PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36872213/

タイトル：Recency of Heart Failure Hospitalization, Outcomes, and the Effect of Empagliflozin: An EMPEROR-Pooled Analysis

＜概要（意訳）＞

背景：

ひとたび心不全で入院した患者は、再入院と死亡のリスクが高くなります。

早期治療は、患者の転帰に大きな影響を与える可能性がある。

本研究では、以前に心不全で入院したタイミング別に、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10mg/日）の転帰と効果を検討した。

方法：

EMPEROR-Reduced試験（追跡期間の中央値16ヶ月）とEMPEROR-Preserved試験（追跡期間の中央値26ヶ月）を組み合わせたEMPEROR-Pooled（追跡期間の中央値21ヶ月）には、9,718例の心不全患者が含まれていた。

以前に心不全で入院したタイミングは、「入院の既往なし、＜３ヶ月、３-６ヶ月、6-12ヶ月、＞12ヶ月」であった。

主要評価項目は、追跡期間における「心血管死または初発の心不全による入院までの期間」であった。

結果：

合計9,718例の患者が、本研究の分析に含まれた。

これらの内、試験登録前に心不全入院の既往がない患者は6,270例、3ヶ月以内に心不全入院した患者は1,050例、3-6ヶ月以内に心不全入院した患者は734例、6-12ヶ月以内に心不全入院した患者は736例（欠損値のある29例を含む）、12ヶ月以上前に心不全入院した患者は928例であった。

登録後30日以内に入院した患者は、275例(2.8%)のみであった。

心不全入院後から試験に登録された期間が短い患者は、より若く、男性が多く、アジア人が多く、LVEFが低く、NT-pro BNPが高く、心拍数が高く、血圧が低く、NHYA分類のIII度またはIV度が多く、心房細動と2型糖尿病の既往者が多く、ループ利尿薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）、アンギオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬(ARNI)での治療割合が高かった。

一方で、試験登録の12ヶ月以上前に心不全入院した患者は、ACE阻害薬/ARB、およびβ遮断薬での治療割合が最も高かった。

プラセボ群における主要評価項目のイベント発生率（100人/年）は、心不全入院後から試験に登録された期間が短い患者ほど、高くなった。

試験登録の3ヶ月以内に入院した患者で26.7、3-6ヶ月以内に入院した患者で18.1、6-12ヶ月以内に入院した患者で13.7、12ヶ月以上前に入院した患者で2.8であった。

また、心不全入院の既往がない患者は、12ヶ月以上前に入院した患者よりもイベント発生率が高かった（10.6 vs 2.8）。

JACC Heart Fail. 2023 Feb 20;S2213-1779(23)00073-2

JACC Heart Fail. 2023 Feb 20;S2213-1779(23)00073-2

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35670067/　

タイトル：Prognostic Implications of N-terminal Pro-B Type Natriuretic Peptide and High-Sensitivity Cardiac Troponin T in EMPEROR-Preserved

＜概要（意訳）＞

背景：

NT-proBNP（N末端プロBNP）とhs-TnT（高感度心筋トロポニンT）は、HFpEF患者の重症度と転帰に関連している。

本研究では、EMPEROR-Preserved試験において、これらのバイオマーカーと臨床転帰の関連を評価した。

方法：

被験者5,988例の内、NT-proBNPとhs-TnT のデータが利用可能であったのは、5986人（99.9％）と5825人（97.3％）であった。

ベースライン特性は、バイオマーカーの四分位数により表示した。

NT-proBNPの場合、「Q1：<499 ng/L、Q2：499～＜974 ng/L、Q3：<1,731 ng/L、Q4：≧1,731 ng/L」とした。

hs-TnT の場合、「Q1：<11.6 ng/L、Q2：11.6～＜17.8 ng/L、Q3：17.8～＜27.0 ng/L、Q4：≧27.0 ng/L」とした。

エンパグリフロジン（SGLT2阻害薬）の臨床転帰[初発の心血管死または心不全による入院、心不全による総入院（初発と再発）、初発の心血管死、初発の心不全による入院、初発の腎複合転帰、eGFRの低下率]に及ぼす影響を各バイオマーカーの四分位数で評価した。

結果：

ベースラインにおけるNT-proBNPとhs-TnTは、併存疾患および心不全の重要度に比例して高値を示していた。

心腎イベントの発生率は、NT-proBNPまたはhs-TnTの四分位数のQ4/Q1で2～5倍であった。

エンパグリフロジンは、ベースラインのNT-proBNPまたはhs-TnTの値に関わらず、全体の結果と一貫して心血管イベントのリスクを低減することが示された。

eGFRの低下率においても、同様であった。

エンパグリフロジン治療により、NT-proBNPは適度に低下し、100週間でのプラセボとの平均差は7％であった。

ベースラインから12週におけるNT-proBNPの増加は、心血管死または心不全による入院のリスクと強い関連があった。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35654526/　

タイトル：Clinical Outcomes Related to Background Diuretic Use and New Diuretic Initiation in Patients With HFrEF

＜概要（意訳）＞

背景：

HFrEF患者を対象にした大規模臨床試験では、ベースラインで利尿薬の未服用割合は20％程度であったが、その被験者の臨床転帰は殆ど知られていない。

本研究では、ベースラインで利尿薬を未服用、および途中で利尿薬の服用を開始したHFrEF患者の臨床転帰を調査した。

方法：

ATMOSPHERE試験[レニン阻害薬（アリスキレン）の試験、主要評価項目は「心血管死または心不全による初回入院」]、およびPARADIGM-HF試験[アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）の試験、主要評価項目は「心血管死または心不全による入院」]において、ベースラインで利尿薬の服用患者と未服用患者の特徴と臨床転帰を比較した。

また、ベースラインで利尿薬の未服用患者で利尿薬の服用を開始した患者とフォローアップ期間中も利尿薬を服用しなかった患者における臨床転帰の比較も実施した。

臨床転帰は、「大規模臨床試験の主要評価項目、心不全による入院、全死亡、心血管死、突然死、心不全による死亡」を比較した。

その他、「症状（カンザスシティ心筋症質問票のKCCQ-CSSスコア）、心不全の悪化による入院、全死亡、腎機能（eGFR）」等を調査した。

結果：

ベースラインで利尿薬を服用していない患者（20％：3,079/15,415人）は、利尿薬を服用している患者と比較して、心不全プロファイル（左室駆出率、重症度、症状、罹病期間、入院歴等）がマイルドで、神経体液性因子活性が少なく、腎機能が良好であった。

ベースラインで利尿薬の服用患者と比較した、未服用患者における各臨床転帰の調整ハザード比は、それぞれ、

主要評価項目：0.77 (0.74-0.80); p<0.001

心不全による入院：0.66 (0.57-0.76); p<0.001

全死亡：0.86 (0.75-0.98); p=0.025

心血管死：0.87 (0.76-0.98); p=0.026

突然死：0.95 (0.81-1.11); p=0.510

心不全による死亡：0.70 (0.50-0.98); p=0.037

となり、突然死を除く臨床転帰の調整ハザード比が有意に低いことが示された。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35467706/　

タイトル：Accelerated and personalized therapy for heart failure with reduced ejection fraction

＜概要（意訳）＞

背景：

HFrEF患者に対するガイドラインの推奨治療は、試験が実施された薬剤の順序に従い、各薬剤を慎重に漸増することになっているが、この歴史的なアプローチが最適であり、代替のアプローチがHFrEF患者の転帰を改善する可能性があるかどうかは不明である。

方法：

（ⅰ）従来の順序で使用する薬剤をより迅速に漸増すること

（ⅱ）従来の順序と異なる順序で薬剤をより迅速に漸増して使用すること

による潜在的なイベント減少効果をHFrEFの６つの重要な試験[SOLVD-treatment試験（エナラプリル：ACE阻害薬）、CHARM-alternative 試験（カンデサルタン：ARB）、MERIT-HF試験（徐放性メトプロロール：β遮断薬）、EMPHASIS-HF試験（エプレレノン：MRA）、PARADIGM-HF試験（サクビトリルバルサルタン：ARNI）、DAPA-HF試験（ダパグリフロジン：SGLT2阻害薬）]を使用してモデル化した。

• Fantastic 4における各薬剤を1剤ずつ導入するパターンとして、

下記7項目をシミュレーションした。（ ）は、導入時期（weeks）を示す。

Sequence 1 [漸増期間24W]：

RAS阻害薬（0）→β遮断薬（6）→MRA（12）→ARNI（16）→SGLT2阻害薬（22）

Sequence 1a [漸増期間16W]：

RAS阻害薬（0）→β遮断薬（4）→MRA（8）→ARNI（10）→SGLT2阻害薬（15）

Sequence 1b [漸増期間12W]：

ARNI（0）→β遮断薬（5）→MRA（9）→SGLT2阻害薬（11）

Sequence 2 [漸増期間12W]：

SGLT2阻害薬（0）→MRA（1）→ARNI（3）→β遮断薬（8）

Sequence 3 [漸増期間12W]：

SGLT2阻害薬（0）→MRA（1）→β遮断薬（3）→ARNI（7）

Sequence 4 [漸増期間12W]：

SGLT2阻害薬（0）→β遮断薬（1）→MRA（5）→ARNI（7）

Sequence 5 [漸増期間12W]：

MRA（0）→SGLT2阻害薬（2）→β遮断薬（3）→ARNI（7）

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33043620/　

タイトル：Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors with and without metformin: A meta-analysis of cardiovascular, kidney and mortality outcomes

＜概要（意訳）＞

目的：

SGLT2阻害薬の心血管・腎に対する保護効果、死亡率に対する抑制効果は、メトホルミン併用の有無に関わらず一貫しているかどうかを評価することを目的とした。

方法：

ベースラインのメトホルミン使用有無による少なくとも一つの心血管・腎イベント、死亡を報告したSGLT2阻害薬のイベント主導型プラセボ対照無作為化試験のメタ分析を実施した。

CANVASプログラムとCREDENCE試験のデータは、個々の被験者データにアクセスできる著者によって（探索）分析された。

糖尿病の有無に関わらず被験者を対象としたSGLT2阻害薬の試験については、2型糖尿病患者の被験者データのみを含めた。

治療効果[HR(95%CI)]は、ランダム効果モデル[参考：複数研究のそれぞれに存在する真の効果の平均値および真の効果の間の分散（異質性の合計）を推定すること]を使用してプールされた。

この分析における主要なアウトカムは、（i）主要有害心血管イベント（MACE）、（ii）心不全または心血管死による入院であった。

結果：

4剤のSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン）における、６つのイベント主導型プラセボ対照ランダム化比較試験[追跡期間の中央値1.5-4.2年、被験者51,743例]をメタ分析に含めた。

その内、4試験[EMPA-REG OUTCOME（n=7,020）、CANVAS Program（n=10,142）、DECLARE-TIMI 58（n=17,160）、VERTIS-CV（n=8,246）]は心血管リスクの高い2型糖尿病患者を対象にした心血管アウトカム試験、CREDENCE試験（n=4,401）は2型糖尿病と慢性腎臓病（CKD）を対象にした腎アウトカム試験、DAPA-HF試験（n=4,744）は糖尿病状態に関わらずHFrEF患者を対象にした試験である。

メトホルミンを投与された被験者の割合は、試験により異なっていた。

DAPA-HF試験は被験者の約半数が非糖尿病であった為、ベースラインでメトホルミンを投与された被験者の割合が最も低かった（21％）。

CREDENCE試験は腎機能が低下した被験者が多かった為、2型糖尿病患者を対象とした他の試験と比較して、ベースラインでメトホルミンを投与された被験者の割合が低かった（58％）。

SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン）の心血管アウトカム試験はベースラインでメトホルミンを投与された被験者の割合が高かった（74～82％）。

ベースラインでメトホルミンを投与されていなかった被験者の特徴は、高齢でインスリンを使用の可能性が高く、糖尿病の罹病期間が長く、eGFRが低く、心不全の病歴があった。

「MACE[主要有害心血管イベント：心血管死、非致命的心筋梗塞、非致命的脳卒中、心不全または心血管死による入院]」におけるハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

メトホルミンの使用あり：0.93 (0.87-1.00)

メトホルミンの使用なし：0.82 (0.71-0.96)

となり、ベースラインのメトホルミン使用に関わらず、「MACE」のリスクを一貫して低下させた（異質性p=0.14）。

「心不全による入院または心血管死」におけるハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

メトホルミンの使用あり：0.79(0.73-0.86)

メトホルミンの使用なし：0.74(0.63-0.87)

となり、ベースラインのメトホルミン使用に関わらず、「心不全による入院または心血管死」のリスクを一貫して低下させた（異質性p=0.48）。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34861154/　

タイトル：Empagliflozin in the treatment of heart failure with reduced ejection fraction in addition to background therapies and therapeutic combinations (EMPEROR-Reduced): a post-hoc analysis of a randomised, double-blind trial

＜概要（意訳）＞

背景：

HFrEF患者の基礎治療に新しい治療薬を追加するベネフィットを評価することは、重要である。

本研究は、HFrEF患者のベースラインにおける基礎治療薬の用量と組み合わせにSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）を追加する有効性と安全性を評価することを目的とした。

方法：

EMPEROR-Reduced試験[20ヶ国（アジア、オーストラリア、ヨーロッパ、北アメリカ、南アメリカ）、520施設（病院、診療所）で実施されたランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験]の事後分析を実施した。

左室駆出率（LVEF）≦40％、NYHA Ⅱ～Ⅳ度のHFrEF患者は、標準治療薬にSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10㎎/日）群、またはプラセボ群に１：１に無作為に割り付けられた。

主要評価項目は、「（初発の）心血管死または心不全による入院」とした。

副次評価項目は、「心不全の総入院」とした。

HFrEFの基礎治療薬である「ACE阻害薬（アンジオテンシン変換酵素阻害薬）、ARB（アンジオテンシンII受容体遮断薬）、ARNI（アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬）、β遮断薬、MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）」の「目標用量（50％未満または以上）と組み合わせ」によって、SGLT2阻害薬の有効性と安全性に与える影響を評価した。

本研究は「ClinicalTrials.gov（世界最大の臨床試験の登録サイト）」、に登録（NCT03057977）されている。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34895860/　

タイトル：A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Pharmacological Treatment of Heart Failure With Reduced Ejection Fraction

＜概要（意訳）＞

背景：

現代の心不全に対する薬物療法は、組み合わせることによっての推定治療効果は十分に特徴づけられていない。

本研究は、HFrEF患者に対する薬物療法の総合的な治療効果を推定および比較することを目的とした。

方法：

「MEDLINE / EMBASEとコクランライブラリー(CENTRAL)」を使用して、1987年1月～2020年1月の間に発表されたランダム化比較試験について、体系的にネットワークメタアナリシスを実施した。

ACE阻害薬（アンジオテンシン変換酵素阻害薬）、ARB（アンジオテンシンⅡ受容体遮断薬）、β遮断薬、MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）、ジゴキシン、BiDil（ヒドララジンと二硝酸イソソルビド）、HCNチャネル阻害薬（イバブラジン）、ARNI（アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬）、SGLT2阻害薬、sGC刺激薬（ベルイシグアト）、omecamtiv-mecarbil[参考：筋のミオシン－アクチンの結合を強化することで心筋の収縮力、収縮時間を改善させる新しいクラスの薬剤]を含めた。

主な評価項目は、「全ての原因による死亡（全死亡）」とした。

加えて、「心血管死または（初発の）心不全による入院」、「心血管死」を評価した。

また、BIOSTAT-CHF試験（参考：プロトコールにより、β遮断薬、ACE阻害薬、ARBの投与開始または漸増が推奨される心不全患者を対象とした前向き観察研究）およびASIAN-HF試験（参考：アジアの11地域が参加した前向き観察研究）で得られた寿命を推定した。

結果：

最終的に、75試験（被験者95,444例）を特定した。

全ての原因による死亡（全死亡）イベントは、17,684件であった。

プラセボと比較した、各心不全治療薬の「全死亡」のハザード比[HR(95％CI)]は、それぞれ、

ARNI：0.75（95% CI: 0.66-0.85)

MRA：0.76（95% CI: 0.67-0.85)

β遮断薬：0.78（95% CI:0.72-0.84)

ACE阻害薬：0.89（95% CI: 0.82-0.96)

SGLT2阻害薬：0.88（95% CI: 0.78-0.99)

ARB：0.95（95% CI: 0.88-1.02)

sGC刺激薬：0.94（95% CI:0.79-1.11)

omecamtiv-mecarbil：1.00（95% CI:0.92-1.09)

となった。

心不全治療薬の組み合わせ（24通り）で、プラセボと比較した「全死亡」の相対リスク減少効果が大きかった上位５つの組み合わせは、

ARNI＋β遮断薬＋MRA＋SGLT2阻害薬：61％ [HR 0.39(95%CI 0.31-0.49)]

ARNI＋β遮断薬＋MRA＋sGC刺激薬：59％ [HR 0.41(95%CI 0.32-0.53)]

ARNI＋β遮断薬＋MRA＋omecamtiv-mecarbil：56％ [HR 0.44(95%CI 0.36-0.55)]

ARNI＋β遮断薬＋MRA：56％ [HR 0.44(95%CI 0.37-0.54)]

ACE阻害薬＋β遮断薬＋ジゴキシン＋BiDil：54％ [HR 0.46(95%CI 0.35-0.61)]

となり、「ARNI＋β遮断薬＋MRA＋SGLT2阻害薬」の組み合わせが、「全死亡リスクが最も低い組み合わせ」となった。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32379331/　

タイトル：Mode of Death Among Japanese Adults With Heart Failure With Preserved, Midrange, and Reduced Ejection Fraction

＜概要（意訳）＞

背景：

急性非代償性心不全（ADHF）で入院した患者は、集中治療を受けたにも関わらず、退院後の死亡リスクは高い。

駆出率が低下した心不全（HFrEF）、駆出率が中等度の心不全（HFmrEF）、駆出率が維持された心不全（HFpEF）のサブタイプ間で、死亡率と死亡原因に関するデータは限られている。

本研究では、急性心不全で入院した心不全患者の退院後死亡率と死亡原因を心不全サブタイプ（HFrEF、HFmrEF、HFpEF）別に調査した。

方法：

急性心不全で入院した4,056例を対象とした前向きコホート研究（KCHFレジストリ）では、2014年10月1日から2016年3月31日までに退院した3,717例（93.3％）のデータを分析した。

フォローアップデータは2017年10月に収集し、データ分析は2019年4月1日から8月31日まで実施した。

主要評価項目は、「心不全サブタイプ別における退院後の全死亡率と死亡原因」とした。

結果：

合計3,717例（平均年齢77.7歳、男性55.1％、平均LVEF46.4%）が、本研究の調査対象となった。

心不全サブタイプの内訳は、HFrEF（LVEF<40％）が1,383例（37.2％）、HFmrEF（LVEF 40％-49％）が703例（18.9％）、HFpEF（LVEF≥50％）が1,631例（43.9％）であった。

追跡期間の中央値は、470日（IQR 357-649日）であり、1年間の追跡率は96％であった。

追跡期間中に発生した全体の「全死亡（心血管死523例、非心血管死322例、不明3例）」は848例（22.8％）で、心不全サブタイプ別では、それぞれ、

HFrEF：298例[21.5％（95％CI 19.5-23.8）]

HFmrEF：158例[22.5％（95％CI 19.5-25.7）]

HFpEF：392例[24.0％（95％CI 22.0-26.2）]

となり、サブグループで差はなかった（p=0.26）。

追跡期間中に発生した全体の「心血管死（心不全、心臓突然死、血管死、急性冠症候群、脳卒中または頭蓋内出血、その他）」は523例（14.1％）で、心不全サブタイプ別では、それぞれ、

HFrEF：203例[14.7％（95％CI 12.9-16.6）]

HFmrEF：97例[13.8％（95％CI 11.4-16.5）]

HFpEF：223例[13.7％（95％CI 12.1-15.4）]

となり、サブグループで差はなかった（p=0.71）。

追跡期間中に発生した全体の「心臓突然死」は98例（2.6％）で、心不全サブタイプ別では、それぞれ、

HFrEF：44例[3.2％（95％CI 2.4-4.2）]

HFmrEF：14例[2.0％（95％CI 1.2-3.3）]

HFpEF：40例[2.5％（95％CI 1.8-3.3）]

となり、サブグループで差はなかった（p=0.23）。

追跡期間中に発生した全体の「非心血管死（悪性腫瘍、感染症、致死的出血、胃腸疾患、腎不全、肝不全、呼吸不全、その他）」は332例（8.7％）で、心不全サブタイプ別では、それぞれ、

HFrEF：94例[6.8％]

HFmrEF：61例[8.7％]

HFpEF：167例[10.2％]

となり、サブグループで差が認められた（p=0.004）。

ゆえに、急性心不全で入院した心不全患者における退院後の死亡（全死亡、心血管死）率は、心不全サブタイプ間で類似していることが示された。