CKDに関する以前の費用対効果分析の結果は、疾病グレードベースのモデルとeGFRベースのマイクロシミュレーションの間で異なっていました。

本研究では、各患者に時間とともに減少する個別のeGFRを割り当てるeGFRベースのマイクロシミュレーションを導入しました。

イベントの可能性、コスト、効用のすべての報告値は、CKDグレードに従って以下のように分類されました：ステージG3a、eGFR≥45かつ<60 ml/min/1.73m²；ステージG3b、eGFR≥30かつ<45 ml/min/1.73m²；ステージG4、eGFR≥15かつ<30 ml/min/1.73m²；およびステージG5、eGFR<15 ml/min/1.73m²。

したがって、各時点でのeGFRに基づいて分類された患者のCKDステージ（G3a、G3b、G4、またはG5）に基づいて変数が適用されました。

モデルでは、EMPA-KIDNEY試験で有意とされたエンパグリフロジンの効果（eGFR低下の抑制と全ての原因による入院の減少）を研究結果に基づいて適用しました。

イベントの可能性は、2007年から2008年（SGLT2阻害薬が臨床使用に承認されていなかった時期）に登録された20～75歳のステージG3、G4、G5のCKD患者2966人を4年間追跡した多施設前向きコホート研究であるCKD Japan Cohort（CKD-JAC）研究に基づいていました。

腎予後がeGFRとUACRに依存するため、設計された範囲内の初期eGFRとUACRを持つコホートに対して分析が行われました。

CKDステージG3a、G3b、G4コホートでは、患者の初期eGFRは上記の範囲内でした。

しかし、eGFR<20 ml/min/1.73m²の患者におけるエンパグリフロジンの有効性を示す大規模臨床試験がないため、CKDステージG4コホートの初期eGFRの下限として20 ml/min/1.73m²が設定されました。

「アルブミン尿陰性、微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿コホート」では、患者のUACRはそれぞれ「<30 mg/g、≥30かつ<300 mg/g、≥300 mg/g」でした。

初期eGFRとUACRの組み合わせによる9つのコホートそれぞれに対してシミュレーションが実施され、結果は増分費用効果比（ICER）として計算されました。

支払意思額（WTP）の閾値は、先行研究に従い、1質調整生存年（QALY）あたり500万円（約35,500米ドル）と設定されました。

すべての分析はTreeAge Pro 2024を使用して実施されました。

すべての分析は、東京大学人間研究室の倫理基準（No. 2023298NIe）に従って実施されました。

結果：

基本ケース分析

表2に基本ケース分析の結果を示します。

顕性アルブミン尿コホートでは、標準治療にエンパグリフロジンを追加すると、CKDステージG3a、G3b、G4でそれぞれ541万円、205万円、33万円（38,300、14,500、2,400米ドル）のコスト低下と0.78、0.54、0.15のQALY増加が関連しており、これは優れた治療戦略であることを示しています。

微量アルブミン尿コホートでは、CKDステージG3a、G3b、G4でそれぞれ52万円、269万円、183万円（3,700、19,000、13,000米ドル）のコスト低下と0.27、0.29、0.27のQALY増加がありました。

アルブミン尿陰性コホートでは、CKDステージG3a、G3b、G4でICERがそれぞれQALYあたり934万円、775万円、2,341万円（66,200、55,000、166,000米ドル）であり、エンパグリフロジンが費用対効果に優れていないことを示しています。

補足図1は20年間の観察期間後の患者の健康状態を示しています。

透析前ステージに残っている患者はいませんが、顕性アルブミン尿コホートではエンパグリフロジン群でより多くの患者が生存していました（補足図1、A-C）。

微量アルブミン尿コホートでは、エンパグリフロジンの追加により、すべてのCKDステージで死亡率が低く、CKDステージG3aおよびG3bコホートでは進行したCKDまたは腎不全の患者が少なくなりました（補足図1、D-F）。

アルブミン尿陰性コホートでは、これらのコホートではeGFR低下の抑制ではなく、エンパグリフロジンによる入院減少の効果のみが適用されたため、2つの治療群間の健康状態は同じでした（補足図3、G-I）。

一元決定論的分析

顕性アルブミン尿コホートでは、腎不全ステージの年間コストがすべてのコホートでICERに最も影響を与えました（図2Aおよび補足図2、AおよびB）。

微量アルブミン尿コホートでは、CKDステージG3aコホートではCKD G4ステージの年間コストが、CKDステージG3bおよびG4コホートでは腎代替療法開始の閾値とエンパグリフロジンによるeGFR低下抑制がそれぞれICERに最も影響を与えました（図2Bおよび補足図2、CおよびD）。

アルブミン尿陰性コホートでは、入院のハザード比がすべてのコホートでICERに最も影響を与えました（図2Cおよび補足図2、EおよびF）。

値が0.797未満、または薬剤のコストが年間49,312円未満の場合、CKDステージG3aコホートではICERがWTP閾値を下回りました（図2C）。

CKDステージG3bコホートでは、ハザード比が0.825未満、または薬剤のコストが年間55,373円未満の場合、ICERが閾値を下回りました（補足図2E）。

微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿コホートでは、どのパラメータもQALYあたり500万円を超えるICERに関連していませんでした。

図3の補足

「パラメータの不確実性を考慮したとき、費用対効果の結果がどのように分布するか」を視覚的に示す散布図です。

図の基本構成

• 横軸：増分効果（Incremental Effectiveness）、単位はQALY
  • 「エンパグリフロジン追加によって得られる質調整生存年の増加」
  • プラスなら健康改善、マイナスなら健康悪化
• 縦軸：増分コスト（Incremental Cost）、単位は百万円（JPY）
  • 「エンパグリフロジン追加によって生じる医療費の増減」
  • プラスならコスト増加、マイナスならコスト節約
• 点線：支払意思額（WTP）の閾値を表す直線（QALY当たり500万円）
  • 直線より下：費用対効果が良い（社会的に受容可能）
  • 直線より上：費用対効果が悪い（社会的に受容不可能）
• 散布点：異なるパラメータ値のセットでシミュレーションした結果
  • 緑の点：費用対効果に優れている結果
  • 赤の点：費用対効果に劣っている結果
• 楕円：結果の95%信頼区間（結果の不確実性の範囲）

象限の意味

散布図は4つの象限に分けられ、それぞれ異なる解釈があります：

• 右下の象限：「優位（dominant）」
  • 健康改善＋コスト節約（Win-Win）
  • 最も望ましい結果
• 左上の象限：「劣位（dominated）」
  • 健康悪化＋コスト増加（Lose-Lose）
  • 最も望ましくない結果
• 右上の象限：「トレードオフ（健康vs費用）」
  • 点線より下：増加する費用に見合う健康改善
  • 点線より上：増加する費用に見合わない健康改善
• 左下の象限：「トレードオフ（費用vs健康）」
  • 節約される費用が健康悪化を正当化できるか

各パネルの読み方

パネルA（顕性アルブミン尿）

• 散布点の配置：ほぼ全ての点が右下の象限に集中
• 臨床的解釈：
  • エンパグリフロジンは平均1QALY近い健康改善をもたらす
  • 同時に約7百万円の医療費節約になる
  • パラメータの不確実性に関わらず「優位」な治療
  • 医学的に言えば「絶対に使うべき治療法」

パネルB（微量アルブミン尿）

• 散布点の配置：多くの点が右下の象限、一部が右上の象限（点線より下）
• 臨床的解釈：
  • 健康改善は平均0.5QALY程度
  • 医療費は平均すると節約だが、一部のケースでは増加の可能性
  • ほぼ全てのシナリオで費用対効果に優れている
  • 医学的に言えば「基本的に使うべき治療法」

パネルC（アルブミン尿なし）

• 散布点の配置：ほとんどの点が右上の象限（点線より上）
• 臨床的解釈：
  • 健康改善は小さい（平均0.1QALY程度）
  • ほぼ全てのケースで医療費増加（約0.7百万円）
  • 多くのシナリオで費用対効果が悪い
  • 医学的に言えば「慎重に検討すべき治療法」

実臨床での応用

1. 治療選択の個別化：
   • 大量アルブミン尿患者：迷わずエンパグリフロジンを使用
   • 微量アルブミン尿患者：基本的にエンパグリフロジンを推奨
   • アルブミン尿なし患者：他の臨床要因や患者選好を考慮して判断
2. 意思決定の確信度：
   • 楕円の大きさ＝不確実性の程度
   • パネルAの楕円：大きいが右下の象限に収まる（結論の不確かさは低い）
   • パネルCの楕円：点線をまたぐ（結論の不確かさは高い）
3. 特定の患者での判断：
   • 実際の患者が楕円のどこに位置するか考慮
   • 例：腎機能低下速度が速い患者は、右側（健康改善大）に位置する可能性が高い

QALYあたり500万円の閾値では、顕性アルブミン尿または微量アルブミン尿コホートでエンパグリフロジンが費用対効果に優れている確率は84%を超えていました（図4、AおよびBおよび補足図4、A-D）。

アルブミン尿陰性コホートでは、確率は30%未満でした（図4Cおよび補足図4、EおよびF）。

表3に確率的感度分析の結果を示します。

シナリオ分析

観察期間が10年の場合、CKDステージG3aおよび微量アルブミン尿の患者に対するICERはQALYあたり713万円（50,600米ドル）であり、エンパグリフロジンが費用対効果に優れていないことを示しました。

CKDステージG4および微量アルブミン尿の患者に対しては、ICERはQALYあたり407万円（28,900米ドル）でした。

残りのコホートに関するエンパグリフロジンの費用対効果については、基本ケース分析と同様の結論が示されました（補足表2）。

観察期間が30年の場合も、すべてのコホートの結論は基本ケース分析と同様でした（補足表3）。

エンパグリフロジンがアルブミン尿陰性コホートでeGFR低下を抑制した場合、CKDステージG3bまたはG4コホートではエンパグリフロジンは費用対効果に優れていました。

CKDステージG3aおよびアルブミン尿陰性の患者では、ICERはQALYあたり643万円（45,600米ドル）であり、エンパグリフロジンが費用対効果に優れていないことを示唆しました（表4）。

図4の補足

「様々な支払意思額の閾値に対して、どちらの治療法が費用対効果に優れている確率が高いか」を示しています。

図の基本構成

• 横軸：支払意思額（WTP）の閾値（百万円/QALY）
  • 「社会が1QALYを得るために支払ってもよいと考える金額」
  • 日本では5百万円/QALYが一般的な閾値
• 縦軸：その閾値で治療法が費用対効果に優れている確率（0〜1）
  • 1.0 = 100%、0.5 = 50%、0 = 0%
• 青線（Empa + Std）：エンパグリフロジン＋標準治療が費用対効果に優れている確率
• 赤線（Std only）：標準治療のみが費用対効果に優れている確率

各パネルの読み方

パネルA（顕性アルブミン尿）

• 一目でわかる特徴：青線が確率1.0（100%）で完全に水平
• 意味：
  • どのような支払意思額でも、エンパグリフロジンが費用対効果に優れている確率は100%
  • パラメータの不確実性を考慮しても、結論は変わらない
  • 医学的に言えば「治療効果は絶対的に確実」

パネルB（微量アルブミン尿）

• 一目でわかる特徴：青線が約85%で水平に近い
• 意味：
  • エンパグリフロジンが費用対効果に優れている確率は約85%と高い
  • わずかな上下動はあるが、結論の信頼性は高い
  • 医学的に言えば「治療効果はかなり確実」

パネルC（アルブミン尿なし）

• 一目でわかる特徴：青線と赤線が交差する形状
• 意味：
  • WTPが低い場合（5百万円未満）：標準治療のみが優れている確率が高い（>70%）
  • WTPが高い場合（10百万円付近）：両治療の確率が接近（約50%ずつ）
  • 医学的に言えば「現在の薬価では費用対効果が悪い」

重要な数字

• パネルC：WTPが8〜9百万円/QALYで青線と赤線が交差
  • この金額を「社会が許容できる」と判断すれば、アルブミン尿なし患者へのエンパグリフロジン使用も正当化できる
  • つまり「日本の閾値の約1.6〜1.8倍の支払い意思額」があれば、全CKD患者に使用可能

この図は「治療効果の確実性」を示す非常に重要な情報源であり、医療資源の効率的配分を考える上で、単なるICER値よりも実用的な指標と考えられる。

表2の補足

この表は「もしエンパグリフロジンがアルブミン尿のない患者でも腎機能低下を抑制する効果があれば？」という仮説的シナリオの結果です。

• 実際のEMPA-KIDNEY試験ではアルブミン尿のない患者での腎保護効果は証明されなかったが、もし効果があった場合の分析
• 腎機能が低下している患者（G3b、G4）では費用対効果が改善し、「優れた治療」または「費用対効果あり」となる
• 腎機能がまだ比較的良好な患者（G3a）では、依然として費用対効果が悪い（ICER 643万円/QALY）

この表は、エンパグリフロジンの費用対効果が「アルブミン尿の有無」だけでなく「腎機能の程度」にも依存することを示唆しています。

腎機能が低下している患者ほど、腎保護効果によるメリットが大きくなります。

考察：

標準治療と比較して、エンパグリフロジンの追加は、分析されたすべてのCKDステージにおいて、顕性アルブミン尿または微量アルブミン尿の患者では費用対効果に優れていましたが、アルブミン尿のない患者では費用対効果に優れていませんでした。

一元感度分析により、顕性アルブミン尿または微量アルブミン尿コホートでの費用対効果に寄与するほとんどのパラメータがeGFR低下と腎不全に関連していることが明らかになりました。

これは、CKDの進行または腎不全への移行を抑制するエンパグリフロジンの効果が、入院を減少させる効果よりも費用対効果に大きな影響を与えることを示唆しています。

進行したCKDまたは腎不全を発症するリスクが高い患者は薬剤からより多くの恩恵を受けます。

これは、有意なアルブミン尿を持つ患者の中でリスクが最も低いCKDステージG3aおよび微量アルブミン尿の患者では、短い観察期間では費用対効果に優れていなかった結果を説明しています。

また、シナリオ分析でアルブミン尿陰性患者のeGFR低下を薬剤が抑制した場合、費用対効果が初期eGFRに依存することも合理的です。

CKD治療におけるダパグリフロジンの費用対効果を評価した過去の研究のほとんどは、ダパグリフロジンが幅広いCKDの範囲で費用対効果に優れていると結論づけています。

我々の知る限り、本研究はCKD治療におけるエンパグリフロジンの費用対効果を評価した最初の研究であり、また詳細なUACRに基づくサブカテゴリー別の分析も行いました。

UACRの低い患者を対象としたダパグリフロジンの費用対効果を評価した数少ない研究のうち、ある研究はUACR 30-299 mg/gの患者に対するダパグリフロジンがCKD治療において費用対効果に優れていることを示しました。

低UACRサブグループでダパグリフロジンの費用対効果を示した別の研究は、サブグループの閾値として異なる値（<200 mg/g）を使用しており、この中には本研究の分類による微量アルブミン尿と陰性アルブミン尿の両方の患者が含まれるでしょう。

本研究の結果は、UACRの高い患者に関する過去の報告と一致しており、エンパグリフロジンが費用対効果に優れているサブグループについてより詳細な知見を提供しています。

EMPA-KIDNEY研究は、Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease研究が評価しなかった有意なアルブミン尿のない患者におけるSGLT2阻害薬の有効性を評価しました。

UACRに依存したSGLT2阻害薬の有効性に関するさらなる情報は、今後の臨床試験でこれらの患者が登録された場合に得られる可能性があります。

本研究のもう一つの強みは、パラメータがCKD-JAC研究から取得されていることです。

これは糖尿病や有意なアルブミン尿のない日本人CKD患者を含む大規模かつ幅広いデータベースです。

CKD-JAC研究とEMPA-KIDNEY試験の両方が糖尿病のない、または有意なアルブミン尿のない日本人患者を含んでいることから、この分析から得られた結果は広く日本人CKD患者に適用できます。

日本人CKD患者の死亡率は西洋諸国と比較して比較的低く、腎不全を発症するリスクは死亡リスクよりも高いことが知られています。

これはCKDの有無にかかわらず糖尿病患者にも当てはまります。

これらのことから、低死亡率と結果として腎不全患者の増加が日本人患者の特徴であることが示唆されます。

我々のシミュレーションにおける標準治療群の転帰はこの傾向を反映しており、eGFRとUACRに基づくステージによるCKD予後予測のヒートマップともよく一致しています。この点において、CKD患者の10年単位での長期予後を評価する研究が、実世界のデータと直接比較するために望まれます。

本研究にはいくつかの限界があります。

第一に、すべての患者でeGFR低下率が一定であると仮定しました。平均値は大規模臨床試験から得られましたが、エンパグリフロジンの有効性は患者間で異なる可能性があります。

第二に、モデルには限られた数のイベントのみが含まれています。SGLT2阻害薬に関連する副作用（性器感染症や糖尿病性ケトアシドーシスなど）は報告されていますが、EMPA-KIDNEY研究では有意な増加を示すイベントは観察されませんでした。

そのため、これらの要因は本研究では考慮されておらず、エンパグリフロジンの有効性を過大評価した可能性があります。

心血管関連の特定のイベントの減少も統合されていません。

なぜなら、これらはEMPA-KIDNEY研究では独立した転帰として評価されなかったからです。

これらは全ての原因による入院イベントの減少として部分的に反映されていますが、過小評価されている可能性があります。

第三に、コストと効用が日本のデータから導出されているため、結果を直ちに世界的に適用することはできません。

これらの値は他の国々と異なる可能性があり、特に腎不全患者では、日本では腎移植を受ける患者は少なく、血液透析が腎代替療法の大部分を占めるため、違いがあるでしょう。

さらに、QOL値は他の国々と比較して高く、死亡率は低いという特徴があります。

これらは日本人患者特有の人種的または社会的要因に起因する可能性があり、エンパグリフロジンの有効性を低下させている可能性があります。

しかし、このメソッドは各パラメータをローカルな値に置き換えることで他の国々にも適用できます。

第四に、EMPA-KIDNEY試験の包含基準により、陰性アルブミン尿と微量アルブミン尿を持つ患者のeGFR低下率の値はeGFR 20〜45 ml/min/1.73m²の患者からのみ計算されました。

これにより、CKDステージG3aで陰性アルブミン尿または微量アルブミン尿を持つ患者に関する我々の結果にいくつかの不確実性が生じた可能性があります。

加えて、EMPA-KIDNEY試験では陰性アルブミン尿と微量アルブミン尿の患者のeGFR低下率の差は有意ではありませんでした。

第五に、我々のモデルは生涯の地平線をシミュレートしていません。

20年後も患者は異なる健康状態にあり、これは期間が延長された場合にコストとQALYの両方が異なることを示唆しています。

しかし、CKD-JAC研究とEMPA-KIDNEY試験のほとんどの患者は5年未満追跡され、90歳以上の高齢患者はこれらの研究にほとんど登録されていないと考えられます。

これにより、その期間を大幅に超えた時間や極端に高齢の患者に対するイベント率やエンパグリフロジンの有効性を外挿することが困難になります。

さらに、公表された研究で報告されたイベント率は、ベースライン時に各CKDステージにあった患者の値であったのに対し、我々のモデルでは、現在それぞれのステージにいる患者に適用されました。

これにより、特に基本ケース分析において、死亡と入院イベントの可能性が悪化した可能性があります。

しかし、参照研究と我々の分析の異なる時間地平を考慮すると、これは観察期間全体にわたって一定の値をイベント率として適用するよりも比較的適切です。

結論：

EMPA-KIDNEY試験の登録基準を満たす患者において、CKDの標準治療にエンパグリフロジンを追加することは、日本の医療システムにおいて、アルブミン尿を持つ患者では費用対効果に優れていますが、アルブミン尿のない患者では費用対効果に優れていないと判断されました。しかし、これらの特定の患者に関するさらなる研究が必要です。

＜UACR値別におけるエンパグリフロジンとeGFR年間低下速度との関連性＞

エンパグリフロジン群は、ベースライン時のUACR値に関わらず、eGFRの年間低下速度を緩やかにすることが示された（交互P値=0.57）。  

 UACR＜30mg/gにおけるeGFR年間低下速度は、それぞれ、

プラセボ群で、-2.4（95％CI -2.6～-2.1）mL/min/1.73m²/年であった。

エンパグリフロジン群で、-0.8（95％CI -1.0～-0.5）mL/min/1.73m²/年であった。  

eGFR年間低下速度の勾配差は、1.6（95％CI 1.2～1.9）mL/min/1.73m²/年であった。  

UACR 30～299mg/gにおけるeGFR年間低下速度は、それぞれ、

プラセボ群で、-2.5（95％CI -2.9～-2.2）mL/min/1.73m²/年であった。

エンパグリフロジン群で、-1.4（95％CI -1.7～-1.0）mL/min/1.73m²/年であった。  

eGFR年間低下速度の勾配差は、1.2（95％CI 0.7～1.6）mL/min/1.73m²/年であった。  

UACR>30mg/gにおけるeGFR年間低下速度は、それぞれ、

プラセボ群で、-4.0（95％CI -4.6～-3.3）mL/min/1.73m²/年であった。

エンパグリフロジン群で、-2.3（95％CI -2.9～-1.6）mL/min/1.73m²/年であった。  

eGFR年間低下速度の勾配差は、1.7（95％CI 0.8～2.6）mL/min/1.73m²/年であった。  

安全性に関しては、ベースライン時のUACR値が高い患者で、有害事象、投与中止に至った有害事象、重篤な有害事象、急性腎不全の頻度が高かった。

しかしながら、プラセボ群とエンパグリフロジン群の間には差はなかった。 

＜エンパグリフロジンと顕性アルブミン尿への進展、および正常アルブミン尿または微量アルブミン尿への寛解との関連性＞

ベースライン時に、顕性アルブミン尿を認めなかった8,648例（エンパグリフロジン4,312例、プラセボ4,336例）において、エンパグリフロジン群は、プラセボ群と比較して、顕性アルブミン尿の新規発生率の低下が示された（100人年当たりエンパグリフロジン5.7件 vs. プラセボ7.1件、［HR 0.81（95％CI 0.70-0.94）；p=0.005］。

この傾向は、サブグループ間（年齢、左室駆出率、糖尿病の有無、ベースラインのeGFR、BMI、心不全の既往歴）でも一貫していることが示された。

ベースライン時に、顕性アルブミン尿であった1,025例（エンパグリフロジン525例、プラセボ500例）において、エンパグリフロジン群は、プラセボ群と比較して、正常アルブミン尿または微量アルブミン尿への寛解率の増加が示された［HR 1.31（95％CI 1.07-1.59）；p=0.009］。

エンパグリフロジン群の顕性アルブミン尿から正常アルブミン尿または微量アルブミン尿への寛解率は、年齢が高くなるほど大きくなる傾向が観察された［65歳未満の患者で［HR 1.04（95％CI 0.75-1.44）］、65～75歳の患者で［HR 1.30（95％CI 0.91-1.86）］、75歳超の患者で［HR 1.77（95％CI 1.23-2.56）］（交互P値=0.03）。

＜エンパグリフロジンとアルブミン尿の経時的関連性＞

エンパグリフロジン群は、プラセボ群と比較して、全集団におけるUACRの経時的変化と有意な関連は認められなかった［HR 0.99（95％CI 0.95-1.05）］。

しかしながら、アルブミン尿の減少は、ベースライン時のUACR高値カテゴリーで、より顕著であった（UACR＜30mg/gで［HR 1.04（95％CI 0.97-1.11）］、UACR30-300mg/gで［HR 0.95（95％CI 0.87-1.04）］、UACR＞300mg/gで［HR 0.88（95％CI 0.75-1.03）］（交互P値＝0.04）。

ベースライン時の糖尿病有無におけるUACRの変化は、糖尿病の患者では有意であった［HR 0.91（95％CI 0.85-0.98）］が、糖尿病のない患者では有意ではなかった［HR 1.08（95％CI 1.01-1.16）］。

結論：

このEMPEROR-Pooled試験の事後解析では、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、ベースライン時のUACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）値に関わらず、心血管死または心不全入院の減少、顕性アルブミン尿への進展抑制、正常アルブミン尿または微量アルブミン尿へ寛解する頻度が高かった。

エンパグリフロジンは、全集団におけるUACRの低下と関連しなかったが、糖尿病患者では非糖尿病患者よりもUACRの低下効果が大きかった。

さらに、ベースライン時のUACR値が高い患者では、UACRの低下傾向が観察された。

これらの所見は、エンパグリフロジンによるアルブミン尿の減少を観察するためには、アルブミン尿値が高いことが必要であることを示唆するだろう。