【バイオマーカー閾値】異常値の基準は、BNP値≧50 pg/mL、NT-proBNP値≧125 pg/mLである。ナトリウム利尿ペプチドの異常値を評価する際には臨床的判断を用い、腎機能障害、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、虚血性・出血性脳卒中、貧血など、ナトリウム利尿ペプチド値を上昇させる可能性のある鑑別診断を考慮する。逆に、肥満患者ではナトリウム利尿ペプチド値が低下する可能性があり、検査の感度が低下する。

推奨 10.38b 糖尿病を有し、ナトリウム利尿ペプチド値が異常な無症候性の患者において、ステージB心不全を同定するために心エコー検査が推奨される。 エビデンスレベル：A

糖尿病患者でナトリウム利尿ペプチド値が異常な場合、心エコー検査が次のステップとして推奨される。これは構造的心疾患のスクリーニングと、拡張機能障害および充満圧上昇の証拠を得るための心エコー・ドップラー指標を評価するためである。この段階では、CVD専門医を含む多職種連携アプローチが推奨され、症候性心不全への進行リスクを低下させる可能性のあるガイドラインに基づく薬物療法戦略を実施する。

1.2 糖尿病患者における無症候性末梢動脈疾患のスクリーニング

糖尿病患者におけるPADのリスクは、糖尿病のない患者よりも高い。PARTNERS（PAD Awareness, Risk, and Treatment: New Resources for Survival）プログラムでは、喫煙または糖尿病の既往歴のある50〜69歳の患者、またはリスク因子にかかわらず70歳以上の患者の30%がPADを有していた。同様に、他のスクリーニング研究では、糖尿病患者の26%がPADを有しており、糖尿病はPADのオッズを85%増加させた。注目すべきは、典型的な跛行症状はまれであり、新たに診断されたPAD患者のほぼ半数が無症候性であったことである。

推奨 10.39 糖尿病を有し、以下の条件に該当する無症候性の患者において、PADの診断により管理が変わる場合は、足関節上腕血圧比（ABI）検査によるPADスクリーニングが推奨される：65歳以上、あらゆる部位の微小血管疾患、足合併症、または糖尿病に起因するあらゆる末端臓器障害。 エビデンスレベル：B

【PADスクリーニングの根拠】ランダム化比較のVIVA（Viborg Vascular）試験では、約10%が糖尿病を有する50,156人の参加者が、腹部大動脈瘤、PAD、高血圧の複合血管スクリーニング群またはスクリーニングなし群にランダム化された。スクリーニングは薬物療法（抗血小板薬、脂質低下薬、降圧薬）の増加、PADおよび冠動脈疾患の入院期間短縮、および死亡率低下と関連していた。

2. 治療

2.1 SGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬

推奨 10.40a 確立したASCVDまたは慢性腎臓病（CKD）を有する2型糖尿病患者において、心血管疾患ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬（GLP-1 RA）を、包括的な心血管リスク減少および/または血糖降下治療計画の一部として推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.40b 確立したASCVD、複数のASCVDリスク因子、またはCKDを有する2型糖尿病患者において、心血管ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬を、心血管イベントリスクを減少させるために推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.40c 確立したASCVD、複数のASCVDリスク因子、またはCKDを有する2型糖尿病患者において、心血管ベネフィットが実証されたGLP-1 RAを、心血管イベントリスクを減少させるために推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.40d 確立したASCVDまたは複数のASCVDリスク因子を有する2型糖尿病患者において、心血管ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬と心血管ベネフィットが実証されたGLP-1 RAの併用療法を、有害な心血管および腎イベントのリスクを相加的に減少させるために考慮してよい。 エビデンスレベル：B

2.2 心不全を有する患者における治療

推奨 10.41a 駆出率が保持された心不全（HFpEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）のいずれかを確立した2型糖尿病患者において、当該集団でベネフィットが証明されたSGLT2阻害薬（SGLT1/2阻害薬を含む）を、心不全の悪化および心血管死のリスクを減少させるために推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.41b 駆出率が保持された心不全または駆出率が低下した心不全のいずれかを確立した2型糖尿病患者において、当該集団でベネフィットが証明されたSGLT2阻害薬を、生活の質を改善するために推奨する。 エビデンスレベル：A

 

2.3 非ステロイド性MRAおよびRAS阻害薬

推奨 10.42 ACE阻害薬またはARBの最大耐用量で治療されているアルブミン尿を伴うCKDを有する2型糖尿病患者において、心血管アウトカムを改善し、CKD進行リスクを減少させるベネフィットが実証された非ステロイド性MRAによる治療を推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.43 確立したASCVDまたは複数のASCVDリスク因子を有する55歳以上の糖尿病患者において、心血管イベントリスクを減少させるためにACE阻害薬またはARB療法を推奨する。 エビデンスレベル：A

3. SGLT2阻害薬の心血管・腎保護効果

3.1 心血管アウトカム試験

エンパグリフロジン（10 mgまたは25 mg/日）およびカナグリフロジン（100または300 mg/日）を用いた大規模心血管アウトカム試験の結果は、いずれかの薬剤による治療が心筋梗塞、脳卒中、または心血管死の発生率を低下させることを示した。ダパグリフロジン（10 mg/日）の主要心血管アウトカム試験では、心筋梗塞、脳卒中、または心血管死の共主要評価項目の減少は示されなかったが、心不全による入院または心血管死の共主要複合評価項目の発生率は有意に低く、これは心不全による入院への効果によるものであった。

心不全入院に対する効果

■ EMPA-REG OUTCOME試験：試験参加者の10%のみが心不全の既往歴を有していたが、エンパグリフロジンによる治療は心不全による入院の相対リスクを35%減少させた。

■ CANVASプログラム：カナグリフロジン投与群では心不全による入院が33%減少し、登録された患者の14%のみが心不全の既往歴を有していた。

■ DECLARE-TIMI 58試験：試験参加者の10%のみが心不全の既往歴を有していたが、ダパグリフロジンは心血管死亡率および心不全による入院を17%減少させた。この効果は心不全の既往歴の有無にかかわらず、複数の研究サブグループで一貫していた。

■ SCORED試験：SGLT1/2阻害薬であるソタグリフロジンへのランダム化は、2型糖尿病、CKD、およびCVDリスクを有する患者において、主要評価項目である心血管死、心不全による入院、および心不全による緊急受診を減少させた。

3.2 腎アウトカム試験

SGLT2阻害薬がCKD患者の腎アウトカムを主要評価項目として評価した3つの大規模臨床試験がある。注目すべきは、SGLT2阻害薬の血糖降下効果はeGFR<45 mL/min/1.73 m²で減弱するが、腎および心血管ベネフィットはeGFR 20 mL/min/1.73 m²という低値でも、血糖に有意な変化がなくても認められた点である。

■ CREDENCE試験：2型糖尿病、UACR≧300〜5,000 mg/gクレアチニン、eGFR範囲30〜90 mL/min/1.73 m²（平均eGFR 56 mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿>900 mg/日）の成人4,401人を対象としたカナグリフロジンのプラセボ対照試験。主要複合評価項目は腎不全、血清クレアチニンの倍増、または腎・心血管死であった。カナグリフロジンは主要評価項目を30%減少、腎不全単独を32%減少、心血管死/心不全入院を31%減少させた。

■ DAPA-CKD試験：4,304人の参加者（67.5%が2型糖尿病、32.5%が非糖尿病性CKD）、eGFR 25〜75 mL/min/1.73 m²、中央値UACR 949 mg/g。主要評価項目（eGFR≧50%低下、腎不全、腎死亡）のHRは0.61（95%CI 0.51-0.72、P<0.001）。腎複合（eGFR≧50%持続低下、腎不全、腎死亡）のHRは0.56（95%CI 0.45-0.68、P<0.001）。心血管死または心不全入院の複合のHRは0.71（95%CI 0.55-0.92、P=0.009）。全死亡はプラセボ群と比較してダパグリフロジン群で減少した（P<0.004）。

■ EMPA-KIDNEY試験：eGFR 20〜45 mL/min/1.73 m²未満、またはeGFR 45〜90 mL/min/1.73 m²でUACR≧200 mg/gクレアチニンの腎疾患を有する参加者を登録。6,609人の参加者のうち約半数が糖尿病を有していた。エンパグリフロジン治療群は腎疾患進行リスクおよび心血管死リスクが低かった：HR 0.72（95%CI 0.64-0.82、P<0.001）。

4. GLP-1受容体作動薬の心血管保護効果

4.1 主要心血管アウトカム試験

GLP-1 RAであるリラグルチド（1日1回）、セマグルチド、アルビグルチド、エフペグレナチド、デュラグルチド（いずれも週1回）を用いた試験の結果は、すべて主要動脈硬化性心血管アウトカム（心筋梗塞、脳卒中、または心血管死）の減少のエビデンスを示した。

【主要試験】

• LEADER試験（リラグルチド）
• SUSTAIN-6試験（セマグルチド）
• REWIND試験（デュラグルチド）
• AMPLITUDE-O試験（エフペグレナチド）
• Harmony Outcomes試験（アルビグルチド）

経口セマグルチドも心血管ベネフィットを実証した。一方、リキシセナチドおよび徐放性エキセナチドは心血管アウトカムの主要評価項目においてプラセボに対して優越性を示さなかったため、CVDリスク減少には推奨されない。

4.2 心不全入院に対する効果

最近発表されたGLP-1 RA登録試験のメタ解析では、一般的に使用されている薬剤であるデュラグルチド、リラグルチド、セマグルチド（皮下および経口の両方）を含む試験において、心不全による入院リスクの14%相対減少（HR 0.86、95%CI 0.79-0.93）が示された。

これらのメタ解析に含まれた試験は、2型糖尿病と確立したASCVDまたはASCVDの高リスクを有する患者を対象としていたが、確立した心不全を有する患者を対象とした試験としてデザインされたものではなかった。さらに、2型糖尿病とCKDを有する患者を対象としたセマグルチドのランダム化プラセボ対照試験であるFLOW試験では、心不全が事前に規定されたアウトカムであり、活性セマグルチドにランダム化された患者において心不全リスクの有意な減少が認められた。

4.3 腎アウトカムへの効果

【主要試験における腎保護効果】

■ LEADER試験：リラグルチドはプラセボと比較して、新規または悪化する腎症（持続性顕性アルブミン尿、血清クレアチニンの倍増、腎不全、または腎死亡の複合）のリスクを22%減少させた。

■ REWIND試験：デュラグルチドは腎複合アウトカム（eGFR≧40%持続低下、腎不全、または腎関連死のリスク）を25%減少させた。

■ SUSTAIN-6試験：セマグルチドは新規または悪化する腎症（持続性UACR>300 mg/gクレアチニン、血清クレアチニンの倍増、または腎不全の複合）のリスクを36%減少させた。

FLOW試験の詳細

FLOW試験は、GLP-1 RAセマグルチドが2型糖尿病とCKDを有する患者において腎保護効果を有することを実証した。この試験では、eGFRレベルおよび/またはアルブミン尿レベルで定義された重大な腎疾患を有する3,533人の参加者（すべての参加者がアルブミン尿レベル100 mg/g以上）を登録した。主要評価項目は、最初の主要腎疾患イベント（eGFR>50%低下の発症、持続的なeGFR<15 mL/min/1.73 m²の発症、透析または移植の開始、腎死亡、および心血管死）と定義された。この試験は、事前に規定されたアウトカムに到達したため早期に中止された。セマグルチド投与群はプラセボ群と比較して24%低いHRを示した。

5. 非ステロイド性MRA（フィネレノン）

フィネレノンは非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nsMRA）であり、糖尿病とCKDを有する患者を対象としたFIDELIO-DKDおよびFIGARO-DKD試験を含む研究で検討されている。

5.1 FIDELIO-DKD試験

【試験デザイン】2型糖尿病とCKDを有する5,734人を対象とした二重盲検プラセボ対照試験。適格参加者は、UACR 30〜<300 mg/gでeGFR 25〜<60 mL/min/1.73 m²かつ糖尿病性網膜症を有する、またはUACR 300〜5,000 mg/gでeGFR 25〜<75 mL/min/1.73 m²であった。カリウム値は≦4.8 mmol/Lが必要であった。参加者の平均年齢は65.6歳、30%が女性であった。平均eGFRは44.3 mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿は852 mg/g（四分位範囲446〜1,634 mg/g）であった。

【主要評価項目】腎不全、ベースラインからeGFR≧40%の持続低下、または腎死亡の複合。フィネレノン群でプラセボ群と比較して減少：HR 0.82（95%CI 0.73-0.93、P=0.001）

【二次評価項目】心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、または心不全による入院の複合：HR 0.86（95%CI 0.75-0.99、P=0.03）

【安全性】高カリウム血症による中止はフィネレノン群で2.3%、プラセボ群で0.9%であった。高カリウム血症による死亡はなかった。注目すべきは、全体の4.5%のみがSGLT2阻害薬で治療されていたことである。

5.2 FIGARO-DKD試験

【試験デザイン】2型糖尿病とCKDでUACR上昇（30〜<300 mg/gクレアチニン）かつeGFR 25〜90 mL/min/1.73 m²の患者における心血管イベント減少に対するフィネレノンの安全性と有効性を評価。7,352人を登録（フィネレノン群3,686人、プラセボ群3,666人）。参加者の平均年齢は64.1歳（31%女性）、追跡期間中央値は3.4年。HbA1c中央値は7.7%、平均収縮期血圧は136 mmHg、平均GFRは67.8 mL/min/1.73 m²であった。駆出率低下型心不全およびコントロール不良の高血圧を有する患者は除外された。

【主要評価項目】心血管死、心筋梗塞、脳卒中、および心不全による入院の複合。フィネレノン群はプラセボ群と比較して13%減少（12.4% vs 14.2%）：HR 0.87（95%CI 0.76-0.98、P=0.03）。この効果は主に心不全入院の減少によるものであった：3.2% vs 4.4%（HR 0.71、95%CI 0.56-0.90）。

【二次評価項目】腎不全において36%減少：0.9% vs 1.3%（HR 0.64、95%CI 0.41-0.995）。高カリウム血症の発現率はフィネレノン群で10.8%、プラセボ群で5.3%であったが、高カリウム血症による中止はわずか1.2%であった。

5.3 FIDELITY統合解析

FIDELITY事前規定統合有効性・安全性解析は、FIGARO-DKDおよびFIDELIO-DKD両試験の参加者（n=13,171人）を統合し、CKDの重症度スペクトラム全体での評価を可能にした。両試験の対象集団は異なっていた（若干の重複あり）が、試験デザインは類似していた。

【心血管複合評価項目】心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全入院の複合においてフィネレノン群 vs プラセボ群で14%減少（12.7% vs 14.4%）：HR 0.86（95%CI 0.78-0.95、P=0.002）

【腎複合評価項目】ベースラインから≧4週間にわたるeGFR≧57%持続低下または腎死亡の複合においてフィネレノン群 vs プラセボ群で23%減少（5.5% vs 7.1%）：HR 0.77（95%CI 0.67-0.88、P<0.001）。FIDELITY統合試験解析は、ベースラインのASCVD既往の有無にかかわらず（HFrEFを除く）、CKDの全スペクトラムにおけるフィネレノンの心血管および腎アウトカムへの肯定的な効果を確認し強化するものである。

5.4 FINEARTS-HF試験（HFpEF）

選択的非ステロイド性MRAであるフィネレノンは、症候性HFpEF（駆出率≧40%）患者を対象としたFINEARTS-HF試験で検討され、心不全悪化イベント総数または心血管死のリスクを16%減少させることが示された：レート比 0.84（95%CI 0.74-0.95）。登録参加者の41%が2型糖尿病を有していた。

6. SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の併用療法

SGLT2阻害薬、GLP-1 RA、MRAを直接比較した研究はないが、これらの薬剤の作用機序は異なり、血糖降下とは独立している。そのため、併用療法が心血管および腎アウトカムの両方に有益である可能性があることが提唱されており、そのエビデンスが増加している。

6.1 SGLT2阻害薬とGLP-1 RAの併用

人口ベースコホート研究では、GLP-1 RAまたはSGLT2阻害薬のいずれかを服用している患者と、他方のクラスの治療を追加した患者（GLP-1 RAにSGLT2阻害薬を追加、またはその逆）を比較した。SGLT2阻害薬治療にGLP-1 RAを追加した場合、9ヶ月の追跡期間中央値後、GLP-1 RA単独療法と比較して主要有害心血管イベントリスクが30%低下、重篤な腎イベントリスクが57%低下した。GLP-1 RAにSGLT2阻害薬を追加した場合、SGLT2阻害薬単独と比較して主要有害心血管イベントリスクが29%低下した。FLOW試験の事前規定解析では、SGLT2阻害薬の併用は2型糖尿病とCKDを有する参加者におけるセマグルチドの腎および心血管アウトカムへの全体的なベネフィットに影響を与えなかったが、ベースラインでのSGLT2阻害薬使用が限定的であったことがこれらの結果に影響を与えた可能性がある。

6.2 CONFIDENCE試験（フィネレノンとエンパグリフロジンの併用）

最近のCONFIDENCE（Combination Effect of Finerenone and Empagliflozin in Participants With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Using a Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio End Point）試験は、初めて発表された併用療法試験である。3つのランダム化群（フィネレノン単独、エンパグリフロジン単独、または両剤併用）があった。参加者はCKD（eGFR>30かつ<90 mL/min/1.73 m²）でアルブミン尿（UACR>100かつ<5,000 mg/g）を有する2型糖尿病患者であった。

フィネレノンとエンパグリフロジンの同時開始により、180日目のUACRが併用療法で52%減少し、これはエンパグリフロジン単独よりも32%、フィネレノン単独よりも29%大きかった。この試験は、2型糖尿病とCKDの状況における腎疾患進行を遅延させるための初期併用療法を支持するものである。

6.3 メタ解析からのエビデンス

これまでに報告された試験のメタ解析は、GLP-1 RAとSGLT2阻害薬が、2型糖尿病と確立したASCVDを有する患者において、動脈硬化性主要有害心血管イベントのリスクを同程度に減少させることを示唆している。SGLT2阻害薬とGLP-1 RAはまた、確立したASCVD、ASCVDの複数のリスク因子、またはアルブミン尿性腎疾患を有する患者において、心不全入院および腎疾患進行のリスクを減少させる。

2型糖尿病と確立したASCVD、複数のASCVDリスク因子、またはCKDを有する患者において、心血管ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬または心血管ベネフィットが実証されたGLP-1 RA、あるいはその両方が、主要有害心血管イベントおよび/または心不全入院のリスクを減少させるために推奨される。新たなデータは、両クラスの薬剤の使用が心血管および腎アウトカムに相加的なベネフィットをもたらすことを示唆している。したがって、これらの薬剤クラスに関連する補完的なアウトカムベネフィットを提供するために、SGLT2阻害薬とGLP-1 RAの併用療法を考慮してよく、これらのベネフィットは血糖管理とはほとんど独立している。

図10.6：2型糖尿病患者におけるASCVD予防へのアプローチ

以下のフローチャートは、2型糖尿病患者における動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）予防のための段階的アプローチを示している。

【基盤】栄養・生活習慣＋血圧管理

 

▼ 確立したASCVDを有するか？

YES • 高強度スタチン² • GLP-1 RA • SGLT2阻害薬 ↓ 2つ以上の血管床にASCVDがあるか、 または1つの血管床で65歳以上か？

NO → ASCVDリスクが高いか？ ⁴ YESの場合: • 高強度スタチン² • GLP-1 RA • SGLT2阻害薬 NOの場合: • 中〜高強度スタチン²

 

YESの場合: 全身性抗凝固療法や二剤併用抗血小板療法を必要としない、かつ他の禁忌がない患者で、以下を考慮： • アスピリン 81 mg/日 かつ • リバーロキサバン 2.5 mg 1日2回³

NOの場合: • アスピリン 81 mg 1日1回   または クロピドグレル 75 mg 1日1回

 

【脚注】

1. ASCVDは、急性冠症候群または心筋梗塞、狭心症、冠動脈心疾患（血行再建の有無を問わず）、その他の動脈血行再建術、脳卒中、または動脈硬化性と推定される末梢動脈疾患の既往歴と定義される。
2. スタチン不耐の場合、実証されたベネフィットを有する非スタチン薬を考慮すべきである。
3. 少なくとも2つの血管床に動脈硬化性疾患がある、または1つの血管床で65歳以上の患者で、出血リスクの増加（最近（1年以内）の脳卒中、腎不全、LVEF<30%）がなく、二剤併用抗血小板療法や全身性抗凝固療法を必要としない場合に、低用量リバーロキサバンを考慮する。
4. ASCVDの高リスク患者には、左室肥大や網膜症などの末端臓器障害を有する患者、または複数のCV危険因子（高齢、高血圧、喫煙、脂質異常症、CKD、肥満など）を有する患者が含まれる。

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