評価期間中に打ち切りイベントに達した研究参加者、および評価期間中にeGFR測定が少なくとも2回以上かつ6か月ごとに1回以上行われなかった参加者は解析から除外した。本研究では、1年間の低下速度を主要な曝露として考慮した。

KDIGO CKDガイドラインで推奨されているように、我々は主に日本人集団に最も適した推算式を使用した。共変量の定義は補足方法に記載されている。

 

追跡と打ち切りイベント

CKD-JAC研究は2007年4月から2008年12月に参加者登録を開始し、2018年6月30日まで追跡した。

心血管疾患（CVD）イベント、全死因死亡、KFRTを記録した。

追跡は、死亡、KFRT、他施設への転院、研究参加拒否、または管理上の打ち切り（1施設では2013年3月31日、その他では2018年6月30日）で打ち切られた。

KRTを開始した参加者については、KRT開始前6か月以内に測定された最後の利用可能なeGFR値を特定した。

 

統計解析

eGFR低下速度は、非構造化分散共分散行列、ランダム切片、および各個人のランダム傾きを用いた線形混合モデルで推定した。

また、最小二乗法を用いてeGFR低下速度を推定した。さらに、別の代理エンドポイントとして、eGFRのパーセント低下も使用した。

記述データは、正規分布の連続変数については平均±標準偏差、非正規分布の連続変数については中央値［四分位範囲（IQR）］で表現した。

参加者は1年間のeGFR低下速度に基づいて四分位に分けられた：<-3.7 ml/min/1.73 m²/年；-3.7～-1.8 ml/min/1.73 m²/年；-1.8～0 ml/min/1.73 m²/年；>0 ml/min/1.73 m²/年。

全コホートのイベントフリー生存率は累積発生関数を用いて計算した。

Cox比例ハザードモデルは、年齢、性別、ベースラインeGFR、収縮期血圧、CVD歴、喫煙状況、総コレステロールで調整し、施設で層別化した。

感度分析として、同じ変数で調整したFine-Grayモデルを採用した。

いくつかの追加解析を実施し、その詳細は補足方法に記載した。

 

結果（Results）

全コホートのベースライン特性と腎転帰

より進行したCKDの患者は高齢で、尿中アルブミン・クレアチニン比（UACR）と血圧が高く、糖尿病を有する可能性が高かった（表S1）。

CKD-JAC研究の全2,966名の参加者のうち、1,097名がKRTを開始した。

KFRTの発生率とeGFRの30％低下とKFRTの複合発生率は、ベースラインのCKDステージが高いほど増加した（図S1および表S2）。

しかし、ステージ5 CKDの465名の患者でも、1年以内にKRTを開始したのは85名（18％）のみで、2年以内にKRTを開始したのは173名（37％）であった。

KFRTを発症した1,097名の患者のうち、790名でKRT開始前6か月以内に記録された最後のeGFR値は中央値［IQR］5.2［4.8-7.2］ml/min/1.73 m²であった。

 

1年評価期間の研究参加者のベースライン特性

1年間のeGFR低下速度解析に含まれた2,713名の参加者のうち、25％が急速なeGFR低下（低下速度<-3.7 ml/min/1.73 m²/年）を示し、26％が正の変化（低下速度≥0 ml/min/1.73 m²/年）を示し、残りの49％が1年評価期間にわたってより緩徐な低下を示した（表1）。

急速なeGFR低下を示した個人は、より緩徐な低下または正の傾きを示した人と比較して、より悪いリスクプロファイル（アルブミン尿の有病率が高い、CVD歴、現在の喫煙状況、腎疾患の原因としての糖尿病、血圧管理不良）を有する傾向があった。

急速なeGFR低下を示した患者は、より頻繁なeGFR測定を受けていた。

 

推算糸球体濾過量の低下速度

混合効果モデルで推定された1年間の評価期間にわたる平均eGFR低下速度は-1.80±4.40 ml/min/1.73 m²/年であった。

推定方法に関わらず、評価期間が長くなるほど低下速度の分布は狭くなった（図S2）。

 

推算糸球体濾過量低下速度とその後の腎代替療法を伴う腎不全との関連

【表2の臨床的解釈】

表2は、異なる評価期間とCKDステージにおけるeGFR低下速度とその後のKFRTとの関連を示している。

0.5年、1年、2年の評価期間終了後の追跡期間中央値は、それぞれ5.1［2.5-9.3］、5.0［2.4-8.9］、4.9［2.1-8.0］年であった。

各評価期間において、1,051名、985名、794名の患者がKFRTを発症し、210名、201名、171名が死亡し、444名、406名、301名が追跡不能となった。

 

重要な知見：

1. 全体的な関連性：年間1 ml/min/1.73 m²のeGFR低下速度の緩徐化は、調整後のKFRTリスクの低下と関連
   • 0.5年評価：HR 0.92（0.90-0.93）
   • 1年評価：HR 0.86（0.85-0.87）
   • 2年評価：HR 0.66（0.64-0.68）
2. CKDステージ別の影響（1年評価）：
   • ステージ3：HR 0.89（0.87-0.91）
   • ステージ4：HR 0.82（0.80-0.84）
   • ステージ5：HR 0.81（0.76-0.87）

1. 評価期間の影響：評価期間が長いほど、関連性が強くなる

これらの関連は、UACRをモデルに追加した場合わずかに減少したが、UACR倍数変化を追加した場合も大部分一貫していた（表S3）。

最小二乗法でeGFRを計算した場合、またはFine-Grayモデルを使用した場合も、同様の関連が得られた（図S3）。

探索的解析では、>7回/年の測定を有する患者（1年および2年評価期間でN=1,227および1,045）において、eGFR測定頻度をランダムに減少させた後もeGFR低下速度とその後のKFRTとの関連が変化するかどうかを検討した（表S4）。

結果は測定頻度に関わらず一貫していた。

 

【図2の臨床的解釈】

制限付き3次スプライン解析により、全集団（図2A）および各CKDステージサブグループ（図2B-D）においてeGFRとその後のKFRTとの間に線形関係が示された。

eGFR低下速度は一貫してKFRTと関連していたが、評価期間が短くなるほど関連は弱まった（図S4）。

特に注目すべきは、CKDステージが進行するほど、eGFR低下速度の変化に対するKFRTリスクの変化が大きくなることである。

これは、進行期CKD患者において、わずかなeGFR低下速度の改善でも臨床的に重要な影響を持つ可能性を示唆している。

層別解析

【図3の臨床的解釈】

層別解析により、検討したすべてのサブグループでeGFR低下の緩徐化がより低いKFRTリスクと関連していることが明らかになった。

関連の大きさの差は小さく、臨床的に意味のあるものではなかった。

主要なサブグループ解析結果（1年評価）：

1. UACR別（P for interaction <0.001）：
   • <300 mg/gCr：HR 0.88（0.83-0.93）
   • 300-1000 mg/gCr：HR 0.90（0.87-0.92）
   • 1000 mg/gCr：HR 0.84（0.82-0.87）
2. 糖尿病の有無（P for interaction <0.001）：
   • 糖尿病あり：HR 0.81（0.79-0.84）
   • 糖尿病なし：HR 0.87（0.86-0.89）
3. 腎疾患別（P for interaction <0.001）：
   • 慢性糸球体腎炎：HR 0.88（0.86-0.90）
   • 糖尿病性腎症：HR 0.80（0.77-0.83）
   • 腎硬化症：HR 0.84（0.80-0.88）
   • その他：HR 0.80（0.74-0.86）

0.5年および2年の低下速度評価期間での層別解析でも同様の結果が得られた（図S4およびS5）。

異なる評価期間とCKDステージにおける臨床的に意義のあるeGFR低下速度の減速度の推定

【図4の詳細な臨床的解釈】

次に、異なる評価期間とCKDステージにおいて、その後のKFRTリスクの20％低下（HR 0.8）と関連するeGFR低下の減速度を推定した。

図4A：HR 0.8と関連するeGFR低下の減速度

全コホートでは、0.5年、1年、2年にわたって2.58（2.23-3.05）、1.49（1.36-1.65）、0.53（0.49-0.57）ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化が、その後のKFRTリスクの20％低下と関連していた。

 

1年評価期間での必要な減速度（CKDステージ別）：

• CKDステージ3：1.88（1.57-2.35）ml/min/1.73 m²/年
• CKDステージ4：1.11（0.98-1.29）ml/min/1.73 m²/年
• CKDステージ5：1.07（0.80-1.65）ml/min/1.73 m²/年

 

図4B：HR 0.7（30％リスク低下）と関連するeGFR低下の減速度

低下速度に関連した30％低いリスクの結果も提供されている。

すなわち、0.85 ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化が、その後のKFRTリスクの30％低下と関連していた。

推定されたeGFR低下の減速度は、その後のKFRTのHRに対してプロットされている（図S6）。

 

臨床的意義： これらの結果は、進行期CKD患者では、より小さなeGFR低下速度の改善でも臨床的に意義のある腎転帰の改善と関連することを示している。

これは、新規治療薬の効果判定において、CKDステージに応じた異なる基準を設定する必要性を示唆している。

eGFR低下速度とeGFRパーセント低下の比較

【表3の詳細な臨床的解釈】

最後に、KFRTの代理エンドポイントとしてのeGFR低下速度とeGFRパーセント低下の妥当性を比較した。

主要な知見：

1. 全体的な関連性：両代理エンドポイントともその後のKFRTリスクと強く関連していたが、関連の大きさは各代理エンドポイントでCKDステージと評価期間により異なった。
2. CKDステージの影響の相違：
   • eGFR低下速度：CKDステージが高いほど、KFRTとの関連が顕著
     • 1年評価でのeGFR低下速度-5 ml/min/1.73 m²/年のHR：
       • ステージ3：1.9（1.6-2.2）
       • ステージ4：2.9（2.4-3.4）
       • ステージ5：3.9（2.5-6.1）
   • eGFR 30％低下：CKDステージが高いほど、KFRTとの関連が減弱
     • 1年評価での>30％低下のHR：
       • ステージ3：3.6（2.5-5.2）
       • ステージ4：3.6（2.9-4.5）
       • ステージ5：2.5（1.8-3.3）
3. 臨床的示唆：
   • 進行期CKDでは、eGFR低下速度がパーセント低下よりも優れた代理エンドポイントとなる可能性
   • 早期CKDでは、両指標とも有用だが、異なる特性を持つ

考察（Discussion）

CKDステージ3-5の日本人患者2,966名を登録したCKD-JAC研究のこの前向きコホートにおいて、我々はeGFR低下速度がKFRTの強力な予測因子であることを確認し、代理エンドポイントとしての使用の可能性を支持した。

我々の結果は、主に欧米コホートを含むCKD-PC研究の知見を、アジアのCKD集団に拡張し、異なる人種と地域にわたるeGFR低下速度の妥当性の一般化可能性を支持している。さらに、我々はCKDステージ3の個人だけでなく、CKDステージ4および5の個人においても、eGFR低下速度とその後のKFRTリスクとの強い関連を見出した。

eGFR低下速度とKFRTリスクの全体的な関連は、eGFR低下速度がより短い間隔で評価された場合に減弱したが、解析がCKDステージ4および5の患者に限定された場合でも、eGFR低下速度はKFRTリスク予測に有用であると思われた。

これらの知見は、CKD患者、特により進行したCKDを有する患者における将来の臨床試験デザインに貴重な洞察を提供する。

 

CKD-PCの以前の解析では、2年間にわたる0.75 ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化が、その後のKFRTリスクの30％低下と関連していた。

CKD-JAC研究の現在の解析では、2年間にわたってeGFR低下速度を推定した場合、0.85 ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化がその後のKFRTリスクの30％低下と関連していた。

これらの知見は、eGFR低下速度とKFRTリスクとの関連がCKD-PCの参加者とCKD-JAC研究の参加者で同様の大きさであることを示唆しており、異なる人種集団における代理エンドポイントとしてのeGFR低下速度の可能性を支持している。

 

代理エンドポイントとしてのeGFR低下速度の妥当性は、主に軽度から中等度のCKD（eGFR > 30 ml/min/1.73 m²）患者で調査されてきた。

しかし、最近では、CKDステージ4または5の患者を含む臨床試験が増加している。

ステージ4 CKDの患者におけるダパグリフロジン使用のサブ解析では、ハードアウトカムに有意差は観察されなかったものの、eGFR低下速度に有意差があった。

これは、進行したCKD集団においても統計的検出力を高めるためのeGFR低下速度の有用性を強調し、観察期間と参加者数を最小限に抑えることによる効率的な試験デザインの可能性を浮き彫りにしている。

 

効率的な臨床試験デザインのためには、研究集団における代理エンドポイントの発生率を考慮することも重要である。

ステージ4 CKD患者における2年以内のKFRTの低い発生率を考えると、KFRTの代わりにeGFR低下速度を使用することは合理的なアプローチかもしれない。

対照的に、CKD-JAC研究で約40％が2年以内にKFRTに達したステージ5 CKD患者では、eGFR低下速度よりもKFRT単独またはKFRTとeGFRの30％低下の複合が実行可能である。

しかし、1年の観察期間で臨床試験を設計する場合、KFRTと30％eGFR低下の複合はより低い発生率で発生し、eGFR低下速度が依然として合理的なエンドポイントとして機能する可能性がある。

CKDステージに関わらず、eGFRとKFRTとの関連は評価期間が短くなるにつれて減少した。

しかし、eGFR低下速度とその後のKFRTとの関連は後期CKDステージの患者で顕著であったのに対し、>30％または>40％のeGFR低下では関連が減弱したことは注目に値する。これは、この設定において>30％または>40％のeGFR低下よりもeGFR低下速度の潜在的な利点をさらに支持する可能性がある。

CKDステージ全体でのeGFR低下速度とeGFRパーセント低下の優位性を決定するには、無作為化臨床試験のデータを使用したさらなる研究が必要である。

進行したCKDの代理としてeGFR低下速度を使用する妥当性は、eGFR低下速度とKRT開始時のeGFRの地域差の影響を受ける可能性がある。

日本と台湾では、KRT開始時の平均eGFRは約5-6 ml/min/1.73 m²であるが、米国では10 ml/min/1.73 m²を超えており、これはうっ血性心不全の発生率が高いことが原因と考えられる。

同様に、ヨーロッパとカナダでは、KRTは比較的高いeGFRで開始される傾向がある。

これらの変動は、我々の研究の外的妥当性に制限を課している。

しかし、最近の心不全治療の劇的な進歩により、将来的により低いeGFRでKRTを開始する方向にシフトする可能性がある。

そのようなシフトが起こった場合、進行したCKDにおけるeGFR低下速度の有用性を調査するこの研究の意義は、日本を超えて国際的価値を提供する可能性がある。

 

最近、新しい代理エンドポイントとしてUACRの変化を使用することへの関心が高まっている。

しかし、UACR変化の代理性の妥当性は、低アルブミン尿の患者では限定的である。

我々は、そのような患者においても、eGFR低下速度が有効な代理エンドポイントとして機能することを実証した。

さらに、eGFR低下速度とKFRTとの関連は、同じ評価期間にわたるUACRの変化で調整した後も持続した。

総合すると、我々の結果は、UACRよりもeGFR低下速度が優れている腎疾患進行のエンドポイントの階層を支持している。

eGFR低下速度とUACR変化の組み合わせがKFRTのより信頼できる代理として機能できるかどうかを調査するには、さらなる研究が必要である。

 

研究の制限事項

いくつかの制限事項を認識すべきである。

第一に、この観察研究は特定の治療介入後の変化を検討しておらず、異なる治療群間でeGFR低下速度を比較していない。

さらに、この研究では異なる治療反応や治療の急性および慢性効果を考慮していない。

したがって、これらの結果を臨床試験に変換する際には慎重になるべきである。

第二に、限られたサンプルサイズに加えて、この研究には日本人CKD患者のみが含まれており、参加者の大部分は専門医認定腎臓内科医からケアを受けていたため、結果の一般化可能性が制限される可能性がある。

第三に、6か月ごとのeGFR測定を有する患者に解析を限定し、評価期間中に打ち切られた患者を除外したことにより、潜在的な選択バイアスが発生した可能性がある。

もう一つの潜在的バイアスは、臨床状況に影響される可能性があるeGFR測定頻度であった。

しかし、結果は測定頻度に関わらず評価期間全体で大部分一貫していた。

 

結論

結論として、我々は日本人CKD患者においてCKDステージ全体でeGFR低下速度とKFRTリスクとの強い関連を実証した。

我々の結果は、アジアのCKD患者だけでなく、より進行したCKDを有する患者にもeGFR低下速度の代理性を外挿している。

我々の結果はまた、eGFR低下速度の評価期間とCKDステージが臨床的に意義のあるeGFR低下速度の差の重要な決定因子であることを実証し、進行期CKD患者では2年より短い評価期間が実行可能である可能性を示唆している。