最も強力な予測因子：

1. ナトリウム利尿ペプチド上昇（OR 11.8）
2. 年齢≥65歳（OR 9.26）
3. 心拡大（OR 3.53）
4. 貧血（OR 3.27）

 

表3：HFpEFとの関連に関する多変量ロジスティック回帰分析

心房細動は多変量解析で有意でなかったが、HFpEFとの強い関連性とHFA-PEFFアルゴリズムにおけるその影響の過小評価を考慮し、最終モデルに強制投入した。

多変量ロジスティック回帰分析の結果、以下がHFpEFの存在と関連することが判明した（p≤0.03）：

• 年齢≥65歳
• 冠動脈疾患
• ナトリウム利尿ペプチド上昇
• 貧血
• 心拡大
• 左室高電位

これら6つの変数と心房細動に対し、β回帰係数に比例した重み付け点を割り当て、スコアリングシステムを作成した：BREATH2スコア

 

図1：HFpEFの確率推定のためのBREATH2スコア

BREATH2スコアの構成要素：

合計：0～9点

BREATH2スコアは、対照群からのHFpEFの強力な識別能を示した（AUC 0.84、p < 0.0001）。H2FPEFスコアと比較して優れた識別能を示した（vs. AUC 0.72、DeLong p < 0.0001）。

 

外部コホートにおけるBREATH2スコアの検証

外部検証コホートには105例（HFpEF患者35例、対照70例）を組み入れた。検証コホートのベースライン特性は導出コホートと類似していた。

BREATH2スコアは、本コホートにおいて対照群からのHFpEFの良好な識別能を示した（AUC 0.78、p < 0.0001）。検証コホートにおけるBREATH2スコアの診断性能は、H2FPEFスコアより優れていた（vs. AUC 0.66、DeLong p = 0.02）。

図2：H2FPEFスコアと比較したBREATH2スコアの診断精度

受信者動作特性曲線分析により、BREATH2スコアは導出コホート（A）および外部検証コホート（B）の両方において、非心原性呼吸困難（対照群）から駆出率が保たれた心不全を識別した。診断性能は両コホートにおいてH2FPEFスコアより優れていた。

モデルの較正（Calibration）

次に、モデル較正を評価するため、BREATH2スコアを全集団（n=727）に適用した。

HFpEFのモデルベース確率はBREATH2スコアの増加に伴い上昇し、各スコアにおける観察HFpEF有病率と高い一致を示した（図3）。

 

図3：BREATH2スコアの較正

BREATH2スコアは各対象者を5つの異なるリスクカテゴリーに分類し、HFpEFの確率は4～93%の範囲であった。

スコア	HFpEF確率	リスク分類	推奨対応
0-1点	4%	超低リスク	紹介不要
2-3点	19%	低リスク	経過観察
4-5点	50%	中等度リスク	紹介推奨
6-7点	77%	高リスク	紹介必須
8-9点	93%	超高リスク	緊急紹介

重要な知見：

• BREATH2スコア4～5点でHFpEFの尤度が有意に上昇した（50%）
• BREATH2スコア<4点の群はHFpEFの低リスクであった（確率4～19%）
• 各カテゴリーにおけるHFpEFのモデルベース確率は、実際の観察有病率と高い一致を示した

侵襲的に証明されたHFpEFコホートにおける検証

運動右心カテーテル検査を79例に施行し、うち51例が駆出率が保たれた心不全の侵襲的基準を満たし、28例は満たさなかった。本コホートの全体的な患者特性は導出コホートと類似していた。

定義により、HFpEF患者では、対照群と比較して安静時および運動時の肺動脈楔入圧と平均肺動脈圧が有意に高値であった。

BREATH2スコアは、この侵襲的コホートにおいて良好な診断性能を示した（AUC 0.75、p = 0.0001）。

→ ゴールドスタンダード（運動右心カテーテル検査）で診断確定した患者群でも診断能を維持

 

感度分析：BREATHスコア（簡易版）

胸部X線写真と心電図検査は一部のプライマリケアの現場で利用できない可能性がある。そこで、胸部X線写真および心電図変数を使用しない別のリスクスコアを開発した。

元のBREATH2スコアから以下を除外：

• 胸部X線写真での心拡大（1点）
• 心電図での左室高電位（1点）

より シンプルなBREATHスコアを作成した：

• B – elevated BRain natriuretic peptide
• E – Elder
• A – Atrial fibrillation
• T – coronary arTery disease
• H – low Hemoglobin

本スコアは0～7点の範囲である。

BREATHスコアの診断精度

コホート	AUC	p値
導出コホート	0.82	<0.0001
外部検証コホート	0.76	<0.0001
侵襲的診断コホート	0.70	0.002

 

考察

HFpEF診断の課題とBREATH2スコアの意義

明らかなうっ血を伴わずに呼吸困難を呈する患者における駆出率が保たれた心不全の診断は、特にプライマリケアの現場で困難である。運動試験の必要性に加え、HFpEFの診断は定義により主に心エコー検査によるEFの確認を必要とし、これはしばしば二次医療機関への紹介を要する。

本研究では、プライマリケアの現場で広く利用可能な7つの臨床変数を用いた駆出率が保たれた心不全スクリーニングのための新規スコアリングシステムを開発した：

1. 年齢≥65歳
2. 冠動脈疾患
3. 心房細動
4. ナトリウム利尿ペプチド上昇
5. 貧血
6. 心拡大
7. 心電図での左室高電位

開発したBREATH2スコアは、導出コホートにおいて対照群からHFpEFを識別した。

次に、外部検証コホートおよび運動右心カテーテル検査によりHFpEFの診断を確定した侵襲的診断コホートにおいて、識別能を検証した。

BREATH2スコアは、各患者をHFpEF確率4～93%の異なるリスクカテゴリーに分類した。これらの知見は、BREATH2スコアが心エコー検査の利用できないプライマリケアの現場において、二次医療機関への紹介判断を支援する効果的かつ使いやすいスクリーニングツールであることを示唆している。

 

HFpEFのためのプライマリケアスクリーニングツールの必要性

プライマリケア医は、地域社会において駆出率が保たれた心不全を有する患者またはそのリスクのある患者の同定に重要な役割を担う。

心不全患者数が世界的に増加しており、かつ患者の約70%がHFpEFを有することを考慮すると、プライマリケア医は多数のHFpEF潜在患者を診察する機会を有する可能性がある。

しかし、HFpEFの診断は特にプライマリケアの現場で困難である。

その理由として、労作性呼吸困難を呈する外来患者がしばしばうっ血の客観的徴候を欠き、結果として有意な診断不足に至ることが挙げられる。

H2FPEFスコアとHFA-PEFFアルゴリズムは、HFpEFの診断支援のために開発されている。

しかし、心エコー検査評価の要件により、プライマリケアの現場での幅広い適用が制限される可能性がある。

定義上駆出率保持の実証が必要であり、また運動試験も必要となることから、診断と精査のために二次医療機関への紹介がしばしば必要となる。

 

使いやすいプライマリケアスクリーニングツールは、地域社会における駆出率が保たれた心不全の効果的な紹介と早期診断を促進し得る。

 

BREATH2スコアの特徴と人種的・地域的配慮

本研究では、広く利用可能な変数を組み込んだ新規スコアリングシステム、BREATH2スコアを開発し検証した。構成要素は、年齢≥65歳、冠動脈疾患、心房細動、ナトリウム利尿ペプチド上昇、貧血、胸部X線写真での心拡大、心電図での左室高電位であり、これらはいずれも駆出率が保たれた心不全と関連する。

 

重要な考察：肥満について

駆出率が保たれた心不全の非常に強力な危険因子である肥満が、本スコアリングシステムに組み込まれなかった点に注意が必要である。これは、HFpEFの臨床的特徴と併存症における人種的・地域的差異を考慮して解釈すべきである。

集団	肥満頻度	平均BMI
日本人HFpEF患者	約6.5%	24.7 kg/m²
アメリカ人HFpEF患者	約80%	30.2 kg/m²

 

この事実は、肥満の存在（BMI >30 kg/m²）に重きを置くH2FPEFスコアの本研究における控えめな診断能力と関連している可能性がある。

最近の臨床試験データによれば、アジア人HFpEF患者の平均BMIは24.7 kg/m²、ヨーロッパ人は30.2 kg/m²であり、アジア人患者の大多数およびヨーロッパ人の約半数がH2FPEFスコアのBMI基準を満たさない可能性が示唆される。

本研究結果はH2FPEFスコアの有用性を否定するものではなく、むしろ異なる人種的・地域的集団に適した危険因子を考慮することの重要性を強調するものである。

BREATH2スコアは、日本のように駆出率が保たれた心不全の肥満表現型が少ない地域において適切であり、代替診断ツールとなり得ると考えられる。

 

HFA-PEFFアルゴリズムの使用と運動試験の重要性

本研究では、HFpEFの診断確定をHFA-PEFFアルゴリズム（ステップ2～3）に基づいて行った。

本アルゴリズムは、洞調律患者よりも心房細動患者においてより高いナトリウム利尿ペプチドレベルと左房容積を要求するため、駆出率が保たれた心不全と心房細動を有する一部の患者が見逃される可能性への懸念がある。

これにより、BREATH2スコアに対する心房細動の効果が過小評価された可能性がある。

一方、運動試験を組み込んだHFA-PEFFスコアを診断定義に使用したことは、本研究の強みである。これは、多くのHFpEF患者が運動試験なしには同定されない可能性があるためである。

実際、本研究のHFpEF患者の26%が運動試験により診断された。

 

臨床的意義

本研究では、プライマリケア医による駆出率が保たれた心不全スクリーニングを支援するためBREATH2スコアを開発した。本スコアは、プライマリケアの現場で広く利用可能なパラメータで構成されており、HFpEFのリスクのある患者の最前線に位置するプライマリケア医にとって容易に適用可能である。

図4：BREATH2スコアを用いたHFpEFスクリーニングを支援するアプローチ

BREATH2スコアを用いることで、プライマリケア医は二次医療機関または専門の呼吸困難クリニックへの紹介が必要な患者を判断できる。

紹介の判断基準：

スコア	HFpEF確率	推奨対応
6～9点	77～93%	HFpEFの診断確定と追加精査のための紹介を検討すべき
4～5点	50%	HFpEFの妥当な確率があるため、紹介が適切
0～3点	4～19%	HFpEFを有する可能性が低く、紹介は不要かもしれない

 

このアプローチにより、より効率的なHFpEF紹介が促進され、HFpEFの早期診断と治療につながる可能性がある。

元のBREATH2スコアから心拡大と左室高電位を除外した感度分析でも、HFpEF同定において同様の診断性能が示された。胸部X線写真と心電図は一部のプライマリケアの現場で利用できない可能性があり、このよりシンプルなスコアはそのような状況で適用可能である。

本研究の限界

本研究にはいくつかの限界がある：

1. 選択バイアスと紹介バイアス
   • 本研究は三次紹介センターで実施され、全患者が運動負荷試験のために紹介された
   • プライマリケアの現場で初診を受ける患者は、専門の呼吸困難クリニックに紹介される患者とは異なる可能性
2. 身体診察所見の評価
   • ほとんどの患者で明らかなうっ血を認めなかったため、身体診察所見を評価しなかった
3. 診断基準の限界
   • HFA-PEFFアルゴリズムの非常に高い特異度（93%）と陽性予測値（98%）を考慮すると、陽性検査を有する患者は高い信頼性でHFpEFを有すると考えられる
   • 一方、HFA-PEFF結果が陰性の参加者において、一部のHFpEF患者が見逃されている可能性は否定できない
4. 左室長軸ストレインの測定
   • 検証コホートでは左室長軸ストレインのデータが得られず、一部のHFpEF患者が見逃された可能性がある
5. 糖尿病の非包含
   • HFpEFの存在との有意な関連（p = 0.046）にもかかわらず、モデルの簡素化のため糖尿病を最終モデルに含めなかった
   • ただし、BREATH2スコアに糖尿病（1点）を追加してもHFpEF検出精度の有意な改善は認められないことを確認した（DeLong p > 0.05）
6. 運動右心カテーテル検査での検証
   • 少数サンプルながら、ゴールドスタンダード検査施行例における結果の検証は本研究の強みである
7. 駆出率が低下した心不全への適用
   • 本研究の主な焦点はHFpEFにあったため、駆出率が低下した心不全患者は除外した
   • BREATH2スコアは駆出率が低下した心不全に適用可能かもしれないが、さらなる調査が必要
8. 人種的限界
   • 本研究の全参加者は日本人であった
   • したがって、本研究結果が白人集団に適用可能かどうかは実証できなかった
   • 様々な地域および民族におけるBREATH2スコアの有用性を検討するため、さらなる研究が必要

 

結論

7つの臨床的・血液学的・放射線学的・心電図学的変数で構成されるBREATH2スコアは、非心原性呼吸困難から駆出率が保たれた心不全を強固に識別し、個々のリスクを層別化する。

この新規スコアリングシステムは、心エコー検査が利用できないプライマリケアの現場において、診断確定と精査のために患者を二次医療機関に紹介する際の効果的なスクリーニングツールとして有用である。

 

日本の医療現場への示唆

BREATH2スコアの3つの強み

1. 即日判定可能
   • 心エコー検査待ち時間なし
   • 血液検査、胸部X線、心電図のみ
2. 日本人集団に最適化
   • 肥満を重視しない設計
   • H2FPEFスコアより高い診断精度（AUC 0.84 vs 0.72）
3. 紹介の適正化
   • 明確な閾値（4点）
   • 低リスク患者の不要な紹介を削減

期待される臨床的インパクト

• 早期発見率向上：プライマリケアでのスクリーニング精度向上
• 医療資源の最適化：適切な患者への専門医紹介
• 予後改善：早期SGLT2阻害薬導入による心不全入院の予防

 

Take Home Message

BREATH2スコア：覚えるべき3つのポイント

1. 心エコーなしでHFpEFをスクリーニング

   → プライマリケアで即日使用可能

2. 7項目、最大9点でリスク層別化

   → 4点以上で専門医紹介を検討

3. 日本人に最適化された診断基準

   → H2FPEFより高精度（AUC 0.84）