重み付け前、両群の患者背景には多くの項目で差が見られましたが 、重み付けにより、両研究においてすべての共変量で適切なバランス（SMD < 0.1）が得られました（Table 1、Table 2）。

 

主要および副次アウトカム：一次解析

6か月時点の評価は、SGLT2i開始から183～184日の範囲で実施されました。

研究1では、82人（11.4%）が主要アウトカムを経験し（38人死亡、53人MACE）、MACEの多くは心不全悪化でした。

主要アウトカムの発生率は、エンパグリフロジン群（重み付け後9.2%）よりもダパグリフロジン群（同12.8%）でやや高い傾向が見られました。

また、ダパグリフロジン群は、より重症なNYHA分類を示す傾向がありました。

研究2でも、主要アウトカムの発生率はダパグリフロジン群（重み付け後11.3%）の方がエンパグリフロジン群（同5.2%）よりも高く 、NYHA分類も同様の傾向を示しました。

調整後の相対リスク（RR）の点推定値は、両研究で1.0を超えましたが（RR > 1.28）、信頼区間（CI）は広いものでした（Table 3）。

副次アウトカム（NYHA分類）について、研究1では、ダパグリフロジン群でより重症なNYHA分類を示すオッズが高いことが示唆されました（頻度論的OR=1.552, 95%CI 1.142-2.108; ベイズOR=1.445, 95%CrI 1.113-1.874）。

研究2でも同様の傾向が見られましたが、CIは1.0をまたぎました （Figure 2）。

主要および副次アウトカム：二次解析と感度

統合・重み付けデータでは、両群の患者背景は適切にバランスされていました。

統合解析の結果、主要アウトカムに関して、頻度論的推定値はダパグリフロジン群で約51%高いリスクを示唆しました（RR=1.519, 95%CI 1.239-1.861）。

ベイズ推定値はやや低いものの、同様の傾向を示しました。

副次アウトカムに関しても、ダパグリフロジン群でより重症なNYHA分類を示すオッズが高いことが示唆されました（頻度論的OR=1.540, 95%CI 1.208-1.962; ベイズOR=1.425, 95%CrI 1.098-1.781）。

感度解析では、ダパグリフロジンに不利な強い交絡バイアスを仮定しても、推定値は依然として1.0を超える傾向を維持しました。

E値の計算結果は、観察された差を打ち消すには、かなり強い交絡因子（RR/OR 1.820～2.168）が必要であることを示唆しました（Figure 3）。

その他のアウトカム

6か月時点でのNT-proBNP値、LVEF、eGFR値（生存者のみ）は、両研究において群間で類似していました（Supplemental Material 1）。

 

慢性腎臓病と駆出率による効果修飾の探索

CKD患者（ダパグリフロジンn=232、エンパグリフロジンn=142）やHFm/pEF患者（ダパグリフロジンn=158、エンパグリフロジンn=215）は、腎機能正常患者（ダパグリフロジンn=285、エンパグリフロジンn=302）やHFrEF患者（ダパグリフロジン359、エンパグリフロジンn=229）よりも少数でした。

CKD患者およびHFm/pEF患者では、重み付け後のデータでは両群間に明確な差は見られませんでした。

一方、腎機能正常患者およびHFrEF患者では、ダパグリフロジン群でアウトカムが不良である傾向が示されました（Table 5）。

調整後解析（Figure 4）では、

：i）主要アウトカムは、CKD患者（RR=0.95、95%CI 0.56-1.63）およびHFm/pEF患者（RR=0.98、0.58-1.86）では2つの治療間で類似していましたが、腎機能正常患者（RR=2.14、1.14-3.99）およびHFrEF患者（RR=1.71、0.98-3.02）ではダパグリフロジンで著明に高くなりました

；ii）CKD患者（OR=1.39、0.90-2.16）および腎機能正常患者（1.56、1.11-2.21）の両方で、ダパグリフロジン処方患者はエンパグリフロジン処方患者よりもより悪いNYHA分類のオッズが高くなりました。

HFm/pEF患者では、治療間に差はありませんでした（OR=1.03、0.67-1.58）が、HFrEF患者では、より悪いNYHA分類のオッズはエンパグリフロジンよりもダパグリフロジンで高くなりました（OR=1.76、1.24-2.49）。

考察：

本解析は、ITT（Intention-to-Treat）解析に基づき、ダパグリフロジンを処方されたCHF患者が、エンパグリフロジンを処方された患者と比較して、治療開始後6か月間における全死亡/MACEの複合リスクが高く、NYHA分類も不良である可能性を示唆しました。

これらの結果は、既存患者と新規患者の両群で一貫していました。

探索的解析では、腎機能正常患者やHFrEF患者において、治療効果に差が見られる可能性が示唆されました。

これらの結果は我々の当初の期待とは異なったため、潜在的なバイアスを慎重に検討しました。

本研究は単一施設・限定サンプルという限界はあるものの、患者背景やアウトカム発生率が既存のピボタル試験や薬剤疫学研究 と概ね一致していること、アウトカム定義の妥当性 、イベント数の観点から、結果の方向性はある程度信頼できると考えています。

観察研究としての限界を考慮し、交絡因子の調整や感度解析を行いましたが、結果の方向性は変わりませんでした。

E値は、観察された差を覆すには非常に強い交絡が必要であることを示唆しています。

したがって、推定値の大きさには議論の余地があるものの、その方向性は有効であると考えられます。

この結果は、クレームデータを用いた最近の大規模研究で、エンパグリフロジンがダパグリフロジンよりも良好なアウトカムを示したという報告と一致しています 。

ピボタル試験では両薬剤の効果は類似していると報告されていますが、本研究や先行研究 のようなリアルワールドデータでは差が見られる可能性があり、これは体系的誤差だけでは説明が難しいかもしれません。

特に、腎機能が治療効果に与える影響については、さらなる検討が必要です。

SGLT2とSGLT1への選択性の違いなど、作用機序上の差異が臨床的な違いを生む可能性も考えられますが、現時点では明確ではありません。

ネットワークメタ解析では薬剤間の差異が示唆されており、本研究のような直接比較は、その可能性を検証する上で重要です。

 

 

本解析の結果から、ダパグリフロジンを処方された患者は、エンパグリフロジンを処方された患者と比較して、治療開始後6か月間における全死亡・主要心血管イベント（MACE）の発生率、および複合エンドポイント（主に心不全悪化）のリスクが高いことが示唆されました。

また、6か月後のNYHA分類も悪化する傾向が認められました（ITT解析）。

この結果は、新規診断群と既治療群の両サブセットで一致しており、統合解析の妥当性を裏付けています。

探索的解析では効果修飾の可能性が示されました。

腎機能正常患者（eGFR>60 mL/min/1.73 m²）およびHFrEF患者では治療薬間の差が明確でしたが、慢性腎臓病（CKD）患者やHFmrEF/HFpEF患者では差が認められませんでした。ただし、これらのサブグループの症例数は限定的でした。

予想に反する結果であったため、まず潜在的なバイアスの可能性を慎重に検討しました。

理論的には、単一施設での限られたサンプルサイズという制約から、偶然による結果の可能性も否定できません。

しかし、以下の点から本研究の外的妥当性は支持されると考えられます：

1) 本研究に含まれた患者の基本特性、併存疾患、治療内容（SGLT2阻害薬以外）は、ダパグリフロジンとエンパグリフロジンの主要臨床試験や最近の薬剤疫学研究で報告されたものと一致していました。

2) 主要アウトカムには、臨床試験で一般的に用いられる心血管死亡や心不全入院といった特定のエンドポイントではなく、全死亡とMACEを採用しました。

MACEの内訳は主に「心不全悪化イベント」でした。

実臨床では、原因特定が困難な疾患特異的死亡よりも全死亡の方が適切なアウトカムと考えられ、誤分類バイアスを受けにくく、臨床的意義も明確です。

したがって、本解析の主要アウトカムは無作為化試験と同等の特性を捉えており、定義によるバイアスの可能性は低いと考えられます。

3) 6か月間の全体的な粗発生率10.6%（102イベント/961患者）は、臨床試験におけるHFpEF、HFmrEF、HFrEF混合集団での期待値と合致していました。

4) 統合データにおける主要アウトカムの重み付け発生率（ダパグリフロジン12.5% vs エンパグリフロジン8.2%）は64対36イベントに相当し、多少のイベント数の変動では結果の方向性は変わらないと考えられます。

5) NYHA分類の結果も主要アウトカムと同じ傾向を示しました。

以上から、少なくとも全体集団においては、本データは妥当で堅牢なものと判断できます。

本解析は観察研究に固有の主要なバイアスから適切に保護されていたと考えます：

1) アウトカムや交絡因子の差別的誤分類は、すべての評価が客観的基準に基づき経験豊富な心臓専門医によってリアルタイムで行われ、本解析とは独立していたため可能性が低いです。

2) 患者選択基準は、比較的短い心不全既往歴（既治療患者）と、無作為化試験でも除外される併存疾患の不在のみでした。

NYHAアウトカムの定義とITT解析により、ベースライン後の選択バイアスのリスクは最小化されました。

3) すべての解析で、両群は広範な交絡因子について適切にバランスされていました。

それでも残存交絡の可能性は考慮しました。

これには、バランスされた交絡因子における小さな差の累積効果、SGLT2阻害薬以外の治療の投与量やコンプライアンスの差、その他の仮説的な交絡源が含まれます。

バイアス補正後の推定値は観察値とわずかに異なるのみで、依然としてダパグリフロジンでより悪いアウトカムを示しました。

E値解析では、点推定値を1.10まで減少させるには相当な効果を持つ交絡因子が必要であることが示されました。

推定値の大きさについては議論の余地があるものの、その方向性は妥当と考えられます。

この観察結果は、エンパグリフロジン処方患者で12か月間の心不全入院と全死亡のリスクが約10%低いことを示した最近の行政データ研究と一致しています。

方法論の違いから定量的比較は適切ではありませんが、両研究とも同じ方向性を示しています。

それぞれの主要プラセボ対照試験では、両SGLT2阻害薬はHFrEF患者とHFmrEF/HFpEF患者の両方で心不全入院/心血管死亡リスクの同程度の減少を示しました。

Modzelewskiらの薬剤疫学研究では、HFrEF患者、HFmrEF/HFpEF患者、および全体（66%がHFrEF）でエンパグリフロジンの優越性が示唆されました。

一般的に、質の高い無作為化試験と観察研究の結果の不一致は後者の系統的誤差で説明されますが、報告された観察データには明らかなバイアスは認められません。

本解析の全体集団およびHFrEF患者（全体の60%）においても同様と考えます。

HFmrEF/HFpEF患者で両薬剤間に差がないという所見は、無作為化試験の結果と一致しますが、症例数が非常に限られているため解釈は慎重にすべきです。

腎機能正常患者（全体の60%）では差が観察されたものの、CKD患者では観察されなかったことについても同様です。

主要試験では、両SGLT2阻害薬の利益はeGFR≤60 mL/min/1.73m²の患者と腎機能正常患者で同等でした。

エンパグリフロジンはダパグリフロジンよりもSGLT2に対する選択性が高く（SGLT1は心臓にも発現）、異なるグリフロジン間で臨床的に意味のある差が生じる可能性は興味深い仮説です。しかし、現時点でそのような顕著な特性は特定されていません。

異なる臨床状況（糖尿病、CKD、慢性心不全）での各グリフロジンの無作為化試験のネットワークメタ解析による間接比較は、心血管アウトカムが化合物間で異なる可能性を示唆しています。

本研究および既報の観察的直接比較は、慢性心不全における両薬剤の有効性が臨床的に意味のある程度まで異なる可能性を支持しており、今後の適切な評価が必要と考えられます。

結論：

本単一施設レジストリ分析では、ダパグリフロジンを処方された新規診断または既治療のCHF患者は、エンパグリフロジンを処方された患者よりも、治療開始後6か月間の全死亡/MACE複合リスクが高く、NYHA分類も不良である可能性が示されました。

本研究はサンプルサイズや追跡期間に限界があるものの、内的妥当性は比較的高く、報告された推定値は、請求データに基づく大規模な薬剤疫学研究で最近報告された慢性心不全治療におけるエンパグリフロジン対ダパグリフロジンの優越性と一致しています。

これらの知見は、CHF患者におけるエンパグリフロジンとダパグリフロジンの有効性を直接比較する無作為化比較試験の必要性を強く示唆するものです 。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38696170/　　　　　　　　　

タイトル：Comparative Outcomes of Empagliflozin to Dapagliflozin in Patients With Heart Failure

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬のエンパグリフロジンとダパグリフロジンは、心不全患者の心血管死と心不全による入院を減少させる。

しかし、同クラスの心疾患治療薬であっても、すべてが同じ効果を示すとは限らない。

例えば、カルベジロールはメトプロロールと比較して心不全患者の死亡率を16％減少させ、クロルタリドンはヒドロクロロチアジドよりも本態性高血圧の治療において降圧効果が高い。

エンパグリフロジンはダパグリフロジンと比較して、糖尿病患者のより大きな体重減少、血圧低下、コレステロール低下に関連する可能性がある。

単一施設のレトロスペクティブ試験において、エンパグリフロジンはダパグリフロジンと比較して、心不全（HFrEF）患者の左室駆出率(LVEF)および機能状態（NYHA、左室拡張末期径、NT-proBNP）の改善と関連する可能性が示唆された。

しかしながら、エンパグリフロジンとダパグリフロジンの心不全患者における臨床的に重要なアウトカムに関する成績は不明である。

本研究の多施設レトロスペクティブコホート研究では、心不全患者においてエンパグリフロジン投与開始群とダパグリフロジン投与開始群の「全ての原因による死亡および入院の複合アウトカム」を比較した。

方法：

本研究は、観察的疫学研究報告の質改善（STROBE）のための声明に従った。

ボストン大学の施設審査委員会により、本研究はヒト参加研究ではないと指定されたため、インフォームド・コンセントと審査は必要なかった。

TriNetX研究協力ネットワーク（新しい治療法の開発を加速するためにリアルワールドデータを用いた研究を推進する医療機関とライフサイエンス企業のグローバルネットワーク）は、主に北米にある81の医療機関からなるネットワークで、非識別化された電子カルテデータを中央データベースに提供している。

対象は、過去にSGLT2阻害薬が未投与であり、エンパグリフロジンまたはダパグリフロジンが新規投与された心不全患者（ICD-10コード：I50x）とした。

患者は、2021年8月18日に発表されたDELIVER試験（HFpEF患者を対象）の後、両SGLT2阻害薬が米国食品医薬品局（FDA）により心不全治療薬として承認された後から2022年12月6日（全患者に1年間の追跡期間を確保するため）の間に基準を満たした場合に組み入れられた。

SGLT2阻害薬の投与開始日を試験0日目とした。

曝露

介入群はエンパグリフロジンの投与開始、比較群はダパグリフロジンの投与開始と定義した。

開始後の薬物使用の変更にかかわらず、全例が最初に投与されたSGLT2阻害薬に従って解析(ITT)された。

アウトカム

主要アウトカムは、試験1日目から365日目までの間に「全ての原因による死亡または入院の複合イベントが起こるまでの期間」であった。

オンラインのTriNetX Query BuilderおよびAnalyticsプラットフォームの制限により、「原因別の死亡または入院」を決定することはできなかった。

副次的アウトカムは、全死亡、入院、最終測定ヘモグロビンA1cとした。

副作用は尿路感染症（ICD-10コード：N39.0）または糖尿病性ケトアシドーシス（ICD-10コード：E10.1xまたはE11.1x）の発生と定義した。

共変量

各患者から、SGLT2阻害薬の選択と複合転帰との関連を交絡させる可能性が高いと思われる共変量を抽出し、傾向スコアモデルに含めるために試験日-365から0まで抽出した。

共変量には、「人口統計学、心臓および糖尿病関連の診断と薬剤使用、糸球体濾過量、HbA1c、ナトリウム利尿ペプチド、左室駆出率、入院など」が含まれた。

共変量の完全なリストと定義はSupplement 1のeTable 1に含まれている。

統計解析

傾向スコア・マッチングに先立ち、共変量は平均値（SD）および個数（％）を用いて適切に要約された。

ロジスティック回帰を用いてエンパグリフロジンとダパグリフロジンの開始に関する傾向スコアを作成し、すべての共変量をモデルに含めた。

年齢以外の共変量はカテゴリー変数としてモデルに含めた。

もともと連続変数であった他の変数（糸球体濾過量、HbA1c、ナトリウム利尿ペプチド、左室駆出率）については、値を臨床的に適切なカテゴリーに割り当てた。

この分類により、複数回の測定や欠損データがある場合でも、すべての共変量と患者をモデルに含めることができる。

バランスは傾向スコアの密度曲線を用いて可視化され、SMD（Standardized Mean Difference：2つの群の平均値の違いを標準偏差で標準化した指標）が0.1未満であれば類似性があると定義され、絶対標準化平均差（SMD）を用いて正式に評価された。

次に、Kaplan-Meier法とlog-rank検定を用いてマッチさせた群間の転帰を比較した。

ハザード比（HR）、95％CI、絶対リスク差（95％CI）も報告した。

患者はKaplan-Meier解析からTriNetXの記録にある最後の事実の翌日で打ち切られた。

E値（観察研究における未測定交絡因子に対する感度分析のアプローチ）は観察されたHRと自由に利用できるオンライン計算機を用いて計算された。

駆出率が低下した心不全（HFrEF）（ICD-10コード：I50.2xまたはI50.4x）および駆出率が維持された心不全（HFpEF）（ICD-10コード：I50.3xまたはI50.4x）の患者で解析を繰り返した。

コホートの同定と統計解析は、それぞれ2023年12月6日にTriNetX Platform16 Query BuilderとAnalytics Functionsを用いて行われた。

このポイント・アンド・クリック・プラットフォームにより、ユーザーは管理された変数定義と限定された一連の解析アプローチを用いて観察研究を実施することができる。

Kaplan-Meier曲線はRバージョン4.2.1を用いて再現した。

αは.05とし、すべての仮説検定は両側とした。

多重検定については考慮していない。

従って、副次的アウトカムと解析は仮説の創出のみと考えるべきである。

結果：

SGLT2阻害薬が未投与の心不全患者744,914例の内、エンパグリフロジン（15,976例［56.9％］）またはダパグリフロジン（12,099例［43.1％］）による治療（計28,075例）を開始した（図1）。

マッチング前の平均年齢は、エンパグリフロジン投与群66.4（±13.4）歳、ダパグリフロジン投与群63.8（±14.2）歳であった。

エンパグリフロジンを投与された患者の内、男性9,247例（57.9％）、黒人3,130例（19.6％）、白人9,576例（59.9％）であった。

同様に、ダパグリフロジンを投与された患者の内、男性7,439例（61.5％）、黒人2,445例（20.2％）、白人7,131例（58.9％）であった（表）。

β遮断薬（SMD,0.043）およびACE阻害薬（SMD,0.065）の使用はマッチング前の群間で同様であった。

アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）（,7731例［63.9％］ vs 8,852例［55.4％］；SMD,0.174）およびサクビトリルバルサルタン（5,471例［45.2％］ vs 5,258例［32.9％］；SMD,0.254）の使用率は、エンパグリフロジン投与群と比較してダパグリフロジン投与群で高かった（表）。

マッチング後の特徴（各群11,007例）は、両投与群間で類似していた（表）。

マッチング後の共変量における最大の差は、ACE阻害薬の使用（エンパグリフロジン：2917 [26.5%] vs ダパグリフロジン：2982 [27.1%]; SMD, 0.013）であった。

マッチング前後の傾向スコア密度曲線を補足1の図1に示す。

その結果、EMPA-KIDNEY試験（6,609例）は、DAPA-CKD試験（4,304例）に比べ、DMおよび心血管疾患（CVD）の有病率が低く、UACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）およびeGFRの値も低かった。

EMPA-KIDNEY試験では、DAPA-CKD試験やCREDENCE試験（カナグリフロジン）よりもeGFRとUACRの適格基準が広かった。

EMPA-KIDNEY試験では、eGFRが20mL/min/1.73m^２以上の患者が登録されたが、これは先行して実施されたCREDENCE試験とDAPA-CKD試験のeGFR登録基準よりも低い閾値である。

さらに、CREDENCE試験とDAPA-CKD試験では、UACR＞200mg/gの患者が登録されたのに対し、EMPA-KIDNEY試験ではUACR＜30mg/g（すなわち正常アルブミン尿）の患者も登録された。

EMPA-KIDNEY試験では、非糖尿病患者の割合が高く、「2型糖尿病で、アテローム動脈硬化性心血管疾患（心筋梗塞、狭心症、脳卒中、抹消動脈疾患）の病歴があり、スクリーニング時のeGFRがeGFR＞60mL/分/1.73m^２」の患者を除外し、CVDおよび死亡リスクが極めて高いDM患者のサブグループを除外することがあらかじめ規定されていた。

さらに、EMPA-KIDNEY試験では、RAS阻害薬を使用していない患者をより自由に含めることができた（RAS阻害薬は忍容性がない場合、または適応外である場合を除いて、適切な用量で使用された）。

DAPA-CKD試験とEMPA-KIDNEY試験は、適格基準および除外基準が異なるため、ベースラインの臨床的特徴やCKDおよびCVDリスクのプロファイルが異なる集団を対象とした（図1A）および（B）（表1）。

EMPA-KIDNEY試験は、最も一般的な中等度KDIGO CKDリスクカテゴリーであるG3bA1（eGFR 30-44かつUACR<30）と世界の中等度CKD集団の50％以上を占めるG2A3（eGFR 60-89かつUACR≧300）の患者を登録した唯一のCKD患者を対象としたSGLT2阻害薬の大規模臨床試験である（補足データ、図S1AおよびD）。

さらに、EMPA-KIDNEY試験はDAPA-CKD試験よりも、軽度CKDリスクカテゴリーであるG2A2（eGFR 60-89かつUACR≧200）を多く登録し、低リスク、高eGFRの患者を対象としている。

また、DAPA-CKD試験よりもEMPA-KIDNEY試験の方がRAS阻害薬の使用率が低く、CKDの原疾患である糖尿病性腎臓病以外の複数の原因（糸球体疾患1,600例以上、高血圧性/腎血管性疾患1,400例以上、尿細管間質性疾患450例以上、原因不明600例以上））を有するCKD患者の割合が高かった。

これらの患者数は、免疫グロブリンA（IgA）腎症のように、過去の疾患特異的試験を凌駕する場合もあった。

全体として、患者特性が異なることから、DAPA-CKD試験とEMPA-KIDNEY試験のデータは補完的なものであり、メタアナリシスにおいて統合されるべきであるという考え方が支持され、これらの試験を比較できるという考え方には反対である。

ベースラインの臨床的特徴の違いから予想されるように、プラセボ群における主要評価項目および副次評価項目に含まれる個々のイベントの分布は、DAPA-CKD試験とEMPA-KIDNEY試験で異なっていた。

DAPA-CKD試験では、主要評価項目のイベント発生率が低いにもかかわらず、全死亡がより一般的であった（図1C、表1）。

このことは、両試験が比較可能であるというよりむしろ補完的であることをさらに強調している。