能性は限られる可能性がある
2. 定義の問題: 本研究では、3か月の枠内で診療報酬請求データとマッチングした初回健診データを使用し、この枠外の診療報酬請求データは分析から除外された。また、観察期間中に健診を受けなかった者を含めることができなかった
3. バイアスの可能性: 健康状態に注意を払わない可能性がある者が含まれておらず、脱落バイアスや選択バイアスが発生した可能性があり、結果の過大評価につながる可能性がある
4. 時間依存変数の未使用: 時間依存変数を使用しなかったため、不死期間バイアスおよび保証期間バイアスが生じる可能性がある。ただし、人口アプローチとしての特定健診の観点から、SHG受診者は通常、単年度の健診結果に基づいて選択されるため、本研究では初回健診結果のみを用いた生存分析を実施した
5. COVID-19の影響: データの制限により、COVID-19が腎機能に与える影響を評価できなかった。パンデミックが始まった2020年度のKDBでは関連する診療報酬請求が検出不可能であり、COVID-19感染により腎機能が損なわれた個人が含まれている可能性がある

5. 結論(Conclusion)

CKDは、効果的なリスク評価のためにMetS因子の包括的評価を必要とする多面的な病態である。

本研究は以下を明らかにした:

1. MetS因子がすべてのCKDステージにわたってKDに一貫して影響すること
2. 軽度または未診断のMetSを持つ個人でも、年次健診データを利用してCKD発症リスクを評価することが有効であること
3. 性別によるリスクの違いに関する知見は、MetSとCKD進行の複雑な相互作用に関する新たな洞察を提供すること

これらの結果は、個別化された早期介入戦略とリスク評価モデルの開発に重要な意義を持ち、日本の健診システムの枠組み内でのCKD予防を強化する可能性がある。

今後の研究への示唆

今後の研究では、以下を目指すべきである:

• これらの知見を多様な集団で検証すること
• リスク評価モデルに基づく早期介入の長期的影響を探索すること
• 複数のCKDステージを考慮したリスク評価アプローチの臨床実装を進めること

【実践ポイント】超高齢社会における糖尿病ケアへの示唆

本研究は、人口高齢化が急速に進む日本において、SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の処方率が新たなエビデンスに従って着実に増加していることを示した。

本研究の知見は、今後の超高齢社会時代における糖尿病ケアに貴重な洞察を提供する可能性がある。

【図1の解説】

• KDIGOによるCKD分類システムを示している
• GFRカテゴリー（G1-G5）とアルブミン尿カテゴリー（A1-A3）の組み合わせ
• 色分けは透析の必要性やCVDを含む関連アウトカムの発症リスクを表す
• 緑色：低リスク（腎疾患の構造的または組織学的証拠がない場合はCKDなし）
• 黄色：中等度リスク増加（少なくとも5倍）
• オレンジ色：高リスク（少なくとも20倍）
• 赤色：非常に高リスク（少なくとも150倍）

最も進行したCKDステージであるG5は、eGFRが15 mL/min/1.73 m²未満で特徴づけられる。

アルブミン尿は腎症の早期マーカーであり、eGFRに関係なく腎不全のリスクおよびCVDと全死亡率の予測価値を持つ。

自然尿中の尿中アルブミン・クレアチニン比（UACR）の測定により、アルブミン尿の効率的な同定と定量が可能となる。

アルブミン尿測定は、運動後や感染時などに偽陽性結果を生じる可能性がある。

疫学と予後

CKDの有病率は多くの国で約10-20％と推定されている。

世界的に約500万人が腎代替療法（透析または腎移植）を必要とすると推定されている。CKDの主要原因の構成は国や地域によってかなり異なるが、糖尿病と高血圧は世界的にCKDの2つの主要原因と考えられている。

これら2つの要因がCVDの主要な危険因子であることを考えると、CKD患者がCKDのない人と比較してCVDのリスクが高いことは驚くべきことではない。

慢性腎臓病は、多くのCVDタイプ［動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）、心不全、大動脈疾患、不整脈、静脈血栓症］のリスク上昇と関連し、特に重篤な表現型（例：CVD死亡率）と関連する。

【図2の解説】

約50か国から約80コホートを含む国際コンソーシアムであるCKD予後コンソーシアムによる、心血管死亡率、冠動脈心疾患、脳卒中、心不全に関するeGFRとアルブミン尿の関連を示している：

• 低いeGFRと高いアルブミン尿は、年齢、血圧、糖尿病などの従来の危険因子とは独立して、すべてのCVDアウトカムと関連
• これらの関連は、CADや脳卒中と比較して、CV死亡率と心不全でより強く現れる
• 参照値：eGFR 95 mL/min/1.73 m²、アルブミン・クレアチニン比 5 mg/g

いくつかの研究は、CKDと心房細動（Afib）発症リスクとの強固な関連を報告している。米国の研究では、地域在住高齢者に2週間の心電図モニタリングを適用し、CKDがAfib負荷（Afibがある時間の割合）とも関連することを示した。

この研究では、CKDに関連する他の不整脈（非持続性心室頻拍や長い休止など）も独自に同定された。

進行したCKDにおけるAfibの存在は、CV罹患率と死亡率の増加と関連する。

オランダの観察研究では、外来患者12,394人のうち、699人がAfib、2,752人がCKD、325人がAfibとCKDの両方を有していた。

調整後、CKDとAfibの患者は、AfibもCKDもない人と比較して、出血リスクが3.0倍（95％CI：2.0-4.4）、虚血性脳卒中リスクが4.2倍（95％CI：3.0-6.0）、死亡リスクが2.2倍（95％CI：1.9-2.6）増加した。

CKDにおけるCVDリスク予測

CKDとCVDリスク上昇を関連付ける多くの証拠があるにもかかわらず、臨床ガイドラインで使用される主要な予測ツールはCKD測定値を直接組み込んでいない（ヨーロッパのSCORE2とSCORE2-OP、米国のPooled Cohort Equation）。

しかし、専門家グループは、これらの確立された予測ツールの上にCKD測定値に応じて予測リスクを校正するアドオンツール（「CKD Add-on」；https://ckdpcrisk.org）を開発した。

例えば、ヨーロッパの中等度リスク地域の62歳男性で、喫煙歴なし、糖尿病なし、収縮期血圧128 mmHg、総コレステロール4.5 mmol/L、HDLコレステロール1.6 mmol/Lの場合、元のSCORE2に基づく10年予測リスクは5.9％である。

もし彼のeGFRが25 mL/min/1.73 m²でACRが500 mg/gの場合、CKD Add-onを使用すると、この人のリスクは23％と予測される。

CKDにおけるCVDの病態生理学

CKDにおけるCVDの発症は、高血圧、糖尿病、脂質異常症などの従来の危険因子と、炎症、酸化ストレス、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の活性化、体液過負荷と血行動態の変化、ミネラル・骨疾患、尿毒症性毒素の蓄積およびCKD特異的な翻訳後修飾などのCKD関連因子によって引き起こされる複雑で多因子性のプロセスである。

【図3の解説】

CKDにおける腎臓と心血管系の臓器間クロストークを示している：

環境因子：

• 脂質異常症、高血圧、貧血、糖尿病
• レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系
• 高リン血症、前負荷関連因子、炎症、酸化ストレス

腎臓から心臓への影響：

• 尿毒症性毒素、ミネラル・骨疾患、血行動態の変化
• 炎症、CKD関連メディエーター、酸化ストレス
• 心肥大、線維化、体液過負荷

心臓から腎臓への影響：

• 体液過負荷、血行動態の変化、前炎症性メディエーター
• 最終的に糖尿病、高血圧、ACEsへとつながる

血管の変化

CKDでは、血管石灰化が典型的な所見である。

血管の中膜層にある血管平滑筋細胞は、CKDに関連する血行動態の変化により、収縮型から合成型表現型に移行し、この移行が血管石灰化を加速させる。

これは進行したCKDの小児でも顕著に認められる。

さらに、リン酸塩の増加、副甲状腺ホルモンと線維芽細胞増殖因子23（FGF23）の上昇を伴うミネラル代謝の調節異常は、血管だけでなく弁膜石灰化も促進する。

以前は単にカルシウム・リン積の上昇に起因するとされていたが、現在では能動的な細胞プロセスも血管および弁膜石灰化に重要な役割を果たすことが理解されている。

CKDのすべてのステージが弁膜石灰化の増強と関連している：CKDステージG5の患者の99％が弁膜石灰化を経験するのに対し、CKDステージ3では40％のみである。

心筋の変化

CKDにおける心筋の変化は、尿毒症性心筋症の特徴である病的線維化と心肥大として現れる。

CKD患者の約3分の1が左室肥大（LVH）を示し、末期腎疾患患者では70-80％に上昇する。

左室肥大はCKDのすべてのステージにおいて生存の独立した予測因子となる。

寄与するメカニズムには、動脈硬化と全身抵抗などの後負荷関連因子が求心性LVHにつながり、体積過負荷を含む前負荷関連因子が遠心性リモデリングを引き起こすことが含まれる。

CKDにおける心筋線維化は、毛細血管と心筋細胞の間のコラーゲン沈着によって特徴づけられ、不適応性心室肥大とその後の心臓拡張につながる。

しかし、CKDにおける心筋線維化の診断（例：MRIによる）は困難であり、現在のところ治療決定には含まれていない。

CKDにおけるCVリスクの軽減

CKDにおける心血管および腎不全リスクの軽減には、従来の危険因子の管理と、最近のエビデンスに基づくナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬フィネレノン、およびGLP-1受容体作動薬（GLP-1 RA）による治療戦略が含まれる。

CKDにおける危険因子管理

血圧管理

動脈性高血圧はCVDおよびCKDの主要な危険因子であり、血圧を下げることはCKD患者においてCVDおよび腎不全リスクを軽減するのに効果的である。

収縮期血圧10 mmHgの低下あたり、CVDリスクの軽減は初期収縮期血圧が140 mmHg以上の患者でより顕著であるが、収縮期血圧140 mmHg未満の患者でも、さらなる低下により脳卒中とアルブミン尿のリスクを減少させることができる。

しかし、収縮期血圧を120 mmHg未満に低下させるべきかどうかについてはまだ意見の相違がある。

この不確実性により、異なる医学会から異なる血圧推奨値が出されている：

• 2024年KDIGO ガイドライン：CKD患者で、標準化されたオフィス血圧測定を使用して、忍容性があれば収縮期血圧を120 mmHg未満に下げることを推奨
• 2024年ESCガイドライン：中等度から重度のCKDでeGFRが30 mL/min/1.73 m²を超える成人に対して、忍容性があれば収縮期血圧120-129 mmHgの目標を推奨

血糖管理

糖尿病はCVDとCKDの両方の強力な危険因子である。

厳格な血糖管理は、使用する血糖降下薬に関係なく、1型および2型糖尿病患者における糖尿病性腎症や網膜症などの微小血管合併症を減少させるのに効果的である。

糖尿病とCKDを持つ人には、6.5％から7.5％（48-58 mmol/mol）の間の個別化された

HbA1c目標が推奨される。

原則として、低血糖を起こさない範囲で可能な限り良好なHbA1cレベル（7.0％未満も含む）を目指すべきである。

脂質管理

CKD重症度が異なる患者を対象とした4つの研究は、スタチン単独（アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン）またはスタチンとエゼチミブの併用（シンバスタチン）による積極的なLDL-C低下の安全性を確認し、重篤な動脈硬化性イベントの減少を示したが、CKDの進行に対する有意な効果は示さなかった。

対照的に、血液透析患者では、4D研究もAURORA研究も、プラセボと比較してアトルバスタチンまたはロスバスタチンによる3P-MACEの有意な減少を見出さなかった。

ESCガイドラインは、CKDステージG3に対してLDL-C目標値70 mg/dL未満、透析を行っていないCKDステージG4/5に対してLDL-C 55 mg/dL未満を、基準LDL-Cの少なくとも50％減少と組み合わせて推奨している。

透析を必要とする患者におけるスタチン療法の開始は推奨されないが、以前に処方されていた場合は継続すべきである。

SGLT2阻害薬による心血管リスク軽減

専用のCKDコホートで4つのランダム化対照試験が実施され、SGLT2阻害薬のCKD進行、心不全入院、CVおよびCKD死亡の腎複合アウトカムまたはCVD死亡への効果が調査された。

最近のメタアナリシスは、糖尿病、高ASCVD リスク、HF、CKDの参加者を対象とした11のランダム化対照試験でSGLT2阻害によるMACEへの効果を評価した。

3つの試験集団（n = 78,607）全体で、SGLT2阻害はMACEの発生率を9％減少させた。

専用CKD試験（CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-Kidney；n = 15,314）の参加者のサブグループでは、SGLT2阻害は同様にMACEの発生率を13％低下させた（HR：0.87、95％CI：0.77-0.98）。

このMACEの減少は、確立されたASCVD、糖尿病の有無、eGFR、アルブミン尿、KDIGOリスク分類で層別化されたものを含む多数のサブグループ解析でも一貫していた。

別のメタアナリシスは、13のランダム化対照試験でSGLT2阻害がCKD進行に与える影響を評価した。

3つの試験集団（n = 90,409）全体で、SGLT2阻害はCKD進行のリスクを37％減少させることを示した（HR：0.63、95％CI：0.58-0.69）。

これは専用CKD試験集団のサブグループでも一貫しており（HR：0.62、95％CI：0.56-0.69）、糖尿病の有無に関わらなかった。

非ステロイド性MRAによる心血管リスク軽減

最近の研究では、CKDステージG3bの個人においてステロイド性MRAスピロノラクトンによるCVイベントの減少を示すことができなかったが、高カリウム血症などの副作用のリスク増加を示した。

非ステロイド性MRAフィネレノンの腎およびCV複合エンドポイントへの効果は、最大耐容RAS阻害薬を服用している糖尿病性CKDの成人においてFIDELIO-DKDおよびFIGARO-DKD試験で検討された。

FIDELITYに含まれた糖尿病を有する13,026人のCKD参加者において、フィネレノンはCV死亡、非致死的MI、非致死的脳卒中、またはHF入院の複合CVエンドポイントを14％減少させた（HR：0.86、95％CI：0.76-0.98）。

これは主にHF入院の発生率への治療効果によるものであった。

フィネレノンはまた、末期腎疾患（ESKD）、持続的eGFR 15 mL/min/1.73 m²未満、持続的57％以上のeGFR低下、またはCKD死亡の複合腎エンドポイントの発生率を23％低下させた（HR：0.77、95％CI：0.67-0.88）。

高カリウム血症関連の治療中止は、プラセボと比較してフィネレノン投与参加者で高かったが、3年間のフォローアップ全体のリスクは低かった（1.7％対0.6％）。

GLP-1受容体作動薬による心血管リスク軽減

糖尿病患者または糖尿病のない肥満者を対象とした大規模CVOTsのメタアナリシスは、GLP-1 RAがCV死亡、MI、または脳卒中の3ポイントMACE複合を14％減少させることを示した（HR：0.86、95％CI：0.80-0.93）。

FLOW試験は、3,534人の糖尿病性CKDの成人を登録した最初の専用腎アウトカム試験であった。

プラセボと比較して、セマグルチドは腎不全、持続的50％eGFR低下、またはCVまたはCKD死亡の主要腎複合エンドポイントの発生率を24％低下させた（HR：0.76、95％CI：0.66-0.88）。

さらに、3ポイントMACEの18％の相対リスク減少も観察された（HR：0.82、95％CI：0.68-0.98）。

FLOW試験の二次解析では、セマグルチドがベースラインでのHF歴に関係なくHFイベントまたはCVD死亡のリスクを17％低下させ、KDIGOリスク分類によるサブグループ解析で治療の異質性は認められなかった。

【図4の解説】

CKDを有するCVD患者の管理に対する臨床的アプローチを示している：

1. 2型糖尿病のない患者

1. すべてのCVD患者でCKDのスクリーニング（eGFRとUACR測定）
2. 標準治療：スタチン、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、厳格な血圧管理（収縮期血圧130 mmHg未満）
3. CVD症状に応じた特異的治療の追加

1. 2型糖尿病を有する患者

1. すべてのCVD患者でCKDのスクリーニング（eGFRとUACR測定）
2. 標準治療：スタチン、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、セマグルチド、厳格な血圧管理
3. フィネレノンの追加
4. CVD症状に応じた特異的治療の追加

CKDにおける冠動脈疾患の治療

CKD患者におけるACSおよびCCSの薬物療法

現在のガイドラインによると、急性冠症候群（ACS）または慢性冠症候群（CCS）を有するCKD患者の薬物療法は、非CKD患者の治療と異ならないはずであるが、CCSで使用される腎排泄薬は腎機能に合わせて用量調整すべきである。

CADに対する血行再建術

ACS

ACSとCKDの患者の予後が不良であること、およびCKD患者が適切な治療を受ける可能性が低いという事実を考慮すると、現在のガイドラインはACSとCKDの患者をCKDのない患者と同様に積極的に治療することを推奨している。

CCS

ISCHEMIA-CKD試験は、進行CKD（eGFR 30 mL/min/1.73 m²未満）を合併し、中等度から重度の心筋虚血を有するCCS患者777人を対象に、冠血行再建術の効果を検討した。

患者は早期の冠動脈造影と血行再建術（PCIまたは冠動脈バイパス術）＋至適薬物療法群と、至適薬物療法単独群に無作為化された。

平均2.2年のフォローアップにおいて、全死因死亡または非致死的心筋梗塞の複合主要エンドポイント、全死亡率、心血管死亡率のいずれも両群間で有意差を認めなかった。

しかし、脳卒中は侵襲的治療群で有意に多く発生した（22例 対 6例；HR：3.76、95％CI：1.52-9.32）。

透析導入に至った症例も侵襲的治療群で多い傾向にあったが、統計学的有意差には至らなかった（36例 対 29例；P = 0.14）。

これらの結果は、進行CKDを合併するCCS患者において、腎移植待機リスト登録前の定期的な冠動脈造影や予防的血行再建術を支持しない。

CKDにおける心不全の治療

CKDにおけるHFrEFの治療

HFrEF患者における大規模CVOTsのデータに基づき、現在の治療戦略は4つの基盤療法に基づいている：アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）/ACE阻害薬、ベータ遮断薬、MRA、およびSGLT2阻害薬。

【図5の解説】

腎機能に基づく段階的なガイドライン指示薬物療法の開始と漸増のアプローチを示している：

• eGFRレベルに応じた薬物選択と用量調整
• 血圧、カリウム、クレアチニンのモニタリング指針
• 各薬剤クラスの開始と漸増のタイミング

ACE阻害薬

ACE阻害薬はHFrEF患者において死亡率と罹患率の減少を示した最初の薬物クラスであったが、これらの試験にはCKDステージG1から3の患者のみが含まれていた。

スウェーデン心不全レジストリからのデータは、HFrEFとCKD（血清クレアチニン2.5以上またはクレアチニンクリアランス30 mL/min/1.73 m²未満）の2,410人の患者において、RAS阻害を受けている患者の1年後の全死亡率がRAS阻害なしの患者と比較して有意に低いことを示唆している。

ARNI

ARNI サクビトリル・バルサルタンは、ACE阻害薬エナラプリルと比較してHFrEF患者の大規模アウトカム試験で検討された。

CKDステージG1から3の患者において、ARNIはCV死亡とHF入院の主要エンドポイントを有意に減少させるのに効果的であった。

この利益はeGFR 30-60 mL/min/1.73 m²の患者でも観察され、ARNIがCKDステージG1-3のHFrEFに効果的であることを示唆している。

ベータ遮断薬

様々な臨床試験が、CKDステージG3を含むHFrEF患者におけるベータ遮断薬治療による罹患率と死亡率の減少を示している。

HFrEFとCKDステージG3-5におけるベータ遮断薬療法の効果を分析した6研究のメタアナリシスは、進行したCKD患者に対する肯定的な効果を示唆している。

MRA

スピロノラクトンやエプレレノンなどのMRAは、HFrEF患者において死亡率とHF入院を減少させることが示されている。

しかし、CKDステージG1-3の患者のみが含まれていた。

RALES研究では、スピロノラクトンは正常な腎機能の患者と比較して腎機能障害のある患者で全死亡率と全死亡率とHF入院の複合エンドポイントに対して同等のリスク減少を示した。

しかし、CKD患者では高カリウム血症と腎機能悪化のリスクが増加した。

SGLT2阻害薬

糖尿病の有無にかかわらずHFrEF患者を対象とした2つの大規模CVOTsは、ダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンがプラセボと比較してCV死亡またはHF入院の複合エンドポイントを有意に減少させることを示した。

これらの研究はeGFRが30 mL/min/1.73 m²（DAPA-HF）または20 mL/min/1.73 m²（EMPEROR-Reduced）まで低い患者を含んでいたため、これらの薬剤はCKDステージG3および4のHFrEF患者に効果的であると考えられる。

CKDにおけるHFmrEF/HFpEFの治療

HFmrEF/HFpEF（左室駆出率40％以上）患者において、CVOTs（ EMPEROR-preservedおよびDELIVER）は、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンまたはダパグリフロジンによりプラセボと比較してHF入院またはCVの複合エンドポイントの有意な減少を示した。

FINEARTS-HF研究は、eGFR 25 mL/min/1.73 m²まで低下した患者を含むHFおよびLVEF 40％以上の患者におけるフィネレノンの有効性と安全性を調査した。

中央値32か月の期間にわたって、フィネレノンは「初回および再発HFイベント」とCV死亡の複合主要エンドポイントを有意に16％相対的に減少させた。

これらの結果は主にHF増悪の総数の有意な減少によるものであった（HR：0.82；95％CI：0.71-0.94；P = .006）。

CKDにおける心房細動の管理

AfibとCKDに対する抗凝固療法

血栓塞栓イベントまたは出血のリスクを評価するスコアは、より高度のCKDに対して検証されておらず、現在最も頻繁に使用されるCHA2DS2-VAスコア（従来のCHA₂DS₂-VAScスコアから「性別（女性）」の項目を除いたバージョンで、性差を考慮しない点が特徴）は、CKD患者が血栓塞栓症と出血の両方のリスクが上昇しているにもかかわらず、eGFRやアルブミン尿を含んでいない。

進行したCKDにおける抗凝固療法の臨床的リスクと利益に関する、公表された専用のランダム化試験はない。

観察研究は、AfibとCKDステージG3におけるワルファリンによるビタミンK拮抗薬治療が虚血性脳卒中または全身塞栓症の相対リスクを76％減少させることを示唆している。

直接経口抗凝固薬（DOAC）は、早期CKDにおいてビタミンK拮抗薬と比較してより良い有効性と関連し、進行したCKDステージG4/5においてより良い安全性プロファイルと関連するように見える。

血液透析患者を対象とした3つの小規模ランダム化試験において、DOACのアピキサバンとリバーロキサバンは、ビタミンK拮抗薬と比較して、臨床的に許容できる安全性が確認された。

部分的な腎排泄のため、進行したCKD患者ではDOACの用量を調整すべきである。

リズムコントロール対レートコントロール

最近のメタアナリシスは、CKD患者におけるカテーテルアブレーション後のAfib再発リスクが、CKDのない人と比較して2.3倍増加することを示した。

臨床医のための主要メッセージ：CKDにおけるCVDの管理

すべてのCVD患者におけるCKDの存在のスクリーニング

すべてのCVD患者は、CKD-EPIによるeGFRの評価とスポット尿中のUACRを評価することによってCKDの存在をスクリーニングすべきである。

両方の併存疾患の存在は予後に大きな影響を与え、追加的なCVDリスク軽減療法の実施にも影響するためである。

CVDとCKDを有する患者におけるCVリスク軽減

CVDとCKDの患者は、CVDリスクを減少させるために以下の標準治療を受けるべきである：

• 厳格な血圧管理（収縮期血圧130 mmHg未満）
• スタチン療法
• ACE阻害薬またはARBによるRAS阻害
• SGLT2阻害薬治療

CVD、CKD、および2型糖尿病の患者では、CVDと腎不全のリスクをさらに減少させるために、フィネレノンとセマグルチドによる追加療法が適応となる。

学際的、患者中心の管理

全体として、CKD患者におけるCVDの管理には、心臓専門医、腎臓専門医、一般開業医、および他の医療提供者を含む学際的アプローチが必要であり、各患者の疾病負担を軽減し、予後を改善するための証拠に基づいた、人を中心とした戦略を実施する必要がある。

さらに、患者教育と意識向上は、このハイリスク患者群の管理を成功させるための重要な要素である。

PSマッチング前後のベースライン特性を表1に示す。

PSマッチング前では、SGLT2阻害薬使用者は非使用者と比較して、有意に男性が多く、BMIが高く、基礎腎疾患として糸球体腎炎と腎硬化症の有病率が高かった。

しかし、PSマッチング後では、両群間のベースライン特性に有意差は認められなかった。

eGFR変化速度の差

図2Aは、3年間にわたるSGLT2阻害薬使用者と非使用者間の調整平均eGFR変化の差を示している。

PSマッチング前、ベースラインから3ヶ月時点での平均eGFR変化は、SGLT2阻害薬使用者と非使用者間で有意に異なった（p＜0.001）：SGLT2阻害薬使用者ではベースラインから2.9%（95%信頼区間：1.6-4.3）の低下を示したが、非使用者では1.7%（95%信頼区間：0.5-3.8）の上昇が認められた。

調整線形混合効果モデルでは、全期間傾きは非SGLT2阻害薬使用者で-0.16（95%信頼区間：-3.31～2.99）mL/min/1.73m²/年、SGLT2阻害薬使用者で+0.039（95%信頼区間：-3.78～3.86）mL/min/1.73m²/年で、その差は0.20（95%信頼区間：-0.46～0.86）mL/min/1.73m²/年であった（p=0.55）。

初期低下後傾きは非SGLT2阻害薬使用者で-0.66（95%信頼区間：-4.35～3.04）mL/min/1.73m²/年、SGLT2阻害薬使用者で0.57（95%信頼区間：-3.91～5.06）mL/min/1.73m²/年で、差は1.23（95%信頼区間：0.43～2.02）mL/min/1.73m²/年を示し、SGLT2阻害薬使用者で非使用者よりも有意に緩やかなeGFR低下を示した（p=0.002）。

PSに基づいて110名の非使用者と109名のSGLT2阻害薬使用者をマッチングした。

マッチング後、SGLT2阻害薬使用者の初期eGFR低下の平均レベルは2.5%（95%信頼区間：0.8～4.2）で、非使用者と比較して有意に減少した（p=0.001）（図2B）。

初期低下後傾きでは、SGLT2阻害薬使用者は非使用者よりも有意に緩やかで、その差は1.50（95%信頼区間：0.63～2.36）mL/min/1.73m²/年であった（p＜0.001）。

サブグループ解析

図3Aと3Bに、全期間傾きと初期低下後傾きのサブグループ解析を示す。

全期間傾きでは、SGLT2阻害薬使用者と非使用者のeGFR低下速度はほぼ同様であった。一方、初期低下後傾きでは、SGLT2阻害薬使用者は非使用者と比較してeGFR低下を有意に改善した。

特に高齢者、男性、痩せ型体型、RAS阻害薬非使用者でeGFR変化速度が有意に改善した。さらに、SGLT2阻害薬の効果は、蛋白尿が0.15 g/gCr未満でも以上でも認められた。

（補足）

特に効果が大きいサブグループ

■ 高齢者（≥65歳）

• 改善度：約2.0 mL/min/1.73m²/年

■ 男性

• 改善度：約1.8 mL/min/1.73m²/年

■ BMI <25

• 改善度：約2.2 mL/min/1.73m²/年

■ RAS阻害薬なし

• 改善度：約2.5 mL/min/1.73m²/年

■ UPCR <0.15

• 改善度：約1.5 mL/min/1.73m²/年

考察

本研究では、UPCR 0.5g/gCr未満の非糖尿病性CKD患者においてSGLT2阻害薬の使用がeGFR低下の有意な改善と関連することを強調する。

研究期間全体を通じて全期間傾きにSGLT2阻害薬使用者と非使用者間で差はなかったが、SGLT2阻害薬の初期低下後、eGFRの年間変化率は初期低下後傾きで有意に緩やかになった。

PSマッチング後もこの傾向は維持された。

さらに、サブグループ解析により、SGLT2阻害薬使用者はUPCR＜0.15および0.15-0.5g/gCrの両方の患者でeGFR低下を有意に緩やかにした。

SGLT2阻害薬は非蛋白尿または軽度蛋白尿のCKD患者において腎保護に有益な効果を示し、我々の結果の頑健性を実証した。

SGLT2阻害薬の腎保護効果のエビデンスは、糖尿病患者、CKD患者、心不全患者において段階的に発展してきた。

EMPA-REG OUTCOMEのサブ解析では、SGLT2阻害薬は蛋白尿を伴う糖尿病患者だけでなく、蛋白尿を伴わない糖尿病患者においても腎機能低下を緩やかにすることが示された。

一方、CKD領域では、蛋白尿を伴う患者に対する腎機能悪化への好ましい効果は明確に示されているが、蛋白尿を伴わない患者では依然として不明である。

EMPA-KIDNEY試験では、非蛋白尿性CKD患者においてエンパグリフロジン対プラセボで腎イベントと心血管死に有意差は認められなかったが、エンパグリフロジンは全期間傾きと初期低下後傾きの両方を緩やかにした：その差（95%信頼区間）はそれぞれ0.75（0.54～0.96）および1.37（1.16～1.59）mL/min/1.73m²であった。

我々は、UPCR＜0.15 g/gCrの患者でも同様のSGLT2阻害薬の効果が観察されることを発見した。

これらの結果を総合すると、我々の所見は非蛋白尿性CKD患者におけるSGLT2阻害薬の潜在的利益を支持している。

非蛋白尿性CKDにおけるSGLT2阻害薬の腎保護効果の基礎となるメカニズムは完全には解明されていない。

SGLT2阻害薬は輸入細動脈の血管収縮により高い糸球体内圧を調節し、蛋白尿の減少をもたらすが、この作用が原発性糸球体疾患でない病態にどの程度影響するかは不明である。SGLT2阻害薬はまた、オートファジーと小胞体ストレスの調節、ケトン体増加のための燃料源の変更を介して尿細管障害を軽減する。

臨床的には、SGLT2阻害薬はナトリウム利尿と糖尿を促進し、夜間血圧、体重、尿酸の適切なコントロールにつながる。

SGLT2阻害薬は急性腎障害と高カリウム血症の発生を予防し、RAS阻害薬の持続使用を促進する可能性がある。

本研究にはいくつかの限界がある。

第一に、本調査は単施設観察研究でサンプルサイズが小さい。

第二に、SGLT2阻害薬使用に関連する変数の一部が評価されていない可能性がある。

第三に、研究期間中のeGFR測定回数と頻度が限定的であった。

第四に、本研究の慢性糸球体腎炎患者は主にステロイドおよび免疫抑制薬治療後の慢性病変を有する患者で構成されている。

第五に、RAS阻害薬やミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）を含む腎保護薬の使用の変更が解析に組み込まれていない。

本研究の強みは、患者背景をPSマッチングを用いて調整することでバイアスを可能な限り最小化した後に導き出された所見の頑健性と、包括的な多職種CKD教育を受けた患者においてもこれらの結果が達成されたという新規の観察にある。

結論

蛋白尿の少ない非糖尿病性CKDにおけるSGLT2阻害薬のeGFR低下に対する有益な効果は、蛋白尿を伴う場合と同様に確認できる。

我々の結果は、腎保護薬としてのSGLT2阻害薬の適応が蛋白尿を伴わない早期CKDを含むように拡大される可能性を示唆している。