PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40965042/　

タイトル：Impact of Simultaneous Initiation of Finerenone and Empagliflozin on Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio in Asia: Pre-Specified Analysis of CONFIDENCE

＜概要（意訳）＞

序論

地球上の約80億人のうち、62%がアジアに居住している。アジアにおける2型糖尿病の患者数は増加しており、糖尿病を有する全世界の人々の60%以上がアジアに居住し、そのほぼ半数が中国とインドに集中している。CKDは2型糖尿病の一般的な合併症であり、介入がなければアジアの人々の間でさらに増加すると予測されている。社会人口統計指標が低い地域では、2型糖尿病に関連するCKDの有病率、罹患率、および死亡率が高い。集団間では、食事、活動レベル、環境、遺伝、および人体計測的因子に相当なばらつきが存在しうる。これらの因子は疾患リスクの異質性に寄与しており、さらに、薬物動態および薬力学における民族地理的差異が治療転帰にも影響を及ぼす可能性がある。近年の文献では、臨床試験集団におけるより大きな多様性と、多様な患者群における治療効果をよりよく理解し一般化するための集団特性のより包括的な報告の必要性が強調されているが、ランダム化比較試験におけるアジア人の割合はしばしば少ない。

非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）であるフィネレノンとナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2阻害薬）の併用投与により、相加的な治療効果が期待される。CKDおよび2型糖尿病を有する参加者におけるフィネレノンとエンパグリフロジンの併用効果をUACRエンドポイントを用いて評価するCONFIDENCE試験は、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンとフィネレノンの同時開始が、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）を基礎治療とした上で、180日目のアルブミン尿減少においていずれの単剤よりも優れていることを示した。フィネレノンとエンパグリフロジンの同時開始は、フィネレノンまたはエンパグリフロジン単剤療法と比較して、UACRのより大きな減少をもたらした。この試験は、アジア、欧州、北米にまたがる大規模な参加者コホートで実施された。主要解析では、180日目の併用療法によるUACR低下がフィネレノン単独またはエンパグリフロジン単独よりも有意に大きいことが示された（差はそれぞれ29%および32%、いずれもP < 0.001）。主要報告のサブグループ解析では、試験のすべての地域間で主要有効性アウトカムに一貫性があることが報告された。

ここでは、全体試験集団の46%を占めたCONFIDENCEアジア参加者における事前規定された参加者レベルの探索的サブグループ解析を報告する。主解析と同様に、併用療法の安全性と有効性をいずれかの単剤と比較した。

方法

試験デザイン

CONFIDENCE試験（NCT05254002）は、CKDおよび2型糖尿病を有する患者において、フィネレノンとエンパグリフロジンの併用の有効性と安全性を、フィネレノン単独またはエンパグリフロジン単独と比較して評価する第2相二重盲検ランダム化3群間試験であった。試験デザインとベースライン特性は以前に報告されており、ここでは簡潔に記述する。本試験は14ヵ国/地域で実施され、そのうち4ヵ国がアジア（インド、日本、韓国、台湾）であり、残りの10ヵ国は欧州および北米であった。本試験は各施設の治験審査委員会により承認された。本試験はヘルシンキ宣言の原則に従って実施された。すべての参加者が文書によるインフォームドコンセントを提供した。

参加者

本解析はアジアからのサブグループを報告する。18歳以上で2型糖尿病（糖化ヘモグロビン[HbA1c] <11%）、eGFR 30～90 mL/min/1.73 m²、およびアルブミン尿（UACR 100～5000 mg/g）を有する個人が登録された。除外基準には、1型糖尿病および血清カリウム>4.8 mmol/Lが含まれた。すべての参加者は、スクリーニング時点でRAS阻害薬（ACE阻害薬またはARB）の臨床的最大耐用量を1ヵ月以上服用していることが必要であり、スクリーニング前8週間以内にSGLT2阻害薬またはカリウム結合薬を服用していてはならなかった。

手順

参加者は1:1:1の比率で、フィネレノン10または20 mg 1日1回（およびエンパグリフロジン対応プラセボ）、エンパグリフロジン10 mg 1日1回（およびフィネレノン対応プラセボ）、または両薬の併用に無作為に割り付けられた。

試験薬投与期間は180日間であった。安全性および有効性評価は、投与開始後14、30、90、180、および210日目に予定された診察時に実施された。併用可能な治療薬として、インスリン、インスリン分泌促進薬、チアゾリジンジオン、ACE阻害薬、ARB、ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬、およびグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）が許容された。

尿検体および血液検体は、UACR、血清カリウム、およびeGFRの評価のために試験期間中の診察時に採取された。血圧も各診察時に測定された。有害事象はMedDRAを用いてコード化された。

アウトカム

主要有効性アウトカムは、ベースラインから180日目までの対数変換平均UACRの変化であった。副次有効性アウトカムには、投与終了後30日目（210日目）のベースラインからのUACR変化、および180日目のUACR減少が30%超、40%超、50%超を達成した参加者の割合が含まれた。副次安全性アウトカムには、ベースラインからのeGFR、血清カリウム、および収縮期血圧の変化、ならびに有害事象、臨床検査データ、バイタルサイン、および高カリウム血症イベントが含まれた。

統計解析

有効性解析は最大の解析対象集団（FAS）を用いて実施された。FASは、すべてのランダム化された参加者から、誤ってランダム化され試験薬を服用しなかった参加者、およびGCP（医薬品の臨床試験の実施の基準）が正しく遵守されなかった参加者を除外したものであった。主要有効性アウトカムには反復測定混合モデルが使用され、治療群、受診、治療と受診の交互作用、2つの層別因子（UACRカテゴリーおよびeGFRカテゴリー）、対数変換UACR ベースライン値、および対数変換UACRベースライン値と受診の交互作用が因子として含まれた。併用療法群は、最小二乗（LS）平均の対比比から導出されたパーセント差と両側95%信頼区間（CI）を算出することにより、単剤療法群と比較された。eGFR値の算出にはCKD-EPI式が使用され、日本人参加者には修正版の式が使用された。eGFR、血清カリウム、および収縮期血圧の変化は、主要有効性アウトカムと同様の方法で解析され、反復測定混合モデルを用いたLS平均の算出が行われた。安全性解析は安全性解析対象集団で実施され、試験薬を少なくとも1回服用したすべてのランダム化参加者が含まれた。

結果

参加者

CONFIDENCE試験では、2022年6月23日から2024年8月14日までに合計1,664人の参加者がスクリーニングを受け、800人がランダム化されてFASを構成した。アジアでは、スクリーニングを受けた708人の候補者のうち360人がFASに含まれた（図1）：インド132人（37%）、日本76人（21%）、韓国104人（29%）、台湾48人（13%）（表1）。アジア集団は以下のように試験薬に割り付けられた：併用療法群（n=113）、フィネレノン群（n=123）、エンパグリフロジン群（n=124）。表1に示すように、アジア参加者のベースライン特性は3群間で一貫していた。平均（±SD）年齢は64±11歳、平均（±SD）eGFRは53±17 mL/min/1.73 m²、平均（±SD）HbA1cは7.3%±1.2%であった。4人を除くすべての参加者（356/360人、99%）がベースラインでACE阻害薬またはARBを服用していた。

補足表1はアジア参加者と欧州/北米参加者のベースライン特性を示している。アジアの参加者は年齢が若く（平均64歳 vs 69歳）、平均体重が低く（70.4 vs 91.4 kg）、平均BMIが低く（26.2 vs 31.8 kg/m²）、平均収縮期血圧が低く（133 vs 137 mmHg）、UACR中央値が高く（663 vs 504 mg/g）、1000 mg/g以上のアルブミン尿の割合が多かった（32% vs 23%）。アジアの参加者はアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）が少なく（21% vs 34%）、一方で平均HbA1c値はアジアと欧州/北米で同程度であった。スタチン（63% vs 84%）および抗血小板薬（30% vs 48%）の使用率はアジアの方が低かった。糖尿病治療薬の使用パターンも異なり、アジアの参加者ではインスリンおよびGLP-1 RAの使用が少ないが、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬およびスルホニル尿素薬などのインスリン分泌促進薬の使用が多かった。さらに、降圧薬の使用パターンも異なり、欧州/北米と比較してアジアの参加者では利尿薬およびβ遮断薬の使用が少なく、カルシウム拮抗薬の使用が多かった。

表1：アジア参加者の人口統計学的データおよびベースライン特性

ベースライン特性	フィネレノン＋エンパグリフロジン	フィネレノン	エンパグリフロジン	全体
N（%）	113（31）	123（34）	124（34）	360（100.0）
年齢（歳）、平均±SD	66±11	63±10	63±10	64±11
男性、n（%）	91（80.5）	100（81.3）	95（76.6）	286（79.4）
国別、n（%）
インド	34（30）	53（43）	45（36）	132（37）
日本	32（28）	20（16）	24（19）	76（21）
韓国	34（30）	33（27）	37（30）	104（29）
台湾	13（12）	17（14）	18（15）	48（13）
ベースラインeGFR（mL/min/1.73 m²）、平均±SD	51±16	54±18	53±16	53±17
UACR（mg/g）、中央値（IQR）	645（336-1003）	738（292-1653）	654（362-1233）	663（327-1291）
アルブミン尿の重症度、n（%）
<300 mg/g	21（19）	31（25）	26（21）	78（22）
300～<1000 mg/g	63（56）	41（33）	60（48）	164（46）
≧1000 mg/g	28（25）	50（41）	38（31）	116（32）
ASCVD、n（%）	23（20）	24（20）	30（24）	77（21）
体重（kg）、平均±SD	68.8±12.7	71.6±14.2	70.6±12.7	70.4±13.2
身長（cm）、平均±SD	163.2±8.3	164.4±7.6	163.9±8.9	163.9±8.3
BMI（kg/m²）、平均±SD	25.8±3.8	26.4±4.2	26.3±4.1	26.2±4.0
収縮期血圧（mmHg）、平均±SD	132.7±14.0	132.4±11.9	133.3±12.0	132.8±12.6
血清カリウム（mmol/L）、平均±SD	4.5±0.4	4.5±0.5	4.6±0.4	4.5±0.4
HbA1c（%）、平均±SD	7.2±1.2	7.3±1.3	7.3±1.2	7.3±1.2
併用薬、n（%）
インスリン	25（22）	31（25）	42（34）	98（27）
メトホルミン	70（62）	78（63）	78（63）	226（63）
GLP-1 RA	15（13）	11（9）	14（11）	40（11）
DPP-4阻害薬	64（57）	70（57）	70（57）	204（57）
インスリン分泌促進薬	57（50）	48（39）	32（26）	137（38）
ACE阻害薬またはARB	113（100）	122（99）	121（98）	356（99）
降圧薬	113（100）	122（99）	122（98）	357（99）
β遮断薬	29（26）	37（30）	27（22）	93（26）
カルシウム拮抗薬	81（72）	82（67）	80（65）	243（68）
利尿薬	26（23）	31（25）	17（14）	74（21）
抗血小板薬	36（32）	37（30）	35（28）	108（30）
スタチン	75（66）	81（66）	72（58）	228（63）

eGFRはCKD-EPI式を用いて算出。日本人参加者には修正版の式を使用。ASCVDはMedDRA version 27.0でコード化。

主要エンドポイント

アジア参加者のベースラインのUACR中央値（四分位範囲）は、併用療法群で645（336～1003）mg/g、フィネレノン群で738（292～1653）mg/g、エンパグリフロジン群で654（362～1233）mg/gであった。無作為化後180日目において、333人のアジア参加者のUACRデータが利用可能であった（表2）。180日目において、アジア参加者の併用療法によるベースラインからのUACR低下は53%（95%CI 44%～60%）であった（表2）。この低下はフィネレノン単独よりも30%大きく（95%CI 12%～45%、P = 0.003）、エンパグリフロジン単独よりも34%大きかった（95%CI 16%～47%、P < 0.001）。

180日目において、欧州/北米参加者の併用療法によるベースラインからのUACR低下は56%（95%CI 49%～62%）であった（表2）。この低下はフィネレノン単独よりも29%大きく（95%CI 12%～43%、P = 0.002）、エンパグリフロジン単独よりも31%大きかった（95%CI 15%～44%、P < 0.001）。

表2：180日目および210日目のベースラインからのUACR変化（アジアおよび欧州/北米）

時点	併用療法（%[95%CI]）	フィネレノン（%[95%CI]）	エンパグリフロジン（%[95%CI]）	併用 vs フィネレノン（%[95%CI]）
アジア
180日目	n=105 -53（-60～-44.2）	n=114 -33（-43～-21）	n=114 -29（-40～-17）	-30（-45～-12） P=0.003
210日目	n=105 -22（-34～-9.3）	n=108 -11（-24～3）	n=112 -14（-26～-0.1）	-12（-29～9）
欧州/北米
180日目	n=134 -56（-62～-49）	n=122 -39（-47～-28）	n=124 -37（-46～-26）	-29（-43～-12） P=0.002
210日目	n=132 -24（-33～-13）	n=118 -16（-27～-4）	n=120 -16（-27～-3）	-9（-25～10）

UACR低下レスポンダー解析

閾値	地域	治療群	レスポンダー/総数	オッズ比（95%CI）
>30%低下	アジア	併用	77/106
	アジア	フィネレノン	54/114	3.02（1.71～5.31）
	アジア	エンパグリフロジン	56/114	2.84（1.61～5.00）
	欧州/北米	併用	91/134
	欧州/北米	フィネレノン	69/122	1.63（0.98～2.72）
	欧州/北米	エンパグリフロジン	67/124	1.82（1.09～3.02）
>40%低下	アジア	併用	67/106
	アジア	フィネレノン	47/114	2.48（1.44～4.27）
	アジア	エンパグリフロジン	43/114	2.88（1.66～4.99）
	欧州/北米	併用	87/134
	欧州/北米	フィネレノン	57/122	2.11（1.28～3.49）
	欧州/北米	エンパグリフロジン	60/124	1.97（1.19～3.25）
>50%低下	アジア	併用	53/106
	アジア	フィネレノン	37/114	2.11（1.22～3.65）
	アジア	エンパグリフロジン	30/114	2.85（1.62～5.03）
	欧州/北米	併用	78/134
	欧州/北米	フィネレノン	47/122	2.22（1.35～3.67）
	欧州/北米	エンパグリフロジン	46/124	2.35（1.42～3.89）

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【バイオマーカー閾値】異常値の基準は、BNP値≧50 pg/mL、NT-proBNP値≧125 pg/mLである。ナトリウム利尿ペプチドの異常値を評価する際には臨床的判断を用い、腎機能障害、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、虚血性・出血性脳卒中、貧血など、ナトリウム利尿ペプチド値を上昇させる可能性のある鑑別診断を考慮する。逆に、肥満患者ではナトリウム利尿ペプチド値が低下する可能性があり、検査の感度が低下する。

推奨 10.38b 糖尿病を有し、ナトリウム利尿ペプチド値が異常な無症候性の患者において、ステージB心不全を同定するために心エコー検査が推奨される。 エビデンスレベル：A

糖尿病患者でナトリウム利尿ペプチド値が異常な場合、心エコー検査が次のステップとして推奨される。これは構造的心疾患のスクリーニングと、拡張機能障害および充満圧上昇の証拠を得るための心エコー・ドップラー指標を評価するためである。この段階では、CVD専門医を含む多職種連携アプローチが推奨され、症候性心不全への進行リスクを低下させる可能性のあるガイドラインに基づく薬物療法戦略を実施する。

1.2 糖尿病患者における無症候性末梢動脈疾患のスクリーニング

糖尿病患者におけるPADのリスクは、糖尿病のない患者よりも高い。PARTNERS（PAD Awareness, Risk, and Treatment: New Resources for Survival）プログラムでは、喫煙または糖尿病の既往歴のある50〜69歳の患者、またはリスク因子にかかわらず70歳以上の患者の30%がPADを有していた。同様に、他のスクリーニング研究では、糖尿病患者の26%がPADを有しており、糖尿病はPADのオッズを85%増加させた。注目すべきは、典型的な跛行症状はまれであり、新たに診断されたPAD患者のほぼ半数が無症候性であったことである。

推奨 10.39 糖尿病を有し、以下の条件に該当する無症候性の患者において、PADの診断により管理が変わる場合は、足関節上腕血圧比（ABI）検査によるPADスクリーニングが推奨される：65歳以上、あらゆる部位の微小血管疾患、足合併症、または糖尿病に起因するあらゆる末端臓器障害。 エビデンスレベル：B

【PADスクリーニングの根拠】ランダム化比較のVIVA（Viborg Vascular）試験では、約10%が糖尿病を有する50,156人の参加者が、腹部大動脈瘤、PAD、高血圧の複合血管スクリーニング群またはスクリーニングなし群にランダム化された。スクリーニングは薬物療法（抗血小板薬、脂質低下薬、降圧薬）の増加、PADおよび冠動脈疾患の入院期間短縮、および死亡率低下と関連していた。

2. 治療

2.1 SGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬

推奨 10.40a 確立したASCVDまたは慢性腎臓病（CKD）を有する2型糖尿病患者において、心血管疾患ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬（GLP-1 RA）を、包括的な心血管リスク減少および/または血糖降下治療計画の一部として推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.40b 確立したASCVD、複数のASCVDリスク因子、またはCKDを有する2型糖尿病患者において、心血管ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬を、心血管イベントリスクを減少させるために推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.40c 確立したASCVD、複数のASCVDリスク因子、またはCKDを有する2型糖尿病患者において、心血管ベネフィットが実証されたGLP-1 RAを、心血管イベントリスクを減少させるために推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.40d 確立したASCVDまたは複数のASCVDリスク因子を有する2型糖尿病患者において、心血管ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬と心血管ベネフィットが実証されたGLP-1 RAの併用療法を、有害な心血管および腎イベントのリスクを相加的に減少させるために考慮してよい。 エビデンスレベル：B

2.2 心不全を有する患者における治療

推奨 10.41a 駆出率が保持された心不全（HFpEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）のいずれかを確立した2型糖尿病患者において、当該集団でベネフィットが証明されたSGLT2阻害薬（SGLT1/2阻害薬を含む）を、心不全の悪化および心血管死のリスクを減少させるために推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.41b 駆出率が保持された心不全または駆出率が低下した心不全のいずれかを確立した2型糖尿病患者において、当該集団でベネフィットが証明されたSGLT2阻害薬を、生活の質を改善するために推奨する。 エビデンスレベル：A

 

2.3 非ステロイド性MRAおよびRAS阻害薬

推奨 10.42 ACE阻害薬またはARBの最大耐用量で治療されているアルブミン尿を伴うCKDを有する2型糖尿病患者において、心血管アウトカムを改善し、CKD進行リスクを減少させるベネフィットが実証された非ステロイド性MRAによる治療を推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.43 確立したASCVDまたは複数のASCVDリスク因子を有する55歳以上の糖尿病患者において、心血管イベントリスクを減少させるためにACE阻害薬またはARB療法を推奨する。 エビデンスレベル：A

3. SGLT2阻害薬の心血管・腎保護効果

3.1 心血管アウトカム試験

エンパグリフロジン（10 mgまたは25 mg/日）およびカナグリフロジン（100または300 mg/日）を用いた大規模心血管アウトカム試験の結果は、いずれかの薬剤による治療が心筋梗塞、脳卒中、または心血管死の発生率を低下させることを示した。ダパグリフロジン（10 mg/日）の主要心血管アウトカム試験では、心筋梗塞、脳卒中、または心血管死の共主要評価項目の減少は示されなかったが、心不全による入院または心血管死の共主要複合評価項目の発生率は有意に低く、これは心不全による入院への効果によるものであった。

心不全入院に対する効果

■ EMPA-REG OUTCOME試験：試験参加者の10%のみが心不全の既往歴を有していたが、エンパグリフロジンによる治療は心不全による入院の相対リスクを35%減少させた。

■ CANVASプログラム：カナグリフロジン投与群では心不全による入院が33%減少し、登録された患者の14%のみが心不全の既往歴を有していた。

■ DECLARE-TIMI 58試験：試験参加者の10%のみが心不全の既往歴を有していたが、ダパグリフロジンは心血管死亡率および心不全による入院を17%減少させた。この効果は心不全の既往歴の有無にかかわらず、複数の研究サブグループで一貫していた。

■ SCORED試験：SGLT1/2阻害薬であるソタグリフロジンへのランダム化は、2型糖尿病、CKD、およびCVDリスクを有する患者において、主要評価項目である心血管死、心不全による入院、および心不全による緊急受診を減少させた。

3.2 腎アウトカム試験

SGLT2阻害薬がCKD患者の腎アウトカムを主要評価項目として評価した3つの大規模臨床試験がある。注目すべきは、SGLT2阻害薬の血糖降下効果はeGFR<45 mL/min/1.73 m²で減弱するが、腎および心血管ベネフィットはeGFR 20 mL/min/1.73 m²という低値でも、血糖に有意な変化がなくても認められた点である。

■ CREDENCE試験：2型糖尿病、UACR≧300〜5,000 mg/gクレアチニン、eGFR範囲30〜90 mL/min/1.73 m²（平均eGFR 56 mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿>900 mg/日）の成人4,401人を対象としたカナグリフロジンのプラセボ対照試験。主要複合評価項目は腎不全、血清クレアチニンの倍増、または腎・心血管死であった。カナグリフロジンは主要評価項目を30%減少、腎不全単独を32%減少、心血管死/心不全入院を31%減少させた。

■ DAPA-CKD試験：4,304人の参加者（67.5%が2型糖尿病、32.5%が非糖尿病性CKD）、eGFR 25〜75 mL/min/1.73 m²、中央値UACR 949 mg/g。主要評価項目（eGFR≧50%低下、腎不全、腎死亡）のHRは0.61（95%CI 0.51-0.72、P<0.001）。腎複合（eGFR≧50%持続低下、腎不全、腎死亡）のHRは0.56（95%CI 0.45-0.68、P<0.001）。心血管死または心不全入院の複合のHRは0.71（95%CI 0.55-0.92、P=0.009）。全死亡はプラセボ群と比較してダパグリフロジン群で減少した（P<0.004）。

■ EMPA-KIDNEY試験：eGFR 20〜45 mL/min/1.73 m²未満、またはeGFR 45〜90 mL/min/1.73 m²でUACR≧200 mg/gクレアチニンの腎疾患を有する参加者を登録。6,609人の参加者のうち約半数が糖尿病を有していた。エンパグリフロジン治療群は腎疾患進行リスクおよび心血管死リスクが低かった：HR 0.72（95%CI 0.64-0.82、P<0.001）。

4. GLP-1受容体作動薬の心血管保護効果

4.1 主要心血管アウトカム試験

GLP-1 RAであるリラグルチド（1日1回）、セマグルチド、アルビグルチド、エフペグレナチド、デュラグルチド（いずれも週1回）を用いた試験の結果は、すべて主要動脈硬化性心血管アウトカム（心筋梗塞、脳卒中、または心血管死）の減少のエビデンスを示した。

【主要試験】

• LEADER試験（リラグルチド）
• SUSTAIN-6試験（セマグルチド）
• REWIND試験（デュラグルチド）
• AMPLITUDE-O試験（エフペグレナチド）
• Harmony Outcomes試験（アルビグルチド）

経口セマグルチドも心血管ベネフィットを実証した。一方、リキシセナチドおよび徐放性エキセナチドは心血管アウトカムの主要評価項目においてプラセボに対して優越性を示さなかったため、CVDリスク減少には推奨されない。

4.2 心不全入院に対する効果

最近発表されたGLP-1 RA登録試験のメタ解析では、一般的に使用されている薬剤であるデュラグルチド、リラグルチド、セマグルチド（皮下および経口の両方）を含む試験において、心不全による入院リスクの14%相対減少（HR 0.86、95%CI 0.79-0.93）が示された。

これらのメタ解析に含まれた試験は、2型糖尿病と確立したASCVDまたはASCVDの高リスクを有する患者を対象としていたが、確立した心不全を有する患者を対象とした試験としてデザインされたものではなかった。さらに、2型糖尿病とCKDを有する患者を対象としたセマグルチドのランダム化プラセボ対照試験であるFLOW試験では、心不全が事前に規定されたアウトカムであり、活性セマグルチドにランダム化された患者において心不全リスクの有意な減少が認められた。

4.3 腎アウトカムへの効果

【主要試験における腎保護効果】

■ LEADER試験：リラグルチドはプラセボと比較して、新規または悪化する腎症（持続性顕性アルブミン尿、血清クレアチニンの倍増、腎不全、または腎死亡の複合）のリスクを22%減少させた。

■ REWIND試験：デュラグルチドは腎複合アウトカム（eGFR≧40%持続低下、腎不全、または腎関連死のリスク）を25%減少させた。

■ SUSTAIN-6試験：セマグルチドは新規または悪化する腎症（持続性UACR>300 mg/gクレアチニン、血清クレアチニンの倍増、または腎不全の複合）のリスクを36%減少させた。

FLOW試験の詳細

FLOW試験は、GLP-1 RAセマグルチドが2型糖尿病とCKDを有する患者において腎保護効果を有することを実証した。この試験では、eGFRレベルおよび/またはアルブミン尿レベルで定義された重大な腎疾患を有する3,533人の参加者（すべての参加者がアルブミン尿レベル100 mg/g以上）を登録した。主要評価項目は、最初の主要腎疾患イベント（eGFR>50%低下の発症、持続的なeGFR<15 mL/min/1.73 m²の発症、透析または移植の開始、腎死亡、および心血管死）と定義された。この試験は、事前に規定されたアウトカムに到達したため早期に中止された。セマグルチド投与群はプラセボ群と比較して24%低いHRを示した。

5. 非ステロイド性MRA（フィネレノン）

フィネレノンは非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nsMRA）であり、糖尿病とCKDを有する患者を対象としたFIDELIO-DKDおよびFIGARO-DKD試験を含む研究で検討されている。

5.1 FIDELIO-DKD試験

【試験デザイン】2型糖尿病とCKDを有する5,734人を対象とした二重盲検プラセボ対照試験。適格参加者は、UACR 30〜<300 mg/gでeGFR 25〜<60 mL/min/1.73 m²かつ糖尿病性網膜症を有する、またはUACR 300〜5,000 mg/gでeGFR 25〜<75 mL/min/1.73 m²であった。カリウム値は≦4.8 mmol/Lが必要であった。参加者の平均年齢は65.6歳、30%が女性であった。平均eGFRは44.3 mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿は852 mg/g（四分位範囲446〜1,634 mg/g）であった。

【主要評価項目】腎不全、ベースラインからeGFR≧40%の持続低下、または腎死亡の複合。フィネレノン群でプラセボ群と比較して減少：HR 0.82（95%CI 0.73-0.93、P=0.001）

【二次評価項目】心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、または心不全による入院の複合：HR 0.86（95%CI 0.75-0.99、P=0.03）

【安全性】高カリウム血症による中止はフィネレノン群で2.3%、プラセボ群で0.9%であった。高カリウム血症による死亡はなかった。注目すべきは、全体の4.5%のみがSGLT2阻害薬で治療されていたことである。

5.2 FIGARO-DKD試験

【試験デザイン】2型糖尿病とCKDでUACR上昇（30〜<300 mg/gクレアチニン）かつeGFR 25〜90 mL/min/1.73 m²の患者における心血管イベント減少に対するフィネレノンの安全性と有効性を評価。7,352人を登録（フィネレノン群3,686人、プラセボ群3,666人）。参加者の平均年齢は64.1歳（31%女性）、追跡期間中央値は3.4年。HbA1c中央値は7.7%、平均収縮期血圧は136 mmHg、平均GFRは67.8 mL/min/1.73 m²であった。駆出率低下型心不全およびコントロール不良の高血圧を有する患者は除外された。

【主要評価項目】心血管死、心筋梗塞、脳卒中、および心不全による入院の複合。フィネレノン群はプラセボ群と比較して13%減少（12.4% vs 14.2%）：HR 0.87（95%CI 0.76-0.98、P=0.03）。この効果は主に心不全入院の減少によるものであった：3.2% vs 4.4%（HR 0.71、95%CI 0.56-0.90）。

【二次評価項目】腎不全において36%減少：0.9% vs 1.3%（HR 0.64、95%CI 0.41-0.995）。高カリウム血症の発現率はフィネレノン群で10.8%、プラセボ群で5.3%であったが、高カリウム血症による中止はわずか1.2%であった。

5.3 FIDELITY統合解析

FIDELITY事前規定統合有効性・安全性解析は、FIGARO-DKDおよびFIDELIO-DKD両試験の参加者（n=13,171人）を統合し、CKDの重症度スペクトラム全体での評価を可能にした。両試験の対象集団は異なっていた（若干の重複あり）が、試験デザインは類似していた。

【心血管複合評価項目】心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全入院の複合においてフィネレノン群 vs プラセボ群で14%減少（12.7% vs 14.4%）：HR 0.86（95%CI 0.78-0.95、P=0.002）

【腎複合評価項目】ベースラインから≧4週間にわたるeGFR≧57%持続低下または腎死亡の複合においてフィネレノン群 vs プラセボ群で23%減少（5.5% vs 7.1%）：HR 0.77（95%CI 0.67-0.88、P<0.001）。FIDELITY統合試験解析は、ベースラインのASCVD既往の有無にかかわらず（HFrEFを除く）、CKDの全スペクトラムにおけるフィネレノンの心血管および腎アウトカムへの肯定的な効果を確認し強化するものである。

5.4 FINEARTS-HF試験（HFpEF）

選択的非ステロイド性MRAであるフィネレノンは、症候性HFpEF（駆出率≧40%）患者を対象としたFINEARTS-HF試験で検討され、心不全悪化イベント総数または心血管死のリスクを16%減少させることが示された：レート比 0.84（95%CI 0.74-0.95）。登録参加者の41%が2型糖尿病を有していた。

6. SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の併用療法

SGLT2阻害薬、GLP-1 RA、MRAを直接比較した研究はないが、これらの薬剤の作用機序は異なり、血糖降下とは独立している。そのため、併用療法が心血管および腎アウトカムの両方に有益である可能性があることが提唱されており、そのエビデンスが増加している。

6.1 SGLT2阻害薬とGLP-1 RAの併用

人口ベースコホート研究では、GLP-1 RAまたはSGLT2阻害薬のいずれかを服用している患者と、他方のクラスの治療を追加した患者（GLP-1 RAにSGLT2阻害薬を追加、またはその逆）を比較した。SGLT2阻害薬治療にGLP-1 RAを追加した場合、9ヶ月の追跡期間中央値後、GLP-1 RA単独療法と比較して主要有害心血管イベントリスクが30%低下、重篤な腎イベントリスクが57%低下した。GLP-1 RAにSGLT2阻害薬を追加した場合、SGLT2阻害薬単独と比較して主要有害心血管イベントリスクが29%低下した。FLOW試験の事前規定解析では、SGLT2阻害薬の併用は2型糖尿病とCKDを有する参加者におけるセマグルチドの腎および心血管アウトカムへの全体的なベネフィットに影響を与えなかったが、ベースラインでのSGLT2阻害薬使用が限定的であったことがこれらの結果に影響を与えた可能性がある。

6.2 CONFIDENCE試験（フィネレノンとエンパグリフロジンの併用）

最近のCONFIDENCE（Combination Effect of Finerenone and Empagliflozin in Participants With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Using a Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio End Point）試験は、初めて発表された併用療法試験である。3つのランダム化群（フィネレノン単独、エンパグリフロジン単独、または両剤併用）があった。参加者はCKD（eGFR>30かつ<90 mL/min/1.73 m²）でアルブミン尿（UACR>100かつ<5,000 mg/g）を有する2型糖尿病患者であった。

フィネレノンとエンパグリフロジンの同時開始により、180日目のUACRが併用療法で52%減少し、これはエンパグリフロジン単独よりも32%、フィネレノン単独よりも29%大きかった。この試験は、2型糖尿病とCKDの状況における腎疾患進行を遅延させるための初期併用療法を支持するものである。

6.3 メタ解析からのエビデンス

これまでに報告された試験のメタ解析は、GLP-1 RAとSGLT2阻害薬が、2型糖尿病と確立したASCVDを有する患者において、動脈硬化性主要有害心血管イベントのリスクを同程度に減少させることを示唆している。SGLT2阻害薬とGLP-1 RAはまた、確立したASCVD、ASCVDの複数のリスク因子、またはアルブミン尿性腎疾患を有する患者において、心不全入院および腎疾患進行のリスクを減少させる。

2型糖尿病と確立したASCVD、複数のASCVDリスク因子、またはCKDを有する患者において、心血管ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬または心血管ベネフィットが実証されたGLP-1 RA、あるいはその両方が、主要有害心血管イベントおよび/または心不全入院のリスクを減少させるために推奨される。新たなデータは、両クラスの薬剤の使用が心血管および腎アウトカムに相加的なベネフィットをもたらすことを示唆している。したがって、これらの薬剤クラスに関連する補完的なアウトカムベネフィットを提供するために、SGLT2阻害薬とGLP-1 RAの併用療法を考慮してよく、これらのベネフィットは血糖管理とはほとんど独立している。

図10.6：2型糖尿病患者におけるASCVD予防へのアプローチ

以下のフローチャートは、2型糖尿病患者における動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）予防のための段階的アプローチを示している。

【基盤】栄養・生活習慣＋血圧管理

 

▼ 確立したASCVDを有するか？

YES • 高強度スタチン² • GLP-1 RA • SGLT2阻害薬 ↓ 2つ以上の血管床にASCVDがあるか、 または1つの血管床で65歳以上か？

NO → ASCVDリスクが高いか？ ⁴ YESの場合: • 高強度スタチン² • GLP-1 RA • SGLT2阻害薬 NOの場合: • 中〜高強度スタチン²

 

YESの場合: 全身性抗凝固療法や二剤併用抗血小板療法を必要としない、かつ他の禁忌がない患者で、以下を考慮： • アスピリン 81 mg/日 かつ • リバーロキサバン 2.5 mg 1日2回³

NOの場合: • アスピリン 81 mg 1日1回   または クロピドグレル 75 mg 1日1回

 

【脚注】

1. ASCVDは、急性冠症候群または心筋梗塞、狭心症、冠動脈心疾患（血行再建の有無を問わず）、その他の動脈血行再建術、脳卒中、または動脈硬化性と推定される末梢動脈疾患の既往歴と定義される。
2. スタチン不耐の場合、実証されたベネフィットを有する非スタチン薬を考慮すべきである。
3. 少なくとも2つの血管床に動脈硬化性疾患がある、または1つの血管床で65歳以上の患者で、出血リスクの増加（最近（1年以内）の脳卒中、腎不全、LVEF<30%）がなく、二剤併用抗血小板療法や全身性抗凝固療法を必要としない場合に、低用量リバーロキサバンを考慮する。
4. ASCVDの高リスク患者には、左室肥大や網膜症などの末端臓器障害を有する患者、または複数のCV危険因子（高齢、高血圧、喫煙、脂質異常症、CKD、肥満など）を有する患者が含まれる。

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急性腎障害

急性腎障害（AKI）は、通常短期間（数時間から数日）以内に腎機能が急速に低下することと定義され、血清クレアチニンの上昇および/または尿量の減少を特徴とする。糖尿病患者は非糖尿病患者よりもAKIのリスクが高い。透析を必要とするAKIによる入院率は、糖尿病のない成人と比較して糖尿病のある成人で5倍高い（リスク比5.0; 95%CI 4.8-5.1）。

AKIのその他のリスク因子には、既存のCKD、腎障害を引き起こす薬剤（例：非ステロイド性抗炎症薬）の使用、特定の静脈内造影剤（例：ヨード造影剤）、および腎血流と腎内血行動態を変化させる薬剤の使用が含まれる。特に、多くの降圧薬（例：利尿薬、ACE阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬[ARB]）は、血管内容量、腎血流、および/または糸球体濾過を減少させる可能性がある。

SGLT2阻害薬が、特に利尿薬または糸球体濾過を減少させる他の薬剤と併用した場合に、容量減少を通じてAKIを促進する可能性があるという懸念があった。しかし、進行した腎疾患または正常な腎機能を有する高CVDリスクのランダム化比較試験では、これは事実ではないことが判明した。非ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nsMRA）は、腎疾患進行を遅らせるために使用された場合、AKIのリスクを増加させない。AKIの適時な同定と治療は重要であり、AKIは進行性CKDおよびその他の不良な健康アウトカムのリスク増加と関連するためである。

レニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬（ACE阻害薬やARBなど）による血清クレアチニンの上昇（ベースラインから最大30%）は、AKIと混同してはならない。ACCORD BP試験の解析では、血清クレアチニンが最大30%上昇する厳格な血圧低下に割り付けられた参加者では、死亡率や進行性腎疾患の増加がなかったことが示された。SPRINT試験で厳格な血圧管理に割り付けられた個人では、eGFRの低下にもかかわらず、尿細管機能（β2-ミクログロブリン、α1-ミクログロブリン、およびウロモジュリン）、障害（インターロイキン-18、腎障害分子1、および好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン）、炎症（単球走化性蛋白質1）、および修復（ヒト軟骨糖蛋白40）の尿バイオマーカーは増加しなかった。

したがって、容量減少がない場合、血清クレアチニンの上昇（<30%）のためにACE阻害薬とARBを中止すべきではない。SGLT2阻害薬およびグルカゴン様ペプチド1受容体作動薬（GLP-1 RA）の開始時にも、尿細管糸球体フィードバックの血行動態変化により同様のクレアチニン上昇が見られ、薬剤を中止すべきではない。

サーベイランス

アルブミン尿とeGFRの両方を年1回モニタリングして、CKDの適時な診断、CKD進行のモニタリング、AKIを含む重複する腎疾患の検出、CKD合併症のリスク評価、適切な薬剤投与、および腎臓内科への紹介が必要かどうかの判断を可能にすべきである。

既存の腎疾患を有する人では、アルブミン尿とeGFRは、CKDの進行、別の重複する腎疾患の原因の発症、AKI、または上記のような薬剤のその他の効果により変化する可能性がある。血清カリウムは、利尿薬で治療されている個人でもモニタリングすべきであり、これらの薬剤は心血管リスクと死亡率に関連する低カリウム血症を引き起こす可能性があるためである。

eGFR <60 mL/min/1.73 m²でACE阻害薬、ARB、またはミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）を投与されている個人では、高カリウム血症を評価するため定期的に血清カリウムを測定すべきである。さらに、このより低いeGFR範囲の人では、薬剤投与量を確認し、腎毒性物質（例：非ステロイド性抗炎症薬およびヨード造影剤）への曝露を最小限に抑え、潜在的なCKD合併症について評価すべきである（表11.2）。

表11.2：慢性腎臓病の選択された合併症のスクリーニング

合併症	身体所見および検査評価
血圧 >130/80 mmHg	血圧、体重、BMI
容量過負荷	病歴、身体診察、体重
電解質異常	血清電解質
代謝性アシドーシス	血清電解質
貧血	ヘモグロビン；適応があれば鉄、鉄飽和度、フェリチン検査
代謝性骨疾患	血清カルシウム、リン、PTH、ビタミン25(OH)D

CKD合併症は一般的にeGFRが60 mL/min/1.73 m²未満（G3期CKD以上）になると多くなり、CKDが進行するにつれてより一般的かつ重症化する。血圧上昇と容量過負荷の評価は可能な限り全ての臨床接触時に行うべきであり、検査評価は一般的にG3期CKDでは6〜12ヵ月毎、G4期CKDでは3〜5ヵ月毎、G5期CKDでは1〜3ヵ月毎、または症状や治療変更の評価に応じて必要となる。

アルブミン尿の年1回の定量的評価は、アルブミン尿の診断、最大耐容量までのACE阻害薬またはARB療法の開始、および血圧目標の達成に必要である。腎機能の早期変化は、eGFRの変化前にアルブミン尿の増加により検出される可能性があり、これは心血管リスクにも大きく影響する。継続的なサーベイランスにより、治療への反応と疾患進行の両方を評価でき、ACE阻害薬またはARB療法への参加評価にも役立つ可能性がある。

さらに、2型糖尿病患者を対象としたACE阻害薬またはARB療法の臨床試験では、アルブミン尿を<300 mg/gクレアチニンまたはベースラインから>30%減少させることが、腎臓および心血管アウトカムの改善と関連しており、UACRの最大限の減少を目指して薬剤を漸増すべきであるという推奨につながっている。なぜなら、UACRが上昇している場合は残存リスクが継続するためである。アルブミン尿の減少は、腎保護のために処方された薬剤の有効性を評価するためにも重要であり、SGLT2阻害薬とフィネレノンの両方で、その有益な効果の大部分がアルブミン尿の減少により媒介されることが示されている。アルブミン尿を低下させる介入については表11.3を参照。

表11.3：アルブミン尿を低下させる介入

アルブミン尿を低下させる介入

• 血糖管理

• 血圧管理

• ACE阻害薬またはARBによる治療

• 禁煙

• 減量

• 食事パターンの変更（塩分摂取量および/または蛋白質摂取量の減少）

• 身体活動

• SGLT2阻害薬、MRA、またはGLP-1 RAによる治療

RAS阻害の最適以下での実臨床データは、心血管および腎アウトカムへの利益が低下することを示している。アルブミン尿の寛解は自然に起こる可能性があり、アルブミン尿の変化と臨床アウトカムの関連を評価したコホート研究では、全体的に心血管および腎アウトカムの利益が報告されている。

CKD合併症の有病率はeGFRと相関する。eGFRが<60 mL/min/1.73 m²の場合、CKD合併症のスクリーニングが必要である（表11.2）。腎不全に進行する可能性が高い個人では、B型肝炎ウイルスに対する早期ワクチン接種が必要である（予防接種に関するさらなる情報については第4章「包括的医学的評価と併存疾患の評価」を参照）。

推奨 11.2 CKDとアルブミン尿≥300 mg/gを有する患者では、CKD進行を遅らせるため尿中アルブミンを≥30%減少させることを目標とする。 B

予防

糖尿病患者におけるCKDの唯一の証明された一次予防介入は、血糖管理（A1C目標7%）と血圧管理（<130/80 mmHg）である。高血圧またはアルブミン尿がない状態でのCKD発症を予防するRAS阻害薬またはその他の介入のエビデンスはない。したがって、米国糖尿病学会は、CKD発症予防のみを目的としたこれらの薬剤のルーチン使用を推奨しない。

2023年にGRADE（Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study）が発表された。この大規模前向き研究では、メトホルミン単剤療法を受けている2型糖尿病患者において、リラグルチド、シタグリプチン、グリメピリド、およびインスリングラルギンをA1C目標の達成と維持に関して比較し、腎臓および心血管エンドポイントを副次的アウトカムとして検討した。2013年7月から2017年8月までに合計5,047人の参加者が登録され、平均5年間追跡された。登録時にほぼ全ての参加者に腎疾患の徴候がなかった。予防に関して、これらの薬剤間で腎保護効果に差は観察されなかった。注目すべきことに、SGLT2阻害薬は研究開始時にはルーチンで利用可能ではなかったため、研究に含まれていなかった。

 

介入

栄養

非透析依存のG3〜G5期CKD患者では、蛋白質摂取量を約0.8 g/kg体重/日（推奨1日摂取量）とすべきである。より高い蛋白質摂取量と比較して、このレベルはGFR低下を遅らせ、時間の経過とともにより大きな効果のエビデンスがあった。より高い蛋白質摂取量（1日カロリーの>20%または>1.3 g/kg/日）は、アルブミン尿の増加、より急速な腎機能低下、およびCVD死亡率と関連しており、したがって避けるべきである。

CKDと糖尿病を有する人では、推奨1日摂取量の0.8 g/kg/日を下回る蛋白質摂取は、血糖値、心血管リスク指標、またはGFR低下の経過を変化させないため推奨されない。全米腎臓財団KDOQI（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative）および国際腎栄養代謝学会は、腎保護のためより低い蛋白質摂取量（0.6〜0.8 g/kg/日）を推奨し、このより低いレベルは比較的安全であると述べている。しかし、糖尿病におけるCKDについては、専門家グレードは「意見」のみである。低蛋白質食事パターンは、CKD患者の栄養管理に経験のある医療専門家の指導の下でのみ行うべきである。

食事性ナトリウムの制限（<2,300 mg/日）は、血圧管理と心血管リスク低減に有用である可能性があり、血清カリウム濃度を管理するためにカリウム摂取量の個別化が必要な場合がある。これらの介入は、ナトリウムとカリウムの尿中排泄が障害される可能性のあるeGFR低下患者にとって最も重要である可能性がある。透析患者では、蛋白質エネルギー消耗が一部の透析患者にとって大きな問題であるため、より高い蛋白質摂取量を検討すべきである。ナトリウムおよびカリウム摂取量の推奨は、併存疾患、薬剤使用、血圧、および検査データに基づいて個別化すべきである。登録栄養士による医療栄養療法は、CKD患者のナトリウムおよび蛋白質摂取目標を達成するのに非常に成功している。

推奨 11.3 G3期以上のCKD患者では、一般集団と同様に蛋白質摂取量を0.8 g/kg体重/日とすべきである。A 透析患者では、蛋白質エネルギー消耗が一部の透析患者にとって大きな問題であるため、蛋白質摂取量1.0〜1.2 g/kg/日を検討すべきである。 B

血糖目標

正常血糖に近づけることを目標とした厳格な血糖降下は、大規模ランダム化研究において、1型糖尿病および2型糖尿病患者のアルブミン尿の発症と進行を遅らせ、eGFR低下を減少させることが示されている。1型糖尿病のDCCT/EDIC研究ではインスリン単独が血糖降下に使用され、2型糖尿病の臨床試験ではさまざまな薬剤が使用されており、血糖降下自体がCKDとその進行を予防するのに役立つという結論を裏付けている。血糖降下療法のCKDへの効果は、A1C目標の設定に役立っている。

CKDの存在は、厳格な血糖降下のリスクと利益、およびいくつかの特定の血糖降下薬に影響を与える。厳格な血糖管理の有害事象（低血糖と死亡率）は、ベースラインで腎疾患を有する人で増加した。さらに、厳格な血糖管理の効果がeGFRアウトカムの改善として現れるまでには、2型糖尿病で少なくとも2年、1型糖尿病で10年以上のタイムラグがある。

したがって、実質的な併存疾患を有する既存のCKD患者の一部では、低血糖のリスクを低下させるために治療を強化しない（すなわち、A1C目標をより高くする）場合がある。A1Cレベルはまた、進行したCKD病期では信頼性が低くなる。したがって、より短い期間（15〜30日）の平均血糖を反映する糖化アルブミンとフルクトサミンは、臨床管理に役立つ。

推奨 11.4 CKDのリスクを低減するか、またはCKD進行を遅らせるため、血糖管理を最適化する（図9.4参照）。 A

血圧とACE阻害薬/ARBの使用

推奨事項

推奨 11.5 安全に達成可能であれば、CKD患者の治療中血圧目標は<130/80 mmHgとする。収縮期血圧目標<120 mmHgおよび/または血圧変動の低減を奨励すべきである。 A

推奨 11.6a 糖尿病と高血圧を有する非妊娠患者では、中等度上昇のアルブミン尿（UACR 30〜299 mg/gクレアチニン）を有する患者にACE阻害薬またはARBが推奨され B、高度上昇のアルブミン尿（UACR ≥300 mg/gクレアチニン）および/またはeGFR <60 mL/min/1.73 m²を有する患者には、腎疾患の進行を予防し心血管イベントを減少させるため、最大耐容量まで強く推奨される。A 一方のクラスが忍容されない場合、他方に置き換えるべきである。 B

推奨 11.6b ACE阻害薬、ARB、およびMRAを使用する場合、開始時および臨床的に適切な場合は定期的にeGFRの低下と血清カリウム値の上昇をモニタリングする。B 利尿薬を使用する場合、開始時または用量変更後7〜14日および臨床的に適切な場合は定期的にルーチンの診察時に低カリウム血症をモニタリングする。 B

推奨 11.6c 正常血圧、正常UACR（<30 mg/gクレアチニン）、および正常eGFRを有する糖尿病患者では、CKDの一次予防のためのACE阻害薬またはARBは推奨されない。 A

推奨 11.6d 細胞外液量減少の徴候がない個人では、血清クレアチニンの軽度から中等度の上昇（≤30%）に対してレニン-アンジオテンシン系阻害を継続する。 A

ACE阻害薬とARBは、アルブミン尿を伴うCKD患者および糖尿病患者（CKDの有無にかかわらず）の高血圧治療の管理の中心であり続けている。実際、SGLT2阻害薬、GLP-1 RA、またはnsMRA効果の利益を評価したすべての試験は、ACE阻害薬またはARBで治療中の個人で実施され、一部の試験では最大耐容量まで投与されていた。

高血圧はCKDの発症と進行の強力なリスク因子である。降圧療法はアルブミン尿のリスクを低減し、1型または2型糖尿病で確立したCKD（eGFR <60 mL/min/1.73 m²およびUACR ≥300 mg/gクレアチニン）を有する人では、ACE阻害薬またはARB療法は腎不全への進行リスクを低減する。さらに、降圧療法は心血管イベントのリスクを低減する。

血圧レベル<130/80 mmHgは、CVD死亡率を低減し、すべての糖尿病患者でCKD進行を遅らせるために推奨される。より低い血圧目標（例：収縮期血圧<120 mmHg）は、個人の予想される利益とリスクに基づいて検討されるべきである。CKD患者はCKD進行（特にアルブミン尿を有する患者）およびCVDのリスクが高いため、より低い血圧目標は、特に高度上昇のアルブミン尿（≥300 mg/gクレアチニン）を有する個人では、一部の症例で適切である可能性がある。

血圧変動または経時的な血圧レベルの個人内変動は、CKD患者でより頻繁かつ大きい。血圧変動は、人口統計学的および従来のリスク因子の調整後、10 mmHgの上昇ごとに腎不全リスクの47%増加と関連していた（ハザード比[HR] 1.47; 95%CI 1.09-1.99）。

BPROAD試験

糖尿病における血圧管理目標（BPROAD）は、糖尿病とCVDリスク上昇を有する12,821人を、収縮期血圧目標≤120 mmHgの厳格治療群または収縮期血圧目標≤140 mmHgの標準治療群に最大5年間ランダム化した非盲検試験であり、厳格収縮期血圧群で非致死性脳卒中、非致死性心筋梗塞、心不全、または心血管死の21%減少を認めた。厳格治療群では標準治療群と比較してアルブミン尿の発症も減少した（11.29 vs. 13.84イベント/100人年）（HR 0.87; 95%CI 0.77-0.97）。CKD進行とCKD発症の発生率は同様であった。

男性退役軍人の観察研究では、収縮期血圧低下の有益な効果があったが、拡張期血圧が<70 mmHgでない場合に限られた。

ACE阻害薬またはARBは、糖尿病、高血圧、eGFR <60 mL/min/1.73 m²、およびUACR ≥300 mg/gクレアチニンを有する人において、CKD進行予防への証明された利益があるため、血圧治療の優先される第一選択薬である。ACE阻害薬とARBは同様の利益とリスクを持つと考えられている。より低いレベルのアルブミン尿（30〜299 mg/gクレアチニン）では、試験で最大耐容量のACE阻害薬またはARB療法は、より高度のアルブミン尿（≥300 mg/gクレアチニン）への進行を減少させ、CKD進行を遅らせ、心血管イベントを減少させたが、腎不全への進行は減少させなかった。

高血圧を伴わない中等度上昇のアルブミン尿（30〜299 mg/gクレアチニン）に対してACE阻害薬またはARBがしばしば処方されるが、この設定で腎アウトカムを改善するかどうかを判定するアウトカム試験は実施されていない。さらに、2つの長期二重盲検研究では、正常血圧で高アルブミン尿（かつては微量アルブミン尿、30〜299 mg/gクレアチニン）を伴う/伴わない1型および2型糖尿病患者において、ACE阻害薬またはARBのいずれも腎保護効果を示さなかった。

ACE阻害薬とARBは、血清クレアチニンが上昇するという懸念のため、最大耐容量で投与されないことが多い。腎疾患進行の遅延においてACE阻害薬とARBの有効性を示したすべての臨床試験では、最大耐容量が使用されたため、薬剤は耐容性に応じて増量すべきである。さらに、eGFR <30 mL/min/1.73 m²の糖尿病患者において、死亡率とCKD進行の遅延の両方に対するアウトカム利益を示す研究が現在ある。

さらに、関連する高カリウム血症を伴わずに血清クレアチニン上昇が30%に達した場合、RAS阻害は継続すべきである。

SGLT2阻害薬とRAS阻害の相互作用

ACE阻害薬またはARB療法を受けている糖尿病および/またはCKD患者において、SGLT2阻害薬の開始は、非使用者と比較して、高カリウム血症のリスク低下（HR 0.89 [95%CI 0.82-0.96]）およびACE阻害薬またはARB療法中止の減少（36% vs. 45%; P < 0.001）と関連していた。アルブミン尿を伴うCKD患者を対象としたSGLT2阻害薬の2つのランダム化二重盲検プラセボ対照イベント駆動型試験の共同解析では、ベースラインUACR ≥1,000 mg/gの個人でACE阻害薬またはARB阻害中止に対する相対効果がより顕著であった（統合HR 0.77; 95%CI 0.63-0.94; P-heterogeneity = 0.009）。

最近の後ろ向き解析

2つの最近の大規模後ろ向き解析は、CKD患者における最大耐容量のACE阻害薬とARBの使用をさらに支持している。Ku et al.は、CKD（eGFR <60 mL/min/1.73 m²と定義）患者11,800人を含む17試験をレビューし、82%が糖尿病であった。著者らは、3ヵ月間で<13%のeGFR低下または1ヵ月間で<21%のeGFR低下が、より良い長期腎アウトカムと関連していたと報告した。

Hattori et al.は、2005年から2021年の間にeGFR 10〜60 mL/min/1.73 m²でACE阻害薬またはARBを中止した（通常、高カリウム血症またはAKIのため）6,065人の参加者（約40%が糖尿病）を評価し、ACE阻害薬またはARBを再開した人は、より良い長期腎アウトカムとより低い死亡率を有していたことを見出した（ACE阻害薬またはARBを再開した人では高カリウム血症に有意差はなかった）。これらの研究の長所と短所を詳述した付随論説もある。

腎疾患がない場合、ACE阻害薬またはARBは血圧管理に有用であるが、チアジド様利尿薬やジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬を含む代替クラスの降圧療法より優れていることは証明されていない。正常尿中アルブミン排泄を有する2型糖尿病患者の試験では、ARBはアルブミン尿の発症を減少または抑制したが、心血管イベントの発生率を増加させた。アルブミン尿も高血圧もない1型糖尿病患者の試験では、ACE阻害薬またはARBは腎生検で評価された糸球体症の発症を予防しなかった。これは、2型糖尿病患者を対象とした同様の試験でさらに裏付けられた。

2つの臨床試験がACE阻害薬とARBの併用を検討し、CVDまたはCKDへの利益を認めず、薬剤の併用はより高い有害事象率（高カリウム血症および/またはAKI）を有していた。したがって、ACE阻害薬とARBの併用は避けるべきである。

SGLT2阻害薬とRAS阻害の相互作用

ACE阻害薬またはARB療法を受けている糖尿病および/またはCKD患者において、SGLT2阻害薬の開始は、非使用者と比較して、高カリウム血症のリスク低下（HR 0.89 [95%CI 0.82-0.96]）およびACE阻害薬またはARB療法中止の減少（36% vs. 45%; P < 0.001）と関連していた。アルブミン尿を伴うCKD患者を対象としたSGLT2阻害薬の2つのランダム化二重盲検プラセボ対照イベント駆動型試験の共同解析では、ベースラインUACR ≥1,000 mg/gの個人でACE阻害薬またはARB阻害中止に対する相対効果がより顕著であった（統合HR 0.77; 95%CI 0.63-0.94; P-heterogeneity = 0.009）。

最近の後ろ向き解析

2つの最近の大規模後ろ向き解析は、CKD患者における最大耐容量のACE阻害薬とARBの使用をさらに支持している。Ku et al.は、CKD（eGFR <60 mL/min/1.73 m²と定義）患者11,800人を含む17試験をレビューし、82%が糖尿病であった。著者らは、3ヵ月間で<13%のeGFR低下または1ヵ月間で<21%のeGFR低下が、より良い長期腎アウトカムと関連していたと報告した。

Hattori et al.は、2005年から2021年の間にeGFR 10〜60 mL/min/1.73 m²でACE阻害薬またはARBを中止した（通常、高カリウム血症またはAKIのため）6,065人の参加者（約40%が糖尿病）を評価し、ACE阻害薬またはARBを再開した人は、より良い長期腎アウトカムとより低い死亡率を有していたことを見出した（ACE阻害薬またはARBを再開した人では高カリウム血症に有意差はなかった）。これらの研究の長所と短所を詳述した付随論説もある。

腎疾患がない場合、ACE阻害薬またはARBは血圧管理に有用であるが、チアジド様利尿薬やジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬を含む代替クラスの降圧療法より優れていることは証明されていない。正常尿中アルブミン排泄を有する2型糖尿病患者の試験では、ARBはアルブミン尿の発症を減少または抑制したが、心血管イベントの発生率を増加させた。アルブミン尿も高血圧もない1型糖尿病患者の試験では、ACE阻害薬またはARBは腎生検で評価された糸球体症の発症を予防しなかった。これは、2型糖尿病患者を対象とした同様の試験でさらに裏付けられた。

2つの臨床試験がACE阻害薬とARBの併用を検討し、CVDまたはCKDへの利益を認めず、薬剤の併用はより高い有害事象率（高カリウム血症および/またはAKI）を有していた。したがって、ACE阻害薬とARBの併用は避けるべきである。

血糖降下薬の腎臓への直接効果

推奨事項

推奨 11.7a 2型糖尿病とCKDを有する患者では、CKD進行と心血管イベントを減少させるための利益が示されたSGLT2阻害薬の使用が推奨される。SGLT2阻害薬はeGFR ≥20 mL/min/1.73 m²の患者で開始すべきであるが、腎不全まで安全に継続できる。 A

推奨 11.7b 2型糖尿病とCKDを有する患者において、腎疾患進行と心血管リスクを減少させるため、この集団で利益が示されたGLP-1作動薬が推奨される。 A

一部の血糖降下薬は、血糖を介さない直接的な腎臓への効果も有する。例えば、SGLT2阻害薬は、腎尿細管ブドウ糖再吸収、体重、全身血圧、糸球体内圧、およびアルブミン尿を減少させ、血糖とは独立したメカニズムを通じてGFR低下を遅らせる。さらに、最近のデータは、SGLT2阻害薬が腎臓の酸化ストレスを>50%減少させ、アンジオテンシノーゲンの増加を鈍化させ、NLRP3インフラマソーム活性を低下させるという概念を支持している。

GLP-1 RAも腎アウトカムを改善することが示されている。GLP-1 RAが腎臓を保護すると考えられている非代謝的メカニズムには、抗炎症、抗酸化、および免疫調節作用が含まれる。腎臓への有益な効果は、血糖降下のための薬剤選択時に考慮すべきである（第9章「血糖治療への薬理学的アプローチ」参照）。

CKD患者への血糖降下薬の選択

2型糖尿病と確立したCKDを有する患者では、血糖降下薬の選択に関する特別な考慮事項として、eGFR低下時の利用可能な薬剤の制限（低血糖のリスク増加など）、およびCKD進行、CVD、および低血糖のリスクを軽減したいという希望が含まれる。eGFR <60 mL/min/1.73 m²では薬剤投与量の調整が必要な場合がある。図11.2は、糖尿病とCKDを有する患者への薬剤のアルゴリズムを示している。

メトホルミン

米国食品医薬品局（FDA）は2016年にCKDにおけるメトホルミンの使用に関するガイダンスを改訂し、治療の指針として血清クレアチニンの代わりにeGFRの使用を推奨し、メトホルミン治療を検討すべき腎疾患患者の範囲を拡大した。改訂されたFDAガイダンスは次のように述べている：

1) メトホルミンはeGFR <30 mL/min/1.73 m²の患者では禁忌である

2) メトホルミン服用中はeGFRをモニタリングすべきである

3) eGFRが<45 mL/min/1.73 m²に低下した場合、治療継続の利益とリスクを再評価すべきである

4) eGFR <45 mL/min/1.73 m²の患者ではメトホルミンを開始すべきではない

5) eGFR 30〜60 mL/min/1.73 m²の患者では、ヨード造影検査時または検査前にメトホルミンを一時的に中止すべきである

いくつかの研究が、SGLT2阻害薬とGLP-1 RAによる心血管および腎保護を示している。どの血糖降下薬を使用するかの選択は、個人のリスク（血糖管理に加えて心血管および腎臓）の通常の基準、ならびに体重への効果、その他の有害事象、その他の主要な併存疾患、個人の嗜好、およびコストの考慮に基づくべきである。

SGLT2阻害薬は、血糖への効果とは独立してCKD進行を遅らせ心不全リスクを低減するため、eGFR ≥20 mL/min/1.73 m²の2型糖尿病患者に推奨される。GLP-1 RAは、心血管リスクが主要な問題である場合、CVDイベントのリスクを低減しCKD進行を遅らせるため、心血管リスク低減に推奨される。

心血管アウトカム試験

高CVDリスクまたは既存のCVDを有する2型糖尿病患者を対象とした多くの大規模心血管アウトカム試験が、副次的アウトカムとして腎効果を検討した。これらの試験には、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、LEADER、REWIND、およびSUSTAIN-6が含まれる。

具体的には、プラセボと比較して、エンパグリフロジンは新規または増悪する腎症（UACR >300 mg/gクレアチニンへの進行、血清クレアチニンの倍化、腎不全、または腎死亡の複合）のリスクを39%、eGFR ≤45 mL/min/1.73 m²を伴う血清クレアチニン倍化のリスクを44%減少させた。カナグリフロジンはアルブミン尿進行のリスクを27%、eGFR低下、腎不全、または腎死亡のリスクを40%減少させた。

リラグルチドは新規または増悪する腎症（持続性顕性アルブミン尿、血清クレアチニン倍化、腎不全、または腎死亡の複合）のリスクを22%減少させた。デュラグルチドは腎複合アウトカム（eGFRの≥40%の持続低下、腎不全、または腎関連死亡のリスク）を25%減少させた。セマグルチドは新規または増悪する腎症（持続性UACR >300 mg/gクレアチニン、血清クレアチニン倍化、または腎不全の複合）のリスクを36%減少させた（いずれもP <0.01）。これらの解析は、主にCKDのために選択されていない研究集団の評価と副次的アウトカムとしての腎効果の検討により限界があった。

CKD患者を対象としたSGLT2阻害薬試験

CKD患者と主要腎アウトカムの評価に焦点を当てた3つの大規模SGLT2阻害薬臨床試験が実施された。

【CREDENCE試験】2型糖尿病、UACR ≥300〜5,000 mg/gクレアチニン、およびeGFR範囲30〜90 mL/min/1.73 m²（平均eGFR 56 mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿レベル>900 mg/日）を有する4,401人の成人を対象としたカナグリフロジンのプラセボ対照試験であり、腎不全、血清クレアチニン倍化、または腎もしくは心血管死亡の複合主要エンドポイントを有していた。陽性有効性のため早期中止され、プラセボと比較して腎不全発症の32%リスク減少を示した。

さらに、主要エンドポイント（中央検査室評価で≥30日間持続するeGFR <15 mL/min/1.73 m²、透析≥30日間、腎移植、中央検査室評価で≥30日間持続するベースライン血清クレアチニン平均からの倍化、または腎死亡もしくは心血管死亡を含む）の発症は30%減少した。この利益は、参加者の>99%でバックグラウンドのACE阻害薬またはARB療法に追加されたものであった。さらに、この進行したCKD群では、心血管アウトカムに対する明確な利益があり、心血管死または心不全入院の31%減少、心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の20%減少を示した。

【DAPA-CKD試験】糖尿病患者における進行したCKDを対象とした2番目の試験であった。この試験はCREDENCEと同様のコホートを検討したが、参加者の67.5%が2型糖尿病とCKDを有していた（他の3分の1は2型糖尿病のないCKDを有していた）。主要アウトカムは、eGFRの≥50%の持続低下、腎不全への到達、心血管死、または腎死亡を含む複合の任意の構成要素の初回発生までの時間であった。試験には4,304人の参加者が含まれ、ベースラインの平均eGFRは43.1 ± 12.4 mL/min/1.73 m²（範囲25〜75 mL/min/1.73 m²）、UACR中央値は949 mg/g（範囲200〜5,000 mg/g）であった。ダパグリフロジンは主要エンドポイントに対して有意な利益を示した（HR 0.61 [95%CI 0.51-0.72]; P < 0.001）。

【EMPA-KIDNEY試験】eGFRが20以上45 mL/min/1.73 m²未満、またはeGFRが45以上90 mL/min/1.73 m²未満でUACRが200 mg/gクレアチニン以上の腎疾患患者を登録した。参加者6,609人の約半数が糖尿病であった。エンパグリフロジン治療群は、腎疾患進行のリスク低下および心血管死リスク低下を示した（HR 0.72 [95%CI 0.64-0.82]; P < 0.001）。

心血管アウトカムに関しては、SGLT2阻害薬は心不全入院のリスク低減を示し、一部は心血管リスク低減も示した。GLP-1 RAは心血管利益を明確に示している（さらに詳細な議論については第10章「心血管疾患とリスク管理」参照）。

注目すべきことに、SGLT2阻害薬の血糖降下効果はeGFR <45 mL/min/1.73 m²では減弱するが、血糖に有意な変化がなくても、腎臓および心血管利益はeGFRレベル20 mL/min/1.73 m²という低いレベルでも認められた。これらの試験のCKD患者のほとんどは、ベースラインでアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）も診断されていたが、CKDを有するCANVAS参加者の約28%は診断されたASCVDを有していなかった。

心血管および腎イベントは、血糖降下効果とは独立して、重症CKD患者でのSGLT2阻害薬使用により減少する。SGLT2阻害薬の6年間の腎利益は、AKI、アルブミン尿、およびCKD進行についてエンパグリフロジンとダパグリフロジンで同等である。

FLOW試験

FLOW試験は、GLP-1 RAセマグルチドが2型糖尿病とCKDを有する患者において腎保護効果を有することを示した。試験は、eGFRおよび/またはアルブミン尿のレベルにより定義された有意な腎疾患を有する3,533人の参加者を登録した（注：すべての参加者はアルブミン尿レベルが少なくとも100 mg/gであった）。

主要アウトカムは、初回の主要腎疾患イベント（eGFRの>50%低下の発症、持続性eGFR <15 mL/min/1.73 m²の発症、透析または移植の開始、腎死亡、および心血管死亡）と定義された。試験は事前に指定されたアウトカムに到達したため早期中止された。セマグルチド群ではプラセボ群と比較して24%低いHRを示した。注目すべきことに、心血管死亡はイベントの約38%を占めた。心血管死亡を解析から除外すると、腎特異的イベントのHRはセマグルチド服用群で21%低かった。

したがって、この腎アウトカム試験は、2型糖尿病とCKDを有する患者において、セマグルチドが腎機能低下の遅延に有益な効果を有し、心臓保護作用も有することを支持している。注目すべきことに、セマグルチドを服用した参加者は、より低いA1C、より低い血圧、およびより多くの体重減少を示した。これらはすべて腎機能低下の遅延と心血管有害イベントの減少に有益である。この有益な効果の組み合わせが腎保護アウトカムの主な原因であったのか、またはセマグルチドに独自の腎保護効果があるのかは、まだ決定されていない。

デュアルGIPおよびGLP-1 RAであるチルゼパチドの腎アウトカムを示す公表されたランダム化比較試験はないが、過体重または肥満で2型糖尿病を有する938人の参加者を対象としたSURMOUNT-2試験では、チルゼパチドがプラセボと比較してeGFRの有害な変化なしにアルブミン尿を減少させることが示された。ただし、参加者の5%のみがeGFR <60 mL/min/1.73 m²であり、31%がベースラインでアルブミン尿を有していた。

これらの薬剤の有害事象プロファイルも考慮する必要がある。これらの薬剤の薬剤特異的因子（有害事象情報を含む）については表9.2を参照のこと。CKD患者におけるCKDおよび心血管アウトカムに焦点を当てた追加の臨床試験が進行中であり、今後数年以内に報告される予定である。

2型糖尿病とCKDを有する患者では、特定の薬剤の選択は併存疾患とCKD病期に依存する可能性がある。SGLT2阻害薬は、CKD進行リスクの高い個人（すなわち、アルブミン尿または記録されたeGFR低下の既往を有する）に推奨される（図9.4）。2型糖尿病とCKDを有する患者では、CKD進行と心血管イベントを減少させるため、eGFR ≥20 mL/min/1.73 m²の個人でSGLT2阻害薬の使用が推奨される。

eGFRの限界の理由は以下の通りである。糖尿病患者のCKDに対するSGLT2阻害薬の利益を示した主要な臨床試験は、CREDENCE、DAPA-CKD、およびEMPA-KIDNEYである。CREDENCE登録基準にはeGFR >30 mL/min/1.73 m²およびUACR >300 mg/gが含まれていた。DAPA-CKDはeGFR >25 mL/min/1.73 m²およびUACR >200 mg/gの個人を登録した。DAPA-CKDのサブグループ解析およびEMPEROR心不全試験の解析は、SGLT2阻害薬がeGFRレベル>20 mL/min/1.73 m²で安全かつ有効であることを示唆している。

EMPEROR-Preserved試験は5,998人の参加者を登録し、EMPEROR-Reduced試験は3,730人の参加者を登録した。登録基準にはeGFR >60 mL/min/1.73 m²が含まれていたが、心不全患者ではeGFR >20 mL/min/1.73 m²で有効性が認められた。最近では、EMPA-KIDNEY試験がeGFR 20 mL/min/1.73 m²という低い参加者で有効性を示した。したがって、推奨はeGFR 20 mL/min/1.73 m²という低いレベルでSGLT2阻害薬を使用することである。

さらに、DECLARE-TIMI 58試験は正常尿中アルブミンレベルの参加者での有効性を示唆した。要約すると、2型糖尿病とCKDを有する患者では、eGFR ≥20 mL/min/1.73 m²の人においてCKD進行と心血管イベントを減少させるためSGLT2阻害薬の使用が推奨される。ただし、SGLT2阻害薬は、個人が透析を開始するまで耐容性があれば継続すべきである。

注目すべきことに、ほとんどのGLP-1 RAは心血管保護のため低いeGFRでも使用可能であるが、用量調整が必要な場合がある。腎臓で排泄されるリキシセナチドとエクセナチドは、それぞれeGFR <30 mL/min/1.73 m²またはクレアチニンクリアランス<30 mL/minの個人では、より高い曝露をもたらし、データが限られている。

CKDにおけるMRAの腎臓および心血管アウトカム

MRAは、高カリウム血症のリスクのため、糖尿病とCKDを有する患者では歴史的によく研究されていなかった。しかし、存在するデータは、アルブミン尿減少に対する持続的な利益を示唆している。ステロイド系と非ステロイド系の2つの異なるクラスのMRAがあり、一方のグループを他方に外挿することはできない。

FIDELIO-DKD試験

2020年後半に、非ステロイド系MRAであるフィネレノンの腎効果を検討した2つの試験のうち最初のFIDELIO-DKD試験の結果が発表され、糖尿病と進行したCKDを有する患者においてCKD進行と心血管イベントの有意な減少を示した。

この試験の主要エンドポイントは、腎不全の発症、ベースラインから>40%のeGFRの持続低下、または腎死亡の複合エンドポイントの初回発生までの時間であった。事前に指定された副次的アウトカムは、心血管死または非致死性心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、または心不全入院）の複合エンドポイントの初回発生までの時間であった。

二重盲検プラセボ対照試験は、CKDと2型糖尿病を有する5,734人をフィネレノンまたはプラセボにランダム化した。適格参加者は、UACR 30〜<300 mg/g、eGFR 25〜<60 mL/min/1.73 m²、および糖尿病性網膜症を有するか、またはUACR 300〜5,000 mg/gおよびeGFR 25〜<75 mL/min/1.73 m²を有していた。カリウムレベルは≤4.8 mmol/Lでなければならなかった。

参加者の平均年齢は65.6歳で、30%が女性であった。平均eGFRは44.3 mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿は852 mg/g（四分位範囲446〜1,634 mg/g）であった。主要エンドポイントはプラセボと比較してフィネレノンで減少した（HR 0.82 [95%CI 0.73-0.93]; P = 0.001）。心血管アウトカムの主要副次的複合も同様であった（HR 0.86 [95%CI 0.75-0.99]; P = 0.03）。高カリウム血症により試験群の2.3%がプラセボ群の0.9%と比較して中止した。ただし、試験は完了し、高カリウム血症に関連した死亡はなかった。注目すべきことに、全群の4.5%がSGLT2阻害薬で治療されていた。

FIGARO-DKD試験

FIGARO-DKD試験は、2型糖尿病とUACR上昇（30〜<300 mg/gクレアチニン）およびeGFR 25〜90 mL/min/1.73 m²を有するCKD患者における心血管イベント減少に対するフィネレノンの安全性と有効性を評価した。カリウムレベルは≤4.8 mmol/Lでなければならなかった。

試験は適格被験者をフィネレノン（n=3,686）またはプラセボ（n=3,666）にランダム化した。スクリーニング時にeGFR 25〜60 mL/min/1.73 m²の参加者はベースラインで10 mg 1日1回の初期用量を受け、スクリーニング時にeGFRが≥60 mL/min/1.73 m²であれば、初期用量は20 mg 1日1回であった。血清カリウムレベルが≤4.8 mmol/LでeGFRが安定していれば、1ヵ月後に10 mgから20 mg 1日1回への増量が奨励された。

参加者の平均年齢は64.1歳（31%が女性）で、追跡期間中央値は3.4年であった。A1C中央値は7.7%、平均収縮期血圧は136 mmHg、平均GFRは67.8 mL/min/1.73 m²であった。駆出率低下を伴う心不全およびコントロール不良の高血圧を有する人は除外された。

主要複合アウトカムは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、および心不全入院であった。フィネレノン群はプラセボ群と比較して主要エンドポイントの13%減少を示した（12.4% vs. 14.2%; HR 0.87 [95%CI 0.76-0.98]; P = 0.03）。この利益は主に心不全入院の減少により駆動された：3.2% vs. プラセボ群4.4%（HR 0.71 [95%CI 0.56-0.90]）。

副次的アウトカムのうち最も注目すべきは腎不全の36%減少であった：0.9% vs. プラセボ群1.3%（HR 0.64 [95%CI 0.41-0.995]）。フィネレノン群で高カリウム血症の発生率が高かった（10.8% vs. 5.3%）が、フィネレノン3,686人のうち1.2%のみが高カリウム血症のため試験を中止した。

FIDELITY統合解析

FIDELITY事前指定統合有効性および安全性解析は、集団が異なり（わずかに重複）、研究デザインが類似していたため、CKDの重症度の全範囲にわたる評価を可能にするよう、FIGARO-DKDとFIDELIO-DKD試験の両方の個人を組み入れた（n=13,171）。解析は、フィネレノン vs. プラセボで心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、および心不全入院の複合の14%減少を示した（12.7% vs. 14.4%; HR 0.86 [95%CI 0.78-0.95]; P = 0.002）。

また、フィネレノン vs. プラセボで、ベースラインからの≥57%のeGFRの持続低下、または腎死亡からなる腎複合アウトカムの23%減少を示した（5.5% vs. 7.1%; HR 0.77 [95%CI 0.67-0.88]; P < 0.001）。

統合されたFIDELITY試験解析は、ASCVD既往にかかわらず（ただし、駆出率低下を伴う心不全患者は除外）、CKDの全範囲にわたるフィネレノンの陽性心血管および腎アウトカムを確認し強化している。

推奨 11.8 CKDとアルブミン尿を有する患者において、CKD進行と心血管イベントを減少させるため、臨床試験で有効性が示された非ステロイド系MRAが推奨される（eGFRが≥25 mL/min/1.73 m²の場合）。カリウムレベルは開始後1ヵ月でモニタリングすべきである。 A

腎臓および心血管リスク低減を最適化するための併用療法の考慮事項

推奨 11.9 2型糖尿病でUACR ≥100 mg/gかつeGFR 30〜90 mL/min/1.73 m²でレニン-アンジオテンシン系阻害薬を投与されている成人では、安全性とアルブミン尿に対する有益な効果のエビデンスがあるため、SGLT2阻害薬と非ステロイド系MRA（フィネレノン）の同時開始を検討できる。 B

糖尿病とCKDを有する個人を対象とした最近のすべての腎臓および心血管アウトカム研究は、最大耐容量のRAS阻害の設定で完了した。したがって、他の治療との併用療法を検討する場合でも、すべての個人はRAS阻害の治療を最大耐容量まで調整すべきである。

SGLT2阻害薬、GLP-1 RA、またはMRAを直接比較した研究はないが、これらの薬剤の作用機序は異なり、血糖降下とは独立している。したがって、併用療法は心血管および腎アウトカムの両方に有益である可能性が高いと提案されており、証拠が増加している。

集団ベースのコホート研究では、GLP-1 RAまたはSGLT2阻害薬のいずれかを服用している個人と、他のクラスからの治療を追加した個人を比較した。SGLT2阻害薬治療に加えてGLP-1 RAを追加することは、追跡期間中央値9ヵ月後、GLP-1 RA療法単独と比較して、主要心血管有害イベントのリスクが30%低く、重篤な腎イベントのリスクが57%低いことと関連していた。GLP-1 RAに加えてSGLT2阻害薬を追加することは、SGLT2阻害薬単独と比較して、主要心血管有害イベントのリスクが29%低いことと関連していた。

腎疾患の既往に基づいて層別化した場合、腎疾患の既往を有する個人による併用療法の使用は、腎疾患のない個人と比較して、主要心血管有害イベントのリスクがより低いことと関連していた。FLOW試験の事前指定解析では、2型糖尿病とCKDを有する参加者において、SGLT2阻害薬とGLP-1 RAの併用使用は、腎臓および心血管アウトカムに対するセマグルチドの全体的な利益に影響しなかった。ただし、ベースラインでのSGLT2阻害薬使用の限られた使用がこれらの結果に影響した可能性がある。

CONFIDENCE試験

最近のCONFIDENCE試験は、最初に公表された併用試験である。フィネレノン単独、エンパグリフロジン単独、または両剤併用の3つのランダム化群があった。参加者は、CKD（eGFR >30〜<90 mL/min/1.73 m²）でアルブミン尿（UACR >100〜<5,000 mg/g）を伴う2型糖尿病であった。

フィネレノンとエンパグリフロジンの同時開始により、180日時点でのUACRは併用療法で52%減少し、エンパグリフロジン単独より32%大きく、フィネレノン単独より29%大きかった。この試験は、腎疾患進行を遅らせるための2型糖尿病とCKDの設定における初期併用療法のサポートを提供している。

医療専門家は、個人の併存疾患と嗜好を考慮して、どの薬剤を最初に処方するか（SGLT2阻害薬またはGLP-1 RA）、および併用療法が必要かどうかについて、最善の判断を使用すべきである。注目すべきことに、これらの研究はすべて、多くの場合最大耐容量でACE阻害薬またはARBを服用している参加者を含んでいた。さらに、現在の腎利益のエビデンスは2型糖尿病のCKDに限定されているが、これらの治療法が1型糖尿病患者の腎アウトカムも改善するかどうかを判定するための複数の研究が進行中である。

妊娠中の腎保護薬の使用

妊娠中は、ACE阻害薬、ARB、直接レニン阻害薬、MRA、SGLT2阻害薬、およびネプリライシン阻害薬による治療は、胎児障害を引き起こす可能性があるため禁忌である。妊娠可能年齢の個人には特別な配慮が必要であり、妊娠を予定している人は、ACE阻害薬、ARB、レニン阻害薬、MRA、またはネプリライシン阻害薬から妊娠中に承認された代替降圧薬に切り替えるべきである。

妊娠中に安全かつ有効であることが知られている降圧薬には、メチルドパ、ラベタロール、および長時間作用型ニフェジピンがあり、ヒドララジンは妊娠高血圧または重症子癇前症の急性管理に考慮できる。利尿薬は妊娠中の血圧管理には推奨されないが、容量管理のため妊娠後期に必要な場合は使用できる。

米国産婦人科学会はまた、妊娠高血圧、子癇前症、および重複性子癇前症を有する個人は、産後72時間院内で、また産後7〜10日で血圧を観察すべきであると推奨している。生涯にわたる心血管リスクが増加するため、これらの個人には長期フォローアップが推奨される。さらなる情報については、第15章「妊娠における糖尿病管理」を参照のこと。

推奨 11.10 妊娠中に有害となる可能性のある腎保護薬は、確実な避妊法を使用していない妊娠可能年齢の性的に活動的な個人では避けるべきであり、使用している場合は、妊娠前に妊娠中により安全と考えられる腎保護薬に切り替えるべきである。 B

重症慢性腎臓病と腎不全の治療

推奨 11.11a eGFR <20 mL/min/1.73 m²で透析を受けていない個人は、CKD進行リスクを減少させるためSGLT2阻害薬を安全に継続できる B、また心血管利益のためにも継続できる。 C

推奨 11.11b 透析患者は、心血管リスクと死亡率を減少させるため、腎クリアランスに依存しないGLP-1ベースの治療を安全に開始または継続できる。 C

SGLT2阻害薬は心血管系を含む複数の臓器に腎外効果を有する。薬剤に忍容性のある個人では、腎不全を発症しない限り治療を継続すべきである。DAPA-CKD試験の事後解析では、G4期CKDとアルブミン尿を有する個人において、ダパグリフロジンの効果は試験全体で観察されたものと一致しており、リスク増加のエビデンスはなかった。

ただし、進行中のRenal Lifecycle試験の結果が公表されれば、腎不全における安全性と有効性についてより多くのことがわかるであろう。この研究は、eGFR ≤25 mL/min/1.73 m²または腎不全の個人における腎不全、心不全、死亡率、および安全性の発生率に対するSGLT2阻害薬のプラセボとの比較効果を調査することを目的としている。

小規模ランダム化比較試験では、GLP-1ベースの治療が透析患者の体重および血糖管理に有益な効果を有することが示されている。Idorn et al.は、透析患者ではGLP-1レベルが透析を受けていない対照群と比較して上昇しており、透析患者は消化器症状を経験しやすいことを示した。腹膜透析を受けている個人では、Hiramatsu et al.は12ヵ月間にわたり左室心筋重量係数が減少し、左室駆出率が増加したことを見出した。

Vanek et al.は、高BMIのため移植を拒否された透析患者13人を対象とした12週間の前向き非盲検試験で、セマグルチドによる平均4.6 ± 2.4 kgの体重減少を示した。

2013年から2021年の間に透析を開始した2型糖尿病患者151,649人の全国コホート研究では、GLP-1ベースの治療は死亡率の23%低下と移植待機リスト登録の66%高い機会と関連していた。

観察研究では、透析開始時のGLP-1ベースの治療使用は、追跡期間中央値1.4年間で、主要心血管イベントのリスク減少（調整HR 0.65、P < 0.001）および全死亡率減少（調整HR 0.63、P < 0.001）と関連していた。ただし、この研究にはAKI患者が含まれている可能性など、方法論的問題があった。前述のように、エクセナチドとリキシセナチドは透析患者には使用すべきではない。

腎臓内科への紹介

医療従事者は、糖尿病患者がUACRレベルの持続的上昇および/またはeGFRの持続的低下を示す場合、腎疾患の病因が不明確な場合、管理困難な問題（貧血、二次性副甲状腺機能亢進症、良好な血圧管理にもかかわらず顕著なアルブミン尿増加、代謝性骨疾患、治療抵抗性高血圧、または電解質異常）がある場合、または腎不全に対する腎代替療法の議論を必要とする進行した腎疾患（eGFR <30 mL/min/1.73 m²）がある場合に、腎臓内科への紹介を検討すべきである。

紹介の閾値は、医療従事者が糖尿病と腎疾患を有する患者に遭遇する頻度により異なる可能性がある。G4期CKD（eGFR <30 mL/min/1.73 m²）発症時の腎臓内科へのコンサルテーションは、費用削減、ケアの質の向上、および透析必要性の遅延をもたらすことが見出されている。

ただし、他の専門医および医療従事者も、糖尿病患者にCKDの進行性、血圧と血糖の積極的治療による腎保存の利益、および腎代替療法の潜在的必要性について教育すべきである。

推奨 11.12a 尿中アルブミンが急速に増加している場合および/またはeGFRが急速に低下している場合、またはeGFRが30 mL/min/1.73 m²未満の場合は、腎臓内科医による評価のため紹介すべきである。 A

推奨 11.12b 腎疾患の病因が不明確な場合または管理困難な問題がある場合は、腎臓内科に紹介する。 B

日本の臨床への適用

日本のガイドラインとの整合性

本ADAガイドラインの推奨事項は、以下の日本のガイドラインと概ね整合している：

• 日本腎臓学会：CKD診療ガイドライン2024
• 日本糖尿病学会：糖尿病診療ガイドライン2024
• 日本循環器学会：心不全診療ガイドライン

特にSGLT2阻害薬、GLP-1 RA、およびnsMRA（フィネレノン）の使用推奨は、日本のガイドラインでも同様に支持されている。

保険診療での実施可能性

【SGLT2阻害薬】エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジンは日本で承認済み。2型糖尿病、CKD、心不全に保険適応あり。

【GLP-1 RA】セマグルチド、リラグルチド、デュラグルチドなどが日本で使用可能。2型糖尿病に保険適応あり。

【フィネレノン】日本で承認済み。2型糖尿病を合併するCKDに保険適応あり。

日本人における注意点

主要な国際試験にはアジア人が約15〜25%参加しており、日本人サブグループ解析も報告されている。

日本人ではケトアシドーシスのリスクがやや高い可能性が指摘されており、SGLT2阻害薬使用時はシックデイルールの徹底が重要である。

また、日本人は欧米人と比較して体格が小さい傾向があるため、用量調整が必要な場合がある。

まとめ：実践ポイント

1. スクリーニング：1型糖尿病で罹病5年以上、全ての2型糖尿病患者で年1回以上のUACRとeGFR評価を実施
2. 血圧目標：CKD患者の血圧目標は130/80 mmHg未満（可能であれば収縮期120 mmHg未満）
3. RAS阻害：アルブミン尿および/または高血圧を伴うCKDではACE阻害薬またはARBを最大耐容量まで投与
4. SGLT2阻害薬：2型糖尿病とCKDでは推奨（eGFR ≥20 mL/min/1.73 m²で開始、腎不全まで継続可能）
5. GLP-1 RA：腎疾患進行と心血管リスク低減のため推奨
6. nsMRA：CKDとアルブミン尿を有する患者ではフィネレノンを推奨
7. 紹介基準：eGFR <30 mL/min/1.73 m²または急速な腎機能低下では腎臓内科へ紹介

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評価期間中に打ち切りイベントに達した研究参加者、および評価期間中にeGFR測定が少なくとも2回以上かつ6か月ごとに1回以上行われなかった参加者は解析から除外した。本研究では、1年間の低下速度を主要な曝露として考慮した。

KDIGO CKDガイドラインで推奨されているように、我々は主に日本人集団に最も適した推算式を使用した。共変量の定義は補足方法に記載されている。

 

追跡と打ち切りイベント

CKD-JAC研究は2007年4月から2008年12月に参加者登録を開始し、2018年6月30日まで追跡した。

心血管疾患（CVD）イベント、全死因死亡、KFRTを記録した。

追跡は、死亡、KFRT、他施設への転院、研究参加拒否、または管理上の打ち切り（1施設では2013年3月31日、その他では2018年6月30日）で打ち切られた。

KRTを開始した参加者については、KRT開始前6か月以内に測定された最後の利用可能なeGFR値を特定した。

 

統計解析

eGFR低下速度は、非構造化分散共分散行列、ランダム切片、および各個人のランダム傾きを用いた線形混合モデルで推定した。

また、最小二乗法を用いてeGFR低下速度を推定した。さらに、別の代理エンドポイントとして、eGFRのパーセント低下も使用した。

記述データは、正規分布の連続変数については平均±標準偏差、非正規分布の連続変数については中央値［四分位範囲（IQR）］で表現した。

参加者は1年間のeGFR低下速度に基づいて四分位に分けられた：<-3.7 ml/min/1.73 m²/年；-3.7～-1.8 ml/min/1.73 m²/年；-1.8～0 ml/min/1.73 m²/年；>0 ml/min/1.73 m²/年。

全コホートのイベントフリー生存率は累積発生関数を用いて計算した。

Cox比例ハザードモデルは、年齢、性別、ベースラインeGFR、収縮期血圧、CVD歴、喫煙状況、総コレステロールで調整し、施設で層別化した。

感度分析として、同じ変数で調整したFine-Grayモデルを採用した。

いくつかの追加解析を実施し、その詳細は補足方法に記載した。

 

結果（Results）

全コホートのベースライン特性と腎転帰

より進行したCKDの患者は高齢で、尿中アルブミン・クレアチニン比（UACR）と血圧が高く、糖尿病を有する可能性が高かった（表S1）。

CKD-JAC研究の全2,966名の参加者のうち、1,097名がKRTを開始した。

KFRTの発生率とeGFRの30％低下とKFRTの複合発生率は、ベースラインのCKDステージが高いほど増加した（図S1および表S2）。

しかし、ステージ5 CKDの465名の患者でも、1年以内にKRTを開始したのは85名（18％）のみで、2年以内にKRTを開始したのは173名（37％）であった。

KFRTを発症した1,097名の患者のうち、790名でKRT開始前6か月以内に記録された最後のeGFR値は中央値［IQR］5.2［4.8-7.2］ml/min/1.73 m²であった。

 

1年評価期間の研究参加者のベースライン特性

1年間のeGFR低下速度解析に含まれた2,713名の参加者のうち、25％が急速なeGFR低下（低下速度<-3.7 ml/min/1.73 m²/年）を示し、26％が正の変化（低下速度≥0 ml/min/1.73 m²/年）を示し、残りの49％が1年評価期間にわたってより緩徐な低下を示した（表1）。

急速なeGFR低下を示した個人は、より緩徐な低下または正の傾きを示した人と比較して、より悪いリスクプロファイル（アルブミン尿の有病率が高い、CVD歴、現在の喫煙状況、腎疾患の原因としての糖尿病、血圧管理不良）を有する傾向があった。

急速なeGFR低下を示した患者は、より頻繁なeGFR測定を受けていた。

 

推算糸球体濾過量の低下速度

混合効果モデルで推定された1年間の評価期間にわたる平均eGFR低下速度は-1.80±4.40 ml/min/1.73 m²/年であった。

推定方法に関わらず、評価期間が長くなるほど低下速度の分布は狭くなった（図S2）。

 

推算糸球体濾過量低下速度とその後の腎代替療法を伴う腎不全との関連

【表2の臨床的解釈】

表2は、異なる評価期間とCKDステージにおけるeGFR低下速度とその後のKFRTとの関連を示している。

0.5年、1年、2年の評価期間終了後の追跡期間中央値は、それぞれ5.1［2.5-9.3］、5.0［2.4-8.9］、4.9［2.1-8.0］年であった。

各評価期間において、1,051名、985名、794名の患者がKFRTを発症し、210名、201名、171名が死亡し、444名、406名、301名が追跡不能となった。

 

重要な知見：

1. 全体的な関連性：年間1 ml/min/1.73 m²のeGFR低下速度の緩徐化は、調整後のKFRTリスクの低下と関連
   • 0.5年評価：HR 0.92（0.90-0.93）
   • 1年評価：HR 0.86（0.85-0.87）
   • 2年評価：HR 0.66（0.64-0.68）
2. CKDステージ別の影響（1年評価）：
   • ステージ3：HR 0.89（0.87-0.91）
   • ステージ4：HR 0.82（0.80-0.84）
   • ステージ5：HR 0.81（0.76-0.87）

1. 評価期間の影響：評価期間が長いほど、関連性が強くなる

これらの関連は、UACRをモデルに追加した場合わずかに減少したが、UACR倍数変化を追加した場合も大部分一貫していた（表S3）。

最小二乗法でeGFRを計算した場合、またはFine-Grayモデルを使用した場合も、同様の関連が得られた（図S3）。

探索的解析では、>7回/年の測定を有する患者（1年および2年評価期間でN=1,227および1,045）において、eGFR測定頻度をランダムに減少させた後もeGFR低下速度とその後のKFRTとの関連が変化するかどうかを検討した（表S4）。

結果は測定頻度に関わらず一貫していた。

 

【図2の臨床的解釈】

制限付き3次スプライン解析により、全集団（図2A）および各CKDステージサブグループ（図2B-D）においてeGFRとその後のKFRTとの間に線形関係が示された。

eGFR低下速度は一貫してKFRTと関連していたが、評価期間が短くなるほど関連は弱まった（図S4）。

特に注目すべきは、CKDステージが進行するほど、eGFR低下速度の変化に対するKFRTリスクの変化が大きくなることである。

これは、進行期CKD患者において、わずかなeGFR低下速度の改善でも臨床的に重要な影響を持つ可能性を示唆している。

層別解析

【図3の臨床的解釈】

層別解析により、検討したすべてのサブグループでeGFR低下の緩徐化がより低いKFRTリスクと関連していることが明らかになった。

関連の大きさの差は小さく、臨床的に意味のあるものではなかった。

主要なサブグループ解析結果（1年評価）：

1. UACR別（P for interaction <0.001）：
   • <300 mg/gCr：HR 0.88（0.83-0.93）
   • 300-1000 mg/gCr：HR 0.90（0.87-0.92）
   • 1000 mg/gCr：HR 0.84（0.82-0.87）
2. 糖尿病の有無（P for interaction <0.001）：
   • 糖尿病あり：HR 0.81（0.79-0.84）
   • 糖尿病なし：HR 0.87（0.86-0.89）
3. 腎疾患別（P for interaction <0.001）：
   • 慢性糸球体腎炎：HR 0.88（0.86-0.90）
   • 糖尿病性腎症：HR 0.80（0.77-0.83）
   • 腎硬化症：HR 0.84（0.80-0.88）
   • その他：HR 0.80（0.74-0.86）

0.5年および2年の低下速度評価期間での層別解析でも同様の結果が得られた（図S4およびS5）。

異なる評価期間とCKDステージにおける臨床的に意義のあるeGFR低下速度の減速度の推定

【図4の詳細な臨床的解釈】

次に、異なる評価期間とCKDステージにおいて、その後のKFRTリスクの20％低下（HR 0.8）と関連するeGFR低下の減速度を推定した。

図4A：HR 0.8と関連するeGFR低下の減速度

全コホートでは、0.5年、1年、2年にわたって2.58（2.23-3.05）、1.49（1.36-1.65）、0.53（0.49-0.57）ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化が、その後のKFRTリスクの20％低下と関連していた。

 

1年評価期間での必要な減速度（CKDステージ別）：

• CKDステージ3：1.88（1.57-2.35）ml/min/1.73 m²/年
• CKDステージ4：1.11（0.98-1.29）ml/min/1.73 m²/年
• CKDステージ5：1.07（0.80-1.65）ml/min/1.73 m²/年

 

図4B：HR 0.7（30％リスク低下）と関連するeGFR低下の減速度

低下速度に関連した30％低いリスクの結果も提供されている。

すなわち、0.85 ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化が、その後のKFRTリスクの30％低下と関連していた。

推定されたeGFR低下の減速度は、その後のKFRTのHRに対してプロットされている（図S6）。

 

臨床的意義： これらの結果は、進行期CKD患者では、より小さなeGFR低下速度の改善でも臨床的に意義のある腎転帰の改善と関連することを示している。

これは、新規治療薬の効果判定において、CKDステージに応じた異なる基準を設定する必要性を示唆している。

eGFR低下速度とeGFRパーセント低下の比較

【表3の詳細な臨床的解釈】

最後に、KFRTの代理エンドポイントとしてのeGFR低下速度とeGFRパーセント低下の妥当性を比較した。

主要な知見：

1. 全体的な関連性：両代理エンドポイントともその後のKFRTリスクと強く関連していたが、関連の大きさは各代理エンドポイントでCKDステージと評価期間により異なった。
2. CKDステージの影響の相違：
   • eGFR低下速度：CKDステージが高いほど、KFRTとの関連が顕著
     • 1年評価でのeGFR低下速度-5 ml/min/1.73 m²/年のHR：
       • ステージ3：1.9（1.6-2.2）
       • ステージ4：2.9（2.4-3.4）
       • ステージ5：3.9（2.5-6.1）
   • eGFR 30％低下：CKDステージが高いほど、KFRTとの関連が減弱
     • 1年評価での>30％低下のHR：
       • ステージ3：3.6（2.5-5.2）
       • ステージ4：3.6（2.9-4.5）
       • ステージ5：2.5（1.8-3.3）
3. 臨床的示唆：
   • 進行期CKDでは、eGFR低下速度がパーセント低下よりも優れた代理エンドポイントとなる可能性
   • 早期CKDでは、両指標とも有用だが、異なる特性を持つ

考察（Discussion）

CKDステージ3-5の日本人患者2,966名を登録したCKD-JAC研究のこの前向きコホートにおいて、我々はeGFR低下速度がKFRTの強力な予測因子であることを確認し、代理エンドポイントとしての使用の可能性を支持した。

我々の結果は、主に欧米コホートを含むCKD-PC研究の知見を、アジアのCKD集団に拡張し、異なる人種と地域にわたるeGFR低下速度の妥当性の一般化可能性を支持している。さらに、我々はCKDステージ3の個人だけでなく、CKDステージ4および5の個人においても、eGFR低下速度とその後のKFRTリスクとの強い関連を見出した。

eGFR低下速度とKFRTリスクの全体的な関連は、eGFR低下速度がより短い間隔で評価された場合に減弱したが、解析がCKDステージ4および5の患者に限定された場合でも、eGFR低下速度はKFRTリスク予測に有用であると思われた。

これらの知見は、CKD患者、特により進行したCKDを有する患者における将来の臨床試験デザインに貴重な洞察を提供する。

 

CKD-PCの以前の解析では、2年間にわたる0.75 ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化が、その後のKFRTリスクの30％低下と関連していた。

CKD-JAC研究の現在の解析では、2年間にわたってeGFR低下速度を推定した場合、0.85 ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化がその後のKFRTリスクの30％低下と関連していた。

これらの知見は、eGFR低下速度とKFRTリスクとの関連がCKD-PCの参加者とCKD-JAC研究の参加者で同様の大きさであることを示唆しており、異なる人種集団における代理エンドポイントとしてのeGFR低下速度の可能性を支持している。

 

代理エンドポイントとしてのeGFR低下速度の妥当性は、主に軽度から中等度のCKD（eGFR > 30 ml/min/1.73 m²）患者で調査されてきた。

しかし、最近では、CKDステージ4または5の患者を含む臨床試験が増加している。

ステージ4 CKDの患者におけるダパグリフロジン使用のサブ解析では、ハードアウトカムに有意差は観察されなかったものの、eGFR低下速度に有意差があった。

これは、進行したCKD集団においても統計的検出力を高めるためのeGFR低下速度の有用性を強調し、観察期間と参加者数を最小限に抑えることによる効率的な試験デザインの可能性を浮き彫りにしている。

 

効率的な臨床試験デザインのためには、研究集団における代理エンドポイントの発生率を考慮することも重要である。

ステージ4 CKD患者における2年以内のKFRTの低い発生率を考えると、KFRTの代わりにeGFR低下速度を使用することは合理的なアプローチかもしれない。

対照的に、CKD-JAC研究で約40％が2年以内にKFRTに達したステージ5 CKD患者では、eGFR低下速度よりもKFRT単独またはKFRTとeGFRの30％低下の複合が実行可能である。

しかし、1年の観察期間で臨床試験を設計する場合、KFRTと30％eGFR低下の複合はより低い発生率で発生し、eGFR低下速度が依然として合理的なエンドポイントとして機能する可能性がある。

CKDステージに関わらず、eGFRとKFRTとの関連は評価期間が短くなるにつれて減少した。

しかし、eGFR低下速度とその後のKFRTとの関連は後期CKDステージの患者で顕著であったのに対し、>30％または>40％のeGFR低下では関連が減弱したことは注目に値する。これは、この設定において>30％または>40％のeGFR低下よりもeGFR低下速度の潜在的な利点をさらに支持する可能性がある。

CKDステージ全体でのeGFR低下速度とeGFRパーセント低下の優位性を決定するには、無作為化臨床試験のデータを使用したさらなる研究が必要である。

進行したCKDの代理としてeGFR低下速度を使用する妥当性は、eGFR低下速度とKRT開始時のeGFRの地域差の影響を受ける可能性がある。

日本と台湾では、KRT開始時の平均eGFRは約5-6 ml/min/1.73 m²であるが、米国では10 ml/min/1.73 m²を超えており、これはうっ血性心不全の発生率が高いことが原因と考えられる。

同様に、ヨーロッパとカナダでは、KRTは比較的高いeGFRで開始される傾向がある。

これらの変動は、我々の研究の外的妥当性に制限を課している。

しかし、最近の心不全治療の劇的な進歩により、将来的により低いeGFRでKRTを開始する方向にシフトする可能性がある。

そのようなシフトが起こった場合、進行したCKDにおけるeGFR低下速度の有用性を調査するこの研究の意義は、日本を超えて国際的価値を提供する可能性がある。

 

最近、新しい代理エンドポイントとしてUACRの変化を使用することへの関心が高まっている。

しかし、UACR変化の代理性の妥当性は、低アルブミン尿の患者では限定的である。

我々は、そのような患者においても、eGFR低下速度が有効な代理エンドポイントとして機能することを実証した。

さらに、eGFR低下速度とKFRTとの関連は、同じ評価期間にわたるUACRの変化で調整した後も持続した。

総合すると、我々の結果は、UACRよりもeGFR低下速度が優れている腎疾患進行のエンドポイントの階層を支持している。

eGFR低下速度とUACR変化の組み合わせがKFRTのより信頼できる代理として機能できるかどうかを調査するには、さらなる研究が必要である。

 

研究の制限事項

いくつかの制限事項を認識すべきである。

第一に、この観察研究は特定の治療介入後の変化を検討しておらず、異なる治療群間でeGFR低下速度を比較していない。

さらに、この研究では異なる治療反応や治療の急性および慢性効果を考慮していない。

したがって、これらの結果を臨床試験に変換する際には慎重になるべきである。

第二に、限られたサンプルサイズに加えて、この研究には日本人CKD患者のみが含まれており、参加者の大部分は専門医認定腎臓内科医からケアを受けていたため、結果の一般化可能性が制限される可能性がある。

第三に、6か月ごとのeGFR測定を有する患者に解析を限定し、評価期間中に打ち切られた患者を除外したことにより、潜在的な選択バイアスが発生した可能性がある。

もう一つの潜在的バイアスは、臨床状況に影響される可能性があるeGFR測定頻度であった。

しかし、結果は測定頻度に関わらず評価期間全体で大部分一貫していた。

 

結論

結論として、我々は日本人CKD患者においてCKDステージ全体でeGFR低下速度とKFRTリスクとの強い関連を実証した。

我々の結果は、アジアのCKD患者だけでなく、より進行したCKDを有する患者にもeGFR低下速度の代理性を外挿している。

我々の結果はまた、eGFR低下速度の評価期間とCKDステージが臨床的に意義のあるeGFR低下速度の差の重要な決定因子であることを実証し、進行期CKD患者では2年より短い評価期間が実行可能である可能性を示唆している。

結果

研究対象集団

腎関連検査を受けた適格者1,188,543名のうち、183,473名（15.4%）が日本のCKD診療ガイドラインの診断基準を満たしていた。

CKD診断基準を満たした患者の特徴：

• 平均年齢：77.4±11.0歳
• 女性：57.1%
• 尿検査実施率：わずか5.5%
• CKDステージ分布：
  • G3a（eGFR 45-60）：71.8%（131,810名）
  • G3b（eGFR 30-45）：20.0%
  • G4（eGFR 15-30）：3.8%
• 併存疾患：
  • 2型糖尿病：40.4%
  • 高血圧：68.7%
  • 脂質異常症：56.4%

 

未登録疾患コード率

診断基準を満たしてから90日以内にCKD関連疾患コードが登録されなかった患者：98.4%

この率は以下の条件でも同様に高かった：

• 180日後：97.9%
• 365日後：96.9%
• 全年齢層で同様の傾向
• 早期CKDステージ（G1、G2、G3a）でより高率

図3：CKD関連疾患コードが登録されていない患者の割合

この図は「CKD診断基準を満たしているのに、正式な診断名（疾患コード）がカルテに記載されていない患者の割合」を示しています。

ポイント：

• 90日後：98.4% → ほぼ全員が診断されていない
• 180日後：97.9% → 半年経ってもほぼ改善なし
• 365日後：96.9% → 1年経っても状況は変わらない
• 年齢別（図3b）：全年齢層で同様に高い（年齢による差はない）
• CKDステージ別（図3e）：早期（G1-G3a）ほど見逃されやすい

臨床的意味： 「腎機能が低下しているのに、医師がそれをCKDとして認識・記録していない」という深刻な状況を示しています。

未登録疾患コード率

診断基準を満たしてから90日以内にCKD関連疾患コードが登録されなかった患者：98.4%

この率は以下の条件でも同様に高かった：

• 180日後：97.9%
• 365日後：96.9%
• 全年齢層で同様の傾向
• 早期CKDステージ（G1、G2、G3a）でより高率

CKD診断コード登録までの期間

診断コード登録の傾向：

• 高齢になるほど登録が遅延
• 2型糖尿病患者では登録率がやや高い
• 後期CKDステージ（G4、G5）では早期登録
• 尿検査実施者では登録が早い

図4：CKD診断までの時間経過（Kaplan-Meier曲線）

この図は「CKD診断基準を満たしてから、実際に診断コードが付けられるまでの時間」を追跡したものです。

Kaplan-Meier曲線の読み方：

• 縦軸：まだ診断されていない患者の割合
• 横軸：経過時間（週単位）
• 曲線が下がる＝診断される患者が増える
• 曲線が平坦＝診断される患者がほとんどいない

ポイント：

• ほとんどの曲線が平坦：時間が経っても診断される患者は極めて少ない
• 糖尿病患者（図4c）：やや診断率が高いが、それでも不十分
• 後期CKD（G4-G5）（図4d）：比較的早く診断される（症状が重いため）
• 尿検査実施者（図4e）：診断が早い傾向

臨床的意味： 「一度見逃されると、その後も長期間診断されない」という問題を示しています。
早期発見の機会を逃すと、回復が困難です。

紹介率の低さ

紹介基準を満たした患者のうち：

• 90日以内に紹介されなかった割合：89.7%
• 180日後：86.0%
• 365日後：80.7%

後期CKDステージの患者は早期ステージより紹介される可能性が高かったが、それでも紹介率は低い水準にとどまった。

【図5：専門医への紹介率】

この図は「腎臓専門医への紹介基準を満たしているのに、紹介されていない患者の割合」を示しています。

ポイント：

全体（図5a）：

• 90日後：89.7% → 9割が専門医に紹介されていない
• 365日後：80.7% → 1年経っても8割が未紹介

図5d – 尿検査実施の有無による違い：

• 尿検査実施者（With urinalysis）：約90.4%が未紹介
• 尿検査未実施者（Without urinalysis）：約89.6%が未紹介

図5dから読み取れる示唆：

• 尿検査の有無に関わらず、紹介率は同様に低い
• 尿検査で異常が見つかっても、専門医紹介につながっていない
• 診断には尿検査が有効だが、紹介判断には影響していない

図5e – CKDステージ別：

• G1-G3a：約88-90%が未紹介
• G3b：約90%が未紹介（紹介推奨ステージ）
• G4：約83%が未紹介（重症）
• G5：約69%が未紹介（透析直前）

臨床的意味： 尿検査は診断率向上には寄与するが（図4e参照）、専門医紹介の判断には活用されていないという矛盾が明らかになりました。検査結果が適切な治療行動につながっていない医療システムの問題を示しています。

考察

本研究は、日本のプライマリケア診療所におけるCKDの診断と紹介パターンを調査した初めての大規模研究である。

主要な知見と臨床的意義

1. 診断の見逃しに関する要因

高齢患者において、医師はステージ3のeGFR値を「加齢による腎機能低下」と解釈する可能性がある。しかし、高齢者で腎不全リスクが低い場合でも、ステージ3 CKDは死亡率、心血管イベント、急性腎障害のリスク増加と関連している。

患者さん向け説明： 「年齢のせいだから」と軽視せず、腎機能低下は適切な管理が必要です。

 

2. 尿検査の重要性

本研究では94%以上の患者で尿検査データが利用できなかった。

日本のCKD診療ガイドラインは尿検査がCKDの診断と重症度評価に必須であることを強調している。

尿検査を受けた患者の利点：

• より早期の診断コード登録
• より高い診断率

 

3. 専門医連携の必要性

日本の腎臓専門医と患者の比率は極めて低く、PCPと腎臓専門医の連携促進が重要である。研究では、紹介率の向上と共同治療がCKD進行を遅らせることが報告されている。

研究の強みと限界

強み：

• 大規模な対象者数（約119万人）
• 日本のPCCの約5%をカバー
• 超高齢社会を反映した高齢者データ

限界：

• 診断コードが実際の医師の認識を完全に反映しない可能性
• 他施設での診療歴が不明
• 患者要因（病識の欠如など）の影響

 

【結論と提言】

本研究は、日本のプライマリケア診療所においてCKDが著しく過小診断・過小紹介されている実態を明らかにした。

 

臨床現場への具体的提言

医療従事者向け：

1. eGFR値の定期的確認と適切な診断コード付与
2. 尿検査の積極的実施
3. 日本のCKD診療ガイドラインに準拠した紹介の徹底

医療システム向け：

1. PCPへのCKD教育プログラムの強化
2. 電子カルテでのCKDアラートシステムの導入
3. 専門医連携パスの整備

患者さん向けメッセージ： 「腎臓病は症状がなくても進行します。定期的な検査と早期発見が、将来の透析を防ぐ鍵となります。」

本研究は、日本のCKD診療における重大なケアギャップを定量的に示した初めての大規模研究であり、早急な対策が必要であることを強く示唆している。

感染症リスクの理論的根拠： 薬理学的に誘導された尿糖が尿路生殖器微生物の成長に好ましい環境を提供すると考えられている。In vitro研究では、尿サンプルへのグルコース添加が細菌成長を有意に促進することが示された。

 臨床エビデンス

2型糖尿病

SGLT2阻害薬は中等度から高度の血糖降下効果を有する。2型糖尿病における血糖コントロールという当初の使用目的に加えて、SGLT2阻害薬は現在の糖尿病ガイドラインにおいて心血管および腎リスク軽減の役割も持ち、その効果は血糖コントロールとは独立している。複数の大規模ランダム化比較試験（RCT）が、異なるSGLT2阻害薬（エルツグリフロジンを除く）で実施され、当初は安全性評価目的であったが、予想外に2型糖尿病患者における主要心血管有害事象の減少という利益を示した。

 心不全

2型糖尿病患者における心不全入院減少というSGLT2阻害薬の利益も、当初は2型糖尿病RCTの安全性エンドポイントとして予想外に発見され、これが心不全患者での確認試験につながった。

左室駆出率低下心不全（HFrEF）での効果：

• ダパグリフロジンとエンパグリフロジンで初めて実証
• 米国心臓協会/米国心臓病学会/米国心不全学会およびヨーロッパ心臓病学会（ESC）ガイドラインでクラスI推奨（LVEF≤40%）

HFmrEF（LVEF 41-49%）およびHFpEF（LVEF≥50%）での推奨：

• ESCガイドライン：最近、両方にクラスI推奨にアップグレード
• 米国ガイドライン：まだクラスIIa推奨（DELIVER試験前に出版されたため）

SGLT2阻害薬はHFmrEFおよびHFpEF患者において、他のガイドライン推奨薬物療法と比較して最高レベルの推奨を受けている。

 

腎疾患

SGLT2阻害薬開始時には一過性にeGFRが低下する（イニシャルディップ）が、これは進行性の長期腎機能喪失とは関連せず、一般的にその後eGFRの低下速度が緩徐になる。

腎保護効果：

• 2型糖尿病の有無にかかわらず実証
• 現行ガイドライン推奨：2型糖尿病と慢性腎臓病（CKD）患者でeGFR≥20mL/min/1.73m²の場合、血糖コントロールに関係なくSGLT2阻害薬開始を推奨

 

SGLT2阻害薬と尿路生殖器感染症

FDAの警告と実際のエビデンス

2015年FDA警告：

• SGLT2阻害薬に関連した重篤な尿路感染症リスク増加について
• 2013年のカナグリフロジン承認以降、19例の生命を脅かす尿路敗血症と腎盂腎炎に基づく

2018年FDA警告：

• 会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）のリスクについて
• 5年間の市販後調査で12例に基づく

 

臨床試験における尿路感染症

主要な心血管アウトカム試験におけるUTI発生率は表1に示す通りである。

メタアナリシスの結果：

• 72の小規模RCTのメタアナリシス：UTI発生率に差なし（SGLT2阻害薬8.7% vs 対照8.7%；相対リスク1.03）
• 重症または複雑性UTIの発生率は全試験で一貫して低い（<2%）

 

疫学研究における尿路感染症

大規模観察研究では、SGLT2阻害薬はDPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬と比較してUTIまたは重症UTIのリスク増加と関連していなかった。

 

性器真菌感染症（GMI）

性器真菌感染症はSGLT2阻害薬服用患者でより多く発生し、特に女性で顕著である。

心血管アウトカム試験でのGMI発生率：

• 治療群：0.8%～6.4%（プラセボ群：0.1%～1.8%）
• 72 RCTのメタアナリシス：SGLT2阻害薬群で有意に高い（5.9% vs 1.5%；相対リスク3.37）
• カナダの行政データベース研究（21,444例）：全体のGMI発生率6.9%（女性10.7%、男性4.3%）

 

フルニエ壊疽

フルニエ壊疽は会陰部と性器領域の表層および深層組織に影響を及ぼす、まれだが致死的な壊死性筋膜炎である。

エビデンス：

• 69,573例を含むRCTのメタアナリシス：SGLT2阻害薬群で3例、対照群で6例のみ
• 米国退役軍人コホート研究：SGLT2阻害薬服用患者での発生率は1,000患者年あたり1.14例
• SGLT2阻害薬とGLP-1作動薬間で有意差なし

 

SGLT2阻害薬関連感染症のリスク因子

尿路感染症のリスク因子

糖尿病関連因子：

• 血糖コントロール不良（HbA1c高値）
• 糖尿病性微小血管合併症
• 高用量ダパグリフロジン（10mg）でリスク増加の報告あり

患者因子：

• 65歳以上
• eGFR≤60mL/min/1.73m²
• 蛋白尿
• 尿路閉塞

興味深いことに、低eGFRとUTI発生の関連は一見矛盾している。SGLT2阻害薬による尿糖は腎機能悪化とともに減少するため、低eGFRはむしろUTIに対して保護的なはずである。この複雑な関連は、腎機能障害による宿主防御機構の障害を反映している可能性がある。

 

性器真菌感染症のリスク因子

主要なリスク因子：

• 女性
• 2型糖尿病（特に罹病期間が長く血糖コントロール不良）
• スルホニル尿素薬またはインスリンの併用（男性で3倍のリスク増加）
• GMIの既往歴
• 肥満（特に女性）
• 男性では非包皮切除

臨床的意義

尿路生殖器感染症のリスク因子はSGLT2阻害薬処方を妨げるべきか？

SGLT2阻害薬の利益は、リスク因子を有する患者においても一般的に尿路生殖器感染症のリスクを上回る。

• 単純性尿路生殖器感染症の既往はSGLT2阻害薬の禁忌ではない
• 再発性または複雑性感染症の患者は基礎的リスク因子を評価する
• 基礎疾患が解決されていれば安全に使用可能

 

SGLT2阻害薬処方時の感染症予防対策

推奨される対策：

1. 患者教育：UTIとGMIの徴候・症状について説明
2. 衛生指導：良好な会陰部衛生の維持を指導
3. 血糖管理：糖尿病患者では適切な血糖コントロールが感染リスクを減少（特にGMI）
4. 抗菌薬予防投与は推奨されない
5. 開始前の尿培養は不要（無症候性細菌尿はSGLT2阻害薬の禁忌ではない）

 

尿路生殖器感染症発生時にSGLT2阻害薬を中止すべきか？

糖尿病性ケトアシドーシスでは一時中止が推奨されるのとは対照的に、FDAラベルも一般的な処方情報も、いかなる重症度の尿路生殖器感染症においてもSGLT2阻害薬の中止を推奨していない。

臨床試験でのエビデンス：

• 過去のRCTでUTIを発症した患者は盲検化された試験薬を中止せず
• プラセボと比較してUTI重症度や再発UTIのリスク増加なし

中止による悪影響： EMPEROR-ReducedおよびEMPEROR-Preserved試験では、6,799例が前向きに盲検下で治療中止を実施：

• 中止から30日後の時点で、エンパグリフロジンを中止した群では心血管死または心不全入院のリスクが増加（ハザード比1.75）
• Kansas City心筋症質問票臨床サマリースコアが1.6ポイント低下
• 重要な示唆：中止後わずか30日で有害転帰が増加する可能性

実臨床での問題：

• 大規模観察研究：GMI後1年間でSGLT2阻害薬中止率32%
• 多くの場合、不必要に中止されている可能性
• 利益がリスクを圧倒的に上回る高リスク患者でも中止される傾向

推奨される対応：

1. 軽度〜中等度の感染症：SGLT2阻害薬を継続しながら標準的治療
2. 重症感染症：生命を脅かす感染症では一時中止を検討（まれな状況）
3. 基本原則：感染症の治療中でもSGLT2阻害薬は継続する

 

尿路生殖器感染症後のSGLT2阻害薬再開について

ほとんどの症例でSGLT2阻害薬は再開すべきであるが、感染症後どのくらいで安全に再開できるかについての推奨はない。

再開のタイミング：

• 感染症が効果的に管理されたら速やかに再開
• 「まず害を与えない」という原則に過度にとらわれて再開を遅らせると、疾患修飾治療を差し控えることで臨床的悪化を招く可能性

再開後のモニタリング：

• 再発UTIは28%の患者で発生（リスク因子：冠動脈疾患、eGFR<45mL/min/1.73m²）
• 高リスク患者では特に最初の2週間、UTIとGMIの徴候・症状をモニタリング推奨

臨床的考慮事項のまとめ

SGLT2阻害薬新規開始時

• 無症候性細菌尿、尿路生殖器感染症の既往は禁忌ではない
• 再発性感染症は基礎原因を評価
• 感染症の徴候・症状について指導
• 良好な会陰部衛生の維持を指導
• 糖尿病患者では血糖コントロールを最適化

感染症発生時

• 早期認識と通常ケアに従った迅速な管理
• 軽度〜中等度および臨床的に安定した重症感染症ではSGLT2阻害薬継続
• 生命を脅かす感染症でリスクが利益を大きく上回る場合のみ中止を検討

再開時

• 感染症が効果的に治療され、他の禁忌がなければ可能な限り早期に再開
• 感染症の徴候・症状をモニタリング（再発率は開始後2週間以内が最も高い）
• 尿路生殖器感染症のリスクよりもSGLT2阻害薬の利益が大きいことを再確認

 

研究の限界

• 2型糖尿病のない患者でのSGLT2阻害薬関連尿路生殖器感染症のデータは限定的
• SGLT2阻害薬使用時の感染症が一般集団と比較して臨床経過、微生物学、治療法で異なるかは不明
• SGLT2阻害薬関連感染症に特化した管理指針（抗菌薬の選択や治療期間など）はまだ確立されていない

結論

SGLT2阻害薬は特に女性でGMIリスクを増加させるが、UTIリスクは一貫して低い。心不全患者でのSGLT2阻害薬中止は有害転帰リスクを増加させる。軽度〜中等度の尿路生殖器感染症では、適切な治療を行いながらSGLT2阻害薬を継続する。重症感染症でも中断期間を最小限にすべきである。

今後の課題：多職種学会からの推奨と承認、さらなるデータが、臨床医の躊躇を排除し、SGLT2阻害薬が処方されるすべての疾患における最良の実践を確立するために必要である。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38953868/　　　　　　　

タイトル：Risk factors for chronic kidney disease progression over 20 years for primary prevention in Japanese individuals at a preventive medicine research center: Focus on the influence of plasma glucose levels

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病（CKD）は、末期腎不全への進行リスク、心血管イベントの悪化、全死亡率の増加のため、世界的に非常に重要な問題として認識されています。

糖尿病は世界的にCKDの主要な原因であり、糖尿病の存在はCKDが腎代替療法を必要とする慢性腎不全へ進行する強いリスク因子です。

CKD発症のリスク因子に関していくつかのモデルが提案されています。

Tangriらは最初に8項目を提案し、当初は年齢、性別、推定糸球体濾過量（eGFR）および尿中アルブミン・クレアチニン比を含み、後に血清カルシウム、リン、重炭酸塩、アルブミン値も含めました。

 

糖尿病性腎臓病（DKD）は、高血糖値が臨床的にCKDの主な原因である場合に糖尿病患者で診断されます。

DKDの中でも古典的な糖尿病性腎症は、持続的なアルブミン尿、eGFRの低下、10年以上の糖尿病歴、網膜症を伴います。

しかし2型糖尿病では発症時期が不明確なことが多く、診断時にはすでにDKDが存在している可能性があります。

米国糖尿病学会のガイドラインでは「糖尿病性腎臓病」という用語を使用し、KDIGOガイドラインでは「糖尿病と慢性腎臓病」という用語を使用しています。

 

糖尿病患者における腎症を含む細小血管症の予防に関する臨床試験では、DCCT/EDIC試験は1型糖尿病に焦点を当て、UKPDS、熊本スタディ、ADVANCE、ACCORD、VADTの研究は2型糖尿病に焦点を当てました。

これらの研究により、厳格な血糖コントロールが基本的にDKDを含む細小血管症の進行を抑制できることが示されました。

さらに、食事と運動、血糖値、血圧、脂質異常症コントロールの多因子介入によって腎症の進行を予防できること、ACE阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬が尿中アルブミンの増加と腎不全への進行を抑制することが報告されています。

 

近年ではナトリウム-グルコース共輸送体2阻害薬やグルカゴン様ペプチド-1アナログ製剤のDKDおよびCKDへの効果も報告されています。

アルドステロン受容体拮抗薬であるフィネレノンも腎症を抑制します。

 

前述のように、CKDに対する治療薬の進歩は目覚ましいものがあります。

しかし、CKD発症のリスク因子、特に血糖値と長期的なCKD発症予防に焦点を当てた臨床報告はあまり多くありません。

CKD発症前のリスク因子の特定、患者の選択、生活習慣の改善による介入は、医学的治療でも疾患の進行を完全に抑制できないことを考えると非常に重要だと考えています。

さらに、CKD発症に関連する因子は、遺伝的要因だけでなく、その国の生活習慣に大きく影響されるという考えがあります。

長期間にわたるリスク因子の分析は価値があるでしょう。

このため、旭中央病院（千葉県旭市）の予防医学研究センターでは、CKD悪化の進行につながる因子を調査し、20年間でeGFR≤30 mL/minに進行した患者としなかった患者を比較することで予後因子を明らかにしました。

 

方法：

2003年1月から2006年12月までに当院予防医学研究センターで健康診断を受けた5,507名のうち、eGFR<60 mL/min/1.73m²の患者485名とフォローアップ期間が15年未満の参加者2,847名を除外し、合計2,175名を対象としました。

観察期間中に死亡が発生することを考慮したFineとGrayモデルを用いて、20年間の観察期間中にeGFRが30 mL/min未満になった日をイベントとし、ベースラインの各種因子がeGFR 30 mL/min未満になるリスクに及ぼす影響を計算しました（図1）。

MACEの発生率（図1）

主要評価項目であるMACE1（心筋梗塞、脳卒中、心不全入院、院内死亡の複合エンドポイント）のイベントフリー生存率は、1800日間の追跡期間を通じてほぼ直線的に減少していきました（図1a）。

G4とG5の腎機能ステージ間では、全追跡期間を通じてイベント発生率に明らかな差は認められませんでした。

同様に、特別主要評価項目のMACE2（心筋梗塞入院、脳卒中入院、心不全入院、院内死亡の複合エンドポイント）においても、全eGFRステージでイベントフリー生存率は直線的に減少しました（図1b）。

 

MACE1とMACE2の両方において、A1（正常〜軽度増加）の蛋白尿カテゴリーではA2（中等度増加）およびA3（高度増加）よりもイベント発生が少ないことが観察されました。

G5を除くすべてのeGFRステージで、腎機能低下が進むほどMACE1とMACE2の発生率は高くなる傾向が見られました。

MACE各構成要素も同様の傾向を示しましたが、進行したeGFRステージでは特に心筋梗塞入院と脳卒中入院については非常に少数のイベントしか観察されないか、まったく観察されないケースもありました。

MACEのハザード比（表2・表3）

基準群としてG2A1（軽度腎機能低下で蛋白尿なし）を用いた調整後のハザード比を算出しました(表2)。

MACE1のリスクはCKDステージの進行（eGFRの低下と蛋白尿の増加の両方）に伴って増加し、早期ステージのG3aA1とG2A2でもそれぞれハザード比1.16（95%信頼区間1.12–1.20）と1.17（95%信頼区間1.12–1.21）と有意なリスク上昇が認められました。

このリスクは最も進行したG5A3ステージでは2.83（95%信頼区間2.54–3.15）まで上昇しました。

MACE2のリスクも同様に早期ステージのG3aA1とG2A2でそれぞれハザード比1.17（95%信頼区間1.11–1.23）と1.35（95%信頼区間1.28–1.43）と有意に増加しました。

 

各MACE構成要素においても、eGFRと蛋白尿ステージの進行に伴うリスク上昇が見られました(表3)。

特に心不全入院はG4ステージで3〜5倍、院内死亡はG5ステージで約4倍と高いハザード比を示し、一般的に心筋梗塞や脳卒中よりも高いリスク上昇が認められました。

心筋梗塞入院と脳卒中入院のリスクも早期ステージG3aA1からそれぞれハザード比1.39（95%信頼区間1.11–1.73）、1.23（95%信頼区間1.10–1.37）と上昇していました。

尿蛋白検査未実施群においても、eGFRステージの進行に伴うリスク上昇がより顕著に観察されました。

腎アウトカムの発生率（図2）

腎アウトカム（腎代替療法、eGFR50%以上低下、eGFR15 mL/min/1.73m²未満、CKDステージ5の診断、院内死亡の複合エンドポイント）のイベントフリー生存率は、1800日間の追跡期間を通じてeGFRステージの進行に伴って低下していきました。

特にG4（この分析での最も進行したステージ）では急速かつ顕著な減少が見られました。すべてのeGFRステージにおいて、蛋白尿ステージが重症化するほど（A1→A2→A3）腎アウトカムのイベント発生率は増加しました。

つまり、同じeGFRステージであっても、蛋白尿の程度によって腎予後が大きく異なることが示されました。

腎アウトカムのハザード比（表4・表5）

腎アウトカムのリスクも早期ステージG3aA1とG2A2から有意に上昇し、それぞれハザード比1.29（95%信頼区間1.22–1.36）、1.53（95%信頼区間1.44–1.62）を示しました（表4）。

リスク上昇はMACEよりもさらに顕著で、ステージG4A1〜G4A3では腎アウトカムリスクが6〜20倍に達しました。

各腎アウトカム構成要素においても、eGFRと蛋白尿ステージの悪化に伴いリスクは増加しました（表5）。

特に腎代替療法リスクは早期ステージG2A3でも約10倍、G5A3では138倍という極めて高いハザード比を示しました。

CKDステージ5診断リスクはさらに劇的な上昇を示し、G4A3では約471倍という非常に高いハザード比が観察されました。

これらの結果は、eGFRと蛋白尿の両方がCKD患者の腎予後予測において極めて重要な指標であることを裏付けています。

考察：

KDIGOリスク分類は、もともとCKD患者における死亡、ESRD、心血管死のリスクに基づいて開発され、主に欧米のエビデンスを基にしています。

我々の知る限り、本研究は日本で初めて、KDIGOヒートマップに基づいたeGFRと蛋白尿ステージの両方の進行に伴うMACE、ESRD、死亡率リスクの増加を示した、多数の研究参加者を含む観察研究です。

G3〜G4の対象者は以前に報告された日本のCKDコホートよりもわずかに高齢でしたが、G2とG3aの間で最大の差がある中でeGFRステージの進行に伴い平均年齢が上昇するという一貫した所見が本研究で示されました。

さらに、eGFRステージ全体の患者分布と蛋白尿の有病率は日本全体と推定される値と類似しており、本研究で調査された集団が日本の臨床現場を代表していることを支持しています。

 

MI、脳卒中、HF、院内死亡に関連するリスクは、MACE1とMACE2の両方でeGFRと蛋白尿ステージの進行と同時に増加しました。

このリスク増加はCKD予後コンソーシアムで報告されたものと類似していました。

進行したeGFRステージ（例えばG5A1ではイベントなし）ではMI入院と脳卒中入院についてイベントがほとんどないか全くないため不確実性は残りますが、各構成要素のリスクは複合MACEと同様の傾向を示しました。

特にHF入院の調整HRはeGFRの低下と尿蛋白レベルの悪化に伴い有意に増加し、CKD進行とHFイベントの間に強い関連があることを示唆しています。

これは日本のCKD患者におけるHF発症がeGFRステージの進行と関連しているという以前の報告と一致しています。

同じ研究では、ステージG4の総死亡率はG5よりも高いことが示されました。

蛋白尿レベルに基づいて個人を分類することにより、本研究では院内死亡の発生率と調整HRがeGFRステージの進行とともに増加し、G5で最高になることを示しました。

これらの結果はMACEに対するKDIGOヒートマップの予後評価の有用性を示し、CKDの効果的な管理のための正確な診断と併せて、KDIGOリスク分類によるリスク評価のためのeGFRおよび尿蛋白の定期的評価の重要性を強調しています。

不利な腎アウトカムのリスクもMACEの場合と同様にCKDの進行とともに増加しました。リスク増加の大きさはCKD予後コンソーシアムと比較するとやや小さいようです。

これはHR計算のための残差交絡因子によって説明される可能性があり、本研究でのリスク過小評価の可能性を示唆しています。

別の可能な説明は、生活様式、遺伝学、患者ケア、医療環境における日本とCKD予後コンソーシアムに含まれる他の国々との違いです。

それにもかかわらず、本研究でのリスク増加は明らかに高く、例えばG5A3における腎代替療法のHRは138でした。

腎イベントのリスク増加は、以前のメタ分析で裏付けられているように、蛋白尿ステージの進行に伴いより顕著になりました。

 

日本では糖尿病性腎症が透析の主要な原因で、約40%を占めています。

糖尿病性腎症は通常、進行性のアルブミン尿と腎機能低下を伴って発症すると考えられています。

さらに、蛋白尿自体がESRDにつながる腎機能障害の進行のリスク因子であることが以前の研究で確認されています。

本研究では、同じeGFRステージ内で蛋白尿を持つ個人の腎アウトカムHRは一般的に高くなっていました。

特に、初期ステージG2A3では腎代替療法のHRが約10倍に増加し、以前の報告通り、蛋白尿が原因に関係なくESRDの後発リスクと関連していることを示しています。

いくつかのランダム化比較試験では、尿中アルブミン減少と透析リスク減少の関連が示されており、CKD管理ガイドラインは予後評価のための尿中アルブミン測定を推奨しており、透析の必要性を軽減するための蛋白尿減少を目指した介入の重要性を強調しています。

HR-QoLの実質的な障害や介護者への負担に加え、生産性の喪失と高い医療費による経済的負担を考慮すると、多くの国が透析の必要性を防ぐよう努めています。

 

尿検査の重要性は明らかですが、その実施には課題が残っています。

例えば、米国の多施設観察研究では、2型糖尿病患者9307人を対象に15か月間の医療記録追跡を行ったところ、半数以上で試験紙による尿蛋白検査が実施されておらず、CKDへの認識は低いままでした。

同様に、本研究でも約40%の参加者に尿蛋白検査結果がありませんでした。

このサブグループのリスクはMACE1でG2では1.39、G5では3.18とHRが高く、リスク評価と管理最適化のための尿蛋白検査の重要性を強調しています。

 

KDIGOヒートマップは臨床イベントリスク評価のツールとしてだけでなく、腎臓専門医への紹介基準としても機能します。

早期紹介は進行期での紹介よりも良好な予後をもたらすと報告されています。

CKDの診断にはeGFRと尿蛋白の測定が不可欠であり、特に早期ステージG2ではeGFRデータのみではCKD診断に不十分なため、尿蛋白検査が重要です。

さらに、G2A1からG2A2への進行はG3aA1への進行よりも速いようです：G2A1の平均年齢は56.9±13.7歳、G2A2は55.6±14.9歳、G3aA1は69.2±11.5歳で、これはステージG2での尿蛋白検査の重要性をさらに支持しています。

 

本研究で示されているように、より簡単な試験紙検査がCKDリスク評価に有用かもしれません。

半定量的検査はスクリーニングに適用でき、その後の尿蛋白の定量的測定が望ましいでしょう。

CKDを特定することは疾患管理と進行抑制の第一歩ですが、早期ステージ（G2とG3a）でのCKD診断率は約10%と非常に低いです。

これは初期段階での臨床症状の欠如と、高齢者における腎機能低下が加齢の結果であるという一般的な誤解が組み合わさった結果かもしれません。

さらに、女性における腎機能低下の速度が遅いことが、男性よりも女性でのCKD診断率の低さの一因かもしれません。

注目すべきことに、本研究ではMACEと腎アウトカムの両方において、早期ステージ（G3aA1とG2A2）でイベントリスクが有意に増加していることが示されました。

CKDが進行するにつれて管理に必要な医療費が増加することも報告されています。

したがって、臨床的惰性は健康と経済の両面で悪影響を及ぼす可能性があります。

 

近年、ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬と鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（MRA）が、腎臓と心血管の利益を示す多くの研究があり、CKDの有望な治療法として注目されています。

本研究では、CKDの進行に伴い心血管疾患発症リスクの増加が観察され、心腎相互作用を意識した治療の重要性が示されています。

いくつかの研究では、SGLT2阻害薬とMRAが進行を防ぐだけでなく尿蛋白カテゴリーを改善でき、これが心血管イベントリスクの減少につながることが示されています。

SGLT2阻害薬とMRAの両方がガイドラインでHFの標準治療として推奨されています。

 

SGLT2阻害薬であるダパグリフロジンは、2型糖尿病の有無にかかわらず、CKD患者における腎不全と心血管死亡/HF入院のリスクを減少させ、生存期間を延長します。

KDIGO 2024臨床実践ガイドラインでは、糖尿病の有無にかかわらず、蛋白尿を示すCKD患者へのSGLT2阻害薬の使用を推奨しています。

これらの治療選択肢は、腎機能低下の進行を遅らせ、心血管イベントと死亡を防ぐことが期待されています。

 

本研究はEMRデータベースを使用しました。

研究結果の解釈と一般化は慎重に行うべきです。

なぜなら、本研究で使用されたデータは契約医療機関から得られたものであり（つまりランダムサンプリングではない）、日本の臨床実践を完全に反映していない可能性があるからです。

また、データ内の診断は日常的に収集された健康データから導かれ、保険請求のための診断を含むため、疾患間の診断精度にばらつきがある可能性があります。

さらに、データは研究目的で収集されたものではないため、一部欠損値がありました。

特に、尿蛋白測定は必要と判断された個人にのみ実施され、KDIGOヒートマップ評価はチャネリングバイアスの影響を受ける可能性があります。

しかし、我々はこの問題を軽減するために十分な数の共変量で調整しました。

 

最後に、データベースは医療機関が匿名化されているため、個人が他の医療施設に転院した後のフォローアップはなく、これが本研究で検討されたアウトカムの過小評価を引き起こした可能性があります。

本研究では適格な個人がデータに一度だけ含まれていると仮定しましたが、転院後に他の施設で再登録され、重複が生じた可能性があります。

 

本研究は、大規模な臨床データベースを用いて、日本における心血管イベントと腎アウトカムのリスク評価におけるKDIGOリスク分類の適用可能性を初めて実証したものです。

イベントリスクはCKDの早期段階（G3aA1、G2A2）から増加しており、適切な検査を通じた早期診断と治療介入の重要性を示しています。

これらの知見は、臨床実践でのCKD管理を強化することにより、イベント減少と健康関連QOL（HR-QoL）の改善に貢献する可能性があります。

CKDに関する以前の費用対効果分析の結果は、疾病グレードベースのモデルとeGFRベースのマイクロシミュレーションの間で異なっていました。

本研究では、各患者に時間とともに減少する個別のeGFRを割り当てるeGFRベースのマイクロシミュレーションを導入しました。

 

イベントの可能性、コスト、効用のすべての報告値は、CKDグレードに従って以下のように分類されました：ステージG3a、eGFR≥45かつ<60 ml/min/1.73m²；ステージG3b、eGFR≥30かつ<45 ml/min/1.73m²；ステージG4、eGFR≥15かつ<30 ml/min/1.73m²；およびステージG5、eGFR<15 ml/min/1.73m²。

したがって、各時点でのeGFRに基づいて分類された患者のCKDステージ（G3a、G3b、G4、またはG5）に基づいて変数が適用されました。

 

モデルでは、EMPA-KIDNEY試験で有意とされたエンパグリフロジンの効果（eGFR低下の抑制と全ての原因による入院の減少）を研究結果に基づいて適用しました。

イベントの可能性は、2007年から2008年（SGLT2阻害薬が臨床使用に承認されていなかった時期）に登録された20～75歳のステージG3、G4、G5のCKD患者2966人を4年間追跡した多施設前向きコホート研究であるCKD Japan Cohort（CKD-JAC）研究に基づいていました。

 

腎予後がeGFRとUACRに依存するため、設計された範囲内の初期eGFRとUACRを持つコホートに対して分析が行われました。

CKDステージG3a、G3b、G4コホートでは、患者の初期eGFRは上記の範囲内でした。

しかし、eGFR<20 ml/min/1.73m²の患者におけるエンパグリフロジンの有効性を示す大規模臨床試験がないため、CKDステージG4コホートの初期eGFRの下限として20 ml/min/1.73m²が設定されました。

 

「アルブミン尿陰性、微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿コホート」では、患者のUACRはそれぞれ「<30 mg/g、≥30かつ<300 mg/g、≥300 mg/g」でした。

初期eGFRとUACRの組み合わせによる9つのコホートそれぞれに対してシミュレーションが実施され、結果は増分費用効果比（ICER）として計算されました。

支払意思額（WTP）の閾値は、先行研究に従い、1質調整生存年（QALY）あたり500万円（約35,500米ドル）と設定されました。

すべての分析はTreeAge Pro 2024を使用して実施されました。

すべての分析は、東京大学人間研究室の倫理基準（No. 2023298NIe）に従って実施されました。

結果：

基本ケース分析

表2に基本ケース分析の結果を示します。

顕性アルブミン尿コホートでは、標準治療にエンパグリフロジンを追加すると、CKDステージG3a、G3b、G4でそれぞれ541万円、205万円、33万円（38,300、14,500、2,400米ドル）のコスト低下と0.78、0.54、0.15のQALY増加が関連しており、これは優れた治療戦略であることを示しています。

 

微量アルブミン尿コホートでは、CKDステージG3a、G3b、G4でそれぞれ52万円、269万円、183万円（3,700、19,000、13,000米ドル）のコスト低下と0.27、0.29、0.27のQALY増加がありました。

 

アルブミン尿陰性コホートでは、CKDステージG3a、G3b、G4でICERがそれぞれQALYあたり934万円、775万円、2,341万円（66,200、55,000、166,000米ドル）であり、エンパグリフロジンが費用対効果に優れていないことを示しています。

補足図1は20年間の観察期間後の患者の健康状態を示しています。

透析前ステージに残っている患者はいませんが、顕性アルブミン尿コホートではエンパグリフロジン群でより多くの患者が生存していました（補足図1、A-C）。

 

微量アルブミン尿コホートでは、エンパグリフロジンの追加により、すべてのCKDステージで死亡率が低く、CKDステージG3aおよびG3bコホートでは進行したCKDまたは腎不全の患者が少なくなりました（補足図1、D-F）。

 

アルブミン尿陰性コホートでは、これらのコホートではeGFR低下の抑制ではなく、エンパグリフロジンによる入院減少の効果のみが適用されたため、2つの治療群間の健康状態は同じでした（補足図3、G-I）。

一元決定論的分析

顕性アルブミン尿コホートでは、腎不全ステージの年間コストがすべてのコホートでICERに最も影響を与えました（図2Aおよび補足図2、AおよびB）。

 

微量アルブミン尿コホートでは、CKDステージG3aコホートではCKD G4ステージの年間コストが、CKDステージG3bおよびG4コホートでは腎代替療法開始の閾値とエンパグリフロジンによるeGFR低下抑制がそれぞれICERに最も影響を与えました（図2Bおよび補足図2、CおよびD）。

 

アルブミン尿陰性コホートでは、入院のハザード比がすべてのコホートでICERに最も影響を与えました（図2Cおよび補足図2、EおよびF）。

 

値が0.797未満、または薬剤のコストが年間49,312円未満の場合、CKDステージG3aコホートではICERがWTP閾値を下回りました（図2C）。

 

CKDステージG3bコホートでは、ハザード比が0.825未満、または薬剤のコストが年間55,373円未満の場合、ICERが閾値を下回りました（補足図2E）。

 

微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿コホートでは、どのパラメータもQALYあたり500万円を超えるICERに関連していませんでした。

図3の補足

「パラメータの不確実性を考慮したとき、費用対効果の結果がどのように分布するか」を視覚的に示す散布図です。

図の基本構成

• 横軸：増分効果（Incremental Effectiveness）、単位はQALY
  • 「エンパグリフロジン追加によって得られる質調整生存年の増加」
  • プラスなら健康改善、マイナスなら健康悪化
• 縦軸：増分コスト（Incremental Cost）、単位は百万円（JPY）
  • 「エンパグリフロジン追加によって生じる医療費の増減」
  • プラスならコスト増加、マイナスならコスト節約
• 点線：支払意思額（WTP）の閾値を表す直線（QALY当たり500万円）
  • 直線より下：費用対効果が良い（社会的に受容可能）
  • 直線より上：費用対効果が悪い（社会的に受容不可能）
• 散布点：異なるパラメータ値のセットでシミュレーションした結果
  • 緑の点：費用対効果に優れている結果
  • 赤の点：費用対効果に劣っている結果
• 楕円：結果の95%信頼区間（結果の不確実性の範囲）

象限の意味

散布図は4つの象限に分けられ、それぞれ異なる解釈があります：

• 右下の象限：「優位（dominant）」
  • 健康改善＋コスト節約（Win-Win）
  • 最も望ましい結果
• 左上の象限：「劣位（dominated）」
  • 健康悪化＋コスト増加（Lose-Lose）
  • 最も望ましくない結果
• 右上の象限：「トレードオフ（健康vs費用）」
  • 点線より下：増加する費用に見合う健康改善
  • 点線より上：増加する費用に見合わない健康改善
• 左下の象限：「トレードオフ（費用vs健康）」
  • 節約される費用が健康悪化を正当化できるか

各パネルの読み方

パネルA（顕性アルブミン尿）

• 散布点の配置：ほぼ全ての点が右下の象限に集中
• 臨床的解釈：
  • エンパグリフロジンは平均1QALY近い健康改善をもたらす
  • 同時に約7百万円の医療費節約になる
  • パラメータの不確実性に関わらず「優位」な治療
  • 医学的に言えば「絶対に使うべき治療法」

パネルB（微量アルブミン尿）

• 散布点の配置：多くの点が右下の象限、一部が右上の象限（点線より下）
• 臨床的解釈：
  • 健康改善は平均0.5QALY程度
  • 医療費は平均すると節約だが、一部のケースでは増加の可能性
  • ほぼ全てのシナリオで費用対効果に優れている
  • 医学的に言えば「基本的に使うべき治療法」

パネルC（アルブミン尿なし）

• 散布点の配置：ほとんどの点が右上の象限（点線より上）
• 臨床的解釈：
  • 健康改善は小さい（平均0.1QALY程度）
  • ほぼ全てのケースで医療費増加（約0.7百万円）
  • 多くのシナリオで費用対効果が悪い
  • 医学的に言えば「慎重に検討すべき治療法」

実臨床での応用

1. 治療選択の個別化：
   • 大量アルブミン尿患者：迷わずエンパグリフロジンを使用
   • 微量アルブミン尿患者：基本的にエンパグリフロジンを推奨
   • アルブミン尿なし患者：他の臨床要因や患者選好を考慮して判断
2. 意思決定の確信度：
   • 楕円の大きさ＝不確実性の程度
   • パネルAの楕円：大きいが右下の象限に収まる（結論の不確かさは低い）
   • パネルCの楕円：点線をまたぐ（結論の不確かさは高い）
3. 特定の患者での判断：
   • 実際の患者が楕円のどこに位置するか考慮
   • 例：腎機能低下速度が速い患者は、右側（健康改善大）に位置する可能性が高い

QALYあたり500万円の閾値では、顕性アルブミン尿または微量アルブミン尿コホートでエンパグリフロジンが費用対効果に優れている確率は84%を超えていました（図4、AおよびBおよび補足図4、A-D）。

アルブミン尿陰性コホートでは、確率は30%未満でした（図4Cおよび補足図4、EおよびF）。

表3に確率的感度分析の結果を示します。

シナリオ分析

観察期間が10年の場合、CKDステージG3aおよび微量アルブミン尿の患者に対するICERはQALYあたり713万円（50,600米ドル）であり、エンパグリフロジンが費用対効果に優れていないことを示しました。

CKDステージG4および微量アルブミン尿の患者に対しては、ICERはQALYあたり407万円（28,900米ドル）でした。

残りのコホートに関するエンパグリフロジンの費用対効果については、基本ケース分析と同様の結論が示されました（補足表2）。

観察期間が30年の場合も、すべてのコホートの結論は基本ケース分析と同様でした（補足表3）。

 

エンパグリフロジンがアルブミン尿陰性コホートでeGFR低下を抑制した場合、CKDステージG3bまたはG4コホートではエンパグリフロジンは費用対効果に優れていました。

CKDステージG3aおよびアルブミン尿陰性の患者では、ICERはQALYあたり643万円（45,600米ドル）であり、エンパグリフロジンが費用対効果に優れていないことを示唆しました（表4）。

図4の補足

「様々な支払意思額の閾値に対して、どちらの治療法が費用対効果に優れている確率が高いか」を示しています。

図の基本構成

• 横軸：支払意思額（WTP）の閾値（百万円/QALY）
  • 「社会が1QALYを得るために支払ってもよいと考える金額」
  • 日本では5百万円/QALYが一般的な閾値
• 縦軸：その閾値で治療法が費用対効果に優れている確率（0〜1）
  • 1.0 = 100%、0.5 = 50%、0 = 0%
• 青線（Empa + Std）：エンパグリフロジン＋標準治療が費用対効果に優れている確率
• 赤線（Std only）：標準治療のみが費用対効果に優れている確率

各パネルの読み方

パネルA（顕性アルブミン尿）

• 一目でわかる特徴：青線が確率1.0（100%）で完全に水平
• 意味：
  • どのような支払意思額でも、エンパグリフロジンが費用対効果に優れている確率は100%
  • パラメータの不確実性を考慮しても、結論は変わらない
  • 医学的に言えば「治療効果は絶対的に確実」

パネルB（微量アルブミン尿）

• 一目でわかる特徴：青線が約85%で水平に近い
• 意味：
  • エンパグリフロジンが費用対効果に優れている確率は約85%と高い
  • わずかな上下動はあるが、結論の信頼性は高い
  • 医学的に言えば「治療効果はかなり確実」

パネルC（アルブミン尿なし）

• 一目でわかる特徴：青線と赤線が交差する形状
• 意味：
  • WTPが低い場合（5百万円未満）：標準治療のみが優れている確率が高い（>70%）
  • WTPが高い場合（10百万円付近）：両治療の確率が接近（約50%ずつ）
  • 医学的に言えば「現在の薬価では費用対効果が悪い」

重要な数字

• パネルC：WTPが8〜9百万円/QALYで青線と赤線が交差
  • この金額を「社会が許容できる」と判断すれば、アルブミン尿なし患者へのエンパグリフロジン使用も正当化できる
  • つまり「日本の閾値の約1.6〜1.8倍の支払い意思額」があれば、全CKD患者に使用可能

この図は「治療効果の確実性」を示す非常に重要な情報源であり、医療資源の効率的配分を考える上で、単なるICER値よりも実用的な指標と考えられる。

表2の補足

この表は「もしエンパグリフロジンがアルブミン尿のない患者でも腎機能低下を抑制する効果があれば？」という仮説的シナリオの結果です。

• 実際のEMPA-KIDNEY試験ではアルブミン尿のない患者での腎保護効果は証明されなかったが、もし効果があった場合の分析
• 腎機能が低下している患者（G3b、G4）では費用対効果が改善し、「優れた治療」または「費用対効果あり」となる
• 腎機能がまだ比較的良好な患者（G3a）では、依然として費用対効果が悪い（ICER 643万円/QALY）

この表は、エンパグリフロジンの費用対効果が「アルブミン尿の有無」だけでなく「腎機能の程度」にも依存することを示唆しています。

腎機能が低下している患者ほど、腎保護効果によるメリットが大きくなります。

考察：

標準治療と比較して、エンパグリフロジンの追加は、分析されたすべてのCKDステージにおいて、顕性アルブミン尿または微量アルブミン尿の患者では費用対効果に優れていましたが、アルブミン尿のない患者では費用対効果に優れていませんでした。

一元感度分析により、顕性アルブミン尿または微量アルブミン尿コホートでの費用対効果に寄与するほとんどのパラメータがeGFR低下と腎不全に関連していることが明らかになりました。

これは、CKDの進行または腎不全への移行を抑制するエンパグリフロジンの効果が、入院を減少させる効果よりも費用対効果に大きな影響を与えることを示唆しています。

進行したCKDまたは腎不全を発症するリスクが高い患者は薬剤からより多くの恩恵を受けます。

これは、有意なアルブミン尿を持つ患者の中でリスクが最も低いCKDステージG3aおよび微量アルブミン尿の患者では、短い観察期間では費用対効果に優れていなかった結果を説明しています。

また、シナリオ分析でアルブミン尿陰性患者のeGFR低下を薬剤が抑制した場合、費用対効果が初期eGFRに依存することも合理的です。

 

CKD治療におけるダパグリフロジンの費用対効果を評価した過去の研究のほとんどは、ダパグリフロジンが幅広いCKDの範囲で費用対効果に優れていると結論づけています。

我々の知る限り、本研究はCKD治療におけるエンパグリフロジンの費用対効果を評価した最初の研究であり、また詳細なUACRに基づくサブカテゴリー別の分析も行いました。

UACRの低い患者を対象としたダパグリフロジンの費用対効果を評価した数少ない研究のうち、ある研究はUACR 30-299 mg/gの患者に対するダパグリフロジンがCKD治療において費用対効果に優れていることを示しました。

低UACRサブグループでダパグリフロジンの費用対効果を示した別の研究は、サブグループの閾値として異なる値（<200 mg/g）を使用しており、この中には本研究の分類による微量アルブミン尿と陰性アルブミン尿の両方の患者が含まれるでしょう。

 

本研究の結果は、UACRの高い患者に関する過去の報告と一致しており、エンパグリフロジンが費用対効果に優れているサブグループについてより詳細な知見を提供しています。

 

EMPA-KIDNEY研究は、Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease研究が評価しなかった有意なアルブミン尿のない患者におけるSGLT2阻害薬の有効性を評価しました。

UACRに依存したSGLT2阻害薬の有効性に関するさらなる情報は、今後の臨床試験でこれらの患者が登録された場合に得られる可能性があります。

本研究のもう一つの強みは、パラメータがCKD-JAC研究から取得されていることです。

これは糖尿病や有意なアルブミン尿のない日本人CKD患者を含む大規模かつ幅広いデータベースです。

CKD-JAC研究とEMPA-KIDNEY試験の両方が糖尿病のない、または有意なアルブミン尿のない日本人患者を含んでいることから、この分析から得られた結果は広く日本人CKD患者に適用できます。

 

日本人CKD患者の死亡率は西洋諸国と比較して比較的低く、腎不全を発症するリスクは死亡リスクよりも高いことが知られています。

これはCKDの有無にかかわらず糖尿病患者にも当てはまります。

これらのことから、低死亡率と結果として腎不全患者の増加が日本人患者の特徴であることが示唆されます。

我々のシミュレーションにおける標準治療群の転帰はこの傾向を反映しており、eGFRとUACRに基づくステージによるCKD予後予測のヒートマップともよく一致しています。この点において、CKD患者の10年単位での長期予後を評価する研究が、実世界のデータと直接比較するために望まれます。

 

本研究にはいくつかの限界があります。

第一に、すべての患者でeGFR低下率が一定であると仮定しました。平均値は大規模臨床試験から得られましたが、エンパグリフロジンの有効性は患者間で異なる可能性があります。

第二に、モデルには限られた数のイベントのみが含まれています。SGLT2阻害薬に関連する副作用（性器感染症や糖尿病性ケトアシドーシスなど）は報告されていますが、EMPA-KIDNEY研究では有意な増加を示すイベントは観察されませんでした。

そのため、これらの要因は本研究では考慮されておらず、エンパグリフロジンの有効性を過大評価した可能性があります。

心血管関連の特定のイベントの減少も統合されていません。

なぜなら、これらはEMPA-KIDNEY研究では独立した転帰として評価されなかったからです。

これらは全ての原因による入院イベントの減少として部分的に反映されていますが、過小評価されている可能性があります。

第三に、コストと効用が日本のデータから導出されているため、結果を直ちに世界的に適用することはできません。

これらの値は他の国々と異なる可能性があり、特に腎不全患者では、日本では腎移植を受ける患者は少なく、血液透析が腎代替療法の大部分を占めるため、違いがあるでしょう。

さらに、QOL値は他の国々と比較して高く、死亡率は低いという特徴があります。

これらは日本人患者特有の人種的または社会的要因に起因する可能性があり、エンパグリフロジンの有効性を低下させている可能性があります。

しかし、このメソッドは各パラメータをローカルな値に置き換えることで他の国々にも適用できます。

第四に、EMPA-KIDNEY試験の包含基準により、陰性アルブミン尿と微量アルブミン尿を持つ患者のeGFR低下率の値はeGFR 20〜45 ml/min/1.73m²の患者からのみ計算されました。

これにより、CKDステージG3aで陰性アルブミン尿または微量アルブミン尿を持つ患者に関する我々の結果にいくつかの不確実性が生じた可能性があります。

加えて、EMPA-KIDNEY試験では陰性アルブミン尿と微量アルブミン尿の患者のeGFR低下率の差は有意ではありませんでした。

第五に、我々のモデルは生涯の地平線をシミュレートしていません。

20年後も患者は異なる健康状態にあり、これは期間が延長された場合にコストとQALYの両方が異なることを示唆しています。

 

しかし、CKD-JAC研究とEMPA-KIDNEY試験のほとんどの患者は5年未満追跡され、90歳以上の高齢患者はこれらの研究にほとんど登録されていないと考えられます。

これにより、その期間を大幅に超えた時間や極端に高齢の患者に対するイベント率やエンパグリフロジンの有効性を外挿することが困難になります。

さらに、公表された研究で報告されたイベント率は、ベースライン時に各CKDステージにあった患者の値であったのに対し、我々のモデルでは、現在それぞれのステージにいる患者に適用されました。

これにより、特に基本ケース分析において、死亡と入院イベントの可能性が悪化した可能性があります。

しかし、参照研究と我々の分析の異なる時間地平を考慮すると、これは観察期間全体にわたって一定の値をイベント率として適用するよりも比較的適切です。

 

結論：

EMPA-KIDNEY試験の登録基準を満たす患者において、CKDの標準治療にエンパグリフロジンを追加することは、日本の医療システムにおいて、アルブミン尿を持つ患者では費用対効果に優れていますが、アルブミン尿のない患者では費用対効果に優れていないと判断されました。しかし、これらの特定の患者に関するさらなる研究が必要です。

方法：

データソース

台湾政府は1995年に国民健康保険（NHI）制度を実施しました。

政府はこの義務的な国民皆保険制度の単一支払者として運営しています。

現在、国内の2,300万人のうち約99%がNHI保険に加入しています。

NHI研究データベース（NHIRD）には、被保険者の特性と医療利用に関する情報が含まれており、性別、年齢、保険料区分、入院・外来診断、臨床処置、および薬剤などが記録されています。

疾病診断コードには国際疾病分類第9版および第10版の臨床修正版が使用されています。NHIRDにはまた、糖尿病、CKD、および末期腎疾患前段階の成果払いプログラム（Pay-for-Performance programs）など、いくつかの成果払いプログラムに関する検査データ情報も含まれており、これらが本研究のデータソースとして使用されました。

本研究は国家衛生研究院の倫理審査委員会により承認されました（EC1060704-E）。

すべての医療提供者および患者情報は、個人のプライバシーを保護するために公開前に暗号化され、スクランブルされました。

倫理審査委員会はインフォームドコンセントの免除を許可しました。

 

本研究の適格基準

台湾ではSGLT2阻害薬が2016年5月から医療費償還の対象となったため、2016年5月1日から2021年10月31日までの期間に2型糖尿病およびステージ5 CKD（eGFR <15 mL/分/1.73 m²と定義）を有する患者を特定しました。

患者は、1年以内に2型糖尿病の診断で少なくとも3回の外来受診または1回の入院があった場合に2型糖尿病を有すると定義されました。

本研究では、100歳を超える患者、インデックス日前に透析を受けたことのある患者、研究期間中に経口抗糖尿病薬を受けていなかった患者、および年齢や性別などの情報が不完全または欠落している患者を除外しました（詳細な患者選択のフローチャートは付録の図に示されており、Annals.orgで入手可能です）。

 

割り当て手順、治療群、およびフォローアップ

選択バイアスと不死時間バイアス（immortal time bias：観察研究において特定の期間中にアウトカムが発生しないことによって生じるバイアス）を軽減するため、連続的な試験をエミュレートする手法（観察研究において、可能な限りランダム化比較試験（RCT）に近い条件で因果推論を行うための方法）を用い、2016年5月1日から2021年10月31日までの期間に特定された2型糖尿病集団における抗糖尿病薬処方を週単位で分析しました。

研究の最初の週に、SGLT2阻害薬を処方された患者は研究群に割り当てられ、それ以外の場合は、SGLT2阻害薬使用者と同数の患者を無作為に対照群として選択しました。

次に、同じ原則を用いて、研究の2週目における抗糖尿病薬処方状況に基づいて第2の試験を複製しました。

同様の手順を2021年10月末まで継続し、合計298の連続した試験を完了しました。

その後、これらの連続的な試験で選択されたすべての研究群と対照群を統合し、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者におけるSGLT2阻害薬使用者と非使用者の間で、あらかじめ定義されたアウトカムのリスクを比較しました。

 

アウトカム

SGLT2阻害薬使用者と非使用者の間で、フォローアップ期間中の長期透析、心不全による入院、急性心筋梗塞（AMI）、および全死亡率の発生率を評価しました。

また、SGLT2阻害薬使用の安全性アウトカムとして、糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）と急性腎障害（AKI）についても調査しました。

長期透析は、少なくとも3ヶ月間透析を受けていることと定義しました。

透析開始日は、長期透析のアウトカムにおけるイベント日として定義されました。

心不全、AMI、DKA、およびAKIなどのその他のアウトカムは、入院エピソード中の国際疾病分類診断コードによって定義されました（（補足表2、Annals.orgで入手可能）。

死亡は、死亡証明書を伴う病院からの退院、または重篤な疾患による退院後少なくとも1年間追跡可能な医療記録がない場合と定義されました。

病院からの退院日が死亡日として記録されました。

 

統計解析

それぞれの調査対象アウトカムの発生率は、1,000人年あたりの観察イベント数として推定されました。

人年は、インデックス日（治療群割り当て時点）からそれぞれのイベント発生日、死亡日、またはフォローアップ終了日のいずれか早い方までの経過時間として計算されました。

ロバストサンドイッチ標準誤差推定を用いた多変量調整条件付きCox比例ハザードモデルを使用して、SGLT2阻害薬使用者と非使用者間のイベント発生時間データを分析しました。各参加者について、フォローアップはインデックス日に開始し、それぞれのアウトカム発生日、死亡日、または2021年12月31日の研究終了日のいずれか早い方で終了しました。

モデル調整のための独立変数として臨床的に関連する共変量を分析に含めました。

これには年齢、性別、併存疾患（高血圧、脂質異常症、心筋梗塞、心房細動、心不全、脳卒中、慢性閉塞性肺疾患、痛風、消化性潰瘍疾患、癌）、糖尿病罹患期間、薬剤使用（インスリン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害薬[DPP-4i]、β遮断薬、ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、スタチン、フィブラート、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、尿酸降下薬、コルチコステロイド）、eGFR、尿中アルブミン・クレアチニン比（UACR）、糖化ヘモグロビン（ヘモグロビンA1c）、低密度リポタンパクコレステロール、および患者が糖尿病ケアを受けた医療施設（医療センター、地域病院、地区病院、またはクリニック）が含まれました（表1）。

調整に使用された共変量はインデックス日前1年以内に特定されました。主要分析はintention-to-treat（ITT）原則に基づいて実施されました。

結果はハザード比（HR）と95%信頼区間（CI）として示されました。

比例ハザード仮定の検証にはSchoenfeld残差検定と補完的log-logプロットが使用されました。

研究参加者のクレアチニン測定値は、ステージ5 CKDの診断に不可欠であったため常に入手可能でしたが、NHIRDは償還ベースのデータセットであるため、一部のベースライン検査データが欠損していました：研究参加者の54.2%にUACRの欠損、5.6%にヘモグロビンA1cの欠損、18.5%に低密度リポタンパクコレステロールの欠損がありました（補足表3、Annals.orgで入手可能）。

これらの欠損値は期待値最大化（EM）アルゴリズムを用いて補完されました。

 

Kaplan-Meier曲線を用いて、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者におけるSGLT2阻害薬使用者と非使用者間の透析の累積発生率を検討しました。

性別、年齢、UACR重症度、および医療施設の認定レベルの変数について、SGLT2阻害薬使用者と非使用者間の透析および死亡リスクに関するサブグループ解析を実施しました。

また、結果の頑健性を検証するためにいくつかの追加解析も実施しました。

第一に、as-treated（実際の治療に基づく）アプローチを用いて、インデックス日後にSGLT2阻害薬の使用を中止した場合にはSGLT2阻害薬使用者のフォローアップを打ち切りました（センサリング）。

一方、定義されたインデックス日後にSGLT2阻害薬の使用を開始した場合には、SGLT2阻害薬非使用者のフォローアップを打ち切りました。

第二に、結果の一貫性を評価するために、対象研究集団をステージ5からCKDのステージ1〜5全体に拡大しました。

2型糖尿病を有し、UACRが30 mg/g超かつ/またはCKDステージ1〜5であり、アンジオテンシン受容体遮断薬を投与されている患者を研究参加者として選択し、SGLT2阻害薬使用者と非使用者間の透析、心血管イベント、および死亡率のアウトカムを比較しました。第三に、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者におけるSGLT2阻害薬使用者とDPP-4阻害薬使用者間の透析、心血管イベント、DKA、AKI、および死亡率のアウトカムを比較するために、アクティブコンパレーター解析を実施しました。

解析にはSASバージョン9.4（SAS Institute）およびStata SEバージョン16.1（StataCorp）を使用しました。

 

研究資金提供者の役割

研究資金提供機関は、研究デザイン、データ収集と分析、出版の決定、または原稿作成において何の役割も果たしませんでした。

結果：

2016年5月1日から2021年10月31日までの期間に、NHIRDから2型糖尿病とステージ5 CKDを有する合計102,099人の患者が特定されました。

連続標的エミュレーション試験の手順を適用し、最終的に23,854人のSGLT2阻害薬使用者と23,892人のSGLT2阻害薬非使用者をさらなる分析のために選択しました（付録図）。このエミュレーション試験における研究参加者の平均年齢は61.0歳であり、女性は約49.8%を占めていました。

糖尿病の平均罹患期間は5.3年、平均ヘモグロビンA1cは8.2%、平均eGFRは10.3 mL/分/1.73 m²、平均UACRは82 mg/gでした（表1）。

本研究のフォローアップ期間は最長5.4年で、平均フォローアップ期間は3.1年（標準偏差1.5年）でした。

 

エミュレーション標的試験のintention-to-treatモデルでは、SGLT2阻害薬を使用しない場合と比較して、SGLT2阻害薬の使用は透析（ハザード比[HR] 0.34 [95%信頼区間(CI) 0.27〜0.43]）、心不全による入院（HR 0.80 [CI 0.73〜0.86]）、AMI（HR 0.61 [CI 0.52〜0.73]）、DKA（HR 0.78 [CI 0.71〜0.85]）、およびAKI（HR 0.80 [CI 0.70〜0.90]）のリスク低下と関連していましたが、全死亡率のリスクには差がありませんでした（HR 1.11 [CI 0.99〜1.24]）（表2）。

as-treatedモデルでは、SGLT2阻害薬を使用しない場合と比較して、SGLT2阻害薬の使用は透析（HR 0.67 [CI 0.53〜0.85]）、心不全による入院（HR 0.81 [CI 0.73〜0.90]）、AMI（HR 0.57 [CI 0.45〜0.72]）、DKA（HR 0.71 [CI 0.63〜0.79]）、およびAKI（HR 0.65 [CI 0.55〜0.78]）のリスク低下と関連していましたが、全死亡率のリスクには差がありませんでした（HR 0.88 [CI 0.74〜1.04]）（表2）。

intention-to-treatモデルとas-treatedモデルの両方において、長期透析の累積発生率に関して、SGLT2阻害薬使用者はSGLT2阻害薬を使用しなかった患者よりも顕著に低いリスクを示しました（図1および2）。

多変量調整サブグループ解析では、intention-to-treatアプローチとas-treatedアプローチの両方において、検討されたほぼすべてのサブグループでSGLT2阻害薬の使用はSGLT2阻害薬非使用と比較して長期透析のリスク低下と関連していることが示されました（図3）。

医療施設の4つの認定レベル全体にわたるサブグループ解析では、SGLT2阻害薬使用者は非SGLT2阻害薬使用者と比較して透析および死亡のリスクが実質的に低いことが観察されました（補足表4、Annals.orgで入手可能）。

 

2型糖尿病を有し、UACRが30 mg/g超かつ/またはCKDステージ1〜5であり、アンジオテンシン受容体遮断薬を投与されている患者のコホートでは、比較のために65,047組のSGLT2阻害薬使用者と非使用者が選択されました。

この拡張モデルでは、SGLT2阻害薬使用者はSGLT2阻害薬非使用者と比較して透析（HR 0.31 [CI 0.28〜0.34]）、心不全による入院（HR 0.82 [CI 0.78〜0.86]）、AMI（HR 0.88 [CI 0.86〜0.90]）、および死亡（HR 0.60 [CI 0.58〜0.63]）のリスクが低いことが示されました（補足表5、Annals.orgで入手可能）。

 

2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者のコホートでは、比較のために4,533組のSGLT2阻害薬使用者とDPP-4阻害薬使用者が選択されました。

SGLT2阻害薬使用者はDPP-4阻害薬使用者と比較して透析（HR 0.10 [CI 0.06〜0.16]）、AMIによる入院（HR 0.72 [CI 0.52〜0.98]）、AKI（HR 0.72 [CI 0.57〜0.90]）、および死亡（HR 0.77 [CI 0.66〜0.91]）のリスクが低いことが示されました（補足表6、Annals.orgで入手可能）。

考察：

このエミュレーション標的試験研究は、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者において、SGLT2阻害薬を使用した場合、使用しなかった場合と比較して透析、AMIによる入院、および心不全による入院のリスクが実質的に低いことを示しました。

さらに、ステージ5 CKD患者におけるSGLT2阻害薬の開始は、SGLT2阻害薬を使用していない患者と比較して、AKIとDKAのリスク低下と関連していましたが、全死亡率のリスクには差がありませんでした。

3つのよく知られたCKDアウトカム研究では、CKD患者において、2型糖尿病の有無にかかわらず、SGLT2阻害薬の使用は非SGLT2阻害薬使用と比較してCKDの進行、透析の発展、または腎死を有意に減少させることが示されています（補足表1）。

Miyoshiらは、2型糖尿病およびステージ3〜4 CKDを有する17人の患者において、SGLT2阻害薬がさらなるeGFRの低下を防ぐことができることを示しました。

Dekkersらは、ベースラインeGFRが12〜45 mL/分/1.73 m²（CKDステージ3b：108例、ステージ4：12例）の患者における11のプラセボ対照試験の統合解析を実施しました。

彼らはダパグリフロジンがプラセボと比較してUACRを有意に減少させ、eGFRを維持したことを示しました。

その後の2つの事後解析では、SGLT2阻害薬がステージ4 CKD患者（大部分がeGFR 20〜29 mL/分/1.73 m²）におけるCKDの進行を非有意に減少させる可能性が示されました（非有意な結果はサンプルサイズが小さいことが原因かもしれません）。

 

最新のコンセンサスと本研究の意義

eGFR 20 mL/分/1.73 m²以上の患者におけるSGLT2阻害薬使用に関する最新のコンセンサスに加えて、本研究の結果はSGLT2阻害薬の使用がeGFR 15 mL/分/1.73 m²未満の患者でさえも有益である可能性を示しています。

さらに、すべてのサブグループ解析および追加解析において、SGLT2阻害薬の使用は非使用と比較して透析および心血管イベントのリスクが有意に低いことと一貫して関連していました。

全国規模の2型糖尿病集団から選択された本研究の参加者サンプルサイズは、研究結果の頑健性をさらに強化するのに十分な大きさでした。

我々の知る限り、本研究はステージ5 CKDにおけるSGLT2阻害薬の使用が透析のリスクを減少させる可能性を示唆した最初の研究です。

しかし、さらなる確認のためには無作為化対照試験が必要です。

 

SGLT2阻害薬がCKD進行リスクを低減するメカニズム

SGLT2阻害薬がCKDの透析への進行リスクを低減する可能性のあるメカニズムは以下の通りです：

1. グルコース尿誘発性の浸透圧利尿およびナトリウム利尿により、輸入細動脈の血管収縮が引き起こされ、糸球体内圧の低下と糸球体過剰濾過の減少につながります。
2. 糸球体内圧の低下により糸球体のせん断応力と壁張力が減少し、酸化ストレスの軽減、炎症性サイトカインの減少、および腎線維化の潜在的な軽減につながる可能性があります。
3. 近位尿細管の負荷軽減によりエネルギー要求量が減少し、腎皮質の低酸素状態が軽減され、エリスロポエチン分泌が増加します。
4. SGLT2阻害薬はサーチュイン1を上方制御し、オートファジーを回復させ、細胞ストレスと炎症を減少させることができます。
5.  

ステージ5 CKDでは、腎臓でのグルコース排泄はほぼ存在せず、尿細管糸球体フィードバックも著しく減少しています。

しかし、この段階でもSGLT2阻害薬は透析リスクを低減する有益な効果を持ち続けています。

このGFR低下を軽減する他の多面的なメカニズムが存在する可能性があり、さらなる探索が必要です。

 

SGLT2阻害薬の心血管イベントへの効果

SGLT2阻害薬の使用は、様々な心血管アウトカム試験、腎アウトカム試験、および心不全試験で示されているように、心不全による入院リスクを実質的に低減することができます。CAVAS（カナグリフロジン心血管評価研究）プログラム、EMPA-REG OUTCOME、CREDENCE、およびSCORED（心血管リスクのある2型糖尿病および中等度腎機能障害患者におけるソタグリフロジンの心血管および腎イベントへの効果）研究は、SGLT2阻害薬が主要な有害心血管イベントのリスクを低減できることを示しました。

Patornoらは集団ベースのコホート研究を実施し、SGLT2阻害薬の使用が心血管疾患の有無にかかわらず2型糖尿病患者において、心不全入院の相対リスクの一貫した減少と関連しており、グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬の使用と比較して心筋梗塞のリスクに大きな差がないことを示しました。

D’Andreaらは比較有効性および安全性研究を実施し、2型糖尿病成人において、ベースラインのヘモグロビンA1cに関係なく、SGLT2阻害薬治療はDPP-4阻害薬治療を受けている患者と比較して、心筋梗塞、脳卒中、または全死因死亡率の複合アウトカムのリスクが約15%低く、心不全による入院リスクが約54%低いことを示しました。

 

本研究では、ステージ5 CKD患者において、SGLT2阻害薬の使用はSGLT2阻害薬非使用と比較してAMIおよび心不全による入院リスクの低下と関連しており、DPP-4阻害薬使用と比較してAMIによる入院リスクの低下と関連していることが示されました。

これらの研究を総合すると、SGLT2阻害薬は重症度の異なる糖尿病患者、CKDの異なるステージ、および心血管疾患の有無にかかわらず、心血管イベントに対する保護効果を提供する可能性があることが示唆されます。

 

SGLT2阻害薬の安全性プロファイル

SGLT2阻害薬の使用は、グルコース尿を増加させ、血漿グルコースとインスリン放出を減少させ、グルカゴンレベルを上昇させ、結果として糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）のリスクを高める可能性があります。

SGLT2阻害薬使用による多尿は体液量減少と低血圧につながる可能性があり、SGLT2阻害薬開始後の糸球体濾過率の急激な減少は急性腎障害（AKI）のリスクを高める可能性があります。

鍾（Chung）らは台湾でコホート研究を実施し、2型糖尿病患者においてSGLT2阻害薬がDPP-4阻害薬を投与されている患者と比較してAKIのリスクを低減する可能性があることを示しました。

D’Andreaらは、異なるベースラインのヘモグロビンA1cレベルを持つ2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬を開始した患者はDPP-4阻害薬を開始した患者と比較してAKIのリスク低下とDKAのリスク増加を示したことを明らかにしました。

本エミュレーション標的試験研究では、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者において、SGLT2阻害薬の使用はSGLT2阻害薬非使用と比較してAKIとDKAのリスク低下と関連していることが示されました。

 

本研究の限界

本研究にはいくつかの限界があります。

第一に、この全国健康保険データベースには食事、家族歴、喫煙状況、アルコール摂取、および身体活動に関する情報が欠けており、これらが研究結果に影響を与える可能性があります。

第二に、腎機能とタンパク尿の繰り返し検査に関するデータがなかったため、本研究では腎機能の推移を観察することができませんでした。

また、完全な腎臓画像検査および病理学的情報が不足していたため、CKDの正確な原因を特定することができませんでした。

第三に、本研究の患者はすべて2型糖尿病と進行したCKDを有していたため、この結果は2型糖尿病のない患者には適用できない可能性があります。

第四に、研究対象者は主に中国系民族であったため、結果が他の人種に適用できない可能性があります。

第五に、生データは研究群と対照群の間の交絡変数の分布の不均衡の影響を受ける可能性があります。

そのため、無作為化対照試験を模倣し、交絡効果を最小限に抑えるために連続標的エミュレーション試験を実施しました。

さらに、潜在的なバイアスをさらに軽減するために、SGLT2阻害薬使用とDPP-4阻害薬使用の間でアクティブコンパレーター解析を実施しました。

しかし、エミュレーション標的試験とコホート研究は本質的に残余交絡因子を含む可能性があるため、本研究の結果をさらに確認するには本格的な無作為化臨床試験が必要です。

 

結論：

結論として、本エミュレーション標的試験研究は、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者において、SGLT2阻害薬の使用はSGLT2阻害薬非使用と比較して、透析、心筋梗塞による入院、心不全、急性腎障害、および糖尿病性ケトアシドーシスのリスクが実質的に低いことと関連していることを示しました。

SGLT2阻害薬は、CKDの異なるステージにある患者の管理において、透析および心血管疾患のリスクを低減するための基盤となる可能性が高いと考えられます。

研究方法：

データソースと対象集団

本研究は日本慢性腎臓病データベース（J-CKD-DB）を基盤とした縦断的研究です。

J-CKD-DB-Exは電子カルテ情報を標準化した実臨床データベースであり、日本の4大学病院から2014年1月～2020年12月までのデータが収集されました。

対象者の選択基準は以下の通りです：

• 18歳以上
• 蛋白尿≧1（試験紙法）またはeGFR<60mL/分/1.73m²
• インデックス日（研究開始時点）にeGFR測定値が記録
• インデックス日前6ヶ月以内に8つの予定義指標のデータが存在
• インデックス日以降に少なくとも1回のeGFR追跡測定が実施

データは標準化された構造化医療情報交換システム（SS-MIX2）を通じて自動的に抽出され、入力エラーを防止しました。本研究は埼玉医科大学倫理委員会の承認下でヘルシンキ宣言に則り実施され、オプトアウト方式によるインフォームドコンセントを取得しました。

 

CKDガイドライン遵守度の評価方法

2018年CKDエビデンスに基づく臨床診療ガイドラインから抽出した8指標を以下のように分類し、スコア化しました：

1. 血清カリウム：≦5.4mmol/L（1点）
2. 血清ナトリウム-クロリン差：≧33mmol/L（1点）
3. RAS阻害薬使用：あり（1点）
4. 血清カルシウム：≧8.4mg/dL（1点）
5. 血清リン：コホート内では全例6mg/dL未満であり、<3.5mg/dLを基準とした
6. 血清尿酸：<7.0mg/dL（1点）
7. LDLコレステロール：<120mg/dL（1点）
8. ヘモグロビン：≧11g/dL（1点）

これらの指標への遵守度は0点（完全不遵守）から8点（完全遵守）の範囲でスコア化され、対象者は遵守度に応じて4群（0-5点、6点、7点、8点）に分類されました。

 

腎機能評価と転帰定義

eGFRは日本人係数で修正されたCKD-EPI式により算出されました。

対象者はICD-10コードに基づき、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、高血圧、糖尿病の有無により層別化されました。

主要評価項目は複合腎イベント発生率であり、以下のいずれかと定義：

• eGFR<15mL/分/1.73m²（ESKD）への進行（追跡測定で確認）
• ベースラインから30%以上のeGFR低下（追跡測定で確認）

複合エンドポイント解析では最初に発生したイベントのみを転帰として計上し、エンドポイント別解析では各転帰を独立して評価しました。

この方法論により、実臨床におけるCKDガイドライン遵守度と腎転帰の関連を、質の高い標準化データに基づいて分析することが可能となりました。

 

統計解析手法：

本研究では腎臓専門医が標準的に使用する統計手法を適用し、CKDガイドライン遵守度と腎転帰の関連を厳密に評価しました。

基本統計処理

記述統計量は平均±標準偏差または該当する場合は割合（%）で表示しました。腎イベント発生率の経時的分析にはカプラン・マイヤー法を用い、群間差の統計的有意性はログランク検定で評価しました。

ハザード比の算出

個々のCKDガイドライン指標への遵守状況と腎イベントリスクの関連評価には、Cox比例ハザード回帰モデルを使用し、ハザード比(HR)と95%信頼区間(CI)を算出しました。解析は以下の2つのモデルで実施しました：

1. 非調整モデル：交絡因子を考慮しない基本モデル
2. 調整モデル：年齢、性別、インデックス日のeGFRで調整した多変量モデル

 

サブグループ解析と交互作用評価

CKDガイドライン遵守と腎転帰の関連が腎機能低下度によって異なるかを検討するため、インデックス日のeGFRレベルに基づくサブグループ解析（45mL/分/1.73m²以上 vs. 未満）を実施しました。まず乗法的交互作用項を含めたモデルで異質性を検定し、有意な交互作用（P<0.05）が確認された場合には層別解析を行いました。

特にLDLコレステロールガイドライン遵守と腎転帰の関連については、eGFRレベルとの有意な交互作用が認められたため、eGFRカテゴリー別の詳細分析を実施しました。

 

追跡期間と統計的有意性

追跡期間はインデックス日から、(1)患者の医療機関離脱またはデータベースからの脱落、あるいは(2)データ収集終了日のいずれか早い方までと定義しました。

統計解析はSASバージョン9.4を用い、両側検定でP<0.05を統計学的有意水準としました。

この厳密な統計手法により、実臨床データにおけるCKDガイドライン遵守度と腎転帰の関連性を高い信頼性で評価することが可能となりました。

結果：

本研究では、推定糸球体濾過率（eGFR）測定値と8つの臨床指標データを有する11,333名を対象候補としました。

このうち、ベースラインeGFRが15 mL/分/1.73m²未満の146名とフォローアップeGFR測定値のない6,732名を除外し、最終的な解析対象は4,455名となりました。

研究対象者は除外例と比較して、より若年で、eGFRが低く、レニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬を服用し、カルシウム、リン、LDLコレステロール値が低い傾向にありました。

対象者の53.5%が男性、平均年齢67.2歳、平均eGFRは54.6 mL/分/1.73m²でした。eGFR測定回数の中央値は8回（四分位範囲：4～15回）、測定間隔の中央値は60日（四分位範囲：38～92日）でした。

2018年CKD診療ガイドラインへの遵守度に基づく腎イベント発生率の分析では、以下の所見が得られました：

1. 高カリウム血症（>5.4 mmol/L）群は、正常カリウム群と比較して有意に高いイベント率を示した
2. 血清ナトリウム-クロライド差が低値（<33 mmol/L）の群では、より高い腎イベント率が観察された
3. RAS阻害薬使用群は非使用群より高い腎イベント率を示した（これは予想外の所見）
4. 低カルシウム血症（<8.4 mg/dL）群ではイベント率が高かった
5. 高尿酸血症（≥7.0 mg/dL）群では腎イベント発生率が高かった
6. 貧血（Hb<11 g/dL）群では最も高い腎イベント率が観察され、ヘモグロビン値が高いほどイベント率は低下した

一方、血清リンとLDLコレステロール値については、腎イベント発生率に有意差は認められませんでした。

 

追跡期間中央値513日（四分位範囲：213～959日）の間に838件の複合腎イベントが発生しました。

多変量調整後の解析では、特に血清カリウム、ナトリウム-クロライド差、カルシウム、およびヘモグロビン値のガイドライン推奨範囲内維持は、有意に低い腎イベント発生率と関連していました。

また、インデックス時のeGFRが45 mL/分/1.73m²未満の患者では、LDLコレステロール低値（<120 mg/dL）と腎転帰良好との間に有意な関連が認められました（ハザード比 0.75、95%信頼区間 0.60～0.94）。

このような関連は、eGFRが45 mL/分/1.73m²以上の患者では認められませんでした。

遵守度スコアと転帰

対象者はガイドライン遵守度に基づいて4群に分類されました（図S2参照）：

• 0～5点（低遵守群）：533名
• 6点：1,304名
• 7点：1,844名
• 8点（完全遵守群）：784名

追跡期間中、低遵守群（0～5点）では143件の複合腎イベント（eGFR 30%以上低下またはESKD）が観察され、8点群でも同じく143件のイベントが記録されました（表3）。

しかし重要な点として、0～5点群は他群と比較して複合イベントの累積発生率が最も高値でした（図2）。

1,000人年あたりの複合イベント発生率は、明確な勾配を示しました：

• 0～5点群：192（最高）
• 6点群：110
• 7点群：90
• 8点群：95

非調整モデルでは、6点群（HR 0.55、95% CI 0.45～0.68）、7点群（HR 0.45、95% CI 0.37～0.54）、8点群（HR 0.47、95% CI 0.38～0.60）はいずれも0～5点群と比較して複合イベントリスクが有意に低値でした。

多変量調整後も、6点群（HR 0.67、95% CI 0.54～0.83）、7点群（HR 0.55、95% CI 0.45～0.67）、8点群（HR 0.55、95% CI 0.44～0.70）すべてにおいて統計学的に有意なリスク低減が維持されました。

この傾向はeGFR 30%以上低下やESKDといった個別転帰においても一貫して観察され、ガイドライン遵守度が高いほど腎予後が良好であることが示されました。

考察：

本研究は、実臨床データを用いた大規模解析によって、CKDガイドラインへの遵守が腎転帰に好影響を与えることを実証した初めての研究です。

この結果は、多職種連携による包括的CKD管理の有効性を裏付け、ガイドラインに準拠した診療の重要性を強調しています。

電解質異常と腎転帰の関連

本研究では複数の電解質異常と腎有害イベントとの関連が明らかになりました：

1. 高カリウム血症：血清K値>5.4 mmol/Lの群では、正常範囲群と比較して有意に高い腎イベント発生率が観察されました。
2. ナトリウム-クロライド差異常：血清Na-Cl差<33 mmol/Lの群では、33～36の正常範囲群と比較して高いイベント発生率を示しました。この指標は代謝性アシドーシスの臨床マーカーとなり得ますが、より直接的な指標である血清HCO₃⁻の測定が可能だったのは対象者の3.6%（161名）のみであり、この点については解釈に注意が必要です。
3. 低カルシウム血症：血清Ca<8.4 mg/dLの群では有意に高いイベント発生率が認められました。低カルシウム血症は副甲状腺機能障害と骨ミネラル代謝異常を介して腎障害進行に関与する可能性があります。
4. リン代謝：本コホートでは血清P値≥6.0 mg/dLの症例が検出されなかったことは注目に値します。これは食事療法の遵守や適切な薬物療法により、対象患者のリン管理が良好に行われていたことを示唆しています。

これらの知見は、電解質異常が腎転帰に重要な影響を及ぼすことを示した既報と一致しています。

例えば、ナトリウム・クロライドバランスの異常は高血圧、心血管イベント、腎血管収縮を引き起こし、長期的な腎機能低下につながる可能性があります。

ただし、これらの関連が因果関係を示すものではない点に留意が必要です。

観察された電解質異常は腎機能低下の結果である可能性もあります。

腎障害は電解質恒常性の調節障害をもたらし、これらの電解質異常は単に疾患重症度のマーカーとして機能している可能性があります。

 

電解質異常の解釈と因果関係

観察された電解質異常は腎機能低下の原因というよりも結果である可能性が高いと考えられます。

腎障害の進行過程では電解質恒常性の調節機能が損なわれるため、これらの電解質異常は疾患重症度を反映するバイオマーカーとしての役割を果たしている可能性があります。

これらの電解質不均衡が腎疾患進行の直接的原因因子であるか、または単なる結果であるかを明確にするためには、今後の前向き研究や介入試験が不可欠です。

 

RAS阻害薬と腎転帰の予想外の関連

RAS阻害薬使用群での腎イベント発生率の上昇は、これまで確立されてきた腎保護効果の知見と一見矛盾する予想外の結果でした。この結果には複数の説明が考えられます：

1. 疾患重症度の違い：ベースライン時のCKD進行度に違いがあった可能性
2. 高カリウム血症リスク：RAS阻害薬使用に伴う高カリウム血症の合併
3. 薬物相互作用：他の薬剤との相互作用の影響
4. 適応による交絡：より重症例（特に蛋白尿が顕著な症例）に選択的にRAS阻害薬が処方されている可能性

特に「適応による交絡」は臨床研究では重要な概念です。

進行性CKDや蛋白尿が顕著な患者に対してRAS阻害薬がより頻繁に処方される傾向があり、これが薬剤と転帰不良の見かけ上の関連を生じさせている可能性があります。

この点を明らかにするためには、CKDステージ、併存疾患、蛋白尿レベルによる層別化分析が必要です。

 

高尿酸血症と腎転帰

血清尿酸値が7.0mg/dL以上のCKD患者では腎イベント発生率が有意に高値でした。

これは高尿酸血症が日本人集団におけるESKDの独立リスク因子であるとする先行研究と一致しています。

しかし興味深いことに、尿酸降下療法が必ずしも腎保護効果をもたらさないとする研究も存在します。

この矛盾は、尿酸値上昇が腎障害の直接的原因というよりも、腎排泄機能低下を反映するマーカーとして機能している可能性を示唆しています。

 

貧血と腎転帰の段階的関連

本研究でのヘモグロビン値の層別化分析では、腎転帰との明確な段階的関連が示されました：

• 重度貧血群（Hb<11g/dL）：最も高い腎イベント発生率
• 軽度貧血群（Hb 11-13g/dL）：中等度のイベント発生率
• 非貧血群（Hb≥13g/dL）：最も低いイベント発生率

これは既報と一致していますが、興味深いのは貧血管理が全体的健康転帰の改善と関連する一方で、特定の閾値を超えたヘモグロビン上昇が腎保護に寄与するという明確なエビデンスは確立されていない点です。

 

ガイドライン遵守スコアと腎転帰

CQスコアによる分類では、低遵守群（0～5点）は高遵守群（6～8点）と比較して、一貫して腎イベント発生リスクが高値でした。

この関連はeGFRの30%以上低下やESKDといった個別転帰でも同様でした。

ただし本研究にはいくつかの限界があります：

1. 喫煙、食事、血圧などの重要な生活習慣因子のデータ欠如
2. CQスコアのカットオフ値設定が任意であること
3. リスク因子間の相互作用（相乗効果）の検討不足
4. 対象集団の選択バイアス（若年、低eGFR、RAS阻害薬使用者の偏り）
5. 追跡間隔の不均一性
6. 非遵守群における薬物療法の影響評価不足

 

結論

本研究は、臨床実践におけるCKDガイドライン遵守が良好な腎転帰と有意に関連することを示した重要な知見を提供しました。

特に多職種連携によるCKD管理において、ガイドラインに準拠した包括的診療の重要性が裏付けられました。

今後は上記の限界を克服した研究設計により、さらなるエビデンスの蓄積が期待されます。

＜eGFR勾配の計算方法＞

• eGFR値は血清クレアチニン値に基づく日本人GFR推算式を用いて計算
• 各症例の最も古いeGFR測定ポイントをベースラインとして使用
• 計算期間中にベースラインを含む2回以上のeGFR測定を受けた参加者については、計算期間内のすべてのeGFR値を使用してeGFR勾配を計算

 

＜勾配計算の手法＞

1. 最小二乗法：eGFR値とモデルの間の残差二乗和を最小化する線形近似モデルの傾きをeGFR勾配として使用
2. 混合効果モデル：ランダム切片および傾きを持つ線形混合効果モデルを使用して各個人の勾配を推定

 

＜勾配の種類＞

ベースライン後の1年、2年、3年のeGFR値を使用して3種類のeGFR勾配を計算し、説明変数として使用しました。平均値±3SDの範囲から逸脱した参加者は分析から除外されました。

 

＜統計分析＞

基本情報の表示

• 連続変数：平均値±標準偏差または中央値（四分位範囲）で表示
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多変量解析

死亡イベントと競合する透析開始およびCKDステージG5の発生の両方について、Fine-Grayの比例ハザード回帰モデルを用いて多変量解析を実施。

eGFR勾配の各変化に対するアウトカム発生のハザードリスクを推定しました。

 

サブグループ分析

以下のサブグループについて分析を実施：

1. ベースラインeGFR ≥ 45 mL/分/1.73 m²（CKDステージG1-G3a）
2. ベースラインeGFR ≥ 60 mL/分/1.73 m²（CKDステージG1-G2）
3. ベースラインeGFRが20～30 mL/分/1.73 m²の範囲

 

結果：

＜研究対象者の選定＞

一部の参加施設では死亡と透析開始の真のエンドポイントを収集できなかったため、これらの施設からの参加者は除外されました。

そのため、データベースに152,815人が登録されていましたが、本研究に含まれた人数は31,616人でした。

そのうち、以下の理由で参加者が除外されました：

• eGFR勾配計算に必要な複数回のeGFR測定がない参加者
  • 1年勾配：18,713人
  • 2年勾配：19,972人
  • 3年勾配：22,293人
• 共変量データが欠損している参加者
  • ヘモグロビン：1,575人
  • 血清アルブミン：2,356人
  • 血清CRP：6,930人
• ベースラインeGFRが30 ml/分/1.73 m²未満の参加者：2,793人

 

＜分析対象者の特性＞

1～3年のeGFR勾配を計算するために分析された参加者数は、それぞれ7,768人、6,778人、5,219人でした。表1は参加者の背景情報を示しています。

平均観察期間は以下の通りでした：

• 1年勾配：877±491日
• 2年勾配：706±346日
• 3年勾配：495±215日

観察期間中の死亡者数は以下の通りでした：

• 1年勾配：827人（10.7%）
• 2年勾配：533人（7.9%）
• 3年勾配：317人（6.1%）

透析開始の発生率は非常に低く、以下の通りでした：

• 1年勾配：28人（0.4%）
• 2年勾配：24人（0.4%）
• 3年勾配：14人（0.3%）

CKDステージG5の発生率は以下の通りでした：

• 1年勾配：186人（2.4%）
• 2年勾配：129人（1.9%）
• 3年勾配：71人（1.4%）

＜サブグループの特性＞

ベースラインeGFRが60 ml/分/1.73 m²以上（CKDステージG1-G2）の参加者に限定した場合、透析開始の発生率はそれぞれ6人（0.1%）、6人（0.1%）、4人（0.1%）でした。

ベースラインeGFRが45 ml/分/1.73 m²以上（CKDステージ1-3a）の参加者に限定した場合も、透析開始の発生率は低く、それぞれ11人（0.2%）、11人（0.2%）、8人（0.2%）でした。

そのため、CKDステージに基づく透析開始のサブグループ分析を実施することは不可能でした。

しかし、CKDステージG5の発生を判定するためにCKDステージに応じたサブグループ分析が実施されました。

 

＜eGFR勾配とESKDリスクの関係＞

eGFR勾配の分布特性

図2はeGFR勾配の分布を示しています。

混合効果モデルと最小二乗法の両方において、1年勾配は2年および3年勾配よりも変動範囲が大きいことが確認されました。

さらに、混合効果モデルで推定されたeGFR勾配と比較して、最小二乗法で推定されたeGFR勾配は変動範囲が大きい傾向がありました。

 

＜eGFR勾配とESKDのリスク関係＞

eGFR勾配とESKDの部分分布ハザード比（SHR）の関係を調査しました。

1～3年の各計算期間について、eGFR勾配の変化の大きさに応じて、透析開始としてのESKD（図3A）およびCKDステージG5の発生としてのESKD（図3B）の調整済みSHRをプロットしました。

 

透析開始としてのESKD定義時

eGFR勾配が+0.5から+1.0 ml/分/1.73 m²/年と緩やかに減少した場合の調整済みSHRは以下の通りでした：

最小二乗法による推定：

• 1年勾配：0.986～0.972
• 2年勾配：0.951～0.905
• 3年勾配：0.970～0.941

混合効果モデルによる推定：

• 1年勾配：0.979～0.959
• 2年勾配：0.931～0.867
• 3年勾配：0.872～0.760

＜CKDステージG5の発生としてのESKD定義時＞

eGFR勾配が+0.5から+1.0 ml/分/1.73 m²/年と緩やかに減少した場合の調整済みSHRは以下の通りでした：

最小二乗法による推定：

• 1年勾配：0.990～0.981
• 2年勾配：0.963～0.927
• 3年勾配：0.958～0.917

混合効果モデルによる推定：

• 1年勾配：0.985～0.971
• 2年勾配：0.950～0.902
• 3年勾配：0.896～0.802

 

＜主な観察結果＞

1. 混合効果モデルで推定されたeGFR勾配ではSHRの減少が観察され、eGFR勾配の計算期間が長くなるにつれてSHRがさらに減少する傾向が見られました。
2. 同様に、最小二乗法で推定されたeGFR勾配も、1年と比較して2～3年の計算期間でSHRの減少が大きくなりました。
3. 透析開始としてのESKDのSHRに関しては、2年勾配は3年勾配よりもわずかに大きな減少を示し、これは混合効果モデルを使用して得られた結果とは異なっていました。

＜サブグループ分析結果＞

CKDステージ別の分析

表2は、CKDステージ1-3a（eGFR ≥ 45 ml/分/1.73 m²）またはG1-G2（eGFR ≥ 60 ml/分/1.73 m²）別に、eGFR勾配の変化に対する調整済みSHR（部分分布ハザード比）を示しています。この分析ではESKDのアウトカムをCKDステージG5の発生と定義しました。

混合効果モデルでの結果

1. eGFR ≥ 60 ml/分/1.73 m²（より早期のCKD）をターゲットにした場合、SHRの減少はわずかに小さくなりました。
2. 2年勾配と比較して、3年勾配ではSHRの減少がより大きくなりました。

 

最小二乗法での結果

サブグループ間やeGFR勾配計算期間によるSHRの有意差は認められませんでした。

Clin Exp Nephrol. 2023 Oct;27(10):847-856.

＜より進行した腎不全における分析＞

ベースラインeGFRが20～30 ml/分/1.73m²の範囲（より進行した腎不全）の集団において、2年勾配とCKDステージG5の発生との関連を分析しました。

主な結果

ベースラインeGFR ≥ 30 ml/分/1.73m²の集団と比較して、ベースラインeGFRが20～30 ml/分/1.73m²のサブグループでは、SHRの減少がより大きいことが観察されました（補足表S1参照）。

この結果は、より進行した腎不全の患者ではeGFR勾配の変化がESKDリスクにより顕著な影響を及ぼす可能性を示唆しています。

考察：

本研究の主な知見

本研究では、早期CKDの日本人患者に焦点を当て、eGFR勾配とESKD（末期腎不全）の部分分布ハザード比（SHR）との関係を検討しました。

分析の結果、以下の重要な知見が得られました：

1. eGFR勾配が緩やかになるほど（減少するほど）、ESKDのリスクが低下する傾向が観察されました
2. eGFR勾配を計算する際は、1年間よりも2～3年間のeGFR値を使用する方が適切であることが示唆されました

 

eGFR勾配計算期間に関する考察

本研究でのeGFR勾配の計算期間は1年、2年、3年でした。

図2に示されるように、1年間のeGFR値から勾配を計算すると、2年または3年のデータを使用した場合よりも、多くの参加者でより大きな変動が観察されました。

これには以下の理由が考えられます：

• 勾配の計算期間が短いと、eGFR測定回数が減少する
• 短期的な測定値の変動の影響を受けやすくなる
• 急性腎障害や筋肉量の変化の影響を受けやすくなる

NKF-FDA-EMAワークショップでも、eGFR勾配の信頼性の高い計算のためには2～3年の追跡期間からのデータを使用することが推奨されており、本研究の結果からも、2～3年間のeGFRに基づくeGFR勾配の使用は1年よりも適切と考えられました（図2および3参照）。

 

最適な計算期間に関する考慮事項

eGFR勾配の最適な計算期間は、研究対象集団の特性によって異なる可能性があります。eGFR勾配の計算期間を設定する際には、基礎疾患としてのCKDやベースラインGFRなどの要因を考慮する必要があります。

SGLT2阻害薬によるeGFRの初期低下など、急性効果を生じる介入研究では、そのような効果の存在や大きさを事前に予測できない場合があり、介入開始からの総合的な勾配を用いて評価することが適切です。

ただし、計算期間が短いと、急性効果による治療効果の過小評価のリスクがあり、少なくとも2～3年の観察期間が望ましいと考えられます。

したがって、2年、3年、あるいはそれ以上の期間のどれが最適かを決定する課題に対処するためには、さらなる研究が必要です。

 

分析手法と結果に関する詳細考察

一次分析と二次分析の相違点

一次分析（ESKDを透析開始と定義）：

• 混合効果モデルでは、2年勾配と比較して3年勾配で変化量が増加するにつれてSHRが減少する傾向がありました
• 一方、最小二乗法で計算されたeGFR勾配ではそのような傾向は見られませんでした

二次分析（ESKDをCKDステージG5の発生と定義）：

• 混合効果モデルと最小二乗法の両方において、2年勾配よりも3年勾配でSHRの減少が大きくなりました（図3参照）

 

手法間の違いの理由

これらの違いは以下の理由によると考えられます：

1. 分散の違い：
   • 混合効果モデルでは推定値による補正のため分散が小さくなった
   • 最小二乗法では個々の参加者のeGFR値の変動の影響により変動性が増加した
2. eGFR勾配の変動性がSHR推定に影響：
   • eGFR勾配の変動性がSHRの推定に影響を与えた可能性があり、各モデルから得られたSHRに差異が生じた可能性がある
   • SHRを推定する際に、eGFR勾配の変動性が結果に影響を与え、2つのモデル間の差異につながった可能性がある
3. どちらの方法がより適切かは、分析対象のデータの性質と研究目的に依存します

 

アウトカム発生率の影響

透析開始の発生率はCKDステージG5の発生率と比較して相対的に低く（約0.2～0.4％対約1.4～2.4％）、これにより両モデルでSHR推定のばらつきが大きくなり、推定精度が低下した可能性があります。

特に、3年間のeGFR勾配は、1年勾配（877±491日）および2年勾配（706±346日）と比較して、平均観察期間が短く（495±215日）、これも影響を与えた可能性があります。

 

先行研究との比較

本研究の結果を先行研究と比較しました。

NKF-FDA-EMAワークショップでは、eGFR勾配の減少が0.5～1.0 ml/分/1.73 m²/年であると、ESKDリスクの低下に関連する可能性があることが示唆されています。

本研究では、2年および3年勾配がより緩やかになるにつれて、ESKDリスクが低下する傾向が観察されました。

この傾向は特に3年勾配で強く、eGFR勾配の緩やかな減少がESKDリスクの低下と関連するというNKF-FDA-EMAワークショップの知見と一致していました。

 

今後の課題

ただし、本研究で使用された集団が一般的なCKD集団と比較して腎アウトカムが悪化する可能性などの後述の制限を考慮すると、NKF-FDA-EMAワークショップの結果を早期CKDの一般的な日本人集団に外挿するには、複数のコホートでの検証を含む更なる調査が必要です。

さらに、最新の研究では、アルブミン尿の変化とeGFR勾配を組み合わせることでエンドポイント推定の精度が向上することが報告されており、この分野でのさらなる研究の可能性が示されています。

 

研究の限界と結論

本研究の限界

1. 観察研究の限界

• 電子カルテ情報に基づくデータベースを用いた観察研究であり、測定されない交絡因子を考慮できませんでした
• 以下のような腎予後と密接に関連すると考えられる情報がデータベースから収集されていませんでした：
  • 心血管疾患の既往歴
  • 血圧
  • 喫煙歴
  • 身体活動
• CKD進行に関連する因子（アルブミン尿や蛋白尿など）が欠損していることが多く、共変量として調整されていませんでした
• そのため、交絡調整が不十分である可能性があります

2. 外部妥当性の制限

• J-CKD-DB-Exの中で、死亡率と透析開始に関する情報を含む施設からのデータのみが分析されたため、分析結果の外部妥当性は限定的でした

3. データ期間と症例数の制限

• J-CKD-DB-Exのデータ期間は最大5年間でした
• eGFR勾配計算期間を除いて、観察期間中の透析開始参加者は少数でした
• 特にベースラインeGFRが45 ml/分/1.73 m²超または60 ml/分/1.73 m²超の参加者に限定すると、アウトカム数は稀でした
• より早期のCKD集団に限定した場合に同様の結果が得られるかどうかを判断するには、さらなる調査が必要です

4. 選択バイアス

• J-CKD-DB-Exは日本の大学病院を対象としており、一般的なCKD集団よりもCKDの重症度が高いと考えられます
• そのため、分析対象集団の腎予後は、CKDを持つ一般的な日本人集団よりも悪いと予想されます
• J-CKD-DB-Exの患者登録基準に関連した選択バイアスもありました：
  • 登録基準：(1)年齢18歳以上 および (2)研究期間中のいずれかの時点で蛋白尿≥1+（試験紙法）および/またはeGFR<60 ml/分/1.73 m²
  • そのため、ベースラインeGFRが60 ml/分/1.73 m²以上の参加者の中で、eGFR<60 ml/分/1.73 m²または蛋白尿≥1+を発症した患者のみが選択され、必然的に腎予後が悪い集団となります

 

本研究では、NKF-FDA-EMAワークショップで引用されたGramsらの研究の各群の平均eGFR勾配と本研究の平均eGFR勾配を比較しました。

その結果、本研究で分析された参加者のベースラインにおける腎機能低下率は、先行研究で報告されたものから大きく逸脱していませんでした。

 

結論：

日本のCKD患者の実世界データベースであるJ-CKD-DB-Exを用いて、NKF-FDA-EMAワークショップで提示された「緩やかなeGFR勾配とESKDリスク減少の関連性」が日本の早期CKD患者にも適用されるかどうかを調査しました。

本研究の一般化可能性にはいくつかの限界がありますが、2年または3年にわたるeGFR値から計算された緩やかなeGFR勾配がESKDリスクの減少と関連していることが示唆されました。

 

【補足情報】

◎最小二乗法と混合効果モデルという2つの異なる統計手法を用いる主な目的は、それぞれの手法の特性を活かした分析結果の頑健性を高めるためです。

最小二乗法の特徴

• 単純さ: 計算が比較的簡単で理解しやすい基本的な統計手法です
• 直接的なアプローチ: 各患者の実測データポイントだけを使用して直線を当てはめます
• 個別分析: 各患者ごとに独立して勾配を計算します
• 欠点: 外れ値や測定誤差の影響を受けやすく、データポイントが少ない場合は特に不安定になりがちです

 

混合効果モデル（線形混合モデル）の特徴

• 複雑さ: より高度な統計モデルです
• 集団と個人の情報を統合: 全患者の傾向（固定効果）と個々の患者の変動（ランダム効果）を同時に考慮します
• 借用効果: 少ないデータポイントしかない患者のeGFR勾配推定を、全体の集団データを利用して「借用」（収縮推定）することで安定化させます
• 利点: 外れ値や測定誤差の影響を受けにくく、少ないデータポイントでもより安定した推定が可能です

 

両手法を使用する理由

1. 結果の頑健性の確認: 異なる統計手法でも同様の結果が得られれば、発見された関連性がより信頼できると考えられます
2. データ特性への対応:
   • 本研究では測定回数が少ない患者も多く含まれているため、混合効果モデルはより安定した推定を提供できます
   • 一方、最小二乗法は単純で直接的なアプローチを提供します
3. 方法論的バイアスの評価: 異なる統計手法による結果の違いを評価することで、方法論的バイアスの影響を把握できます
4. 先行研究との比較可能性: 過去の研究で使われている様々な手法と比較できるようにするためです

 

◎部分分布ハザード比（Subdistribution Hazard Ratio: SHR）の解説

部分分布ハザード比（SHR）は、競合リスク（competing risk）が存在する状況で用いられる統計手法であり、特に医学研究で重要な役割を果たします。

基本的な概念

1. 競合リスク：
   • 研究対象の主要アウトカム（例：末期腎不全の発生）以外に、別のアウトカム（例：死亡）が起こることで、主要アウトカムの観察が妨げられる状況
2. 標準的なハザード比との違い：
   • 通常のCox比例ハザードモデルでは、競合する事象が発生した場合、その後のフォローアップが打ち切り（censoring）として扱われます
   • しかし、この打ち切りは「ランダム」ではなく（死亡した患者は末期腎不全になることができない）、バイアスを生じる可能性があります
3. 部分分布ハザード比の特徴：
   • 競合事象を打ち切りとして扱わず、リスク集団に留めたまま分析します
   • 主要アウトカムの累積発生率（cumulative incidence）を直接モデル化します

 

本研究での適用

この研究では：

• 主要アウトカム：末期腎不全（ESKD）の発生（透析開始またはCKDステージG5への進行）
• 競合リスク：死亡（患者が死亡すると、もはや透析を開始することや末期腎不全に進行することはできない）
• 分析手法：Fine-Grayの比例ハザード回帰モデルを使用して部分分布ハザード比を計算

 

解釈の仕方

SHRの解釈：

• SHR < 1：説明変数（本研究ではeGFR勾配の変化）が増加すると、主要アウトカム（ESKD）の発生リスクが減少
• SHR = 1：説明変数がアウトカム発生リスクに影響を与えない
• SHR > 1：説明変数が増加すると、アウトカム発生リスクが増加

この研究では、eGFR勾配がより緩やかになる（+0.5〜+1.0 ml/分/1.73 m²/年の変化）ほど、SHRが1より小さくなり（例：0.96、0.90など）、ESKDのリスクが低下することが示されています。

死亡という競合リスクを適切に考慮することで、eGFR勾配とESKD発生の関連性をより正確に評価することができました。

＜過剰医療費支出＞

ベースラインにおける横断的分析では、タンパク尿と軽度のeGFR低下に関連する有意な過剰医療費支出（調整後差額）が見られました（図1）。
・タンパク尿：$178(99%CI、$6～$350)
・eGFR 30～59 mL/min/1.73 m²：$608（99%CI、$233～$983）
・両者の組み合わせ：$1,254（99%CI、$134～$2,373）

5年間の縦断的分析では、タンパク尿と軽度のeGFR低下に関連する一貫した過剰医療費支出が見られました。

タンパク尿と軽度のeGFR低下の両方を持つ参加者では、検討した5年間にわたって過剰医療費支出が経時的に増加していることが判明しました。

＜過剰外来診療日数と過剰入院日数＞

ベースラインにおける横断的分析では、軽度のeGFR低下に関連する有意な過剰外来診療日数（調整後差）が見られました（図2）。

・タンパク尿なしでeGFR 30～59 mL/min/1.73 m²：3.11日（99%CI、1.99～4.23日）

・タンパク尿ありでeGFR 30～59 mL/min/1.73 m²：3.30日（99%CI、0.99～5.60日）

ベースラインにおける横断的分析では、タンパク尿と軽度のeGFR低下に関連する有意な過剰入院日数（調整後差）も見られました（図3）。

・タンパク尿：0.24日（99%CI、0.01～0.47日）

・eGFR 30～59 mL/min/1.73 m²：0.42日（99%CI、0.04～0.80日）

・両者の組み合わせ：0.87日（99%CI、-0.10～1.85日）

タンパク尿に関連する過剰入院日数は、検討した5年間を通じて一貫して観察されました。

＜二次分析＞

高血圧と糖尿病で調整しなかった場合、これらの変数で調整した場合よりも大きな過剰医療費支出が認められました（補足資料1のeFigure 1）。

年齢による層別解析では、過剰医療費支出は高齢群（60歳以上）よりも若年群（60歳未満）で大きいことがわかりました（補足資料1のeFigure 2）。

過剰医療利用は男性と女性の間で同程度でした（補足資料1のeFigure 3）。

過剰医療費支出は、糖尿病（補足資料1のeFigure 4）や高血圧（補足資料1のeFigure 5）の存在と強く関連していませんでした。

軽度のeGFR低下とタンパク尿を併発する症例を除き、重度CKD（eGFR<30 mL/min/1.73 m²）へ進行したか透析療法を開始した参加者の割合は比較的小さく（検討した5年間で重度CKDは0.2%[126人]、透析療法は0.03%[85人]）でした（補足資料1のeFigure 6）。

KDIGOガイドラインに基づくCKDステージの詳細な分類を用いた追加解析を実施しました。

しかし、進行したCKDステージを代表するサンプルが小さかったため（eGFR<45 mL/min/1.73 m²の参加者はわずか0.22%[178人]）、これらのグループでの過剰医療利用の推定値は不安定でした（補足資料1のeFigure 7、eFigure 8、およびeFigure 9）。

本研究では、軽度のeGFR低下とタンパク尿に関連する降圧薬と抗糖尿病薬の有意な過剰使用が示唆されました（補足資料1のeFigure 10）。

医療費支出上位10%の人が、補足資料1のeFigure 11に示されているように、CKDステージ全体の総支出の大部分を占めていました。

考察：

本研究では、日本の全国健康診断データを用いて、早期CKD患者における尿タンパクとeGFRに基づく過剰医療利用を調査しました。

その結果、一般集団のスクリーニング結果から、かなりの割合の参加者（5.3%）が早期CKD（eGFR 30～59 mL/min/1.73 m²またはタンパク尿）を有していることがわかりました。

タンパク尿と軽度のeGFR低下による過剰医療利用は、検討した5年間を通じて一貫して観察されました。

タンパク尿と軽度のeGFR低下の組み合わせは、過剰医療費支出とその5年間にわたる増加と関連していました。

これらの結果は、CKDと医療利用の過剰支出との間の有意な関連を示すものであり、CKDの発生を防ぎ、進行を阻止するための公衆衛生的・臨床的行動と介入の重要性を浮き彫りにしています。

 

過剰医療費支出は、進行したCKDよりも早期CKDでは顕著ではありませんでした。

本研究の主な強みは、日本で広く実施されている年次健康診断プログラムのデータを用いて、早期CKDが医療費支出に与える影響を検討できたことでした。

診断を受けていない無症状の早期CKD患者は病院や医療請求データに記録されないため、CKD診断を受けた患者を対象とした以前の分析では、私たちの知る限り、CKDの全体的な負担を考慮したものはありませんでした。

私たちの研究は、早期CKDの負担に関する知見を追加しました。

 

軽度のeGFR低下、タンパク尿、およびそれらの組み合わせは、高血圧と糖尿病を調整した後でも、独立して過剰医療費支出と関連していました。高血圧と糖尿病の存在を考慮した層別解析においても、一貫した過剰医療費支出が認められました。

高血圧と糖尿病は、医療利用を増加させる社会的負担の大きい疾患として広く知られていますが、本研究では、これらの疾患と頻繁に関連するCKDを考慮する必要性が明らかになりました。

また、過剰医療費支出は、60歳以上の高齢者よりも60歳未満の若年者の方が大きいことがわかりました。

高齢者では腎機能の低下は加齢自体に関連するため、軽度のeGFR低下が病理学的状態を示さない可能性があります。eGFRの臨床的意義は年齢を考慮して解釈すべきです。

 

縦断的に収集されたデータを用いることで、医療利用に対するCKDの横断的および縦断的影響の両方を調査することができました。

早期CKD患者では、5年間の追跡期間を通じて、CKDのない患者と比較して一貫して過剰医療費支出が必要であることがわかりました。

また、タンパク尿と軽度eGFR低下の組み合わせは、どちらか単独よりも経時的な過剰医療費支出の増加が大きいことがわかりました。

フォローアップ期間中のCKD進行が、経時的な過剰医療費支出の増加に影響した可能性があります。

 

本研究は、外来診療、薬剤使用、入院診療など、早期CKDに関連する過剰医療利用の様々な側面を示しています。

CKD関連の診療は複雑であり、過剰医療利用を減らすのに役立つ効果的な医療介入を特定するには広範な調査が必要です。

例えば、アンジオテンシン受容体拮抗薬やSGLT2阻害薬などの薬理学的介入は、最初は医療費支出を増加させるかもしれませんが、長期的な医療利用を減少させる可能性を持っています。

また、CKDは心血管疾患（CVD）の既知の危険因子であることから、過剰医療利用の一部はCVDに起因する可能性があります。

したがって、CVD予防戦略の実施がCKD患者の過剰医療利用削減に役立つ可能性があります。

血圧管理、脂質管理、禁煙などのCVD予防戦略を支持する確固たる証拠はすでに豊富に存在し、これらはこの集団に効果的に適用・実施することができるでしょう。

さらに、医療費支出の大部分が高い利用者に集中していることを考慮すると（補足資料1のeFigure 11）、この集団に介入を集中することが効果的である可能性があります。

研究の限界：

本研究にはいくつかの限界があります。まず、単一の検査を使用したためCKDステージの誤分類が生じた可能性があり、観察された結果に影響を与えた可能性があります。

次に、医療へのアクセスについて調整することができませんでした。

医療へのアクセスが乏しい人々は医療費支出が少なく、より進行したCKDステージを持つ可能性があります。

しかし、私たちは日本の国民皆保険制度によって医療アクセスが保証されている集団を評価したため、これらの要因が結果に影響した可能性は低いと考えられます。

第三に、私たちの結果の一般化可能性は、主に日本人男性の労働年齢層を対象とした分析を行ったため限定的かもしれません。

今後、異なる集団におけるCKDの過剰医療費支出への影響を再検討する研究が必要です。

第四に、糖尿病と高血圧の既往歴について調整を行いましたが、これらの調整が適切かどうかは慎重に検討する必要があります。

これらはCKD進行の結果であると同時にCKDの原因でもあるためです。

CKDの結果である変数で調整すると、CKDと医療利用の関連が過小評価される可能性があります。

感度分析では高血圧と糖尿病で調整しない過剰支出を計算し、同様の結果を得ました。

 

第五に、本研究は早期CKDステージに焦点を当てているため、進行したCKDステージへの結果の一般化には注意が必要です。

第六に、予防可能な過剰医療利用につながる可能性のある特定のCKD関連の診療を特定することの重要性を認識しています。

残念ながら、私たちのデータセットは医療費支出を包括的に分析するのに必要な詳細さを提供していませんでした。

第七に、本研究は観察研究であるため、因果関係を推論する際には注意が必要です。

具体的には、CKDステージを下げることが過剰医療利用を因果的に減少させることを実証していません。

第八に、複数のアウトカムと数年にわたる分析は、統計的αエラー（第一種の過誤）の可能性を高めます。

そのため、この問題に対処するために一次分析では99%信頼区間を使用することを選択しました。

第九に、本研究では尿試験紙検査のデータを用いてタンパク尿を定義しました。

過去の研究によると、尿試験紙で1以上の結果は、陽性タンパク尿（アルブミン・クレアチニン比≥300 mg/g）を検出する感度が98.9%、特異度が92.6%であることが示されています。

本研究ではタンパク尿のケースを見逃した可能性があり、それがCKDステージ間の過剰医療利用の差を過小評価した可能性があります。しかし、尿試験紙検査は費用対効果と実用性から大規模疫学研究で頻繁に使用されています。

このような限界を考慮すると、本研究の知見は慎重に解釈する必要があります。

さらに、CKDの進行による保険適用範囲の脱落（例えば退職）により、過剰医療費支出が過小評価される可能性があります。

 

結論：

私たちの知る限り、これは一般集団における早期CKDに起因する過剰医療費支出を、横断的および縦断的設計の両方を用いて検討した最初の研究です。

早期CKDの患者では、検討した5年間を通じて一貫して過剰医療費支出が観察され、タンパク尿と軽度のeGFR低下の両方を持つ患者では5年間のフォローアップ期間中に増加傾向が見られました。

過剰外来診療日数と過剰入院日数についても同様の結果が得られました。

私たちの知見は、CKDの発生と進行を防止し、持続可能な医療システムのためにCKDに関連する医療負担を軽減するための対策設計の重要性を示唆しています。

 

＜参考情報＞

早期の慢性腎臓病は1人あたり年間2.7～18.7万円の医療費増加と関連

https://www.hiroshima-u.ac.jp/news/81373

CKD診断前に比較的多く見られた既存疾患は、腎機能異常（11.4%、39/341名）、高血圧（36.2%、123/340名）、脂質異常症（12.1%、41/340名）、糖尿病/耐糖能障害（9.7%、33/340名）でした。

 

＜アドバイザリーボード＞

CKDの診断に至る経緯はさまざまでした。

参加者のうち2名は厚生労働省指定の難病（IgA腎症および報告なし［各1名］）の診断を受けていた一方、3名は定期健康診断の結果としてCKDと診断されました。

CKDの明確な基礎疾患を特定するために必要な腎生検は、先天的に機能する腎臓が1つしかないことや、患者が処置を受けるための時間と資源の不足など、さまざまな理由で実施されなかったか、延期されていました。

1名の患者では、最初の診断から約14年後にCKDの確定診断が下されるまで、腎生検が複数回実施されました。

 

＜診断時の感情的反応＞

CKD診断時に70%の参加者が将来について心配を感じた一方、残りの30%は特に何も感じなかったか、予想していたため諦めの気持ちで診断を受け入れていました（図2）。

アドバイザリーボード参加者の診断に対する受け止め方は、病状の経過によって異なっており、以下のような意見が挙げられました。

・腎臓病であることを事前に知っていても診断は動揺させるものだった。

・厚生労働省により難病指定されたCKDの一種と診断されたことを知って衝撃を受けた。

・将来透析に至る可能性を考えて心配と絶望感を抱いた。

さらに、長期間未診断のままだったため、病気に備える機会を逃してしまった参加者もいました（図2）。

＜治療＞

治療の特徴

薬物療法と食事管理がCKDの診断前後の主な治療法でした。

これらの治療を受けている参加者の割合は、診断前と比較して診断後に増加しました（薬物療法：76.1%［258/339名］vs 46.0%［156/339名］；食事管理：46.3%［157/339名］vs 18.3%［62/339名］）。

大多数の参加者（84.8%、284/335名）がCKDの進行を遅らせるための自己主導の取り組みの中心として食事管理を挙げました。

 

アドバイザリーボードの参加者は全員が何らかの食事制限、主に塩分とタンパク質摂取の制限を行っていました。

医師から水分摂取の制限を勧められた参加者はおらず、実践もしていませんでした（表2）。運動療法については、2名の参加者が東北大学が開発した「腎臓リハビリテーション」を行っていました。

 

治療満足度

現在の治療に対する満足度を尋ねる質問に対して、44.8%（152/339名）が肯定的に、18.0%（61/339名）が否定的に回答しました。

残りの37.2%（126/339名）は満足でも不満でもありませんでした。

 

アドバイザリーボードの参加者が治療に満足している理由としては、CKDが進行していないことや関連するバイオマーカー（血圧やクレアチニン値など）が安定していることが挙げられました。

指定難病に対する医療費助成による経済的負担の軽減も満足度に寄与する要因として挙げられました。

 

治療に不満を感じる理由としては、一部のCKD薬物療法の長期的な有効性の欠如や、腎機能障害により他の疾患を治療するための薬物療法の選択肢が限られていることが含まれていました。

 

治療目標

CKD治療開始時に治療目標を提示された参加者はわずか14.3%（48/335名）でした（図3）。

 

アドバイザリーボード参加者はそれぞれCKD治療を受ける動機のレベルが異なっていました。

彼らが認識する治療目標も多様でした。

参加者に共通していたのは、数値的な検査値目標以外に、担当医からCKDに対する明確な治療目標が提示されていなかったことでした。

＜疾患と治療に関する知識と認識＞

疾患の理解

約3分の2（65.7%、224/341名）の参加者は、診断されるまでCKDについて知りませんでした。

ほとんどの参加者は診断を通じて、主に疾患、食事、および治療に関する新しい情報を得ていました（図4）。

 

アドバイザリーボードの参加者全員が、診断されるまでCKDについて知りませんでした。

彼らは、CKDの理解が限られており、より認知度の高い糖尿病と混同されていることを強調しました。

「人々は健康に良いものを勧めてきますが、それらはほとんど糖尿病患者や健康な人には良くても、腎臓病にはむしろ悪いものなのです。」

「私は健康そうに見えます…私は自分の病気について人々に話していません。もし話せば、例えば、彼らは私のことを心配するでしょう。」

＜疾患に関する情報＞

調査参加者の半数以上がCKDについて十分な情報を持っていると回答しました。

疾患情報の最も一般的な情報源は担当医（76.2%、260/341名）であり、次いでインターネット（70.1%、239/341名）、書籍（37.5%、128/341名）、看護師と栄養士（19.6%、67/341名）、そして雑誌（15.8%、54/341名）が続きました。

しかし、参加者の約半数は十分な情報を持っていないと考え、多くの人が自分の病気、食事、治療についてさらに知りたいと望んでいました（図5）。

約30%の参加者は医療費に関するさらなる情報を求めていました（図5）。

アドバイザリーボードの参加者は、疾患に関する日常的な情報源として、医師、登録栄養士、書籍や教科書、患者団体が発行するウェブサイトやパンフレット、患者の体験談（ソーシャルネットワーキングサービス[SNS]や動画配信サイトなど）を挙げました。

参加者は、例えば医師に相談するなどして、ウェブサイトの内容を慎重に検討していると述べました。

知りたいが未だ入手できていない情報には、他の患者からの身近な経験（仕事や病院との関わり方、日常生活、食事、合併症など）や、担当医から適切な情報が得られなかった臨床症状（足のけいれんなど）が含まれていました。

一部のCKD患者は治療に対して前向きな姿勢を持っていないことが指摘され、そのような患者に対しては、単に情報を提供するだけでなく、患者の背景に応じて専門的なメンタルカウンセラーや家族のサポートなどによる個別化されたケアを検討する必要があるとされました。

＜疾患/治療の負担と他者からの支援＞

日常生活の負担

日常生活における最も一般的な負担は食事制限であり、次いで薬物療法/外来通院、水分摂取制限、運動制限が続きました（図6）。

アドバイザリーボーの参加者全員が塩分とタンパク質制限などの食事制限を行っていました（表2）。

食事、腎臓の状態、合併症の治療薬に関する制限など、行動制限が日常生活に影響を与えていることが示唆されました。

 

治療や食事に加えて、以下のような経験による心理的負担も指摘されました。

・病気のために困難な場合に、怠けているまたは十分に努力していないと他者に見られる

・病気であることを隠す

・病気のために困難な場合でも通常量の仕事をすることを期待される

また、日常的な負担となる症状には、耳鳴り、足のけいれん、手のこわばり、痙攣、発汗、疲労、呼吸困難が含まれていました。

 

＜治療支援＞

調査参加者の約半数が他者からの支援を受けていませんでした。

支援を受けている人々の中では、参加者と同居する人（家族など）が最も一般的な支援提供者（84.2%）であり、次いで医療従事者（37.6%）が続きました（図7）。

90%以上の参加者が患者グループに所属しておらず、患者グループに参加していたのはわずか6%でした。

アドバイザリーボードのほとんどの参加者が家族からの支援を受けていました。

彼らは患者グループが運営する患者コミュニティに参加し、他のCKD患者と交流していました。

患者コミュニティの環境では、患者同士が積極的に交流しており、そのような場がアクセスしやすいものであることが示唆されました。

 

「他の患者から透析生活がどのようなものかを聞き、非常に前向きな印象を受けました。

それまでは、一度透析が必要になればすべて終わりだと思っていましたが、彼らの話を聞いた後、そうではないと強く感じることができ、そして出産をする勇気を持ちました（出産できると決心したということです）。そのため、透析の実際の経験を持つ人々からのこうした現実の情報や話を聞くことはとても重要だと感じています。」

 

「難病患者の集まりで多くのアドバイスを得ることができます…

話し相手がいることで、一種の精神的なサポートが得られます。そのことに感謝しています。」

 

＜将来への懸念＞

将来に対する最も一般的な懸念理由は透析であり、次いで食事制限、経済的負担、腎移植が続きました（図8）。

アドバイザリーボードのある参加者は、病気の将来の経過についてそれほど心配していない（むしろ自分の状況について現実的に考えている）と述べましたが、他の参加者は常に心配すると言いました。

診断時と比較して懸念は軽減されているものの、将来自分に何が起こるかについてまだ心配していました。

4名の参加者は透析治療がいつ必要になるかを懸念していました。

すべてのアドバイザリーボード参加者（5名）は、主に行動制限や時間的制約を予測して透析を避けたいと考えていました。彼らは腎移植を選択肢として認識していました。

考察：

臨床研究における最近の進展の一環として、患者にとってより関連性の高いアウトカムを生み出す取り組みが行われています。

患者・市民参画（PPI）は、臨床研究に患者と一般市民を積極的に関与させることを目指す成長中のイニシアチブです。

欧米では、患者の経験と認識を体系的に理解し、医薬品開発計画（臨床研究計画）や規制当局による販売承認審査・承認プロセスに患者のニーズと優先事項を取り入れる試みが始まっています。

日本では、患者・市民参画の試みが最近具体化し、日本医療研究開発機構（AMED）によるPPIガイドブックや日本製薬工業協会による患者中心の医薬品開発に関する白書などの資料が公表されています。

医薬品医療機器総合機構（PMDA）内では、2021年9月に患者参画に関する内部指針が策定され、日本における規制当局主導の患者参画の模索が示されています。

このような背景に基づき、本研究は研究スポンサーにより、医師と患者コミュニティとの協力のもとで実施され、本論文は患者著者との共同作業により作成されました。

 

本研究の主な発見には、CKD疾患の病因、背景、治療、認識される負担の多様性と、他者間での疾患に関する適切な理解、支援の増加、CKDとともに生きる人々の経験から学ぶための患者間交流の機会といったCKD患者の共通の未充足ニーズが含まれていました。

調査とアドバイザリーボード参加者から得られた洞察に基づき、患者と医療専門家（HCP）間のコミュニケーションの改善がCKDとともに生きる人々の身体的・心理的負担を軽減する潜在的な要因となる可能性があります。

調査では、70%の参加者が医師からCKDの確定診断を受けた際に、疾患の将来の経過について懸念を表明しました。

 

アドバイザリーボードの一部の参加者も、医師から疾患の証拠に基づく予後が示されず、疾患は治らず透析に至る可能性があると示唆された後、将来について悲観的な気持ちになった経験を共有しました。

他の参加者は診断時を振り返り、医師からもっと楽観的な予後のメッセージがあればよかったと願っていました。

 

CKD患者と医師間のコミュニケーション不足は、CKDの確定診断前にも存在していました。

調査参加者の30%が非CKD疾患の治療過程でCKDと診断されましたが、あるアドバイザリーボード参加者は、非CKD疾患の治療のための腎毒性薬剤の使用に関する繰り返しの懸念表明が長期間無視された際に、医師への不信感が生じたと報告しました。

 

医師と患者のコミュニケーションと合意を通じて確立される治療目標に関して、本研究の外部研究アドバイザーを務めた腎臓専門医の監修のもとで質問票が慎重に作成されたにもかかわらず、調査とアドバイザリーボードでの質問の表現に技術的な問題があり、目標がどのように確立されたかを正確に捉えられなかった可能性があることを認めます。

 

あるアドバイザリーボード参加者は、現在利用可能なCKD治療は疾患を治癒するのではなく透析段階への進行を防ぐことを目的としているため、「（治療）目標」という用語はCKDの文脈では適切ではないと感じていました。

また、一部の参加者は同じ理由から、受けている療法を「治療」とみなすことに抵抗感を示しました。

したがって、「治療目標」という用語を使用したことで、調査参加者の間で何を尋ねているのかについての曖昧さが生じた可能性があります。

さらに、質問は治療目標が医療専門家（HCP）によって共有されたかどうかを尋ねたため、患者と医師の相互合意によって目標が確立されたケースが対象外であるという印象を参加者に与えた可能性があります。

治療目標の質問に対する参加者からのフィードバックは、特定の目標について議論する前に、「目標」と「治療」の意味について患者と医師が合意に達することの重要性を強調しています。

 

また、患者のライフスタイルと好みを考慮しながら、目標の設定と更新について慎重かつ繰り返し患者と医師がコミュニケーションを取ることも重要です。

これには双方向のコミットメントが必要です。

他のHCPのサポートを得て医師がコミュニケーションスキルを向上させる努力と、患者が自分のニーズをHCPに率直に議論し伝える意欲の両方が求められます。

 

CKD患者のコミュニケーション上の課題とニーズは、患者が治療を受ける際のHCPとの間だけでなく、日常的な交流における他の人々との間でも示されています。

アドバイザリーボード参加者は、CKDと診断された後、友人や職場の人々に自分の病気について話すことに躊躇を表明しました。

その結果、他者がCKDに起因する症状（疲労など）や疾患関連の食事制限に共感しない状況を経験しました。

また、患者が病気について話したとき、より広く認知されている糖尿病と混同されたり、不正確な情報に基づく食事管理に関する他者からのアドバイスに困惑したりしたことも報告されました。

 

CKD患者と非医療専門家との間のコミュニケーション問題の根底には、CKDの認知度の低さと一般大衆レベルでのCKDに関する知識不足があります。

調査では、診断前にCKDについて知っていた患者はわずか30%強でした。

診断後、半数以上の患者が医師やインターネットを通じて疾患に関する十分な情報を得たと感じていました。

それにもかかわらず、積極的に情報を求めない可能性のある一般市民に対して、より多くの啓発と教育が提供されるべきです。

 

2020年以来、公益財団法人日本腎臓財団はテレビコマーシャルや駅のポスターを通じてCKD啓発活動を行っています。

CKDに馴染みのない一般市民へのコミュニケーションを増やす取り組みが定期的に行われています。

いくつかのCKD疾患啓発ウェブサイトが地方自治体や製薬会社によって提供されています。

アドバイザリーボード参加者からのコメントにあるように、製薬会社から提供される情報はバランスが取れていて患者視点であるべきです。

例えば、薬についての情報は一般市民にも理解しやすく、服薬指示はライフスタイルの多様性を考慮したものであるべきです。

 

治療支援と疾患情報に関する調査とアドバイザリーボードの結果から、CKD患者が互いにつながりコミュニケーションを取ることが必要かつ重要であることが示されました。

調査では、約半数の患者がCKD治療過程で他者からの支援を受けていないと報告し、残りの大多数は家族からの支援を受けていました。

 

アドバイザリーボードの一部の参加者は、SNSや職場を通じて他の患者とつながる機会があり、疾患や治療経過に関する情報共有を継続していたと報告しました。

また、本研究に協力した患者コミュニティ（Jinlab: https://www.jinlab.jp/）を通じて透析患者と接触し続けることで将来への懸念に対処した経験もあり、患者間のつながりが治療継続における精神的サポートの役割を果たしていることが示唆されました。

患者コミュニティを通じた相互扶助、いわゆるピアサポートは治療の代替ではありませんが、食事、仕事、定期的な医師の診察への対応方法などの日常生活に関する情報を受け取ることで生活の質を向上させ、孤立を防ぎ、他のCKD患者から学び助言を求めながら治療を継続する機会を提供します。

 

患者間の交流の重要性を示唆する一方で、調査ではアドバイザリーボード参加者が患者グループが運営する患者コミュニティに関与していたにもかかわらず、CKD関連の患者グループに参加したことのある患者はわずか6%であることがわかりました。

これは透析前CKDに主眼を置いた患者グループが存在しないことに起因する可能性があります。

この調査では70%の患者がインターネットからCKDに関する情報を入手しており、透析前CKD患者は比較的若く、仕事や家事による時間的制約があることを考慮すると、患者が容易に参加できるオンライン患者コミュニティの価値は今後増加すると予想されます。

 

インターネット上で情報収集や他のCKD患者とのソーシャルネットワーキングを経験したアドバイザリーボード参加者からは、インターネット上で利用可能な情報の信頼性とオンラインでの中傷の両方について懸念が提起されました。

これらの問題を解決するためには、多様な専門知識を持つ人々のサポートを受けながら、容易に管理できる規模と範囲でオンライン患者コミュニティを組織することが重要です。

 

＜研究の強みと限界＞

本研究の強みは、腎移植や透析を受けていないCKD患者の比較的多数（342名）が調査を完了したことです。

研究の限界も指摘すべきです。第一に、参加者は主に50代、次いで60代で、70歳以上の高齢者は少なく（全体の約20%）でした。

高齢参加者が比較的少ない理由の一つは、ウェブ調査の本質的な限界にある可能性があります。

第二に、本研究は特定の患者パネルを通じて患者参加者を募集しました。

複数の患者パネルが使用されたものの、選択バイアスの可能性が高いことを認識する必要があります。

第三に、調査回答やアドバイザリーボード参加者の過去の出来事に関するコメントは必ずしも書面記録に基づくものではないため、思い出しバイアスの影響を受ける可能性があります。

最後に、CKDの診断は参加者の自己申告によるものであることに留意することが重要です。

 

結論：

維持透析や腎移植を受けていないCKD患者を対象とした調査と、患者を含むアドバイザリーボード形式のグループインタビューが実施されました。

調査（量的データ）で捉えられた特徴的な知見は、アドバイザリーボード（質的データ）からの具体的な例によって補完されました。

患者の視点を解釈することで、現実により即した患者の認識とニーズに関する結論を導き出すことができました。

結果として、患者がCKDの診断を得るまでに時間を要し、他者からの十分な理解の欠如に悩まされ、CKDに必要な食事制限を含む行動制限によるストレスを感じていたことが示されました。

 

患者は医療専門家や周囲の人々との日常的な交流におけるコミュニケーション不足を示し、他のCKD患者との交流機会の増加を望んでいました。

私たちはCKD患者、特に透析前段階の患者の負担と考えを理解することで、CKDへの理解を深め、日常的な医療におけるコミュニケーションを改善し、ソーシャルメディアなどの患者コミュニティの重要性と役割を示すことを期待しています。

さらに、この情報が新たな治療法に対する患者のニーズと期待の理解向上、早期診断と治療開始、そして予後を改善するための治療経路の発展に貢献することを期待しています。