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SGLT2阻害薬の心血管および腎転帰に対する収縮期血圧の影響

やまちゃん — Sun, 30 Jan 2022 01:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556320/　

タイトル：Empagliflozin Improves Cardiovascular and Renal Outcomes in Heart Failure Irrespective of Systolic Blood Pressure

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）は、HFrEF患者の心血管死または心不全による入院リスクを軽減するが、収縮期血圧（SBP）との交互作用は不明である。

本研究の目的は、EMPEROR-Reduced試験におけるSGLT2阻害薬の「心血管および腎転帰」に対する「収縮期血圧」の影響を評価することである。

方法：

3,730例の被験者は、ベースラインのSBP値により3群[<110 mmHg（928例）、110-130 mm Hg（1,755例）、> 30 mm Hg（1,047例）]に割り付けられた。

本研究では、SGLT2阻害薬の「心血管死または心不全による入院（一次転帰）」、ならびに「心不全の総入院、eGFRの低下率、腎転帰」に対する効果、「収縮期血圧」との交互作用を調査した。

結果：

3,730例の被験者は、エンパグリフロジン10㎎/日（1,863例）またはプラセボ（1,867例）に無作為に割り付けられた。

ベースラインの患者特性において、SBPが低い（＜110 mmHg）患者は、左室駆出率（LVEF）が低く、NT-proBNP（pg/mL）の血中濃度が高く、過去12ヶ月の心不全入院歴が高く、心不全の重症度が高かった。

また、ARNI（アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬）の投与率、デバイス[植込み型除細動器、心臓再同期療法 (CRT)]による治療率が高かった。

「ベースラインのSBP」と「主要エンドポイントのイベント発生率」との関係は、プラセボ群のイベント発生率を計算することによって評価した。

「心血管死または心不全による入院」の発生率（100人/年）は、それぞれ、

SBP＜110 mmHg：26.29 (22.23-30.69)

SBP 110-130 mmHg：20.84 (18.13-23.74)

SBP>130 mmHg：16.46 (13.42-19.81)

となり、ベースラインSBPの低下に伴い、増加することが示された（交互p=0.0015）。

「心不全による総入院」の発生率（100人/年）は、それぞれ、

SBP＜110 mmHg：28.07

SBP 110-130 mmHg：21.96

SBP>130 mmHg：17.87

となり、ベースラインSBPの低下に伴い、増加することが示された（交互p=0.0075）。

次に、プラセボ群と比較した、「心血管死または心不全による入院」に対する、SGLT2阻害薬群のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

SBP＜110 mmHg：0.78 (0.61-1.00)

SBP 110-130 mmHg：0.71 (0.58-0.87)

SBP>130 mmHg：0.82 (0.62-1.09)

となり、SGLT2阻害薬の「心血管死または心不全による入院」に対する効果は、ベースラインのSBPに影響しないことが示された（交互p=0.83）。

プラセボ群と比較した、「心不全による総入院」に対する、SGLT2阻害薬群のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

SBP＜110 mmHg：0.74 (0.51-1.06)

SBP 110-130 mmHg：0.66 (0.50-0.88)

SBP>130 mmHg：0.74 (0.51-1.07)

となり、SGLT2阻害薬の「心不全による総入院」に対する効果は、ベースラインのSBPに影響しないことが示された（交互p=0.96）。

J Am Coll Cardiol. 2021 Sep 28;78(13):1337-1348.

プラセボを補正したベースラインのSBPグループの血圧変化は、それぞれ、

SBP＜110 mmHg：早期にわずかに上昇

SBP 110-130 mmHg：変化なし

SBP>130 mmHg：わずかに低下

となった。

プラセボ群の症候性低血圧の発生率（100人/年）は、それぞれ、

SBP＜110 mmHg：8.2

SBP 110-130 mmHg：4.0

SBP>130 mmHg：2.9

となり、ベースラインSBPの低下に伴い「症候性低血圧」のリスク増加が示された。

また、同様の傾向がSGLT2阻害薬群[SBP＜110 mmHg：7.3、SBP 110-130 mmHg：4.9

、SBP>130 mmHg：3.0]で示されたが、プラセボ群と同程度であった。

J Am Coll Cardiol. 2021 Sep 28;78(13):1337-1348.

プラセボ群と比較したSGLT2阻害薬群の「eGFRの変化差（mL/min/1.73 m^２/year)」は、それぞれ、

SBP＜110 mmHg：1.85 (0.55-3.15)

SBP 110-130 mmHg：1.79 (0.87-2.71)

SBP>130 mmHg：1.56 (0.39-2.74)

となり、SGLT2阻害薬の「eGFRの変化差」に対する効果は、ベースラインのSBPに影響しないことが示された（交互p= 0.68）。

また、SGLT2阻害薬群では治療開始時にeGFRのイニシャルディップの影響を受ける可能性がある為、ベースラインから治療中止後23～45日までの「eGFRの変化差（mL/min/1.73 m^２/year)」を評価した。

SBP＜110 mmHg：2.8 (–0.2 to 5.9)

SBP 110-130 mmHg：4.3 (2.1 to 6.5)

SBP>130 mmHg：2.1 (–0.5 to 4.8)

となり、SGLT2阻害薬の「eGFRの変化差」に対する効果は、eGFRのイニシャルディップの影響を考慮しても、ベースラインのSBPに影響しないことが示された（交互p= 0.63）。

J Am Coll Cardiol. 2021 Sep 28;78(13):1337-1348.

プラセボ群と比較した、「腎複合アウトカム[慢性透析、腎移植、持続的なeGFR40％低下、ベースラインeGFR≧30の場合eGFR＜15 mL/min/1.73 m^２（ベースラインeGFR＜30の場合eGFR＜10）]」に対する、SGLT2阻害薬群のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

SBP＜110 mmHg：0.28 (0.10-0.75)

SBP 110-130 mmHg：0.48 (0.23-0.99)

SBP>130 mmHg：0.72 (0.35-1.49)

となり、SGLT2阻害薬の「腎複合アウトカム」に対する効果は、ベースラインのSBPに影響しないことが示された（交互p=0.088）。

結論：

ベースラインの収縮期血圧が低い（<110 mm Hg）HFrEF患者は、心不全の転帰リスクが最も高いことが示された。

SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10㎎/日）は、ベースラインの収縮期血圧に関わらず、心不全と腎の転帰リスクを低減させた。

ベースラインの収縮期血圧が低いHFrEF患者は、SGLT2阻害薬に対する忍容性が高く、収縮期血圧の低下や症候性低血圧の増加を示さなかった。

J Am Coll Cardiol. 2021 Sep 28;78(13):1337-1348.

HFrEF患者におけるSGLT2阻害薬の心血管・腎アウトカムに対する腎機能の影響

やまちゃん — Thu, 23 Sep 2021 23:30:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33095032/　

タイトル：Cardiac and Kidney Benefits of Empagliflozin in Heart Failure Across the Spectrum of Kidney Function: Insights From EMPEROR-Reduced

＜概要（意訳）＞

背景：

EMPEROR-Reduced（対象：駆出率が低下した慢性心不全患者、追跡期間中央値：16ヶ月）試験では、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10㎎/日）は、糖尿病の有無に関わらず、「心血管死、心不全による（総）入院」を減少させ、腎機能の低下を遅らせた。

本研究では、エンパグリフロジンの心血管・腎アウトカムに対する腎機能の影響を調査した。

方法：

この事前に指定された分析では、被験者はベースラインの腎機能でCKDの有無によって分類された。

CKDの定義は、「eGFR<60 ml/min/1.73m²または尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）>300 mg/g」とした。

非CKDの定義は、「eGFR≧60 ml/min/1.73m²またはUACR≦300 mg/g」とした。

臨床アウトカム[心血管死または心不全による入院、初発および再発の心不全による入院、腎複合転帰（慢性透析、腎移植、40％以上のeGFRの持続的低下：但し、ベースラインのeGFR>30の場合はeGFR<15の持続的低下、eGFR≦30の場合はeGFR<10の持続的低下）]は、ベースラインの「CKD有無、eGFRカテゴリー（<30、30–44、45–59、60–89、≧90 ml/min/1.73ｍ²）、UACRカテゴリー（<30、30–300、>300mg g）」で評価した。

また、付加的臨床アウトカム（全ての原因による入院、心血管死、全ての原因による死亡、腎複合転帰または心血管死または心不全による入院、腎複合転帰または全ての原因による死亡、急性腎障害）をベースラインの「CKD有無」で評価した。

結果：

「臨床アウトカム」に対する全体アウトカムのハザード比[ＨＲ（95％ＣＩ）]とベースラインの腎機能カテゴリー別における全体アウトカムに対する交互ｐ値は、それぞれ、

心血管死または心不全による入院：0.75（0.65-0.86）

CKD有無（交互p=0.63）

eGFRカテゴリー（交互p=0.12）

UACRカテゴリー（交互p=0.27）

初発および再発の心不全による入院：0.70（0.58-0.85）

CKD有無（交互p=0.78）

eGFRカテゴリー（交互p=0.06）

UACRカテゴリー（交互p=0.32）

腎複合転帰：0.50（0.32-0.77）

CKD有無（交互p=0.78）

eGFRカテゴリー（交互p=0.74）

UACRカテゴリー（交互p=0.16）

となり、ベースラインの広範囲における腎機能に関わらず、SGLT2阻害薬の一貫した効果が示された。

Circulation. 2021 Jan 26;143(4):310-321.

また、「付加的臨床アウトカム」に対する全体アウトカムのハザード比[ＨＲ（95％ＣＩ）]とベースラインのCKD有無における全体アウトカムに対する交互ｐ値は、それぞれ、

全ての原因による入院：0.81（0.73-0.90）、交互p=0.14

心血管死：0.92（0.75-1.12）、交互p=0.53

全ての原因による死亡：0.92（0.77-1.10）、交互p=0.76

腎複合転帰または心血管死または心不全による入院：0.71（0.62 -0.82）、交互p=0.69

腎複合転帰または全ての原因による死亡：0.84（0.71-0.99）、交互p=0.80

急性腎障害：0.66（0.45-0.96）、交互p=0.53

となり、ベースラインのCKD有無に関わらず、SGLT2阻害薬の一貫した効果が示された。

Circulation. 2021 Jan 26;143(4):310-321.

124週における全体の「eGFR変化/年」の平均絶対差（95％CI）は、1.73 (1.10–2.37) ml/min/1.73m²となり、SGLT2阻害薬群の方が有意にeGFRの低下を抑制していた（p<0.001）。

ベースラインの「CKD有無、eGFRカテゴリー（<30、30–44、45–59、60–89、≧90 ml/min/1.73ｍ²）、UACRカテゴリー（<30、30–300、>300mg g）」において、交互作用はCKD有無（交互p=0.045）とeGFRカテゴリー（交互p=0.033）で認められ、「非CKDとeGFR≧45」の被験者において、SGLT2阻害薬群の方がよりeGFRの低下を抑制することが示された。

Circulation. 2021 Jan 26;143(4):310-321.

全ての有害事象発生率は、CKDの有無に関わらず、SGLT2阻害薬群（非CKD：71.9％、CKD：80.2％）とプラセボ群（非CKD：73.5％、CKD：82.9％）で同程度あり、エンパグリフロジンの忍容性は高かった。

結論：

EMPEROR-Reduced試験において、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10㎎/日）は、ベースラインのCKD有無、腎機能障害の重症度に関わらず、主要な有効性アウトカムに有益な効果をもたらし、腎機能の低下速度を遅らせることが示された。

糖尿病状態によるHFrEF患者の心血管・腎アウトカムに対するSGLT2阻害薬の効果

やまちゃん — Mon, 13 Sep 2021 23:30:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33175585/　

タイトル：Effect of Empagliflozin on Cardiovascular and Renal Outcomes in Patients With Heart Failure by Baseline Diabetes Status: Results From the EMPEROR-Reduced Trial

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬は、駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者の転帰を改善するが、血糖状態（非糖尿病、耐糖能異常、糖尿病）が心不全および腎イベント抑制に影響を与えるかどうかについての追加情報が必要である。

方法：

NYHAクラスⅡ～Ⅳ度で左室駆出率が40％以下の心不全（HFrEF）患者をガイドラインで推奨される治療法に加えて、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10㎎/日）群またはプラセボ群に無作為化した。

事前に規定していた糖尿病の有無別におけるSGLT2阻害薬の効果比較のサブ解析を実施した。

結果：

登録された被験者3,730例（追跡期間の中央値16ヶ月）の内、1,856例（50％）が糖尿病、1,268例（34％）が前糖尿病[HbA1c 5.7-6.4%]、606例（16％）が正常血糖[HbA1c＜5.7％]であった。

平均HbA1cは、糖尿病患者で7.4±1.6％、前糖尿病患者で5.9±0.2％、正常血糖患者で5.3±0.3％であった。

全体における、プラセボ群と比較した、SGLT2阻害薬群の評価項目のハザード比[HR（95％CI）]、また全体と糖尿病状態（正常血糖、前糖尿病、糖尿病）間における交互p値は、それぞれ、

主要評価項目（初発の心血管死または心不全入院までの期間）：0.75（0.65-0.86）、交互p=0.48

重要な副次評価項目（初発かつ再発の心不全による入院）：0.70（0.58-0.85）、交互p=0.28

副次評価項目

（初発の腎複合アウトカム）：0.50（0.32-0.77）、交互p=0.73

（初発の心不全による入院）：0.69（0.59-0.81）、交互p=0.49

（心血管死までの期間）：0.92（0.75-1.12）、交互p=1.00

となり、糖尿病状態に関わらず全体の結果と一貫した「心血管・腎アウトカム」の効果が示された。

Circulation. 2021 Jan 26;143(4):337-349.

また、ベースラインのHbA1c（5％～12％）を連続変数として分析した場合、主要評価項目（初発の心血管死または心不全入院までの期間）に対するSGLT2阻害薬群の効果にも一貫性が示された（交互p=0.40）。

また、SGLT2阻害薬は、前糖尿病または正常血糖の患者のHbA1cを低下させず、低血糖リスクを上昇させなかった。

Circulation. 2021 Jan 26;143(4):337-349.

有害事象による治験薬の投与中止率は、非糖尿病患者ではSGLT2阻害薬群で147例（15.7％）、プラセボ群で152例（16.2％）、糖尿病患者ではSGLT2阻害薬群で175例（18.9％）、プラセボ群で176例（19.0％）であった。

性感染症以外の有害事象において、SGLT2阻害薬群で有意な増加はなく、糖尿病の有無においても同様であった。

低血糖の発生率は、両群において、非糖尿病患者よりも糖尿病患者でより高かった。

また、非糖尿病患者に介助を必要とする重症低血糖は発生しなかった。

結論：

EMPEROR-Reduced試験（駆出率が低下した慢性心不全患者を対象としたエンパグリフロジンの転帰試験）において、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10㎎/日）は、ベースラインの糖尿病状態とHbA1cに関わらず、駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者の心血管および腎転帰を有意に改善することが示された。

糖尿病有無別のHFrEF患者におけるSGLT2阻害薬の心血管・腎アウトカム

やまちゃん — Sun, 31 Jan 2021 11:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33175585/　

タイトル：Effect of Empagliflozin on Cardiovascular and Renal Outcomes in Patients With Heart Failure by Baseline Diabetes Status

Results From the EMPEROR-Reduced Trial

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬は、HFrEF（LVEF≦40％）患者の心血管と腎臓の転帰を改善するが、血糖状態がそれらの転帰にどの程度の影響を与えるかどうかについての追加情報が必要である。

方法：

本研究では、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10㎎/日）のEMPEROR-Reduced試験（対象：NYHA分類Ⅱ～Ⅳ度のHFrEF患者、糖尿病の有無）における心血管・腎アウトカムを糖尿病の有無（血糖値の状態）別に解析した。

結果：

登録患者3,730例の内、1,856例（50％）が糖尿病、1,268例（34％）が境界型糖尿病[HbA1c 5.7–6.4％]）、606例（16％）が正常血糖[HbA1c <5.7％]であった。

主要評価項目（心血管死または心不全による入院）における「全体、正常血糖、境界型糖尿病、糖尿病」のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

全体：[HR 0.75（95％CI 0.65-0.86）]

正常血糖(非糖尿病)：[HR 0.84（95％CI 0.58-1.21）]

境界型糖尿病（非糖尿病）：[HR 0.76（95％CI 0.59-0.98）]

糖尿病：[HR 0.72（95％CI 0.60-0.87）]

となり、交互p値＝0.48より、血糖状態に関わらず”一貫した効果”が示された。

主要評価項目（心血管死または心不全による入院）における「全体、非糖尿病（正常血糖＆境界型糖尿病）、糖尿病」のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

全体：[HR 0.75（95％CI 0.65-0.86）]

非糖尿病：[HR 0.78（95％CI 0.64-0.97）]

糖尿病：[HR 0.72（95％CI 0.60-0.87）]

となり、交互p値＝0.57より、血糖状態に関わらず”一貫した効果”が示された。

また、その他評価項目[心不全入院の再発、eGFRの変化、腎複合アウトカム、心不全による入院、心血管死]における「非糖尿病（正常血糖＆境界型糖尿病）、糖尿病」のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

・心不全入院の再発（交互p値：0.44）

非糖尿病：[HR 0.76（95％CI 0.57-1.01）]、糖尿病：[HR 0.65（95％CI 0.50-0.85）]

・eGFRの変化（交互p値：0.15）

非糖尿病：[HR 1.27（95％CI 0.38-2.16）]、糖尿病：[HR 2.21（95％CI 1.31-3.10）]

・腎複合アウトカム（交互p値：0.65）

非糖尿病：[HR 0.42（95％CI 019.-0.97）]、糖尿病：[HR 0.53（95％CI 0.31-0.90）]

・心不全による入院（交互p値：0.66）

非糖尿病：[HR 0.72（95％CI 0.56-0.93）]、糖尿病：[HR 0.67（95％CI 0.54-0.83）]

・心血管死（交互p値：0.98）

非糖尿病：[HR 0.92（95％CI 0.68-1.24）]、糖尿病：[HR 0.92（95％CI 0.71-1.20）]

となり、その他の評価項目においても“血糖状態（糖尿病の有無）に関わらず”一貫した効果”が示された。

Circulation. 2021 Jan 26; 143（4）: 337-349.

非糖尿病患者ではSGLT2阻害薬群で147例（15.7％）とプラセボ群で152例（16.2％）の有害事象が発生した為、治験薬は中止された。

糖尿病患者では、SGLT2阻害薬群で175例（18.9％）とプラセボ群で176例（19.0％）の有害事象が発生した為、治験薬は中止された。

生器感染症以外の有害事象で、SGLT2阻害薬群は有意な増加を示さず、「糖尿病の有無」における有害事象の2群間の差異は示されなかった。

Circulation. 2021 Jan 26; 143（4）: 337-349.

結論：

EMPEROR-Reduced試験では、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10㎎/日）は、ベースラインの糖尿病状態（糖尿病有無）とは関係なく、HFrEF患者の心血管および腎アウトカムを有意に改善した。

2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の有用性評価

やまちゃん — Wed, 20 Jan 2021 23:30:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33441402/　

タイトル：Sodium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2) inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials

＜概要（意訳）＞

目的：

心血管および腎疾患のリスクが異なる2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の有用性をネットワークメタ解析により評価する。

方法：

2016年3月～2020年8月11日の間に、Medline、Embase、Cochrane CENTRALの情報検索データベースで、成人の2型糖尿病患者を対象に「SGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬」を「プラセボ、標準治療、その他の血糖降下薬」と比較した、フォローアップ期間24週以上のランダム化比較試験が抽出され、適格性とバイアスのリスク評価が2名のレビュアーにより実施された。

変量効果モデルを使用したネットワークメタ解析（NMA）を実施し、GRADEシステムにより確実性や効果の大きさを示した。

臨床アウトカム（全死亡、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、腎不全、心不全による入院、糖尿病性ケトアシドーシス、性器感染症、体重減少）は、Very low（心血管リスク因子がない）、Lowリスク（3つ以上の心血管リスク因子）、Moderateリスク（心血管疾患）、Highリスク（慢性腎臓病）、およびVery highリスク（心血管疾患および腎疾患）の5段階リスク別の患者に対し、5年間治療した1,000人当たりの効果推定値が含まれた。

結果：

421,346例を含む764件の試験が、本研究の適格性に一致した。

全ての結果は、既存の糖尿病治療に対するSGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の追加効果として示された。

両クラスの薬剤は、「全死亡、心血管死、非致死的心筋梗塞、腎不全」を低下させることが示された（高い確実性）。

2つの薬剤における有効性と安全性には、下記の差異が示された。

SGLT2阻害薬は、GLP-1受容体作動薬よりも、「全死亡と心不全による入院」を減少させることが示された。

また、GLP-1受容体作動薬は、SGLT2阻害剤よりも「非致命的脳卒中」を減少させた。

SGLT2阻害薬では「生殖器感染」、GLP-1受容体作動薬では「重度の胃腸障害」を引き起こすことが示された。

SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬で示された「体重減少」は、確実性が低かった。

「四肢切断、失明、眼疾患、神経因性疼痛、健康関連のQOL」に対するSGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬の効果についてのデータは、見つからなかった。

BMJ. 2021 Jan 13; 372: m4573.

結論：

2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬は「心血管・腎のアウトカム」を低下させたが、有効性と安全性には顕著な違いが示された。

臨床診療で得られる絶対的ベネフィットは、患者個々のリスクプロファイルによって決定されるだろう。

【参考情報】

心血管腎リスク別の糖尿病治療の意思決定支援ツール

https://magicevidence.org/match-it/200820dist/#!/#%EF%BC%81%2F　

メタアナリシス (エビデンスの統合)

http://www.grade-jpn.com/meta_analysis3.html　

メタアナリシス – GRADEシステムとEBM

変量効果　ネットワークメタアナリシス　GRADE – Bing

CKD合併2型糖尿病患者の心腎アウトカム比較_SGLT2阻害薬 vs GLP-1受容体作動薬

やまちゃん — Thu, 14 Jan 2021 23:30:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33413348/　

タイトル：Cardiovascular and renal outcomes with SGLT-2 inhibitors versus GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and network meta-analysis

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害剤とGLP-1受容体作動薬は、2型糖尿病（T2DM）患者の心血管・腎イベントのリスクを低下させることが大規模臨床試験で示されている。

しかし、これまでの研究では、CKD（慢性腎臓病）を合併したT2DM患者の心血管・腎イベント抑制効果をSGLT2阻害剤とGLP-1受容体作動薬と比較していない。

本研究では、CKD合併T2DM患者におけるSGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬のベネフィットを調査した。

方法：

2020年11月まで系統的文献検索を行い、

3P-MACE（主要な有害心血管イベント）リスクと腎アウトカムの複合を比較したランダム化比較試験を選択した。

ネットワークメタアナリシスにより、SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬のリスク比（RR）を間接比較した。

結果：

合計32,949人の患者を対象とした13の研究が選択された。

Cardiovasc Diabetol 2021 Jan 7; 20（1）: 14.

SGLT-2阻害薬は、「3P-MACEおよび腎イベント」のリスクをプラセボと比較して有意に低下させた。

リスク比（RR）は、それぞれ、[0.85（95%CI 0.75-0.96）]および[0.68 (95%CI 0.59-0.78)]となった。

一方で、GLP-1受容体作動薬は、「3P-MACEまたは腎イベント」のリスクをプラセボと比較して有意に低下させなかった。

リスク比（RR）は、それぞれ、[0.91（95％CI 0.80-1.04）]または[0.86（95％CI 0.72-1.03）]となった。

GLP-1受容体作動薬と比較して、SGLT2阻害薬は、3P-MACEの有意なリスク低下を示さなかったが［0.94（95％CI 0.78-1.12）］、腎イベントは有意なリスク低下を示した［0.94（95％CI 0.78-1.12）］。

Cardiovasc Diabetol 2021 Jan 7; 20（1）: 14.

感度分析により、ヒトGLP-1由来のGLP-1受容体作動薬はプラセボ治療と比較して、3P-MACEの有意なリスク低下を示したが［0.81 (95％CI 0.69-0.95) ]、エキセンディン-4由来のGLP-1受容体作動薬［参考：エキセナチド（バイエッタⓇ2回/日、ビデュリオンⓇ1回/週）、リキシセナチド（リスミアⓇ）］は、有意なリスク低下は示さなかった。

SGLT2阻害薬は、エキセンディン-4由来のGLP-1受容体作動薬と比較して、3P-MACEの有意なリスク低下を示した[0.83(95%CI 0.69-0.99)]。

Cardiovasc Diabetol 2021 Jan 7; 20（1）: 14.

結論：

CKD（eGFR<60）を合併した2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬は(プラセボと比較して)「心血管および腎イベント」のリスク低下を示したが、GLP-1受容体では示されなかった。

SGLT2阻害薬は、GLP-1受容体作動薬と比較して「腎イベント」の有意なリスク低下を示した。

感度分析では、ヒトGLP-1由来のGLP-1受容体作動薬とエキセンディン-4由来のGLP-1受容体作動薬における3P-MACEのリスク低下に差異が示された。

【参考情報】

ネットワークメタアナリシス

https://www.pmda.go.jp/files/000211102.pdf　

システマティック・レビューとメタ解析について

https://www.dr-kid.net/summary-systematic-review-meta-analysis　

感度分析

https://note.com/medengwriter/n/n3a730ad2db54　

GLP-1受容体作動薬の分類

https://www.igaku.co.jp/pdf/1610_tonyobyo-03.pdf　

https://www.jstage.jst.go.jp/article/tonyobyo/60/9/60_562/_pdf/-char/en

HFrEF患者におけるSGLT2阻害薬の心血管・腎アウトカム

やまちゃん — Mon, 31 Aug 2020 09:15:26 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32865377/

タイトル：Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬は、糖尿病の有無に関わらず、心不全患者の入院リスクを軽減する。

左室駆出率が著しく低下したHFrEFを含む、広範囲の心不全患者に対する有用性を検討すする為に、より多くSGLT2阻害薬のエビデンスが必要である。

方法：

本試験（EMPEROR-Reduced試験）の参加施設は、20か国の520施設であった。

対象は、左室駆出率（LVEF）≦40％の慢性心不全［NYHA分類Ⅱ～Ⅳ度］の成人（18歳以上）とした。

全ての被験者は、必要に応じて、利尿薬、レニンアンジオテンシン系阻害薬、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、心臓デバイス等の適切な治療を受けていた。

我々は、過去12ヶ月以内に心不全の入院既往のあるLVEF≧30％、またはNT-proBNPがLVEF≦30％で少なくとも600pg/mLのNT-proBNP値を基準とした場合に、非常に高値（LVEF＝31～35％で少なくとも1,000pg/mL、36～40％で少なくとも2,500pg/mL）を示す被験者は除外した。これらのNT-proBNPの閾値は、心房細動を罹患した被験者では2倍であった。

4日～28日間のスクリーニング期間後、本試験の適格基準を満たした被験者を1：1の比率で無作為に、エンパグリフロジン（10 mg/日）、またはプラセボのいずれかを、通常の心不全治療を受けている被験者に追加投与した。

無作為化後の心不全、または他の疾患治療の開始や変更は医師の裁量で可能であった。

試験期間中のフォローアップは、2～3ヶ月毎に実施し、有効性、安全性の評価とバイタルサイン、体重、HbA1c、NT-proBNP、腎機能等を測定した。

さらに、カンザスシティ心筋症アンケート（KCCQ）を使用して患者の生活の質（QOL）を評価した。

SGLT2阻害薬の影響を除いたeGFRに対する効果を評価する為に、エンパグリフロジン、またはプラセボの投与中止から23～45日後にeGFRを再評価した。

全ての被験者は、本試験のレジメンを遵守していたかどうかに関係なく、事前設定した全てのイベントを追跡し分析（ITT解析）した。

統計分析では、階層的データ分析の手順として、主要評価項目と２つの副次評価項目を事前に設定した。

主要評価項目は、初発の「心血管死、または心不全による入院」の複合とした。

1つ目の副次評価項目は、「初発と再発の心不全による入院」とした。

2つ目の副次評価項目は、「二重盲検試験期間におけるeGFRの低下率」とした。

安全性分析には、エンパグリフロジン、またはプラセボを少なくとも1回投与した全ての被験者を含めた。

結果：

2017年4月～2019年11月迄に、合計7,220人の患者が適格性をスクリーニングされ、3,7無作為に3,730人をエンパグリフロジン群（1,863人）とプラセボ群（1,867人）に割り付けた。この2群間におけるベースラインの患者特性は、類似していた。

約50％は糖尿病の既往があり、73％はLVEF（左室駆出率）≦30％、79％はNT-proBNP≧1,000 pg/ml、48％はeGFR<60ml/min/1.73m²^、約20％はアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）を投与されていた。

二重盲検試験期間の追跡データを収集する最終日は、2020年4月29日であった。

プラセボ群の4人の患者は、プラセボを投与されていなかった。

また、エンパグリフロジン群の303人（16.3％）とプラセボ群の335人（18.0％）は、死亡以外の理由で早期に本試験の参加を早期中止となった。

全体で21人（0.6％）の患者が試験終了時の生命状態が確認できなかったが、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19)に関連した影響も少なからず受けていた。

生命状態が不明な患者を含む42人の患者（エンパグリフロジン群22人、プラセボ群20人）は、いくつかのフォローアップ時点でのデータ収集が出来なかった。

フォローアップ期間の中央値は16ヶ月であった。

主要評価項目の「心血管死、または心不全による入院の複合」イベントは、エンパグリフロジン群で361人（19.4％）、プラセボ群で462人（24.7％）が発症した。

プラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、［HR 0.75（95％CI 0.65-0.86）］であり、2群間に有意な差が認められた（p<0.001）。

プラセボ群に対するエンパグリフロジン群の「心血管死」と「心不全による入院」のハザード比は、それぞれ、［HR 0.92（95％CI 0.75-1.12）］と［HR 0.69（95％CI 0.59-0.81）］であった。

エンパグリフロジン群の「心血管死、または心不全による入院の複合」イベントのNNT（治療必要数）は、19（95％CI 13-37）であった。

ベースラインでサクビトリルバルサルタンナトリウム水和物（ANRI）の投与と未投与のエンパグリフロジン群のプラセボ群に対する「心血管死、または心不全による入院の複合」のハザード比は、それぞれ、［HR 0.64（95％CI 0.45-0.89）］と［HR 0.77（95％CI 0.66-0.90）］であり、一貫した結果を示した。

また、エンパグリフロジン群は、階層的データ分析に事前設定した２つの副次評価項目（初発と再発の心不全による入院/eGFRの低下率）にも好影響を与えた。

副次評価項目の「初発と再発の心不全による入院」イベントは、エンパグリフロジン群で388件、プラセボ群で553件であった。

プラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、［HR 0.70（95％CI 0.58-0.85）］であり、2群間に有意な差が認められた（p<0.001）。

副次評価項目の「二重盲検試験期間におけるeGFRの低下率」は、エンパグリフロジン群で-0.55 ml/min/1.73m²、プラセボ群で-2.28 ml/min/1.73m²であった。

プラセボ群とエンパグリフロジン群の差異は、1.73 ml/min/1.73m²（95％CI 0.58-0.85）であり、2群間に有意な差が認められた（p<0.001）。

階層的データ分析に事前設定していない「複合腎イベント（慢性透析/腎移植/eGFRの大幅な持続的低下）」は、エンパグリフロジン群で30人（1.6％）、プラセボ群で58人（3.1％）が発症した。

プラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、［HR 0.50（95％CI 0.32-0.77）］であった。

SGLT2阻害薬の影響を除いたeGFRに対する効果を評価する為に、治療前と試験レジメンの中止後23〜45日の間で、966人の患者をペア測定した。

エンパグリフロジン群のeGFR低下は、–0.93（95％CI –1.97-0.11) ml/min/1.73m² であった。

プラセボ群のeGFR低下は、–4.21（95％CI –5.26-3.17) ml/min/1.73m² であった。

階層的データ分析に事前設定していない「全ての原因による死亡」は、エンパグリフロジン群で249人（13.4％）、プラセボ群で266人（14.2％）が発症した。

プラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、［HR 0.92（95％CI 0.77-1.10）］であった。

N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424.

プラセボを投与されなかったプラセボ群の4人の患者は、安全性分析から除外した。

全ての有害事象は、エンパグリフロジン群で1,420人（76.2％）、プラセボ群で1,463人（78.5％）が発症した。

性器感染症の発症は、プラセボ群［12人（0.6％）］よりもエンパグリフロジン群［31人（1.7％）］の方が多かったが、合併症のある性器感染症の発症はプラセボ群［6人（0.3％）］とエンパグリフロジン群［5人（0.3％）］で同等であった。

また、低血糖、下肢切断、骨折等の発症頻度も2群間で同等であった。

結論：

ガイドラインで推奨された治療を受けている心不全患者において、エンパグリフロジン群の「心血管死、または心不全による入院」のリスクは、糖尿病の有無に関わらず、プラセボ群よりも有意に低かった。

N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424.

【参考情報】カンザスシティ心筋症アンケート（KCCQ）

https://www.medicalonline.jp/news.php?t=review&m=circulation&date=201712&file=20171214-JAMA_Cardio-xx-J.csv

https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/article-abstract/2660059