【図2：全死亡または新規CVイベントの複合エンドポイントまでの時間】

曲線の特徴

• GDMT群（青線）と非GDMT群（赤線）の視覚的な分離
• しかし統計的には有意差なし（P=0.08）

臨床的考察

1. 効果量の大きさ
   • HR 0.50は臨床的に意義のある効果
   • 「統計的有意性」と「臨床的意義」は別の概念
2. 検出力の問題
   • イベント数が少ないことが主な要因
   • Type II error（偽陰性）の可能性
3. 腎アウトカムとの違い
   • 腎アウトカムでは明確な有意差
   • CV アウトカムの改善には、より長期の観察が必要な可能性

CV保護効果については、さらなるエビデンスの蓄積が必要ですが、腎保護効果は明確です。CKD患者へのGDMT導入の主な根拠は、まず腎保護にあると言えます。

3. CVイベント（個別評価）

重み付けなし解析

• GDMT群：12/643（1.9%）、2.21/100人年
• 非GDMT群：13/409（3.2%）、4.56/100人年
• ハザード比：0.51（95%CI: 0.23-1.12）、P=0.09

PS重み付け解析

• GDMT群：10/607（1.6%）、1.96/100人年
• 非GDMT群：9/404（2.2%）、2.82/100人年
• ハザード比：0.69（95%CI: 0.80-1.74）、P=0.441

両解析とも統計的に有意ではありませんでした。

CVイベントの種類別詳細は補足データ表S3に記載されています。

4. 全死亡（個別評価）

重み付けなし解析

• GDMT群：7/643（1.1%）、1.28/100人年
• 非GDMT群：17/409（4.2%）、5.88/100人年
• ハザード比：0.24（95%CI: 0.09-0.55）、P=0.001
• → 統計的に有意に低い

PS重み付け解析

• GDMT群：6/607（0.9%）、1.10/100人年
• 非GDMT群：9/404（2.4%）、3.04/100人年
• ハザード比：0.37（95%CI: 0.13-1.08）、P=0.068
• → 統計的有意性には達せず

【臨床的考察】

• 重み付けなし解析では76%のリスク減少で有意
• PS重み付け後は63%のリスク減少傾向（P=0.068）
• 死亡数が少ないため、検出力が限定的

5. 全原因入院

重み付けなし解析

重み付けなし解析では、GDMT群で入院率が43%低下し、統計的に有意でした。

PS重み付け解析

【重要な解釈】

1. 交絡調整の影響
   • 重み付けなしでは有意だが、重み付け後は非有意
   • GDMT使用患者の背景因子（併存疾患の多さ等）が入院リスクに影響
2. 臨床的傾向
   • 率比0.78（22%減少傾向）は、臨床的には意味のある差
   • より大規模な研究では有意差が出る可能性
3. 医療経済的視点
   • 入院率の減少傾向は、医療コスト削減の可能性を示唆
   • QOL改善にも寄与する可能性

【表5：アウトカム一覧表の統合的解釈】

【図1の解説】

• KDIGOによるCKD分類システムを示している
• GFRカテゴリー（G1-G5）とアルブミン尿カテゴリー（A1-A3）の組み合わせ
• 色分けは透析の必要性やCVDを含む関連アウトカムの発症リスクを表す
• 緑色：低リスク（腎疾患の構造的または組織学的証拠がない場合はCKDなし）
• 黄色：中等度リスク増加（少なくとも5倍）
• オレンジ色：高リスク（少なくとも20倍）
• 赤色：非常に高リスク（少なくとも150倍）

最も進行したCKDステージであるG5は、eGFRが15 mL/min/1.73 m²未満で特徴づけられる。

アルブミン尿は腎症の早期マーカーであり、eGFRに関係なく腎不全のリスクおよびCVDと全死亡率の予測価値を持つ。

自然尿中の尿中アルブミン・クレアチニン比（UACR）の測定により、アルブミン尿の効率的な同定と定量が可能となる。

アルブミン尿測定は、運動後や感染時などに偽陽性結果を生じる可能性がある。

疫学と予後

CKDの有病率は多くの国で約10-20％と推定されている。

世界的に約500万人が腎代替療法（透析または腎移植）を必要とすると推定されている。CKDの主要原因の構成は国や地域によってかなり異なるが、糖尿病と高血圧は世界的にCKDの2つの主要原因と考えられている。

これら2つの要因がCVDの主要な危険因子であることを考えると、CKD患者がCKDのない人と比較してCVDのリスクが高いことは驚くべきことではない。

慢性腎臓病は、多くのCVDタイプ［動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）、心不全、大動脈疾患、不整脈、静脈血栓症］のリスク上昇と関連し、特に重篤な表現型（例：CVD死亡率）と関連する。

【図2の解説】

約50か国から約80コホートを含む国際コンソーシアムであるCKD予後コンソーシアムによる、心血管死亡率、冠動脈心疾患、脳卒中、心不全に関するeGFRとアルブミン尿の関連を示している：

• 低いeGFRと高いアルブミン尿は、年齢、血圧、糖尿病などの従来の危険因子とは独立して、すべてのCVDアウトカムと関連
• これらの関連は、CADや脳卒中と比較して、CV死亡率と心不全でより強く現れる
• 参照値：eGFR 95 mL/min/1.73 m²、アルブミン・クレアチニン比 5 mg/g

いくつかの研究は、CKDと心房細動（Afib）発症リスクとの強固な関連を報告している。米国の研究では、地域在住高齢者に2週間の心電図モニタリングを適用し、CKDがAfib負荷（Afibがある時間の割合）とも関連することを示した。

この研究では、CKDに関連する他の不整脈（非持続性心室頻拍や長い休止など）も独自に同定された。

進行したCKDにおけるAfibの存在は、CV罹患率と死亡率の増加と関連する。

オランダの観察研究では、外来患者12,394人のうち、699人がAfib、2,752人がCKD、325人がAfibとCKDの両方を有していた。

調整後、CKDとAfibの患者は、AfibもCKDもない人と比較して、出血リスクが3.0倍（95％CI：2.0-4.4）、虚血性脳卒中リスクが4.2倍（95％CI：3.0-6.0）、死亡リスクが2.2倍（95％CI：1.9-2.6）増加した。

CKDにおけるCVDリスク予測

CKDとCVDリスク上昇を関連付ける多くの証拠があるにもかかわらず、臨床ガイドラインで使用される主要な予測ツールはCKD測定値を直接組み込んでいない（ヨーロッパのSCORE2とSCORE2-OP、米国のPooled Cohort Equation）。

しかし、専門家グループは、これらの確立された予測ツールの上にCKD測定値に応じて予測リスクを校正するアドオンツール（「CKD Add-on」；https://ckdpcrisk.org）を開発した。

例えば、ヨーロッパの中等度リスク地域の62歳男性で、喫煙歴なし、糖尿病なし、収縮期血圧128 mmHg、総コレステロール4.5 mmol/L、HDLコレステロール1.6 mmol/Lの場合、元のSCORE2に基づく10年予測リスクは5.9％である。

もし彼のeGFRが25 mL/min/1.73 m²でACRが500 mg/gの場合、CKD Add-onを使用すると、この人のリスクは23％と予測される。

CKDにおけるCVDの病態生理学

CKDにおけるCVDの発症は、高血圧、糖尿病、脂質異常症などの従来の危険因子と、炎症、酸化ストレス、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の活性化、体液過負荷と血行動態の変化、ミネラル・骨疾患、尿毒症性毒素の蓄積およびCKD特異的な翻訳後修飾などのCKD関連因子によって引き起こされる複雑で多因子性のプロセスである。

【図3の解説】

CKDにおける腎臓と心血管系の臓器間クロストークを示している：

環境因子：

• 脂質異常症、高血圧、貧血、糖尿病
• レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系
• 高リン血症、前負荷関連因子、炎症、酸化ストレス

腎臓から心臓への影響：

• 尿毒症性毒素、ミネラル・骨疾患、血行動態の変化
• 炎症、CKD関連メディエーター、酸化ストレス
• 心肥大、線維化、体液過負荷

心臓から腎臓への影響：

• 体液過負荷、血行動態の変化、前炎症性メディエーター
• 最終的に糖尿病、高血圧、ACEsへとつながる

血管の変化

CKDでは、血管石灰化が典型的な所見である。

血管の中膜層にある血管平滑筋細胞は、CKDに関連する血行動態の変化により、収縮型から合成型表現型に移行し、この移行が血管石灰化を加速させる。

これは進行したCKDの小児でも顕著に認められる。

さらに、リン酸塩の増加、副甲状腺ホルモンと線維芽細胞増殖因子23（FGF23）の上昇を伴うミネラル代謝の調節異常は、血管だけでなく弁膜石灰化も促進する。

以前は単にカルシウム・リン積の上昇に起因するとされていたが、現在では能動的な細胞プロセスも血管および弁膜石灰化に重要な役割を果たすことが理解されている。

CKDのすべてのステージが弁膜石灰化の増強と関連している：CKDステージG5の患者の99％が弁膜石灰化を経験するのに対し、CKDステージ3では40％のみである。

心筋の変化

CKDにおける心筋の変化は、尿毒症性心筋症の特徴である病的線維化と心肥大として現れる。

CKD患者の約3分の1が左室肥大（LVH）を示し、末期腎疾患患者では70-80％に上昇する。

左室肥大はCKDのすべてのステージにおいて生存の独立した予測因子となる。

寄与するメカニズムには、動脈硬化と全身抵抗などの後負荷関連因子が求心性LVHにつながり、体積過負荷を含む前負荷関連因子が遠心性リモデリングを引き起こすことが含まれる。

CKDにおける心筋線維化は、毛細血管と心筋細胞の間のコラーゲン沈着によって特徴づけられ、不適応性心室肥大とその後の心臓拡張につながる。

しかし、CKDにおける心筋線維化の診断（例：MRIによる）は困難であり、現在のところ治療決定には含まれていない。

CKDにおけるCVリスクの軽減

CKDにおける心血管および腎不全リスクの軽減には、従来の危険因子の管理と、最近のエビデンスに基づくナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬フィネレノン、およびGLP-1受容体作動薬（GLP-1 RA）による治療戦略が含まれる。

CKDにおける危険因子管理

血圧管理

動脈性高血圧はCVDおよびCKDの主要な危険因子であり、血圧を下げることはCKD患者においてCVDおよび腎不全リスクを軽減するのに効果的である。

収縮期血圧10 mmHgの低下あたり、CVDリスクの軽減は初期収縮期血圧が140 mmHg以上の患者でより顕著であるが、収縮期血圧140 mmHg未満の患者でも、さらなる低下により脳卒中とアルブミン尿のリスクを減少させることができる。

しかし、収縮期血圧を120 mmHg未満に低下させるべきかどうかについてはまだ意見の相違がある。

この不確実性により、異なる医学会から異なる血圧推奨値が出されている：

• 2024年KDIGO ガイドライン：CKD患者で、標準化されたオフィス血圧測定を使用して、忍容性があれば収縮期血圧を120 mmHg未満に下げることを推奨
• 2024年ESCガイドライン：中等度から重度のCKDでeGFRが30 mL/min/1.73 m²を超える成人に対して、忍容性があれば収縮期血圧120-129 mmHgの目標を推奨

血糖管理

糖尿病はCVDとCKDの両方の強力な危険因子である。

厳格な血糖管理は、使用する血糖降下薬に関係なく、1型および2型糖尿病患者における糖尿病性腎症や網膜症などの微小血管合併症を減少させるのに効果的である。

糖尿病とCKDを持つ人には、6.5％から7.5％（48-58 mmol/mol）の間の個別化された

HbA1c目標が推奨される。

原則として、低血糖を起こさない範囲で可能な限り良好なHbA1cレベル（7.0％未満も含む）を目指すべきである。

脂質管理

CKD重症度が異なる患者を対象とした4つの研究は、スタチン単独（アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン）またはスタチンとエゼチミブの併用（シンバスタチン）による積極的なLDL-C低下の安全性を確認し、重篤な動脈硬化性イベントの減少を示したが、CKDの進行に対する有意な効果は示さなかった。

対照的に、血液透析患者では、4D研究もAURORA研究も、プラセボと比較してアトルバスタチンまたはロスバスタチンによる3P-MACEの有意な減少を見出さなかった。

ESCガイドラインは、CKDステージG3に対してLDL-C目標値70 mg/dL未満、透析を行っていないCKDステージG4/5に対してLDL-C 55 mg/dL未満を、基準LDL-Cの少なくとも50％減少と組み合わせて推奨している。

透析を必要とする患者におけるスタチン療法の開始は推奨されないが、以前に処方されていた場合は継続すべきである。

SGLT2阻害薬による心血管リスク軽減

専用のCKDコホートで4つのランダム化対照試験が実施され、SGLT2阻害薬のCKD進行、心不全入院、CVおよびCKD死亡の腎複合アウトカムまたはCVD死亡への効果が調査された。

最近のメタアナリシスは、糖尿病、高ASCVD リスク、HF、CKDの参加者を対象とした11のランダム化対照試験でSGLT2阻害によるMACEへの効果を評価した。

3つの試験集団（n = 78,607）全体で、SGLT2阻害はMACEの発生率を9％減少させた。

専用CKD試験（CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-Kidney；n = 15,314）の参加者のサブグループでは、SGLT2阻害は同様にMACEの発生率を13％低下させた（HR：0.87、95％CI：0.77-0.98）。

このMACEの減少は、確立されたASCVD、糖尿病の有無、eGFR、アルブミン尿、KDIGOリスク分類で層別化されたものを含む多数のサブグループ解析でも一貫していた。

別のメタアナリシスは、13のランダム化対照試験でSGLT2阻害がCKD進行に与える影響を評価した。

3つの試験集団（n = 90,409）全体で、SGLT2阻害はCKD進行のリスクを37％減少させることを示した（HR：0.63、95％CI：0.58-0.69）。

これは専用CKD試験集団のサブグループでも一貫しており（HR：0.62、95％CI：0.56-0.69）、糖尿病の有無に関わらなかった。

非ステロイド性MRAによる心血管リスク軽減

最近の研究では、CKDステージG3bの個人においてステロイド性MRAスピロノラクトンによるCVイベントの減少を示すことができなかったが、高カリウム血症などの副作用のリスク増加を示した。

非ステロイド性MRAフィネレノンの腎およびCV複合エンドポイントへの効果は、最大耐容RAS阻害薬を服用している糖尿病性CKDの成人においてFIDELIO-DKDおよびFIGARO-DKD試験で検討された。

FIDELITYに含まれた糖尿病を有する13,026人のCKD参加者において、フィネレノンはCV死亡、非致死的MI、非致死的脳卒中、またはHF入院の複合CVエンドポイントを14％減少させた（HR：0.86、95％CI：0.76-0.98）。

これは主にHF入院の発生率への治療効果によるものであった。

フィネレノンはまた、末期腎疾患（ESKD）、持続的eGFR 15 mL/min/1.73 m²未満、持続的57％以上のeGFR低下、またはCKD死亡の複合腎エンドポイントの発生率を23％低下させた（HR：0.77、95％CI：0.67-0.88）。

高カリウム血症関連の治療中止は、プラセボと比較してフィネレノン投与参加者で高かったが、3年間のフォローアップ全体のリスクは低かった（1.7％対0.6％）。

GLP-1受容体作動薬による心血管リスク軽減

糖尿病患者または糖尿病のない肥満者を対象とした大規模CVOTsのメタアナリシスは、GLP-1 RAがCV死亡、MI、または脳卒中の3ポイントMACE複合を14％減少させることを示した（HR：0.86、95％CI：0.80-0.93）。

FLOW試験は、3,534人の糖尿病性CKDの成人を登録した最初の専用腎アウトカム試験であった。

プラセボと比較して、セマグルチドは腎不全、持続的50％eGFR低下、またはCVまたはCKD死亡の主要腎複合エンドポイントの発生率を24％低下させた（HR：0.76、95％CI：0.66-0.88）。

さらに、3ポイントMACEの18％の相対リスク減少も観察された（HR：0.82、95％CI：0.68-0.98）。

FLOW試験の二次解析では、セマグルチドがベースラインでのHF歴に関係なくHFイベントまたはCVD死亡のリスクを17％低下させ、KDIGOリスク分類によるサブグループ解析で治療の異質性は認められなかった。

【図4の解説】

CKDを有するCVD患者の管理に対する臨床的アプローチを示している：

1. 2型糖尿病のない患者

1. すべてのCVD患者でCKDのスクリーニング（eGFRとUACR測定）
2. 標準治療：スタチン、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、厳格な血圧管理（収縮期血圧130 mmHg未満）
3. CVD症状に応じた特異的治療の追加

1. 2型糖尿病を有する患者

1. すべてのCVD患者でCKDのスクリーニング（eGFRとUACR測定）
2. 標準治療：スタチン、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、セマグルチド、厳格な血圧管理
3. フィネレノンの追加
4. CVD症状に応じた特異的治療の追加

CKDにおける冠動脈疾患の治療

CKD患者におけるACSおよびCCSの薬物療法

現在のガイドラインによると、急性冠症候群（ACS）または慢性冠症候群（CCS）を有するCKD患者の薬物療法は、非CKD患者の治療と異ならないはずであるが、CCSで使用される腎排泄薬は腎機能に合わせて用量調整すべきである。

CADに対する血行再建術

ACS

ACSとCKDの患者の予後が不良であること、およびCKD患者が適切な治療を受ける可能性が低いという事実を考慮すると、現在のガイドラインはACSとCKDの患者をCKDのない患者と同様に積極的に治療することを推奨している。

CCS

ISCHEMIA-CKD試験は、進行CKD（eGFR 30 mL/min/1.73 m²未満）を合併し、中等度から重度の心筋虚血を有するCCS患者777人を対象に、冠血行再建術の効果を検討した。

患者は早期の冠動脈造影と血行再建術（PCIまたは冠動脈バイパス術）＋至適薬物療法群と、至適薬物療法単独群に無作為化された。

平均2.2年のフォローアップにおいて、全死因死亡または非致死的心筋梗塞の複合主要エンドポイント、全死亡率、心血管死亡率のいずれも両群間で有意差を認めなかった。

しかし、脳卒中は侵襲的治療群で有意に多く発生した（22例 対 6例；HR：3.76、95％CI：1.52-9.32）。

透析導入に至った症例も侵襲的治療群で多い傾向にあったが、統計学的有意差には至らなかった（36例 対 29例；P = 0.14）。

これらの結果は、進行CKDを合併するCCS患者において、腎移植待機リスト登録前の定期的な冠動脈造影や予防的血行再建術を支持しない。

CKDにおける心不全の治療

CKDにおけるHFrEFの治療

HFrEF患者における大規模CVOTsのデータに基づき、現在の治療戦略は4つの基盤療法に基づいている：アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）/ACE阻害薬、ベータ遮断薬、MRA、およびSGLT2阻害薬。

【図5の解説】

腎機能に基づく段階的なガイドライン指示薬物療法の開始と漸増のアプローチを示している：

• eGFRレベルに応じた薬物選択と用量調整
• 血圧、カリウム、クレアチニンのモニタリング指針
• 各薬剤クラスの開始と漸増のタイミング

ACE阻害薬

ACE阻害薬はHFrEF患者において死亡率と罹患率の減少を示した最初の薬物クラスであったが、これらの試験にはCKDステージG1から3の患者のみが含まれていた。

スウェーデン心不全レジストリからのデータは、HFrEFとCKD（血清クレアチニン2.5以上またはクレアチニンクリアランス30 mL/min/1.73 m²未満）の2,410人の患者において、RAS阻害を受けている患者の1年後の全死亡率がRAS阻害なしの患者と比較して有意に低いことを示唆している。

ARNI

ARNI サクビトリル・バルサルタンは、ACE阻害薬エナラプリルと比較してHFrEF患者の大規模アウトカム試験で検討された。

CKDステージG1から3の患者において、ARNIはCV死亡とHF入院の主要エンドポイントを有意に減少させるのに効果的であった。

この利益はeGFR 30-60 mL/min/1.73 m²の患者でも観察され、ARNIがCKDステージG1-3のHFrEFに効果的であることを示唆している。

ベータ遮断薬

様々な臨床試験が、CKDステージG3を含むHFrEF患者におけるベータ遮断薬治療による罹患率と死亡率の減少を示している。

HFrEFとCKDステージG3-5におけるベータ遮断薬療法の効果を分析した6研究のメタアナリシスは、進行したCKD患者に対する肯定的な効果を示唆している。

MRA

スピロノラクトンやエプレレノンなどのMRAは、HFrEF患者において死亡率とHF入院を減少させることが示されている。

しかし、CKDステージG1-3の患者のみが含まれていた。

RALES研究では、スピロノラクトンは正常な腎機能の患者と比較して腎機能障害のある患者で全死亡率と全死亡率とHF入院の複合エンドポイントに対して同等のリスク減少を示した。

しかし、CKD患者では高カリウム血症と腎機能悪化のリスクが増加した。

SGLT2阻害薬

糖尿病の有無にかかわらずHFrEF患者を対象とした2つの大規模CVOTsは、ダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンがプラセボと比較してCV死亡またはHF入院の複合エンドポイントを有意に減少させることを示した。

これらの研究はeGFRが30 mL/min/1.73 m²（DAPA-HF）または20 mL/min/1.73 m²（EMPEROR-Reduced）まで低い患者を含んでいたため、これらの薬剤はCKDステージG3および4のHFrEF患者に効果的であると考えられる。

CKDにおけるHFmrEF/HFpEFの治療

HFmrEF/HFpEF（左室駆出率40％以上）患者において、CVOTs（ EMPEROR-preservedおよびDELIVER）は、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンまたはダパグリフロジンによりプラセボと比較してHF入院またはCVの複合エンドポイントの有意な減少を示した。

FINEARTS-HF研究は、eGFR 25 mL/min/1.73 m²まで低下した患者を含むHFおよびLVEF 40％以上の患者におけるフィネレノンの有効性と安全性を調査した。

中央値32か月の期間にわたって、フィネレノンは「初回および再発HFイベント」とCV死亡の複合主要エンドポイントを有意に16％相対的に減少させた。

これらの結果は主にHF増悪の総数の有意な減少によるものであった（HR：0.82；95％CI：0.71-0.94；P = .006）。

CKDにおける心房細動の管理

AfibとCKDに対する抗凝固療法

血栓塞栓イベントまたは出血のリスクを評価するスコアは、より高度のCKDに対して検証されておらず、現在最も頻繁に使用されるCHA2DS2-VAスコア（従来のCHA₂DS₂-VAScスコアから「性別（女性）」の項目を除いたバージョンで、性差を考慮しない点が特徴）は、CKD患者が血栓塞栓症と出血の両方のリスクが上昇しているにもかかわらず、eGFRやアルブミン尿を含んでいない。

進行したCKDにおける抗凝固療法の臨床的リスクと利益に関する、公表された専用のランダム化試験はない。

観察研究は、AfibとCKDステージG3におけるワルファリンによるビタミンK拮抗薬治療が虚血性脳卒中または全身塞栓症の相対リスクを76％減少させることを示唆している。

直接経口抗凝固薬（DOAC）は、早期CKDにおいてビタミンK拮抗薬と比較してより良い有効性と関連し、進行したCKDステージG4/5においてより良い安全性プロファイルと関連するように見える。

血液透析患者を対象とした3つの小規模ランダム化試験において、DOACのアピキサバンとリバーロキサバンは、ビタミンK拮抗薬と比較して、臨床的に許容できる安全性が確認された。

部分的な腎排泄のため、進行したCKD患者ではDOACの用量を調整すべきである。

リズムコントロール対レートコントロール

最近のメタアナリシスは、CKD患者におけるカテーテルアブレーション後のAfib再発リスクが、CKDのない人と比較して2.3倍増加することを示した。

臨床医のための主要メッセージ：CKDにおけるCVDの管理

すべてのCVD患者におけるCKDの存在のスクリーニング

すべてのCVD患者は、CKD-EPIによるeGFRの評価とスポット尿中のUACRを評価することによってCKDの存在をスクリーニングすべきである。

両方の併存疾患の存在は予後に大きな影響を与え、追加的なCVDリスク軽減療法の実施にも影響するためである。

CVDとCKDを有する患者におけるCVリスク軽減

CVDとCKDの患者は、CVDリスクを減少させるために以下の標準治療を受けるべきである：

• 厳格な血圧管理（収縮期血圧130 mmHg未満）
• スタチン療法
• ACE阻害薬またはARBによるRAS阻害
• SGLT2阻害薬治療

CVD、CKD、および2型糖尿病の患者では、CVDと腎不全のリスクをさらに減少させるために、フィネレノンとセマグルチドによる追加療法が適応となる。

学際的、患者中心の管理

全体として、CKD患者におけるCVDの管理には、心臓専門医、腎臓専門医、一般開業医、および他の医療提供者を含む学際的アプローチが必要であり、各患者の疾病負担を軽減し、予後を改善するための証拠に基づいた、人を中心とした戦略を実施する必要がある。

さらに、患者教育と意識向上は、このハイリスク患者群の管理を成功させるための重要な要素である。

評価期間中に打ち切りイベントに達した研究参加者、および評価期間中にeGFR測定が少なくとも2回以上かつ6か月ごとに1回以上行われなかった参加者は解析から除外した。本研究では、1年間の低下速度を主要な曝露として考慮した。

KDIGO CKDガイドラインで推奨されているように、我々は主に日本人集団に最も適した推算式を使用した。共変量の定義は補足方法に記載されている。

追跡と打ち切りイベント

CKD-JAC研究は2007年4月から2008年12月に参加者登録を開始し、2018年6月30日まで追跡した。

心血管疾患（CVD）イベント、全死因死亡、KFRTを記録した。

追跡は、死亡、KFRT、他施設への転院、研究参加拒否、または管理上の打ち切り（1施設では2013年3月31日、その他では2018年6月30日）で打ち切られた。

KRTを開始した参加者については、KRT開始前6か月以内に測定された最後の利用可能なeGFR値を特定した。

統計解析

eGFR低下速度は、非構造化分散共分散行列、ランダム切片、および各個人のランダム傾きを用いた線形混合モデルで推定した。

また、最小二乗法を用いてeGFR低下速度を推定した。さらに、別の代理エンドポイントとして、eGFRのパーセント低下も使用した。

記述データは、正規分布の連続変数については平均±標準偏差、非正規分布の連続変数については中央値［四分位範囲（IQR）］で表現した。

参加者は1年間のeGFR低下速度に基づいて四分位に分けられた：<-3.7 ml/min/1.73 m²/年；-3.7～-1.8 ml/min/1.73 m²/年；-1.8～0 ml/min/1.73 m²/年；>0 ml/min/1.73 m²/年。

全コホートのイベントフリー生存率は累積発生関数を用いて計算した。

Cox比例ハザードモデルは、年齢、性別、ベースラインeGFR、収縮期血圧、CVD歴、喫煙状況、総コレステロールで調整し、施設で層別化した。

感度分析として、同じ変数で調整したFine-Grayモデルを採用した。

いくつかの追加解析を実施し、その詳細は補足方法に記載した。

結果（Results）

全コホートのベースライン特性と腎転帰

より進行したCKDの患者は高齢で、尿中アルブミン・クレアチニン比（UACR）と血圧が高く、糖尿病を有する可能性が高かった（表S1）。

CKD-JAC研究の全2,966名の参加者のうち、1,097名がKRTを開始した。

KFRTの発生率とeGFRの30％低下とKFRTの複合発生率は、ベースラインのCKDステージが高いほど増加した（図S1および表S2）。

しかし、ステージ5 CKDの465名の患者でも、1年以内にKRTを開始したのは85名（18％）のみで、2年以内にKRTを開始したのは173名（37％）であった。

KFRTを発症した1,097名の患者のうち、790名でKRT開始前6か月以内に記録された最後のeGFR値は中央値［IQR］5.2［4.8-7.2］ml/min/1.73 m²であった。

1年評価期間の研究参加者のベースライン特性

1年間のeGFR低下速度解析に含まれた2,713名の参加者のうち、25％が急速なeGFR低下（低下速度<-3.7 ml/min/1.73 m²/年）を示し、26％が正の変化（低下速度≥0 ml/min/1.73 m²/年）を示し、残りの49％が1年評価期間にわたってより緩徐な低下を示した（表1）。

急速なeGFR低下を示した個人は、より緩徐な低下または正の傾きを示した人と比較して、より悪いリスクプロファイル（アルブミン尿の有病率が高い、CVD歴、現在の喫煙状況、腎疾患の原因としての糖尿病、血圧管理不良）を有する傾向があった。

急速なeGFR低下を示した患者は、より頻繁なeGFR測定を受けていた。

推算糸球体濾過量の低下速度

混合効果モデルで推定された1年間の評価期間にわたる平均eGFR低下速度は-1.80±4.40 ml/min/1.73 m²/年であった。

推定方法に関わらず、評価期間が長くなるほど低下速度の分布は狭くなった（図S2）。

推算糸球体濾過量低下速度とその後の腎代替療法を伴う腎不全との関連

【表2の臨床的解釈】

表2は、異なる評価期間とCKDステージにおけるeGFR低下速度とその後のKFRTとの関連を示している。

0.5年、1年、2年の評価期間終了後の追跡期間中央値は、それぞれ5.1［2.5-9.3］、5.0［2.4-8.9］、4.9［2.1-8.0］年であった。

各評価期間において、1,051名、985名、794名の患者がKFRTを発症し、210名、201名、171名が死亡し、444名、406名、301名が追跡不能となった。

重要な知見：

1. 全体的な関連性：年間1 ml/min/1.73 m²のeGFR低下速度の緩徐化は、調整後のKFRTリスクの低下と関連
   • 0.5年評価：HR 0.92（0.90-0.93）
   • 1年評価：HR 0.86（0.85-0.87）
   • 2年評価：HR 0.66（0.64-0.68）
2. CKDステージ別の影響（1年評価）：
   • ステージ3：HR 0.89（0.87-0.91）
   • ステージ4：HR 0.82（0.80-0.84）
   • ステージ5：HR 0.81（0.76-0.87）

1. 評価期間の影響：評価期間が長いほど、関連性が強くなる

これらの関連は、UACRをモデルに追加した場合わずかに減少したが、UACR倍数変化を追加した場合も大部分一貫していた（表S3）。

最小二乗法でeGFRを計算した場合、またはFine-Grayモデルを使用した場合も、同様の関連が得られた（図S3）。

探索的解析では、>7回/年の測定を有する患者（1年および2年評価期間でN=1,227および1,045）において、eGFR測定頻度をランダムに減少させた後もeGFR低下速度とその後のKFRTとの関連が変化するかどうかを検討した（表S4）。

結果は測定頻度に関わらず一貫していた。

【図2の臨床的解釈】

制限付き3次スプライン解析により、全集団（図2A）および各CKDステージサブグループ（図2B-D）においてeGFRとその後のKFRTとの間に線形関係が示された。

eGFR低下速度は一貫してKFRTと関連していたが、評価期間が短くなるほど関連は弱まった（図S4）。

特に注目すべきは、CKDステージが進行するほど、eGFR低下速度の変化に対するKFRTリスクの変化が大きくなることである。

これは、進行期CKD患者において、わずかなeGFR低下速度の改善でも臨床的に重要な影響を持つ可能性を示唆している。

層別解析

【図3の臨床的解釈】

層別解析により、検討したすべてのサブグループでeGFR低下の緩徐化がより低いKFRTリスクと関連していることが明らかになった。

関連の大きさの差は小さく、臨床的に意味のあるものではなかった。

主要なサブグループ解析結果（1年評価）：

1. UACR別（P for interaction <0.001）：
   • <300 mg/gCr：HR 0.88（0.83-0.93）
   • 300-1000 mg/gCr：HR 0.90（0.87-0.92）
   • 1000 mg/gCr：HR 0.84（0.82-0.87）
2. 糖尿病の有無（P for interaction <0.001）：
   • 糖尿病あり：HR 0.81（0.79-0.84）
   • 糖尿病なし：HR 0.87（0.86-0.89）
3. 腎疾患別（P for interaction <0.001）：
   • 慢性糸球体腎炎：HR 0.88（0.86-0.90）
   • 糖尿病性腎症：HR 0.80（0.77-0.83）
   • 腎硬化症：HR 0.84（0.80-0.88）
   • その他：HR 0.80（0.74-0.86）

0.5年および2年の低下速度評価期間での層別解析でも同様の結果が得られた（図S4およびS5）。

異なる評価期間とCKDステージにおける臨床的に意義のあるeGFR低下速度の減速度の推定

【図4の詳細な臨床的解釈】

次に、異なる評価期間とCKDステージにおいて、その後のKFRTリスクの20％低下（HR 0.8）と関連するeGFR低下の減速度を推定した。

図4A：HR 0.8と関連するeGFR低下の減速度

全コホートでは、0.5年、1年、2年にわたって2.58（2.23-3.05）、1.49（1.36-1.65）、0.53（0.49-0.57）ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化が、その後のKFRTリスクの20％低下と関連していた。

1年評価期間での必要な減速度（CKDステージ別）：

• CKDステージ3：1.88（1.57-2.35）ml/min/1.73 m²/年
• CKDステージ4：1.11（0.98-1.29）ml/min/1.73 m²/年
• CKDステージ5：1.07（0.80-1.65）ml/min/1.73 m²/年

図4B：HR 0.7（30％リスク低下）と関連するeGFR低下の減速度

低下速度に関連した30％低いリスクの結果も提供されている。

すなわち、0.85 ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化が、その後のKFRTリスクの30％低下と関連していた。

推定されたeGFR低下の減速度は、その後のKFRTのHRに対してプロットされている（図S6）。

臨床的意義： これらの結果は、進行期CKD患者では、より小さなeGFR低下速度の改善でも臨床的に意義のある腎転帰の改善と関連することを示している。

これは、新規治療薬の効果判定において、CKDステージに応じた異なる基準を設定する必要性を示唆している。

eGFR低下速度とeGFRパーセント低下の比較

【表3の詳細な臨床的解釈】

最後に、KFRTの代理エンドポイントとしてのeGFR低下速度とeGFRパーセント低下の妥当性を比較した。

主要な知見：

1. 全体的な関連性：両代理エンドポイントともその後のKFRTリスクと強く関連していたが、関連の大きさは各代理エンドポイントでCKDステージと評価期間により異なった。
2. CKDステージの影響の相違：
   • eGFR低下速度：CKDステージが高いほど、KFRTとの関連が顕著
     • 1年評価でのeGFR低下速度-5 ml/min/1.73 m²/年のHR：
       • ステージ3：1.9（1.6-2.2）
       • ステージ4：2.9（2.4-3.4）
       • ステージ5：3.9（2.5-6.1）
   • eGFR 30％低下：CKDステージが高いほど、KFRTとの関連が減弱
     • 1年評価での>30％低下のHR：
       • ステージ3：3.6（2.5-5.2）
       • ステージ4：3.6（2.9-4.5）
       • ステージ5：2.5（1.8-3.3）
3. 臨床的示唆：
   • 進行期CKDでは、eGFR低下速度がパーセント低下よりも優れた代理エンドポイントとなる可能性
   • 早期CKDでは、両指標とも有用だが、異なる特性を持つ

考察（Discussion）

CKDステージ3-5の日本人患者2,966名を登録したCKD-JAC研究のこの前向きコホートにおいて、我々はeGFR低下速度がKFRTの強力な予測因子であることを確認し、代理エンドポイントとしての使用の可能性を支持した。

我々の結果は、主に欧米コホートを含むCKD-PC研究の知見を、アジアのCKD集団に拡張し、異なる人種と地域にわたるeGFR低下速度の妥当性の一般化可能性を支持している。さらに、我々はCKDステージ3の個人だけでなく、CKDステージ4および5の個人においても、eGFR低下速度とその後のKFRTリスクとの強い関連を見出した。

eGFR低下速度とKFRTリスクの全体的な関連は、eGFR低下速度がより短い間隔で評価された場合に減弱したが、解析がCKDステージ4および5の患者に限定された場合でも、eGFR低下速度はKFRTリスク予測に有用であると思われた。

これらの知見は、CKD患者、特により進行したCKDを有する患者における将来の臨床試験デザインに貴重な洞察を提供する。

CKD-PCの以前の解析では、2年間にわたる0.75 ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化が、その後のKFRTリスクの30％低下と関連していた。

CKD-JAC研究の現在の解析では、2年間にわたってeGFR低下速度を推定した場合、0.85 ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化がその後のKFRTリスクの30％低下と関連していた。

これらの知見は、eGFR低下速度とKFRTリスクとの関連がCKD-PCの参加者とCKD-JAC研究の参加者で同様の大きさであることを示唆しており、異なる人種集団における代理エンドポイントとしてのeGFR低下速度の可能性を支持している。

代理エンドポイントとしてのeGFR低下速度の妥当性は、主に軽度から中等度のCKD（eGFR > 30 ml/min/1.73 m²）患者で調査されてきた。

しかし、最近では、CKDステージ4または5の患者を含む臨床試験が増加している。

ステージ4 CKDの患者におけるダパグリフロジン使用のサブ解析では、ハードアウトカムに有意差は観察されなかったものの、eGFR低下速度に有意差があった。

これは、進行したCKD集団においても統計的検出力を高めるためのeGFR低下速度の有用性を強調し、観察期間と参加者数を最小限に抑えることによる効率的な試験デザインの可能性を浮き彫りにしている。

効率的な臨床試験デザインのためには、研究集団における代理エンドポイントの発生率を考慮することも重要である。

ステージ4 CKD患者における2年以内のKFRTの低い発生率を考えると、KFRTの代わりにeGFR低下速度を使用することは合理的なアプローチかもしれない。

対照的に、CKD-JAC研究で約40％が2年以内にKFRTに達したステージ5 CKD患者では、eGFR低下速度よりもKFRT単独またはKFRTとeGFRの30％低下の複合が実行可能である。

しかし、1年の観察期間で臨床試験を設計する場合、KFRTと30％eGFR低下の複合はより低い発生率で発生し、eGFR低下速度が依然として合理的なエンドポイントとして機能する可能性がある。

CKDステージに関わらず、eGFRとKFRTとの関連は評価期間が短くなるにつれて減少した。

しかし、eGFR低下速度とその後のKFRTとの関連は後期CKDステージの患者で顕著であったのに対し、>30％または>40％のeGFR低下では関連が減弱したことは注目に値する。これは、この設定において>30％または>40％のeGFR低下よりもeGFR低下速度の潜在的な利点をさらに支持する可能性がある。

CKDステージ全体でのeGFR低下速度とeGFRパーセント低下の優位性を決定するには、無作為化臨床試験のデータを使用したさらなる研究が必要である。

進行したCKDの代理としてeGFR低下速度を使用する妥当性は、eGFR低下速度とKRT開始時のeGFRの地域差の影響を受ける可能性がある。

日本と台湾では、KRT開始時の平均eGFRは約5-6 ml/min/1.73 m²であるが、米国では10 ml/min/1.73 m²を超えており、これはうっ血性心不全の発生率が高いことが原因と考えられる。

同様に、ヨーロッパとカナダでは、KRTは比較的高いeGFRで開始される傾向がある。

これらの変動は、我々の研究の外的妥当性に制限を課している。

しかし、最近の心不全治療の劇的な進歩により、将来的により低いeGFRでKRTを開始する方向にシフトする可能性がある。

そのようなシフトが起こった場合、進行したCKDにおけるeGFR低下速度の有用性を調査するこの研究の意義は、日本を超えて国際的価値を提供する可能性がある。

最近、新しい代理エンドポイントとしてUACRの変化を使用することへの関心が高まっている。

しかし、UACR変化の代理性の妥当性は、低アルブミン尿の患者では限定的である。

我々は、そのような患者においても、eGFR低下速度が有効な代理エンドポイントとして機能することを実証した。

さらに、eGFR低下速度とKFRTとの関連は、同じ評価期間にわたるUACRの変化で調整した後も持続した。

総合すると、我々の結果は、UACRよりもeGFR低下速度が優れている腎疾患進行のエンドポイントの階層を支持している。

eGFR低下速度とUACR変化の組み合わせがKFRTのより信頼できる代理として機能できるかどうかを調査するには、さらなる研究が必要である。

研究の制限事項

いくつかの制限事項を認識すべきである。

第一に、この観察研究は特定の治療介入後の変化を検討しておらず、異なる治療群間でeGFR低下速度を比較していない。

さらに、この研究では異なる治療反応や治療の急性および慢性効果を考慮していない。

したがって、これらの結果を臨床試験に変換する際には慎重になるべきである。

第二に、限られたサンプルサイズに加えて、この研究には日本人CKD患者のみが含まれており、参加者の大部分は専門医認定腎臓内科医からケアを受けていたため、結果の一般化可能性が制限される可能性がある。

第三に、6か月ごとのeGFR測定を有する患者に解析を限定し、評価期間中に打ち切られた患者を除外したことにより、潜在的な選択バイアスが発生した可能性がある。

もう一つの潜在的バイアスは、臨床状況に影響される可能性があるeGFR測定頻度であった。

しかし、結果は測定頻度に関わらず評価期間全体で大部分一貫していた。

結論

結論として、我々は日本人CKD患者においてCKDステージ全体でeGFR低下速度とKFRTリスクとの強い関連を実証した。

我々の結果は、アジアのCKD患者だけでなく、より進行したCKDを有する患者にもeGFR低下速度の代理性を外挿している。

我々の結果はまた、eGFR低下速度の評価期間とCKDステージが臨床的に意義のあるeGFR低下速度の差の重要な決定因子であることを実証し、進行期CKD患者では2年より短い評価期間が実行可能である可能性を示唆している。

結果

研究対象集団

腎関連検査を受けた適格者1,188,543名のうち、183,473名（15.4%）が日本のCKD診療ガイドラインの診断基準を満たしていた。

CKD診断基準を満たした患者の特徴：

• 平均年齢：77.4±11.0歳
• 女性：57.1%
• 尿検査実施率：わずか5.5%
• CKDステージ分布：
  • G3a（eGFR 45-60）：71.8%（131,810名）
  • G3b（eGFR 30-45）：20.0%
  • G4（eGFR 15-30）：3.8%
• 併存疾患：
  • 2型糖尿病：40.4%
  • 高血圧：68.7%
  • 脂質異常症：56.4%

未登録疾患コード率

診断基準を満たしてから90日以内にCKD関連疾患コードが登録されなかった患者：98.4%

この率は以下の条件でも同様に高かった：

• 180日後：97.9%
• 365日後：96.9%
• 全年齢層で同様の傾向
• 早期CKDステージ（G1、G2、G3a）でより高率

図3：CKD関連疾患コードが登録されていない患者の割合

この図は「CKD診断基準を満たしているのに、正式な診断名（疾患コード）がカルテに記載されていない患者の割合」を示しています。

ポイント：

• 90日後：98.4% → ほぼ全員が診断されていない
• 180日後：97.9% → 半年経ってもほぼ改善なし
• 365日後：96.9% → 1年経っても状況は変わらない
• 年齢別（図3b）：全年齢層で同様に高い（年齢による差はない）
• CKDステージ別（図3e）：早期（G1-G3a）ほど見逃されやすい

臨床的意味： 「腎機能が低下しているのに、医師がそれをCKDとして認識・記録していない」という深刻な状況を示しています。

未登録疾患コード率

診断基準を満たしてから90日以内にCKD関連疾患コードが登録されなかった患者：98.4%

この率は以下の条件でも同様に高かった：

• 180日後：97.9%
• 365日後：96.9%
• 全年齢層で同様の傾向
• 早期CKDステージ（G1、G2、G3a）でより高率

CKD診断コード登録までの期間

診断コード登録の傾向：

• 高齢になるほど登録が遅延
• 2型糖尿病患者では登録率がやや高い
• 後期CKDステージ（G4、G5）では早期登録
• 尿検査実施者では登録が早い

図4：CKD診断までの時間経過（Kaplan-Meier曲線）

この図は「CKD診断基準を満たしてから、実際に診断コードが付けられるまでの時間」を追跡したものです。

Kaplan-Meier曲線の読み方：

• 縦軸：まだ診断されていない患者の割合
• 横軸：経過時間（週単位）
• 曲線が下がる＝診断される患者が増える
• 曲線が平坦＝診断される患者がほとんどいない

ポイント：

• ほとんどの曲線が平坦：時間が経っても診断される患者は極めて少ない
• 糖尿病患者（図4c）：やや診断率が高いが、それでも不十分
• 後期CKD（G4-G5）（図4d）：比較的早く診断される（症状が重いため）
• 尿検査実施者（図4e）：診断が早い傾向

臨床的意味： 「一度見逃されると、その後も長期間診断されない」という問題を示しています。
早期発見の機会を逃すと、回復が困難です。

紹介率の低さ

紹介基準を満たした患者のうち：

• 90日以内に紹介されなかった割合：89.7%
• 180日後：86.0%
• 365日後：80.7%

後期CKDステージの患者は早期ステージより紹介される可能性が高かったが、それでも紹介率は低い水準にとどまった。

【図5：専門医への紹介率】

この図は「腎臓専門医への紹介基準を満たしているのに、紹介されていない患者の割合」を示しています。

ポイント：

全体（図5a）：

• 90日後：89.7% → 9割が専門医に紹介されていない
• 365日後：80.7% → 1年経っても8割が未紹介

図5d – 尿検査実施の有無による違い：

• 尿検査実施者（With urinalysis）：約90.4%が未紹介
• 尿検査未実施者（Without urinalysis）：約89.6%が未紹介

図5dから読み取れる示唆：

• 尿検査の有無に関わらず、紹介率は同様に低い
• 尿検査で異常が見つかっても、専門医紹介につながっていない
• 診断には尿検査が有効だが、紹介判断には影響していない

図5e – CKDステージ別：

• G1-G3a：約88-90%が未紹介
• G3b：約90%が未紹介（紹介推奨ステージ）
• G4：約83%が未紹介（重症）
• G5：約69%が未紹介（透析直前）

臨床的意味： 尿検査は診断率向上には寄与するが（図4e参照）、専門医紹介の判断には活用されていないという矛盾が明らかになりました。検査結果が適切な治療行動につながっていない医療システムの問題を示しています。

考察

本研究は、日本のプライマリケア診療所におけるCKDの診断と紹介パターンを調査した初めての大規模研究である。

主要な知見と臨床的意義

1. 診断の見逃しに関する要因

高齢患者において、医師はステージ3のeGFR値を「加齢による腎機能低下」と解釈する可能性がある。しかし、高齢者で腎不全リスクが低い場合でも、ステージ3 CKDは死亡率、心血管イベント、急性腎障害のリスク増加と関連している。

患者さん向け説明： 「年齢のせいだから」と軽視せず、腎機能低下は適切な管理が必要です。

2. 尿検査の重要性

本研究では94%以上の患者で尿検査データが利用できなかった。

日本のCKD診療ガイドラインは尿検査がCKDの診断と重症度評価に必須であることを強調している。

尿検査を受けた患者の利点：

• より早期の診断コード登録
• より高い診断率

3. 専門医連携の必要性

日本の腎臓専門医と患者の比率は極めて低く、PCPと腎臓専門医の連携促進が重要である。研究では、紹介率の向上と共同治療がCKD進行を遅らせることが報告されている。

研究の強みと限界

強み：

• 大規模な対象者数（約119万人）
• 日本のPCCの約5%をカバー
• 超高齢社会を反映した高齢者データ

限界：

• 診断コードが実際の医師の認識を完全に反映しない可能性
• 他施設での診療歴が不明
• 患者要因（病識の欠如など）の影響

【結論と提言】

本研究は、日本のプライマリケア診療所においてCKDが著しく過小診断・過小紹介されている実態を明らかにした。

臨床現場への具体的提言

医療従事者向け：

1. eGFR値の定期的確認と適切な診断コード付与
2. 尿検査の積極的実施
3. 日本のCKD診療ガイドラインに準拠した紹介の徹底

医療システム向け：

1. PCPへのCKD教育プログラムの強化
2. 電子カルテでのCKDアラートシステムの導入
3. 専門医連携パスの整備

患者さん向けメッセージ： 「腎臓病は症状がなくても進行します。定期的な検査と早期発見が、将来の透析を防ぐ鍵となります。」

本研究は、日本のCKD診療における重大なケアギャップを定量的に示した初めての大規模研究であり、早急な対策が必要であることを強く示唆している。