エンパグリフロジンによる心臓および腎臓の保護に関するEMPA-KIDNEY試験により、進行リスクのあるCKD患者6,609例において、エンパグリフロジン10mgの1日1回投与がプラセボと比較して、腎臓病の進行または心血管死のリスクを28％［95％CI(18％-36%）］減少させることが示された。

大規模なプラセボ対照試験のメタアナリシスにより、これらの知見が拡大され、CKD、心不全、または心血管リスクの高い2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬が腎疾患の進行リスクを約5分の2に、AKIリスクを約4分の1に減少させ、その効果は糖尿病の状態に関わらず一貫していることが示された。

SGLT2阻害薬は、心血管系の転帰、特に心不全による入院のリスクも低下させる。

このような心血管系へのベネフィットは、特に心不全の既往がある患者において大きいが、糖尿病のないCKD患者やeGFRが低値の患者では心血管系イベントの発生数が少ないため、これらの集団における効果の確実性は低い。

SGLT2阻害によって誘発される尿糖排泄の量は、eGFRが低下するにつれて、また正常血糖に近づくにつれて減少する。

したがって、このような患者では、SGLT2阻害薬の他の作用も減弱する可能性があるという仮説を立てることは妥当である。

SGLT2阻害薬がCKDの体組成に及ぼす影響を検討する為に、我々はEMPA-KIDNEY試験に生体インピーダンスに基づくサブ試験を組み込んだ。

主要目的は、生体インピーダンス由来のパラメータを用いて、CKD患者の体液状態に対するエンパグリフロジン10mgの1日1回投与とプラセボの効果を評価することであった。

また、この“Fluid Overload(体液量過剰)”に対する影響を、経時的かつ様々なタイプのCKD患者において評価することも目的とした。

本論文では、エンパグリフロジンの生体インピーダンス由来の体組成パラメータの影響に関するサブスタディの知見も、潜在的に関連する体重、血圧、糖化ヘモグロビン（HbA1c）およびヘマトクリットとの関連を検討した。

方法：

EMPA-KIDNEY試験は、20≦eGFR<45 ml/分/1.73㎡ 、または45≦eGFR<90 ml/分/1.73㎡かつUACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）≧200 mg/gの進行リスクのある患者が組み入れられた。

生体インピーダンス測定は、フレゼニウス・メディカル・ケア社の体組成モニター（BCM）生体インピーダンス分光測定装置を使用した。

この装置は、腎不全患者における体液状態の評価に広く検証され、ランダム化比較試験で使用されている。

すべての生体インピーダンス測定は、訓練を受けた現地の研究コーディネーターが行った。

その後、年齢、性別、体重、身長のデータを電気抵抗の生体インピーダンス測定値と組み合わせ、独自の係数を用いて検証された3コンパートメントモデル式を用いて、体組成のパラメータが一元的に導き出された。

「主要アウトカム」は、生体インピーダンスから推定されるECW(細胞外水分量)の過剰値に基づくものであり、体液量過剰とした。

これはリットル単位で報告され、正の値も負の値もありうる（図1）。

一般集団の基準範囲は、-1.1L～+1.1Lである。

＋1.1L（絶対値）の体液量過剰は、＋7％の（相対的）体液量過剰にほぼ相当する。

この閾値を超える値は、一貫して死亡および心血管イベントのリスク増加と関連しており、中等度の体液量過剰の閾値は7％以上15％以下、または重度の体液量過剰の閾値は15％以上とされている。

現地の研究コーディネーターは、BCM装置の自動品質スコア（Q値）が80点（100点満点）を下回った場合に測定を繰り返すよう訓練された。

絶対値で-5 Lより低い “Fluid Overload “値は、一貫して低品質の生体インピーダンス測定と関連しており、無効とみなされた。

本試験の「主要評価項目」は、エンパグリフロジンとプラセボの比較による、経時的な体液量過剰の絶対値に対する影響であり、完全性を期すために相対的な体液量過剰に対する影響も示した。

少なくとも382例の参加により、治療群間の絶対的「体液量過剰」において少なくとも0.3Lの差を検出する90％以上の検出力（両側P値0.05の場合）が得られると推定された。

「主要な副次的アウトカム」は、心不全による死亡、心不全による入院、新たな中等度または重度の体液量過剰の発症（ベースライン時に、このレベルの体液量過剰がない参加者）と定義された初発の複合心血管疾患イベント発生までの期間に対するエンパグリフロジンのプラセボに対する効果であった。

「その他の副次的アウトカム」は、異なる測定時点における「体液量過剰」に対するエンパグリフロジンとプラセボの効果であった。

三次アウトカムは、補足的方法に詳述されており、全てのECW（細胞外水分量）およびICW（細胞内水分量）に対するエンパグリフロジン対プラセボの効果の解析を含む。

さらに、”Fluid Overload “に対する効果を説明するために、体水分（ECWとICWの合計）に対するエンパグリフロジン対プラセボの効果をpost hoc解析として評価した。

EMPA-KIDNEY試験の全データから得られた知見との関連で、生体インピーダンスサブスタディからの推論を行うため、追加解析として、全試験コホートにおける体重、BMI、ウエストヒップ比（W/H比）、糖化ヘモグロビン(HbA1c)、ヘマトクリット、血圧（収縮期および拡張期）に対するエンパグリフロジン対プラセボの影響を評価した。

全コホートの結果を強調したのは、サブスタディよりも統計的検出力が高く、一般化可能性が広いためである。

サブスタディの結果は、標準的な異質性の統計学的検定を用いて全コホートの結果と比較した。

主要アウトカムに関する事前に規定された感度分析には、データの質評価の影響を評価する3つの分析が含まれた。

エンパグリフロジンの利尿薬使用に対する影響に関する解析は、post hocに含まれた。

結果：

2019年5月22日から2021年4月14日の間に、668例がサブスタディの参加に同意した。

1例が金属製膝関節インプラントのため除外され、ベースライン時に使用可能な生体インピーダンス測定がなかった7例が除外され、660例が解析対象となった（補足図1、補足資料）。

MMRM解析では、有効な追跡調査用の生体インピーダンス測定が行われなかった40例の同意参加者（エンパグリフロジンで21例、プラセボで19例）の内、3例は最初の追跡調査測定前に死亡、28例は追跡調査測定の未実施（コロナウイルス疾患により2019年の受診が不可能）、9例はデータの質が低かった為、除外した。

この結果、MMRM解析の為に1,047件の有効な追跡調査用生体インピーダンス測定が可能であった合計620例の参加者が残った。

サブスタディでは、平均年齢は64歳で、205例（31％）が女性であった（表1）。

募集時に136例（21％）が心不全と診断され、256例（39％）が糖尿病であった。

平均eGFRは36.0 ml/min/1.73m²、NT-proBNPの中央値は211 ng/Lであった。

平均体重は88.8 kg、平均BMIは30.3 kg/m²であった。

ベースライン時の平均体液量過剰の絶対値は0.4 Lで、126例（19％）と30例（5％）は、それぞれ中等度（Moderate “Fluid Overload”）と重度（Severe “Fluid Overload”）の体液量過剰を認めた（表1）。

重度の体液量過剰は、正常高値の体液量過剰（Normohydrated）と比較して、心不全患者は2倍多く、NT-proBNP値は5倍高かった（補足表2）。

さらに、体液量過剰の参加者は、年齢が高く、男性で、糖尿病の既往があり、eGFRが低い傾向があった（補足表2）。

サブスタディのコホートの特徴は、イギリスとドイツでのみ実施されたため人種的多様性は低かったが、試験全体のコホートとほぼ一致していた（補足表3）。

サブスタディにおける試験治療のアドヒアランスは、全試験集団におけるアドヒアランスと一致していた。

追跡期間12ヵ月（試験期間のほぼ中間点）において、生存していたサブスタディ参加者の内、エンパグリフロジン群では318例中282例（88.7％）、プラセボ群では320例中292例（91.3％）が、割り当てられた試験治療薬の少なくとも80％を服用していた。

＜生体インピーダンスに由来するパラメータへの影響＞

主要評価項目において、エンパグリフロジン投与群ではプラセボ投与群と比較して「体液量過剰」の平均絶対値が0.24 L低く［平均絶対値の差-0.24L、95％CI（-0.38～-0.11）］、2ヵ月後［平均絶対値の差-0.23L、95％CI（-0.37～-0.08）］および18ヵ月後［平均絶対値の差-0.26L、95％CI（-0.46～-0.06）］においても同様の差が認められた（図2、表2）。

この所見は、データの質評価の影響を評価する感度分析においても同様であった（補足表4）。

主要アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果は、性別、糖尿病の状態、およびNT-proBNPとeGFRの調査範囲によるサブグループでも同様であった（異質性または傾向P値は0.3以上、図3および補足表5）。

ベースラインの体液の状態（体液量減少、正常低値、正常高値、中等度、重度の体液量過剰；異質性または傾向p値= 0.71）、利尿薬の使用有無（p=0.07）、またはUACRの範囲（<30、≧30≦300、>300；ｐ=0.33）で分けた事後探索的サブグループにおいても、異質性は認められなかった（補足図2）。

生体インピーダンスによる総体水分の平均絶対差は-0.82L（-1.24～-0.40）であった。

その内訳は、ECWが-0.49L（-0.69～-0.30）（このうち「体液過多」の群間差-0.24Lはその構成要素である）、ICWが-0.30L（-0.57～-0.03）であった。

除脂肪組織と脂肪組織に関するパラメータ（表2、補足表6、7）に有意な群間差はみられなかった。

全コホートにおいて、体重の平均絶対差は-0.9kg（-1.2～-0.6）であり（図4、補足表8）、体重に対するエンパグリフロジンの効果は経時的に有意に変化しなかった（交互p値＝0.47、補足表8）。

全コホートにおいて、性別、ベースラインのeGFR、糖尿病の状態別のサブグループにおいて、体重に対するエンパグリフロジンの効果の異質性を示すエビデンスはなかった（図4、人種別の事後解析：補足図4）。

全コホートにおいて、性別、ベースラインeGFR、NT-proBNP（図4）、人種（補足図4）で細分した場合、収縮期血圧に対するエンパグリフロジンの効果の不均一性を示すエビデンスはなかったが、糖尿病患者において収縮期血圧の差がより大きいことを示唆するいくつかのエビデンスがあった（図4）。

考察において、SGLT2の阻害は糖尿病患者において利尿作用とは異なる（おそらく動脈硬化または内皮機能への影響による）付加的な降圧作用を有するかもしれないという仮説が提起されたとの記載あり。

サブスタディにおける人体計測、HbA1c、ヘマトクリット、血圧への影響は、全コホートの結果とほぼ一致していた（補足表8-11）。

EMPA-KIDNEY試験では、進行リスクのある幅広いCKD患者において、SGLT2阻害が腎臓病の進行に明らかに有効であることが示された。

この大規模なEMPA-KIDNEYサブスタディの利点は、そのサンプルサイズ、長い期間、系統的な測定、無作為化二重盲検デザインにある。

これらにより、群間差は偏りがなく、信頼できるものとなっている。

BCM装置にはいくつかの技術的限界がある。

例えば、BCMパラメータは直接測定されたものではなく、導き出されたものであり、健康な参照集団に対して正規化された計算式に基づいている。

また、”体液量過剰”の極端な値では推定値の精度が落ちる可能性がある（ただし、サブスタディ集団では極端な値はまれであった）。

さらに、脂肪量の推定は不正確であるため、脂肪量に対する統計的効果がないとしても、何らかの影響を排除することはできない。

BCM装置はまた、脂肪率のサブタイプ（例えば、内臓と末梢）を確実に評価するものではない。

追跡調査はコロナウイルス疾患2019年の制限の影響を受け、バイオインピーダンスの測定が一部見落とされた。

また、事前に規定された主要な二次複合解析は、試験計画時に予測されたよりも試験集団の心血管リスクが低かったため、検出力不足であった。

とはいえ、このサブスタディでは、主要アウトカムおよびその他の継続的に測定されたアウトカムについて、信頼できる明確な結果を提供するのに十分なデータが収集された。

サブスタディに貢献した地域の関係で、アジア系、黒人、混血、その他の人種は十分ではなかったが、全試験コホートの体重、HbA1c、血圧に対する効果は、調査した人種全体においてサブスタディの結果とほぼ同様であり、このことは我々の結論が一般化できる可能性が高いことを示唆している。

最後に、他の利尿薬の使用は現地の医師によって決定され、プロトコールによって管理されていなかった。

プラセボ群ではループ利尿薬の新規使用がより多く観察されたため、体液パラメータ、体重、血圧に対する効果の推定値はエンパグリフロジンの完全な効果をわずかに過小評価している可能性がある。

結論：

進行リスクのある幅広いCKD患者において、エンパグリフロジンは生体インピーダンスに由来する体液過負荷の推定値を持続的に減少させたが、脂肪量には統計学的に有意な影響を及ぼさなかった。

【参考情報】

腎・泌尿器分野におけるInBodyの活用事例と有用な指標

【公式】体成分分析装置InBody | インボディ

体水分均衡の特徴と重要性

【公式】体成分分析装置InBody | インボディ

BIAの原理と体組成評価

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jssmn/53/4/53_123/_pdf

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37622398/　

タイトル：Efficacy and safety of the sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor empagliflozin in elderly Japanese adults (≥65 years) with type 2 diabetes: A randomized, double-blind, placebo-controlled, 52-week clinical trial (EMPA-ELDERLY)

＜概要（意訳）＞

目的：

2型糖尿病患者では、心不全や慢性腎臓病に対してもベネフィットがあるSGLT2阻害薬を使用して血糖管理をする症例が増加している。

ただし、SGLT2阻害薬は、一般的に体重を減少させる為、高齢者のサスコペニアを助長する可能性がある。

我々は、高齢2型糖尿病患者の血糖コントロールに加えて、筋肉量と筋力に対するエンパグリフロジンの影響を評価した。

方法：

EMPA-ELDERLY試験は、国内18施設で実施された多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験である。

試験デザインは、以前に報告（Clinical Trials.gov,NCT04531462）している。

65歳以上の日本人２型糖尿病患者の主な包含基準は、「BMI≧22kg/m^２、食事療法および運動療法のみ、または経口血糖降下薬による治療下で血糖コントロール不十分 (7.0%≦HbA1c≦10.0%)」とした。

重度の低血糖のリスクがある血糖降下薬（例：インスリン基礎分泌を促進するスルホニル尿素薬、追加分泌を促進するグリニド薬）を服用している場合は、糖尿病診療ガイドラインの推奨に基づき、75歳未満はHbA1c≧7.5%、75歳以上はHbA1c≧8.0%を血糖コントロール目標値とした。

主な除外基準は、「コントロールされていない高血糖 (空腹時血糖値>200 mg/dL)、インフォームド・コンセント12週間以内のSGLT2阻害薬、インスリン、GLP-1受容体作動薬による治療、治験責任医師がMMSE-J（精神状態短時間検査 改訂日本版）によってスクリーニング時に認知機能障害を確認、インフォームド・コンセント12週間以内の急性冠症候群、脳卒中または一過性脳虚血発作、eGFR＜45 mL/分/1.73m２の腎機能障害、および糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）の既往、アジアにおけるサルコペニアワーキンググループ（AWGS 2019）のサルコペニア診断基準に基づき、男性の握力＜28kg、女性の握力＜18kg、低握力の患者（男性＜28 kg、女性＜18 kgの握力と定義）、12秒未満で椅子5回立ち上がりテストを実施できない患者」とした。

適格な被験者は、治験薬の服薬順守と自己血糖測定器の使用訓練の為に、2週間プラセボを割り当てられた。

その後、被験者は、エンパグリフロジン10 mg/日、またはプラセボを1日1回、52週に渡り1：1に無作為に割り当てられた。

無作為化は、第三者のウェブベースの対話型応答システムが使用され、HbA1cレベル（<8.5% / ≥8.5%）と年齢（<75 / ≥75歳）で層別化された。

被験者、研究者、試験の実施または分析に関与するその他のスタッフは、データベースがロックされるまで治療割り当てについては盲検であった。

エンパグリフロジンの用量は、日本の市販後調査でほとんどの高齢2型糖尿病患者が10㎎/日で治療開始1年以上、25㎎へ増量することなく使用されていた為、10㎎/日が選定された。

すべての被験者は、本試験で糖尿病の標準治療を受けていた。

高血糖のレスキュー治療（SGLT2阻害薬または経口セマグルチドを除く）は、異なる日における空腹時血糖値の測定で200 mg/dl以上が2回以上確認された場合に許可された。

主要評価項目は、「ベースラインから52週間後までのHbA1cの変化量」とした。

安全性パラメータを含む副次評価項目は、「ベースラインから52週間後までの体組成［筋肉量、体脂肪量、除脂肪体重（除脂肪量）］、体水分量、推定骨量（骨ミネラル含有量）、四肢骨格筋量指数（SMI：BIAで測定された四肢の筋肉量を身長の二乗で割ることによって計算される）の変化量」とした。

これらはすべて、生体電気インピーダンス(BIA)法により、「タニタMC-780A-N体組成計」を使用して測定された。

追加の副次安全性評価項目は、「ベースラインから52週間後までの握力の変化量、5回椅子立ち上がりテストの所要時間の変化量」とした。

他の評価項目は、「52目における目標HbA1c（SU薬またはグリニドを使用している75歳以上の場合は<8.0%、SU薬またはグリニドを使用している65歳以上〜75歳未満の場合は<7.5%、SU薬またはグリニドを使用していない場合は<7.0%）を達成した被験者の割合」とした。

追加の評価項目には、「ベースラインから52週間後の生活の質（EQ-5D-5LおよびTOPICS-SFにより評価）、自由生活における身体活動（オムロンHJA-750Cの活動量計により測定）、エネルギー摂取（食事頻度アンケートによる推定）、および認知機能（MMSE-Jにより評価）の変化量」を含めた。

安全性は、有害事象と臨床検査値により評価した。

特に関心が高い有害事象は、肝障害、糖尿病性ケトアシドーシス、腎機能低下、下肢切断であった。

結果：

本試験は、2020年10月8日（最初に被験者が登録された日）から2022年8月26日（被験者の最終訪問日）まで実施された。

合計174例の患者がスクリーニングされ、129例がランダム化され、122例が治験を完了した。

エンパグリフロジン群の4例（6.2%）とプラセボ群の6例（9.4%）の被験者が、治験薬を早期に中止した。

ベースライン時点で、被験者の92例（72.4%）が男性、59例（46.5%）が75歳以上で、平均年齢は74.1歳であった。

54例（42.5%）の被験者はBMIが25kg/m^２以上で、平均BMIは25.6であった。

平均HbA1cは7.6%で、2型糖尿病診断後の平均期間は12.1年であった。

2群間での患者特性は類似していた（表1）。

＜血糖コントロール＞

エンパグリフロジン群は、プラセボ群と比較して、時間経過と共にHbA1cを有意に減少させた［52週目のHbA1c平均差−0.57%（95% CI−0.78～−0.36）；p<0.0001）］（図S2）。

このHbA1cの減少は、ベースラインの年齢、性別、2型糖尿病診断からの経過時間、eGFR、BMIに関わらず一貫していた（図1）。

52週目で目標HbA1cを達成したのは、エンパグリフロジン群で35例（54.7%）、プラセボ群で14例（22.2%）であった［オッズ比5.11（95％CI 2.21～11.84）；p=0.0001］。

ベースラインから52週目の空腹時血糖値の平均変化は、エンパグリフロジン群で−21.56±2.53 mg/dl、プラセボ群で−2.17±2.74 mg/dlであった。

プラセボ群ではレスキュー治療を受けた患者が13例（20.6%）いたが、エンパグリフロジン群ではいなかった。

＜体重と体組成＞

ベースラインから52週目における「体重（Body weight）」の変化は、エンパグリフロジン群で－3.27±0.25 kg、プラセボ群で－0.90±0.25 kgであり、時間経過と共に体重を有意に減少させた（図S3）［平均差－2.37（95% CI－3.07～－1.68）kg；p<0.0001）］（表2）。

ベースラインから52週目における「筋肉量（Muscle mass）」の変化は、エンパグリフロジン群で－1.57±0.35 kg、プラセボ群で－0.96±0.36 kgであり、2群間で差はなかった［平均差－0.61（95% CI－1.61～0.39）kg；p=0.2310）］（表2）。

ベースラインから52週目における「除脂肪体重（Lean body mass）」の変化は、エンパグリフロジン群で－1.61±0.26 kg、プラセボ群で－1.08±0.27 kgであり、2群間で差はなかった［平均差－0.53（95% CI－1.28～0.22）kg；p=0.1632）］（表2）。

ベースラインから52週目における「四肢骨格筋量指数（SMI：四肢筋肉量の合計を身長の2乗で割った値で筋肉量を評価）」の変化は、エンパグリフロジン群で－0.33±0.06 kg、プラセボ群で－0.25±0.06 kgであり、2群間で差はなかった［平均差－0.08（95% CI－0.26～0.10）kg；p=0.3725）］（表2）。

ベースラインから52週目における「骨ミネラル量（Bone mineral content）」の変化は、エンパグリフロジン群で－0.09±0.01 kg、プラセボ群で－0.06±0.02 kgであり、2群間で差はなかった［平均差－0.03（95% CI－0.07～0.01）kg；p=0.1975）］（表2）。

一方で、ベースラインから52週目における体脂肪（Body fat mass）と体水分（Total body water）におけるエンパグリフロジン群とプラセボ群の変化差は、それぞれ、［平均差－1.84（95% CI－2.65～1.04）kg；p<0.0001）］と［平均差－0.63（95% CI－1.23～0.03）kg；p=0.0384）］となり、プラセボ群と比較して、エンパグリフロジン群で有意な減少があった。

これらの結果は、３つの年齢層（65歳から75歳未満、75歳から80歳未満、80歳以上）におけるサブグループ解析において、一般的に一貫した結果であったが、体水分（Total body water）と四肢骨格筋量指数（SMI）は、それぞれ、［年齢別の体水分平均変化：65歳から75歳未満では0.07 (95%CI –0.73～0.86)kg、75歳から80歳未満では－1.59(95%CI –2.61～－0.56)kg、80歳以上では-1.49(95%CI –3.05～0.08)kg］と［年齢別のSMI平均変化：65歳から75歳未満では－0.143(95%CI –0.090～0.376)kg、75歳から80歳未満では－0.478(95%CI –0.7772～－0.185)kg、80歳以上では－0.167(95%CI –0.624～0.289)kg］となり、交互作用（p＝0.0152とp＝0.0266）があった。

ベースラインから52週目における握力（Handgrip strength）と5回立ち上がりテスト（Five times sit-to-stand test）におけるエンパグリフロジン群とプラセボ群の変化差は、それぞれ、［平均差－0.3（95% CI－1.1～0.5）kg；p=0.4208）］と［平均差0.0（95% CI－1.0～0.9）秒；p=0.9276）］となり、2群間で差はなかった。

＜身体活動、食事摂取、生活の質、認知機能＞

表3には、身体活動、推定食事摂取量、EQ-5D-5Lスコア、TOPICS-SFスコア、MMSE-Jスコアのベースラインから52週後までの変化が示している。

ベースラインから52週後の身体活動の平均変化は、エンパグリフロジン群で－6.50 分/日、プラセボ群で－1.12 分/日となり、2群間でわずかに減少したが、有意な変化はなかった［－5.38（95％CI -13.20～2.45） 分/日; p=0.1751］。

ベースラインから52週後の推定エネルギー摂取量の平均変化は、エンパグリフロジン群で46.3kcal/日とわずかに増加し、プラセボ群で－29.1 kcal/日とわずかに減少したが、2群間で有意な変化はなかった［75.4（95％CI -34.6～185.4） kcal/日; p=0.1768］。

ベースラインから52週後の推定炭水化物摂取量の平均変化は、エンパグリフロジン群で9.2 g/日とわずかに増加し、プラセボ群で－3.9 g/日とわずかに減少したが、2群間で有意な変化はなかった［13.1（95％CI －1.1～27.3） g/日; p=0.0701］。

ベースラインから52週後の推定タンパク質摂取量の平均変化は、エンパグリフロジン群で0.6 g/日とわずかに増加し、プラセボ群で－0.6 g/日とわずかに減少したが、2群間で有意な変化はなかった［1.1（95％CI -3.6～5.8） g/日; p=0.6356］。

ベースラインから52週後の推定脂肪摂取量の平均変化は、エンパグリフロジン群で－0.1 g/日とわずかに減少し、プラセボ群で0.6 g/日とわずかに増加したが、2群間で有意な変化はなかった［－0.7（95％CI -6.0～4.5） g/日; p=0.7885］。

生活の質を評価するEQ-5D-5Lスコア、TOPICS-SFスコアのベースラインから52週後の平均変化は、2群ともに明らかな変化はなかった。

認知機能を評価するMMSE-Jの平均変化は、ベースラインと52週目ともに23点以上（正常な認知機能）であった。

＜安全性＞

有害事象の発生率は、エンパグリフロジン群で73.8%、プラセボ群で71.9%であった。

治験薬の中止率は、エンパグリフロジン群で4.6%、プラセボ群で4.7%であった。

重篤な有害事象の発生率は、エンパグリフロジン群で12.3%、プラセボ群で12.5%であり、後者でのみ致命的な有害事象があった。

軽度の低血糖は、各グループで1件ずつ報告されたが、血糖値70㎎/dl未満や第三者の解除が必要となるような重篤な低血糖が確認されたケースはなかった。

筋力の低下が確認されたケースはなかった。

下肢切断、腎機能障害、脱水症（volume depletion）に関連する有害事象が確認されたケースはなかった。

糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）が確認されたケースはなかったが、各グループ1例で尿中ケトン体陽性の報告があった。

以前にサルコペニアと診断された患者は、スクリーニング時に除外されたが、本試験でのサルコペニアは、AWGS2019（サルコペニア新診断基準）で評価した。

両群の一部は、この基準を満たしていたが、重度のサルコペニアは52週目にプラセボ群でのみ観察された（表S3）。

ベースラインから52週目のeGFRの平均変化（図S4）は、2.01（95％CI -1.19～5.21） ml/min/1.73 m²であった（p=0.2160）。

ディスカッション：

本試験では、高齢2型糖尿病患者におけるエンパグリフロジンの血糖値、体重、体組成に対する影響を調査した。

一部のSGLT2阻害薬では筋肉量が減少することを示唆する研究があることを考慮すると臨床的関心の高いトピックスであろう。

我々は、エンパグリフロジンが日本人高齢2型糖尿病患者のHbA1c、体重、体脂肪に対して有意で臨床的に意味のある減少をもたらし、筋肉量や握力には影響を与えないことを示した。

さらに、エンパグリフロジンとプラセボの2群間での有害事象は一般的に同様であった。

EMPA-ELDERLY試験の対象集団は、全例が高齢者（平均年齢74歳、約50%が75歳超）で構成されており、2型糖尿の発症から長期（診断後平均12年）の間、中等度の高血糖（平均HbA1c 7.6%）であった。

平均BMIは25.6 kg/m^２で、少なくとも43％はBMI25 kg/m^２（肥満）であった。

52週におけるエンパグリフロジン10mg/日の平均HbA1c低下効果（-0.57%）は、以前の日本人2型糖尿病患者を含む臨床試験と日本の実臨床データの結果と同様であった。

エンパグリフロジンによるHbA1c低下効果は、年齢、性別、2型糖尿病の罹病期間、eGFR、BMIに関わらず一貫していた。

52週における平均体重減少効果（-2.37 kg）は、過体重または肥満の2型糖尿病患者にける体重を約1-3 kgの低下効果を示した以前の臨床試験と同様であった。

本試験は、高齢2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬の体組成、特に筋肉量の影響にフォーカスしていることは特筆すべきことである。

以前の研究では、SGLT2阻害薬による体重減少は、筋肉量ではなく、主に脂肪の減少効果が大きいことが示されており、SGLT2阻害薬の体組成への影響は、一般的に本試験の被験者よりもBMIが高く、若い年齢層で調査されている。

日本の2型糖尿病患者の約70%は65歳以上であり、15％は65歳以上でサルコペニアを併発している。

SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会は、75歳以上の高齢者あるいは65歳から74歳で老年症候群（サルコペニア、認知機能 低下、ADL低下など）のある場合には慎重に投与することを推奨している。

本試験では、エンパグリフロジンによる筋肉量や筋力の有意な変化は示されなかったが、体脂肪（－1.84kg）および体水分（－0.63kg）の有意な減少が示された。

これは、エンパグリフロジンによる日本人高齢2型糖尿病患者の体重減少は、体脂肪と体水分の減少を示し、筋肉量や身体的パフォーマンスに影響を与えないことを示している。

高齢2型糖尿病患者の筋肉量の維持は、多くの場合、エネルギーまたはタンパク質の摂取と関連している。

カナグリフロジンで見られたような、有意なエネルギー摂取量の増加や主要栄養素摂取量の変化は観察されなかったが、エンパグリフロジンによるエネルギー摂取量のわずかな増加は筋肉量の維持に寄与した可能性がある。

別の要因としては、エンパグリフロジンによって体脂肪が大幅に減少したため、脂肪組織からの脂肪分解エネルギーによる尿中カロリー損失の代償である可能性がある。

さらに、SGLT2阻害薬による脂肪酸の利用の増加とともにケトン体が増加する為、循環ケトン体の増加は、骨格筋の分解を抑制することで筋肉量の維持にも寄与する可能性がある。

2群における身体活動が類似していることも要因である可能性がある。

年齢のサブグループ分析は探索的なものであるが、エンパグリフロジンの筋肉量に対する影響は、年齢層に関わらず一貫していた（交互p>0.05）おり、非常に高齢者であっても筋肉量の低下リスクがほとんどないことを示唆している。

これは、筋肉（握力と5回立ち上がりテスト）の測定において、年齢間の交互作用がないことによって裏付けられている。

除脂肪体重（Lean body mass）と四肢骨格筋量指数（SMI：四肢筋肉量の合計を身長の2乗で割った値で筋肉量を評価）には、年齢間（65歳から75歳未満、75歳以上）の有意な交互作用があり、「除脂肪体重とSMI」におけるエンパグリフロジン群とプラセボ群との平均差は年齢層の上昇に伴い大きくなる傾向が見られた。

これは、生体電気インピーダンス法（BIA）で体組成を評価した時の体水分は、除脂肪体重に含まれると仮定される為、体の水分含有量の変化と関連している可能性があり、「体水分」おけるエンパグリフロジン群とプラセボ群との平均差も年齢層の上昇に伴い大きくなる傾向が見られた。

重要な点は、コホート全体におけるエンパグリフロジンの除脂肪体重（Lean body mass）と四肢骨格筋量指数（SMI）に対する影響は中立であったことである。

前述のように、日本では高齢2型糖尿病患者に対して潜在的な有害事象を防ぐためにSGLT2阻害薬の慎重な使用が勧められている。

しかしながら、本試験では、日本人高齢2型糖尿病患者に対するエンパグリフロジンの忍容性は良好であり、有害事象の発生率は2群間でほぼ同様であった。

糖尿病性ケトアシドーシス、確認された低血糖、下肢切断、筋力低下の報告例はなく、新たな安全性の懸念は見られなかった。

さらに、体水分は年齢とともにわずかに減少したが、75歳以上でも脱水の有害事象は報告されなかった。

2型糖尿病患者は、心不全などの心腎合併症にリスクが高く、年齢もこれらの合併症の更なる危険因子である。

画期的なEMPA-REG OUTCOME試験では、エンパグリフロジンは2型糖尿病患者の心血管死、全死亡、心不全による入院、腎症を減少させた。

この心腎リスクの減少は、年齢層（65歳未満、65歳～75歳未満、75歳以上）に関わらず一貫していた。

ADA/EASDコンセンサスレポートおよび、日本の2 型糖尿病治療アルゴリズムコンセンサスステートメントでは、心不全、その他の心血管疾患、慢性腎臓病のある2型糖尿病患者の血糖管理にSGLT2阻害薬を推奨している。

ゆえに、心腎リスク減少を目的としてSGLT2阻害薬を処方される高齢2型糖尿病患者が増加している為、本試験の所見は臨床的に非常に重要である。

本試験には、いくつかの注目すべき長所と限界がある。

体組成の変化を二次評価項目として事前に指定したランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験として、SGLT2阻害薬のエンパグリフロジンが高齢2型糖尿病患者の筋肉量や筋力を減少させないことを示すこれまでで最も強力なエビデンスとなる。

主な限界は、低BMI（<22 kg/m^２）患者を除外と、比較的短い治療期間（≤52週）である。

注目すべきことに、EMPA-REG OUTCOME試験では、低BMI（<24 kg/m^２）のアジア人におけるエンパグリフロジンによる体重減少は最小限であり、一方で心腎リスクの減少効果はBMIに関わらず一貫しており、コホート全体と同様の結果であった。

最後に、EMPA-ELDERLY試験では体組成を分析するために生体電気インピーダンス法（BIA）を使用したが、これは一般的にゴールドスタンダードと見なされる二重エネルギーX線吸収測定法（DXA）ではなかった。

結論：

SGLT2阻害薬のエンパグリフロジン10mg/日は、日本人高齢2型糖尿病患者の血糖コントロールを改善し、筋肉量や身体的なパフォーマンスを損なうことなく、脂肪量の減少により、体重を減少させた。

さらに、新たな安全性の懸念は認められず、忍容性は良好であった。

【参考情報】

EMPA-ELDERLY試験の試験デザイン

日本人高齢2型糖尿病患者に対するSGLT2阻害薬のランダム化臨床試験デザイン – やまちゃんの気まぐれ喫茶｜医学論文を通じて研鑚に励もう！ (yamachanmr-kimagrekissa.com)

EMPA-ELDERLY試験で使用した体組成計

業務用マルチ周波数体組成計MC-780A-N ポールタイプ | タニタ (tanita.co.jp)

NV-191専用印刷台紙NV-191-RE02A｜タニタ | タニタ (tanita.co.jp)

EMPA-ELDERLY試験で使用した活動量計

活動量計 HJA-750C Active style Pro｜活動量計・歩数計｜商品・サービス｜オムロン ヘルスケア (omron.co.jp)

詳細な除外基準を以下に示す。

-導入期間中の空腹時血糖値＞200 mg/dL（>11.1 mmol/L）の高血糖

-インフォームド・コンセント前12週間以内のインスリン治療

-認知症スクリーニング検査のMMSE-J（≤23と定義）に、認知機能障害の疑い

-インフォームド・コンセント前12週間以内の急性冠症候群［ST上昇型心筋梗塞 (STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞 (NSTEMI) および不安定狭心症）、脳卒中または一過性脳虚血発作を発症した患者

-スクリーニングおよび慣らし期間中のALT（SGPT）、AST（SGOT）、ALPが正常値上限 (ULN)の3倍を超える肝障害

-スクリーニングおよび慣らし期間中のeGFR＜45 mL/分/1.73m²の患者

-低握力の患者（男性＜28 kg、女性＜18 kgの握力と定義）

-スクリーニング時の細いふくらはぎ周囲径（男性<34 cm、女性＜33cmと定義）

-椅子5回立ち上がりテストを実施できない患者

-AWGS 2019のサルコペニア診断基準に合致する患者

-糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）の既往がある患者

-エンパグリフロジンの添付文書の禁忌に該当する患者

-溶血性貧血の患者

-インフォームド・コンセント2年以内の肥満手術、またはその他の胃腸手術が予定されている患者

-癌の既往（切除された非浸潤性基底細胞癌または扁平上皮癌を除く）および/または過去5年以内に癌治療を受けている患者

-インフォームド・コンセント12週間以内の抗肥満薬による治療、またはスクリーニング時

に体重が不安定になる手術、低炭水化物ダイエットなどの食事療法をしている患者

-インフォームド・コンセント時の全身性ステロイド薬（吸入または局所ステロイド薬以外）による治療、またはインフォームド・コンセント6週間以内の甲状腺ホルモン薬の投与量変更、または２型糖尿病を除く他のコントロールされていない内分泌障害のある患者

-治験薬に対する既知または疑いのあるアレルギーまたは過敏症のある患者

-治験への参加を妨げるインフォームド・コンセント前のアルコールまたは薬物の乱用

-スクリーニング30日以内の他に参加している臨床試験の治験薬服用、または別の試験のフォローアップ期間に参加する患者（観察研究への参加は許可されている）

-本研究に参加中に患者の安全性に危険が及ぶ可能性のある臨床状態の患者

＜無作為化、治験薬投与および盲検化＞

スクリーニング後、すべての適格患者は、治験薬のアドヒアランスを評価し、血糖値の自己管理デバイスの訓練ために、2週間のプラセボ治療に割り当てられる。

 

プラセボ導入期間の後、依然として選択基準を満たし、除外基準を満たさない患者は、1:1 の比率で無作為化され、1日1回、エンパグリフロジン10mgまたはプラセボによる52週間の経口治療を受ける(図1)。

 

無作為化では、ウェブベースのインタラクティブな応答システムを使用して患者を無作為化し、HbA1cレベル (<8.5% vs ≥8.5%) および年齢 (<75歳 vs ≥75歳) によって層別化される。

 

エンパグリフロジンは、日本とその他の国で 2 用量 (10mgおよび25 mg) が入手できるが、EMPA-ELDERLY試験では、日本で主に処方されている10 mg/日が使用される。

この用量は、日本でエンパグリフロジンを投与されている高齢2型糖尿病患者の市販後調査と一致している。

10mgで治療を開始したほとんどの患者は、その用量を1年以上にわたり、増量することなく継続した。

＜エンドポイント＞

EMPA-ELDERLY試験の主要評価項目は、エンパグリフロジンまたはプラセボによる治療開始52週間後におけるベースラインからのHbA1cレベルの変化である。

副次的評価項目には、筋肉量、体脂肪量、除脂肪体重、総体水分量、骨ミネラル含有量 (推定骨量) におけるベースラインから52週時の変化である。

これら身体組成のパラメータは、生体電気インピーダンス分析 (BIA) によって測定した。

ベースラインから52週時の骨格筋指数（SMI）の変化も副次的評価項目であり、BIAで測定された四肢筋肉量を身長の2乗で除した値で求められる。

 

追加の副次評価項目は、ベースラインから52週時の握力変化と椅子の5 回立ち上がりテストに要した時間である。

さらなるエンドポイントは、52 週で以下の目標 HbA1c レベルを達成した患者の割合である。

スルホニル尿素（SU）薬またはグリニド薬を使用している65歳以上から75歳未満の目標値はHbA1c<7.5%、75歳以上の場合はHbA1c<8.0%、SU薬またはグリニドを使用していない場合の目標値はHbA1c<7.0%とする。

 

追加のエンドポイントには、ベースラインから 52 週までの次のパラメータの変化を含めている。

生活の質［EuroQoL 5-dimension 5-level (EQ-5D-5L：移動の程度、身の回りの管理、ふだんの活動、痛み/不快感、不安/ふさぎ込みの5問が含まれる) および The Older Persons and Informal Caregivers Survey-Short Form (TOPICS-SF：一般的な健康状態、痛み、認知機能、気分、日常生活動作、社会活動に関する質問が含まれている) 2017により評価］、日常生活の身体活動［身体活動モニターで測定］、カロリー摂取量［食物摂取頻度調査票（FFQ）により推定］、認知機能［MMSE-Jにより評価］。

 

低血糖を含む有害事象、および検査パラメータの変化も評価し、肝障害、糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）、腎機能低下、下肢切断の有害事象は、SGLT2阻害薬に関する既存のデータに基づき、特に重要な有害事象として事前に指定されている。

 

＜評価とスケジュール＞

患者の人口統計学的および臨床的特徴は、病歴、付随する診断、治療と同様にスクリーニング時に記録される。

患者は、無作為化（0週）後の4週、12週、24週、36週、52週時に治験実施施設へ来院することになっている。

二重盲検治験薬は、52週を除くすべての来院時に調剤される。

 

身体検査、体重、バイタルサインの測定は、0週、24週、52週時に実施され、HbA1cの測定と食事・運動指導が行われる。

臨床検査で使用する血液と尿のサンプルは、一晩の断食（水以外の飲食は10時間以上禁止）後、併用血糖降下薬および治験薬の投与前に採取され、24週を除くすべての来院時に収集される。

 

生体電気インピーダンス分析 (BIA)による身体組成のパラメータ計測、握力テスト、椅子立ち上がりテスト、EQ-5D-5LおよびTOPICS-SFによる日常生活の質、日常生活の身体活動、食物摂取頻度調査票（FFQ）によるカロリー摂取量、MMSE-Jによる認知機能に対する評価は、ベースラインと52週時に実施される。

 

有害事象は、すべての来院時および50 週時の電話連絡中に記録される。

治験薬による無作為化治療の間、引き続き、患者は標準治療を受ける。

異なる日に少なくとも2回の測定で空腹時血糖値＞200 mg/dL(>11.1mmol/L)を超える患者に対しては、治験責任者が高血糖のレスキュー治療が可能である。

その際に使用する血糖降下薬は、SGLT2阻害薬を除くすべての血糖降下薬が使用できる。

 

ディスカッション：

EMPA-ELDERLY試験は、血糖コントロール、骨格筋量、筋力、身体能力に対する効果を評価するために設計された高齢の2型糖尿病患者における最初のSGLT2阻害薬のランダム化臨床試験である。

2型糖尿病患者を対象としたEMPA-REG OUTCOME試験では、エンパグリフロジンは心血管死、全死亡、心不全による入院、腎症のリスクを低下させるという画期的な結果が示された。

さらに、エンパグリフロジンによる心血管および腎症のリスク低下は、年齢層全体(65歳未満、65歳以上から75歳未満、75歳以上)で一貫しているが、若年者よりも高齢者の方がリスク低下の傾向が見られた。

とくに、若年者より心腎代謝疾患のリスクと死亡率が高い高齢の2型糖尿病患者が増加している日本では、エンパグリフロジンなどのSGLT2阻害薬はますます処方される可能性が高いため、EMPA-ELDERLY試験の結果は非常に重要である。

 

脂肪組織の減少による体重減少が望ましい2型糖尿病の過体重または肥満患者では、エンパグリフロジンおよび他の SGLT2阻害薬による中等度の体重低下が観察されている。

実際、この体重減少は主に脂肪組織の減少によるものと思われるが、骨格筋と水分含有量に該当する除脂肪体重の減少に関与している可能性もあり、これらの所見はこれまでの研究でバラツキがある（均一でない）。

 

エンパグリフロジンとSU薬のグリメピリドを比較した104週間の臨床試験では、エンパグリフロジンによる体重減少の約90%が脂肪組織の減少によるものであった［Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:691–700.］。

 

日本人患者を対象とした無作為化されていない短期間（＜24週間）の臨床研究では、SGLT2阻害薬のイプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジンによる治療中に骨格筋量が減少したことが示唆された。

さらに、非盲検の小規模な単群試験では、エンパグリフロジンによる1週間の治療により、日本人２型糖尿病患者（20例）の骨格筋量がわずかではあるが有意に減少する等の影響が見られました［Endocr Connect 2020;9:599–606.］。

 

一方で、ダパグリフロジン(n=54) またはイプラグリフロジン(n=49) を既存の糖尿病治療薬に追加した群と、これらのSGLT2阻害薬のみを使用した群における24週間の無作為化非盲検臨床試験では、日本人2型糖尿病患者の骨格筋量に対する影響は見られなかった。

しかしながら、これまでのサルコペニアやフレイルの影響を受けやすい高齢患者のデータは、いずれも高齢者のみを対象とした試験でなかったため、依然として限定的な結果である。

 

東アジアの患者は西洋の患者よりBMIが低く、骨格筋量に対する影響を受けやすいため、

EMPA-ELDERLY試験は日本で実施されている。

SGLT2阻害薬の高齢患者の筋肉に対する潜在的な効果を解明するために、本試験は二次エンドポイントとして、握力評価による筋力、椅子5回立ち上がりテストによる身体能力、生体電気インピーダンス分析 (BIA)による体組成への影響を評価することを事前に指定している。

 

握力測定は、高齢者の上肢強度の代理尺度であるが、椅子5回立ち上がりテストは、一般的に下肢機能と身体能力の評価に使用される。

両方の測定値は、アジアにおけるサルコペニアワーキンググループ（AWGS 2019）のサルコペニア診断基準に基づき、アジアのプライマリヘルスケア環境におけるサルコペニアの可能性を評価するために使用される。

EMPA-ELDERLY試験は、これらのガイドラインに基づく最初のSGLT2阻害薬の臨床試験である可能性がある。

 

無作為化されていない研究では、SGLT2阻害薬の治療により、男女における日本人患者の握力が増加したことが示唆された［J Diabetes 2016;8:736–7.］。

この結果は、前述の骨格筋量の減少が示唆された研究結果と矛盾しており、EMPA-ELDERLY試験の必要性を補強する。

 

EMPA-ELDERLY試験は、サルコペニアの可能性がある患者登録を回避するために、低握力の患者を除外しているが、SGLT2阻害薬による治療前後の握力、椅子5回立ち上がりテスト、骨格筋量の評価項目は、サルコペニア患者に対する影響の参考となる可能性がある。

また、EMPA-ELDERLY試験は、食物摂取頻度調査票（FFQ）を使用してカロリー摂取量の変化も評価する。

カロリー摂取量とサルコペニアとの逆相関は、高齢日本人患者の横断研究で見られている。

一方、縦断研究では、エンパグリフロジンとカナグリフロジンによる治療中にカロリー摂取量が増加することが示された。

 

患者の幸福感と生活の質は、糖尿病ケアの重要なアウトカムとしてますます認識されているため、EMPA-ELDERLY試験では、EQ-5D-5LおよびTOPICS-SF 2017機器を使用して、患者から報告された転帰を評価する。

EQ-5D-5Lの健康アンケートは、健康転帰を測定するために広く使用されている手段である。

TOPICS-SF は、高齢者の身体的および精神的健康と生活の質を評価するために設計された新しい手段であり、高齢者ケアにおける患者報告によるアウトカムの評価に使用される。

 

結論として、EMPA-ELDERLY試験は、筋肉量と筋力の両方を評価する高齢2 型糖尿病患者における 最初のSGLT2阻害薬のランダム化臨床試験である。

まだ明らかになっていない高齢者の体組成と骨格筋量へ与える影響を具体的に評価するだけでなく、増加している高齢2型糖尿病患者に対して、今後、このSGLT2阻害薬の処方が増加するかどうかの道標となるだろう。

 

【参考情報】

EMPA-ELDERLY試験

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04531462　

サルコペニア新診断基準 （AWGS2019）を踏まえた高齢者診療

https://www.jstage.jst.go.jp/article/geriatrics/58/2/58_58.175/_pdf　

リハビリテーションにおける体組成評価の重要性

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jssmn/53/4/53_137/_pdf/-char/ja

身体組成の評価

https://www.mhlw.go.jp/content/000656488.pdf　

除脂肪体重（LBM）とは

https://nishibeppu.hosp.go.jp/files/000151505.pdf　

高齢化の状況

https://www8.cao.go.jp/kourei/whitepaper/w-2022/html/zenbun/s1_1_1.html　

日本語版 EuroQol-5Dimention-5Level (EQ-5D-5L）

https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000002mpa7-att/2r9852000002mpe0.pdf　

Microsoft Word – EQ-5D-5L自己記入式ver0.1.docx (jast-hp.org)

The Balance Evaluation Sysytems Test（BESTest） (gunma-pt.com)

TOPICS Short Form

https://topics-mds.eu/topics-short-form/