【治療】

推奨11.2:

CKDの発症リスク低減や進行抑制のため、血糖コントロールを最適化します。

 

推奨11.3:

CKDの進行抑制と心血管リスクの低減のため、血圧コントロールを最適化し、血圧変動を抑制します。

 

推奨11.4a:

妊娠していない糖尿病性高血圧患者において:

– 中等度のアルブミン尿(UACR 30-299 mg/g)の場合：ACE阻害薬またはARBの使用を推奨

– 重度のアルブミン尿(UACR ≥300 mg/g)やeGFR低下(<60 mL/min/1.73 m2)の場合：腎症進行抑制と心血管イベント抑制のため、ACE阻害薬またはARBの使用を強く推奨

 

推奨11.4b:

ACE阻害薬、ARB、MRAを使用する際は血清クレアチニンとカリウム値を、利尿薬使用時は低カリウム血症を定期的にモニタリングします。

 

推奨11.4c:

正常血圧で、正常アルブミン尿（UACR <30 mg/g）、正常eGFRの糖尿病患者では、CKDの一次予防としてACE阻害薬やARBは推奨されません。

 

推奨11.4d:

体液量減少の徴候がない状態での軽度から中等度の血清クレアチニン上昇（≤30%）だけを理由に、レニン・アンジオテンシン系阻害薬を中止すべきではありません。

 

推奨11.5a:

2型糖尿病とCKDを合併する患者では、eGFR ≥20 mL/min/1.73 m^２かつ尿中アルブミン ≥200 mg/gの場合、CKDの進行と心血管イベントの抑制のためにSGLT2阻害薬の使用を推奨します。

 

推奨11.5b:

2型糖尿病とCKDを合併する患者では、eGFR ≥20 mL/min/1.73 m^２で尿中アルブミンが正常～200 mg/gの範囲の場合も、CKDの進行と心血管イベントの抑制のためにSGLT2阻害薬の使用を推奨します。

 

推奨11.5c:

2型糖尿病とCKDを合併する患者の心血管リスク低減のために、以下のいずれかの使用を検討します：

– SGLT2阻害薬（eGFR ≥20の場合）

– GLP-1作動薬

– 非ステロイド性MRA（eGFR ≥25の場合）

 

推奨11.5d:

アルブミン尿を伴うCKD患者は心血管イベントとCKD進行のリスクが高いため、臨床試験で有効性が示された非ステロイド性MRAの使用を推奨します（eGFR ≥25の場合）。

ただし、カリウム値の定期的なモニタリングが必要です。

 

推奨11.6:

尿中アルブミン≥300 mg/gのCKD患者では、CKDの進行抑制のために尿中アルブミンを30%以上減少させることを目標とします。

 

推奨11.7:

透析導入前のステージG3以上のCKD患者では、体重1kgあたり0.8gの蛋白摂取を目標とします。

透析患者では、蛋白エネルギー消耗が重要な問題となることがあるため、1.0-1.2 g/kg/日の蛋白摂取を考慮します。

 

推奨11.8:

以下の場合は腎臓専門医への紹介が推奨されます：

– 尿中アルブミンの持続的な増加

– eGFRの持続的な低下

– eGFRが30 mL/min/1.73 m2未満

 

推奨11.9:

以下の場合は速やかに腎臓専門医へ紹介します：

– 腎疾患の原因が不明確な場合

– 管理が困難な問題がある場合

– 腎機能が急速に悪化している場合

【糖尿病性腎臓病の診断】

診断の基本原則：

糖尿病性腎臓病は、他の原発性腎疾患を示唆する所見がない状態で、以下のいずれかまたは両方が認められる場合に臨床診断されます：

– アルブミン尿の存在

– eGFRの低下

 

典型的な臨床像：

– 長期罹患の糖尿病歴

– 網膜症の存在

– 血尿を伴わないアルブミン尿

– eGFRの緩徐な進行性低下

 

重要な注意点：

1. 2型糖尿病では：

   – 診断時にすでに腎症所見が存在することがある

   – 網膜症がなくても腎症が存在することがある

 

2. 最近の傾向として：

   – 1型・2型糖尿病ともに、アルブミン尿を伴わないeGFR低下が増加

   – 米国での糖尿病有病率増加に伴い、この傾向は強まっている

 

腎臓専門医への紹介を検討すべき所見：

1. 活動性のある尿沈渣

   – 赤血球や白血球

   – 細胞性円柱

 

2. 以下の症状・所見：

   – 急速に増加するアルブミン尿や総蛋白尿

   – ネフローゼ症候群

   – 急速なeGFR低下

   – 1型糖尿病で網膜症がない場合

 

これらの所見がある場合、腎生検を含む精査が必要となる可能性があります。

 

特記事項：

– 1型糖尿病：網膜症なしで腎症を発症することは稀

– 2型糖尿病：腎生検で確認された研究によると、網膜症の存在は糖尿病性腎症の診断に対して中等度の感度・特異度しかありません

 

【慢性腎臓病（CKD）のステージ分類】

基本的なステージ分類：

1. 早期ステージ（eGFR ≥60）：

– G1ステージ：高アルブミン尿があり、eGFR正常

– G2ステージ：高アルブミン尿があり、eGFR軽度低下

 

2. 進行期ステージ：

– G3-G5ステージ：eGFRの程度により段階的に分類

 

重要な特徴：

すべてのeGFRレベルにおいて、アルブミン尿の程度は以下のリスクと関連します：

– 心血管疾患（CVD）

– CKDの進行

– 死亡率

 

分類システムの発展：

1. 現行の基本分類：

– eGFRによるステージ分類

– アルブミン尿レベルによるサブ分類

 

2. KDIGOによる包括的分類：

– すべてのeGFRステージでアルブミン尿を考慮

– リスク評価はより正確だが複雑

– 直接的な治療方針決定には結びつきにくい

 

臨床的重要性：

1. eGFRの定量的評価が必要な理由：

– 薬剤投与量の調整

– 使用制限の判断

 

2. アルブミン尿の程度が影響する選択：

– 降圧薬の種類

– 血糖降下薬の種類

 

治療方針決定に影響する追加要因：

1. eGFR低下の経過

– CKD進行リスク

– その他の健康上の悪影響

 

2. 腎障害の原因

– 糖尿病性

– 非糖尿病性の可能性

【急性腎障害（AKI）】

基本的な定義：

AKIは短期間での持続的な血清クレアチニン上昇（すなわちeGFRの急速な低下）により診断されます。

 

リスク因子：

1. 基本的リスク：

– 糖尿病患者は非糖尿病患者よりもAKIのリスクが高い

– 既存のCKDの存在

 

2. 薬剤関連リスク：

– 腎障害を引き起こす薬剤（例：非ステロイド性抗炎症薬）

– 特定の造影剤（ヨード造影剤など）

– 腎血流や腎内血行動態に影響する薬剤

 

特に注意が必要な薬剤：

1. 降圧薬による影響：

– 利尿薬

– ACE阻害薬

– ARB

これらは血管内容量、腎血流量、糸球体濾過に影響を与える可能性があります。

 

2. SGLT2阻害薬に関する重要な知見：

– 以前は容量減少によるAKIの懸念があった

– 特に利尿薬との併用時に懸念された

– しかし、進行した腎疾患や心血管リスクの高い患者での臨床試験では、この懸念は証明されなかった

 

3. 非ステロイド性MRA：

– 腎疾患の進行抑制に使用しても、AKIのリスクは増加しない

 

重要な臨床的注意点：

1. AKIの早期発見と治療が重要：

– CKDの進行リスク増加

– その他の健康上の悪影響と関連

 

2. RAS阻害薬による血清クレアチニン上昇（ベースラインから30%まで）とAKIの区別：

– ACCORD BP試験の解析により、強力な降圧治療による30%までのクレアチニン上昇は：

  – 死亡率増加につながらない

  – 腎疾患の進行につながらない

  – AKIマーカーの有意な上昇を伴わない

 

結論：

容量減少がない状態での血清クレアチニンの軽度上昇（<30%）だけを理由に、ACE阻害薬やARBを中止すべきではありません。

【サーベイランス（経過観察）】

基本的なモニタリング：

年1回のアルブミン尿とeGFRの評価が必要です。

目的は：

– CKDの適時診断

– CKDの進行モニタリング

– 急性腎障害を含む重複腎疾患の検出

– CKD合併症のリスク評価

– 適切な薬剤投与量の決定

– 腎臓専門医紹介の必要性判断

 

既存の腎疾患患者での注意点：

アルブミン尿とeGFRの変化は以下が原因となり得ます：

– CKDの進行

– 新たな腎疾患の重複

– 急性腎障害（AKI）

– 薬剤の影響

 

電解質管理：

1. カリウムのモニタリングが必要な場合：

– 利尿薬使用患者（低カリウム血症のリスク）

– eGFR <60でACE阻害薬、ARB、MRA使用患者

 

2. eGFR <60の患者での追加的注意点：

– 薬剤投与量の確認

– 腎毒性物質（NSAIDs、造影剤など）の最小化

– CKD合併症の評価

 

アルブミン尿の定量的評価で特に重要なタイミング：

– アルブミン尿診断後

– ACE阻害薬/ARB最大耐用量開始時

– 血圧目標達成時

 

重要な臨床的意義：

1. 早期変化の検出：

– eGFR低下前にアルブミン尿増加で検出可能

– 心血管リスクにも影響

 

2. 治療効果の指標：

– ベースラインから30%以上の減少が2年以上持続

– FDAも腎保護効果の代替指標として認定

 

3. 治療方針への影響：

– 継続的な観察で治療反応と疾患進行を評価

– 2型糖尿病では、アルブミン尿を300 mg/g未満または30%以上減少させることで腎心血

管予後が改善

 

注意点：

– RAS阻害薬の半量投与では心腎効果が減弱

– 1型糖尿病では自然寛解もあり、予後との関連は一定でない

 

合併症スクリーニング：

eGFR <60では：

– CKD合併症のスクリーニングが必要

– B型肝炎ワクチン早期接種を検討（特にESKDリスク高い場合）

【予防】

CKDの一次予防として確立されているのは以下の2点のみです：

1. 血糖コントロール（HbA1c目標値7%）
2. 血圧管理（目標値<130/80 mmHg）

 

重要な注意点：

高血圧やアルブミン尿がない場合、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害薬やその他の介入による糖尿病性腎症の予防効果は証明されていません。

 

したがって：

米国糖尿病学会は、糖尿病性腎症の予防のみを目的としたこれらの薬剤の定期的使用を推奨していません。

 

【治療介入】

＜栄養管理＞

非透析CKD患者の蛋白摂取：

– 推奨量：体重1kgあたり約0.8g/日

– この摂取量では、GFR低下が緩徐で、長期的な効果がより大きい

 

過剰な蛋白摂取を避けるべき理由：

（以下の場合、有害となる可能性）

– 1日カロリーの20%以上が蛋白質

– 体重1kgあたり1.3g/日以上

これらは以下のリスクと関連：

– アルブミン尿の増加

– 腎機能低下の加速

– 心血管死亡率の上昇

 

注意点：

– 推奨量（0.8g/kg/日）以下への制限は推奨されない

– 理由：血糖値、心血管リスク、GFR低下速度に影響しない

 

電解質管理：

1. ナトリウム制限：

– 目標：<2,300 mg/日

– 効果：血圧管理と心血管リスク低減

 

2. カリウム摂取：

– 個別化が必要

– 特にeGFR低下例で重要（電解質排泄障害のため）

 

透析患者の特殊性：

– より高い蛋白摂取を考慮

– 理由：栄養失調が主要な問題となることがある

 

以下を考慮して栄養指導を調整（個別化の重要性）：

– 併存疾患

– 使用薬剤

– 血圧

– 検査データ

 

【血糖コントロール目標】

厳格な血糖コントロールの効果：

大規模無作為化試験により、正常血糖に近い厳格なコントロールは以下の効果が示されています：

– アルブミン尿の発症・進行遅延

– eGFR低下の抑制

これは1型糖尿病、2型糖尿病の両方で確認されています。

 

使用薬剤による違い：

1. 1型糖尿病（DCCT/EDIC研究）：

– インスリン単独使用

 

2. 2型糖尿病：

– 様々な薬剤を使用

– 血糖低下そのものがCKDの予防と進行抑制に重要

 

重要な臨床的注意点：

1. CKDの存在による影響：

– 厳格な血糖コントロールのリスクと利益が変化

– 特定の血糖降下薬の使用にも影響

 

2. CKD患者での厳格な血糖コントロールの注意点：

– 低血糖のリスク増加

– 死亡率上昇のリスク

 

3. 効果発現までの時間：

– 2型糖尿病：少なくとも2年

– 1型糖尿病：10年以上

この「タイムラグ」は、eGFRの改善として現れるまでの期間を示します。

 

個別化の必要性：

以下の患者では、より緩やかな血糖コントロールを考慮：

– 進行したCKD

– 重要な併存疾患がある場合

– 低血糖リスクの高い患者

 

特別な注意点：

進行したCKDステージでは、HbA1cの信頼性が低下することに注意が必要です。

 

【血圧管理とACE阻害薬・ARBの使用】

基本的な治療方針：

ACE阻害薬とARBは以下の患者の中心的な治療薬として位置づけられています：

– アルブミン尿を伴うCKD患者

– 糖尿病患者の高血圧治療（腎症の有無を問わず）

 

重要な知見：

SGLT2阻害薬や非ステロイド性MRAの効果を評価したすべての臨床試験で、被験者はACE阻害薬またはARBで治療されており、一部の試験では最大耐用量まで使用されていました。

 

高血圧の影響：

– CKDの発症・進行の強力なリスク因子

– 降圧療法の効果：

1. アルブミン尿のリスク低減
2. 確立したCKD患者（eGFR <60かつUACR ≥300）では、ACE阻害薬/ARBにより

ESKDへの進行リスクが低下

3. 心血管イベントのリスク低減

 

血圧管理目標：

基本目標：<130/80 mmHg

目的：

– 心血管死亡率の低減

– CKD進行の抑制

 

個別化の必要性：

より低い血圧目標の検討が必要な場合：

1. CKD進行リスクの高い患者

   – 特にアルブミン尿を伴う場合

2. 心血管疾患リスクの高い患者
3. 重度のアルブミン尿（≥300 mg/g）を有する患者

 

ただし、個々の患者での予想される利益とリスクのバランスを慎重に評価する必要があります。

 

ACE阻害薬とARBの使用に関する詳細指針

第一選択薬としての位置づけ：

以下の条件を満たす患者では、ACE阻害薬またはARBが第一選択：

– 糖尿病

– 高血圧

– eGFR <60

– UACR ≥300

理由：CKD進行予防の効果が証明されている

 

効果と使用法の重要ポイント：

1. 軽度～中等度のアルブミン尿（30-299 mg/g）での効果：

– 重度アルブミン尿への進行抑制

– CKD進行の遅延

– 心血管イベントの減少

ただし、ESKDへの進行抑制効果は示されていない

 

2. 高血圧を伴わない中等度アルブミン尿での使用：

– 一般的に処方されるが

– この状況での腎アウトカム改善を示す試験結果はない

– 正常血圧の1型・2型糖尿病患者では腎保護効果が証明されていない

 

投与量に関する重要な注意点：

1. 最大耐用量の使用：

– クレアチニン上昇を懸念して最大量まで増量されないことが多い

– しかし、これは最適な治療とは言えない

– 臨床試験での有効性は最大耐用量で示されている

 

2. 新たなエビデンス：

– eGFR <30の患者でも生命予後改善とCKD進行抑制効果あり

– クレアチニン30%上昇は、高カリウム血症がなければ継続可能

 

腎疾患がない場合の使用：

1. 血圧管理には有効だが、以下の薬剤と比較して優位性なし：

– チアジド系利尿薬

– ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬

 

2. 特殊な知見：

– 正常アルブミン尿の2型糖尿病では、ARBがアルブミン尿発症を抑制したが心血管イベントが増加

– 1型糖尿病の初期では糖尿病性糸球体症の予防効果なし

 

併用に関する警告：

ACE阻害薬とARBの併用は：

– 心血管・腎臓への追加的効果なし

– 有害事象（高カリウム血症、AKI）のリスク増加

したがって、併用は避けるべき

【血糖降下薬の腎臓への直接作用】

基本的な概念：

一部の血糖降下薬は、血糖降下作用とは独立した腎臓への直接作用を持っています。

 

SGLT2阻害薬の直接作用：

1. 主要な作用：

– 尿細管でのグルコース再吸収抑制

– 体重減少

– 全身血圧低下

– 糸球体内圧低下

– アルブミン尿減少

– GFR低下の抑制

 

2. 新たに判明した作用機序：

– 腎臓での酸化ストレスを50%以上低減

– アンジオテンシノーゲンの上昇を抑制

– NLRP3インフラマソーム活性を低下

 

GLP-1受容体作動薬：

– 腎臓への直接作用あり

– プラセボと比較して腎アウトカムの改善が報告

– ただし、腎保護効果の詳細なメカニズムはまだ完全には解明されていない

 

【CKD患者での血糖降下薬の選択】

2型糖尿病でCKDを合併している患者での特別な考慮事項：

 

1. 薬剤選択の制限要因：

– eGFR低下による使用可能薬剤の制限

– 以下のリスク軽減の必要性：

  * CKDの進行

  * 心血管疾患

  * 低血糖

 

2. 投与量調整：

– eGFR <60での用量調整が必要

 

治療アルゴリズム：

米国糖尿病学会とKDIGOの合意に基づく推奨アルゴリズムに従って薬剤を選択します（図11.2参照）。

この部分は、最新の知見に基づく血糖降下薬の腎保護作用と、CKD患者での適切な薬剤選択の重要性を示しています。

特にSGLT2阻害薬の多面的な作用機序についての理解が深まっていることが強調されています。

 

CKDにおけるメトホルミンの使用に関する改訂ガイドライン（2016年FDA）

主要な改訂点：

– 血清クレアチニンからeGFRを基準とする評価に変更

– メトホルミン使用可能な腎疾患患者の範囲を拡大

 

具体的な指針：

1. 禁忌：eGFR <30
2. メトホルミン服用中のeGFRモニタリングが必要
3. eGFR <45での継続判断：リスク・ベネフィットの再評価
4. eGFR <45での新規開始は不可
5. eGFR 30-60の患者：ヨード造影剤使用時は一時的に中止

 

新規薬剤の確立された心腎保護効果：

– SGLT2阻害薬：心血管保護と腎保護

– GLP-1受容体作動薬：心血管保護、腎保護の可能性

 

薬剤選択の基準：

– 個々の患者のリスク（心血管・腎臓・血糖コントロール）

– 利便性

– 費用

 

具体的な推奨：

1. SGLT2阻害薬：

– 対象：eGFR ≥20の2型糖尿病

– 効果：血糖管理とは独立したCKD進行抑制と心不全リスク低減

 

2. GLP-1受容体作動薬：

– 主に心血管リスク低減が必要な場合に推奨

– 効果：心血管イベント・低血糖リスクの低減、CKD進行抑制の可能性

 

主要な大規模臨床試験の結果：

– EMPA-REG OUTCOME

– CANVAS

– LEADER

– SUSTAIN-6

 

プラセボと比較した効果：

1. エンパグリフロジン：

– 腎症発症・悪化を39%減少

– 血清クレアチニン倍増リスクを44%減少

 

2. カナグリフロジン：

– アルブミン尿進行を27%減少

– eGFR低下・ESKD・腎死亡を40%減少

 

3. リラグルチド：

– 新規・悪化腎症を22%減少

 

4. セマグルチド：

– 新規・悪化腎症を36%減少

 

注意点：

これらの試験は主にCKD患者を対象としておらず、腎臓への効果は二次的評価項目でした。

 

＜SGLT2阻害薬のCKDに関する3つの大規模臨床試験＞

1）CREDENCE試験：

対象：

– 4,401人の2型糖尿病成人

– UACR ≥300–5,000 mg/g

– eGFR 30–90（平均56、平均アルブミン尿 >900 mg/日）

 

主要評価項目：

– ESKD

– 血清クレアチニン倍増

– 腎死または心血管死

 

結果：

– 有効性が早期に確認され試験中止

– ESKD発症リスクを32%低減

– 主要評価項目を30%低減（含：30日以上の透析、腎移植、eGFR <15の30日以上の持続）

– 99%以上がACE阻害薬またはARB併用

 

心血管アウトカム：

– 心血管死/心不全入院を31%低減

– 心血管死/非致死的心筋梗塞/非致死的脳卒中を20%低減

 

2）DAPA-CKD試験：

対象の特徴：

– CREDENCEと類似

– 特徴：67.5%が2型糖尿病性CKD、残りは非糖尿病性CKD

– 4,304人が参加

– ベースライン平均eGFR 43.1±12.4（範囲：25-75）

– 中央値UACR 949 mg/g（範囲：200-5,000）

 

主要評価項目：

複合エンドポイントの最初の発生までの時間

– eGFR ≥50%の持続的低下

– ESKD到達

– 心血管死

– 腎死

 

結果：

1. 主要評価項目：

– ハザード比0.61（39%リスク低減）

– P < 0.001で有意

 

2. 腎複合アウトカム：

– ハザード比0.56（44%リスク低減）

– P < 0.001で有意

 

3. 心血管アウトカム：

– 心血管死/心不全入院のハザード比0.71

– P = 0.009で有意

 

4. 全死亡：

– ダパグリフロジン群で有意に減少

– P < 0.004

 

これらの試験は、進行したCKDを持つ患者におけるSGLT2阻害薬の腎保護効果と心血管保護効果を明確に示しています。

3）EMPA-KIDNEY試験

対象：

– 腎疾患患者

– eGFR 20-45または

– eGFR 45-90でUACR ≥200 mg/g

– 6,609人の参加者（約半数が糖尿病患者）

 

主要な結果：

エンパグリフロジン投与群で：

– 腎疾患進行リスク低下

– 心血管死亡リスク低下

– ハザード比0.72（28%リスク低減、P < 0.001）

 

SGLT2阻害薬の確認された心血管アウトカム：

– 心不全入院リスクの低減

– 一部で心血管リスクの低減も確認

– GLP-1受容体作動薬も明確な心血管保護効果を示している

 

特に重要な知見

1. SGLT2阻害薬の特徴的な効果：

– eGFR <45では血糖降下効果は減弱

– しかしeGFR 20まで心腎保護効果は維持

– 血糖値に有意な変化がなくても効果あり

 

2. 試験参加者の特徴：

– 多くがベースラインで動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）を有していた

– CANVAS試験のCKD患者の約28%はASCVDがない患者

 

総合的なエビデンス

CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY試験と二次解析の結果から：

– eGFR 20以上の患者で

– 血糖降下効果とは独立して

– 心血管イベントと腎イベントが減少