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急性心不全で入院した患者の腎機能に対するSGLT2阻害薬の影響

やまちゃん — Fri, 02 Feb 2024 03:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36066557/　　　

タイトル：Renal effects of empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: from the EMPULSE trial

＜概要（意訳）＞

目的：

SGLT2阻害薬は、左室駆出率（LVEF）に関わらず、慢性心不全患者の臨床転帰を改善する。

我々は最近、急性心不全で入院した患者にSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）を投与開始すると、投与開始後90日間に有意な臨床的ベネフィットが得られることを証明した。

糖尿病、慢性腎臓病、慢性心不全患者を対象としたSGLT2阻害薬の無作為割付臨床試験では、いずれも腎機能に対して同様の効果を示している。

投与開始後数週間は、SGLT2阻害薬によってeGFR（推算糸球体濾過量）が2〜4 ml/分/1.73m²低下する。

その後、eGFRの低下はプラセボ投与患者よりも緩徐となり、最終的に腎機能の低下は抑制される。

さらに、SGLT2阻害薬投与患者ではプラセボ投与患者よりも急性腎イベントの発生頻度が低い。

急性心不全患者では、腎機能の悪化が頻繁に起こる。

ループ利尿薬による効果的な除水を行っている間に腎機能が悪化することがあるが、予後の悪化とは関連しない。

対照的に、血行動態の悪化による腎機能の悪化は、心不全の悪化、心不全による再入院、心血管死のリスク増加と関連している。

急性心不全では腎機能の変化がより大きく、より頻繁に起こるため、腎機能に影響を及ぼす薬剤は、心不全による入院中のeGFRの変化に明確な影響を及ぼす可能性がある。

さらに、eGFRの変化はガイドラインが支持する内科的治療の開始と継続に影響を与えるかもしれない。

しかし、急性心不全で入院中のSGLT2阻害薬の腎機能への影響については十分に確立されていない。

そこで我々は、入院中および退院後早期の腎機能および腎イベントに対するエンパグリフロジンの効果を検討することを目的とした。

第二に、死亡率、心不全イベント、QOLに対するエンパグリフロジンの効果をeGFRのスペクトラムで検討することを目的とした。

方法：

EMPULSE試験は、無作為化二重盲検プラセボ対照試験であり、左室駆出率に関係なく、新規の急性心不全または非代償性心不全と診断された患者530例を対象とした。

患者はエンパグリフロジン10mgを1日1回投与する群とプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。

患者は臨床的に安定した時点で、院内で無作為に割り付けられ（入院から無作為化までの期間の中央値は3日）、最大90日間治療された。

本試験の主要アウトカムは臨床的有用性であり、(i)あらゆる原因による死亡（全死亡）までの期間、(ii)心不全イベント数、(iii)初発の心不全イベントまでの期間、(iv)90日後のKansas City Cardiomyopathy Questionnaire total symptom score（KCCQ-TSS：総合症状スコア）のベースラインからの変化における5ポイント以上の差の階層的複合として定義された。

臨床的有用性は、Win Ratio解析（複合エンドポイントを使うことは変えたくないが、イベントに優先順位をつけたい、という目的で提案されている解析）を用いて評価した。

死亡と心不全イベントは判定されなかった。

このpost hoc解析では、ベースラインのeGFR値に基づいて患者を3つのサブグループに分けた：(i)eGFR<45、(ii)45≦eGFR<60、(iii)eGFR≧60 ml/min/1.73 m²。

ベースラインの特徴は、平均値と標準偏差（SD）、中央値、四分位範囲（IQR）、または百分率でまとめた。

ベースラインのeGFRサブグループ間の傾向を比較する為に、順序回帰尤度比検定が用いられた。

ベースラインのeGFRサブグループ間の臨床的有用性の主要な階層的複合アウトカムに対するエンパグリフロジンとプラセボの効果を評価するために、各ベースラインのeGFRサブグループ間で、エンパグリフロジンに無作為化された患者とプラセボに無作為化された患者を比較するpost hoc解析を行った。

2群の患者においては、(i)死亡までの時間、(ii)心不全イベント発生数、(iii)心不全イベント発生までの時間、(iv)90日後のKCCQ-TSSスコアのベースラインからの変化における5ポイント以上の差を比較するという階層に従い、前述のように勝敗または引き分けの結果まで行った。

勝率は、各層内（ベースラインのeGFRサブグループ間）で、エンパグリフロジン群の勝者数を敗者数で除して算出した。

ベースライン時の患者のマッチングは行わなかった。

心血管死または心不全イベントまでの期間は、Cox比例ハザードモデルを用いて分析した。

15日目、30日目、90日目の平均eGFR、ナトリウム、カリウムにおける治療群間の差は、混合効果モデルの反復測定を用いて別々に分析した。

結果：

<ベースライン特性>

表1は、eGFR＜45、45≦eGFR<60、eGFR≧60ml/分/1.73m^２による試験参加者のベースライン特性を示している。

全体の平均年齢は68.4±13.3歳、女性169例（33.8％）、ベースラインの平均eGFRは54.1±20.3ml/分/1.73 m^２（エンパグリフロジン群で52.4±19.8ml/分/1.73 m^２、プラセボ群で55.7±20.7ml/分/1.73 m^２）であった。

eGFRが低い患者ほど高齢で、女性が多く、NT-proBNPが高く、合併症が多く、左室駆出率が高く、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA）系阻害薬の使用が少なかった。

＜腎機能の軌跡に対するエンパグリフロジンの効果＞

エンパグリフロジン群とプラセボ群の平均eGFRの経時的変化を図1に示す。

エンパグリフロジンは、初期にeGFRの低下（イニシャルディップ）を引き起こし、プラセボと比較して15日目に2ml/min/1.73m^２の平均差に達した（p=0.0822）。

90日目のeGFRは、エンパグリフロジン群とプラセボ群で同等であった（平均差0.9ml/分/1.73 m^２；p = 0.5714）。

各時点における両治療群のeGFR絶対値をオンライン補足図S1に示す。

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1844-1852.

＜血清ナトリウムおよびカリウムの軌跡に対するエンパグリフロジンの効果＞

ベースラインの平均血清ナトリウム濃度は、プラセボ群で140.5±2.7 mmol/L、エンパグリフロジン群で140.0±3.3 mmol/Lであった。

ベースラインの平均血清カリウム濃度は、プラセボ群で4.17±0.43 mmol/L、エンパグリフロジン群で4.16±0.45 mmol/Lであった。

図2に、血清ナトリウム値と血清カリウム値の変化を示す。

ベースラインから15日目（p = 0.0503）、30日目（p = 0.1534）、90日目（p = 0.1314）におけるナトリウム値の差は小さく、２群間で統計的に有意な差はなかった。

同様に、ベースラインから15日目（p = 0.0723）、30日目（p = 0.7347）、90日目（p = 0.9618）におけるカリウム値の差も、２群間で統計的に有意な差はなかった。

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1844-1852.

＜ベースラインのeGFRによる主要アウトカム＞

ベースラインのeGFRがEMPULSE試験の主要アウトカムに影響を及ぼすというエビデンスは認められなかった。

eGFR＜45、45≦eGFR＜60、eGFR≧60ml/min/1.73m²におけるエンパグリフロジンを投与された患者の勝率は、それぞれ、1.56（1.08-2.25）、1.14（0.73-1.78）、1.48（1.04-2.13）であり、eGFRのサブグループ間で交互作用は認められなかった（交互p値＝0.5400）（図3）。

同様に、ベースラインのeGFRは、「心血管死または心不全イベント」の複合副次アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果に影響を与えなかった。

ハザード比（95％CI）は、eGFR＜45で0.54（0.28-1.04）、45≦eGFR＜60で0.91（0.35-2.35）、eGFR≧60 ml/min/1.73 m^２で0.82（0.35-1.91）であり、eGFRのサブグループ間で交互作用は認められなかった（傾向p値＝0.4079；表2）。

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1844-1852.

＜腎有害事象＞

各治療群とベースラインのeGFR（45未満、45～60未満、60ml/分/1.73m^２以上）別の腎有害事象を表3に示す。

腎障害は、ベースラインのeGFRが45≦eGFR＜60およびeGFR≧60 ml/min/1.73 m^２の患者と比較して、ベースラインのeGFR＜45 ml/min/1.73 m^２の患者でより頻繁に発生したが、ベースラインeGFRによる治療群間の有意な交互作用は認められなかった（傾向p値＝0.6620）。

腎障害全体の発生率はプラセボ群の17.0％に対し、エンパグリフロジン群で11.2％であった（p=0.0528）。

ベースラインのeGFRが45≦eGFR＜60およびeGFR≧60 ml/min/1.73 m^２の患者と比較して、ベースラインのeGFR＜45 ml/min/1.73 m^２の患者で急性腎障害イベントが報告される頻度が高かったが、適切なモデルに適合させるにはイベントが不十分であった。

治験責任医師が報告した急性腎障害（AKI）は、90日間の治療期間中、エンパグリフロジン群で3.8％に対しプラセボ群で7.2％発現した（p = 0.0935）。

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1844-1852.

考察：

EMPULSE試験では、急性心不全で入院し、eGFRが20 ml/min/1.73 m^２と低い患者を含め、エンパグリフロジン群とプラセボ群に無作為に割り付け、90日間治療した。

このpost hoc解析では、ベースラインのeGFRに関わらず、一次比較で認められた臨床的有用性は一貫していた。

エンパグリフロジンを投与された患者のeGFRは早期に緩やかに低下した（イニシャルディップが認められた）が、90日後にはプラセボとの差はほとんどなかった。

腎有害事象は、エンパグリフロジン投与群とプラセボ投与群で同等であった。

また、エンパグリフロジンは、90日の投与期間において血清ナトリウムおよびカリウム値に影響を与えなかった（グラフ抄録）。

SGLT2阻害薬の効果は主として、腎近位尿細管におけるナトリウム-グルコース交換に関係するため、エンパグリフロジンの有益な臨床効果が腎機能に関わらず全ての慢性腎臓病患者において存在し続けたという所見は重要である。

SGLT2阻害薬の尿細管に対する作用は、理論的にはeGFRの低下によって影響を受けるかもしれないが、今回の解析ではそのようなことはみられなかった。

このことは、慢性腎臓病と腎機能の悪化が頻繁に起こり得る急性心不全において、特に重要である。

SGLT2阻害薬による治療を受けている患者において、eGFRが早期に2〜4ml/分/1.73m^２低下することは、非常に一貫した一般的な所見であり、糖尿病で心血管リスクが高い患者、慢性腎臓病、慢性心不全の患者においてこれまでに証明されている。

本論文は、これらの知見とEMPA-RESPONSE-AHF試験から得られた知見を拡張したものである。

EMPA-RESPONSE-AHF試験では、急性心不全患者が入院後24時間以内にエンパグリフロジンとプラセボに無作為に割り付けられた。

そのパイロット試験では、SGLT2阻害薬によるeGFRへの影響は開始24時間後と早くから認められ（8ml/min/1.73m^２）、今回の解析よりも大きかった。

EMPULSE試験から得られた今回の解析結果と一致して、エンパグリフロジン群とプラセボ群におけるeGFRの平均差は入院後30日でほとんどなかった。

SGLT2阻害薬で観察される早期のeGFRの減少は、尿細管ナトリウムおよび塩化物排泄の増加が黄斑部によって感知され、求心性血管収縮を引き起こし、腎血流量の減少、ひいては糸球体濾過の減少をもたらす、いわゆる尿細管糸球体フィードバック機構(tubulo-glomerular feed-back:TGF)によって引き起こされる可能性が高い。

ループ利尿薬と同様に、十分な利尿とともに腎機能が早期に低下することは、心不全の悪化、心血管死、心不全による再入院のリスクの低下に関係していると考えられる。

慢性心不全を対象とした先行研究では，SGLT2阻害薬投与開始後のeGFRの早期低下（イニシャルディップ）後、長期的に腎機能の低下速度が緩徐となることが示されており，長期的な腎保護作用が示唆されている。

これらの効果は、血行動態の改善と腎灌流の改善に関連しているのかもしれない。

しかし、急性心不全患者を対象とした本研究（急性期）と、糖尿病、慢性腎臓病、慢性心不全患者を対象とした研究（慢性期）との間には、1つ顕著な違いがある。

後者の群では、eGFRの変化は通常、無作為化治療の52～76週で交差する。

この時点では、腎機能の低下速度が緩徐であるために、早期の腎機能低下が補われている。

本試験では、90日目ですでにeGFR勾配が交差しており、これは慢性期の試験よりもはるかに早い。

これは急性心不全患者における腎機能と血行動態のより大きな変化に関係しているのかもしれない。

しかし、慢性期の試験の患者ではeGFRの初期低下が2.5-4.5ml/min/1.73m^２であったのに対し、本研究におけるeGFRの初期低下は、わずか2ml/min/1.73m^２（15日目のプラセボとの平均差）であったことは注目に値する。

最後に、腎有害事象はエンパグリフロジン投与群とプラセボ投与群で同等であった。

糖尿病、慢性腎臓病および慢性心不全を有する患者では、腎有害事象はSGLT2阻害薬で治療された患者でより少なく観察された。

例えば、慢性腎臓病患者において、ダパグリフロジンは主要アウトカムであるeGFRの50％以上の持続的低下、末期腎臓病、腎または心血管死の複合を44％減少させた。

同様に、糖尿病患者において、エンパグリフロジンは血清クレアチニンの倍加の発生率を44％減少させた。

また、慢性心不全患者において、エンパグリフロジンは、慢性透析または腎移植の複合腎アウトカム、またはeGFRの50％以上の持続的低下を減少させた。

この研究にはいくつかの限界がある。

第一に、尿中アルブミン排泄量を測定するための尿サンプルを採取しなかったことである。

第二に、糖尿病、慢性腎臓病、慢性心不全の患者を対象としたSGLT2阻害薬のランダム化臨床試験と比較すると、本研究の症例数（530例）は少なかった。

それにも関わらず、急性心不全患者における今回の所見は、慢性心不全患者を対象としたこれらの大規模試験と非常に一致していた。

結論：

本研究は、急性心不全で入院した患者におけるエンパグリフロジンの臨床的有用性は、ベースラインのeGFRに関わらず一貫することが示された。

エンパグリフロジン群は、早期に緩やかな腎機能低下（イニシャルディップ）を引き起こしたが、90日後にはプラセボ群との平均eGFRの差は消失していた。

全体的な腎有害事象および治験責任医師が報告した急性腎障害は、プラセボ投与群とエンパグリフロジン投与群で同程度であった。

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1844-1852.

【参考情報】

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HFpEF患者の腎機能別に検討したSGLT2阻害薬の心腎保護効果

やまちゃん — Sat, 20 Jan 2024 04:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37062851/　

タイトル：Cardiac and kidney benefits of empagliflozin in heart failure across the spectrum of kidney function: Insights from the EMPEROR-Preserved trial

＜概要（意訳）＞

目的：

SGLT2阻害薬は、2型糖尿病、慢性腎臓病（CKD）、駆出率が低下したHF（HFrEF）患者において、心不全による入院を予防し、腎機能の低下を遅延させることが無作為化試験で示されている。

HFrEF患者では、心血管予後を改善する薬物療法が複数の治療クラスで実証されているが、駆出率が保たれているHF（HFpEF）患者に対する治療選択肢はほとんどなかった。

最近、EMPEROR-Preserved試験において、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、心血管死またはHFによる入院、HFによる総入院（初回および再発）を減少させ、腎機能の低下速度を遅延させた。

ゆえに、HFpEF患者に対しての初治療オプションとして利用が可能となった。

HFpEF患者のうち、CKDは最も一般的な合併症の一つであり、患者の最大50％に認められる。

eGFR（推定糸球体濾過量）で測定される腎機能低下は、HFpEF患者の予後を悪化させる。

さらに、CKDの高い有病率はHFpEF患者の治療選択肢を制限する可能性がある。

HFrEF患者を対象としたEMPEROR-Reduced試験において、エンパグリフロジンはCKDの有無にかかわらず、主要アウトカムである「心血管死またはHFによる初回入院までの期間」と「eGFR勾配の低下」のリスクを減少させた。

EMPEROR-Preserved試験では、eGFRが20ml/min/1.73m^２と低い患者も登録可能であった。ベースライン時に半数以上の患者がCKDを罹患していたため、CKDの有無やベースライン時の幅広い腎機能の範囲に渡り、エンパグリフロジンの心血管系および腎臓系のアウトカムに対する有効性と安全性を十分に評価することができた。

事前に指定された本解析では、CKDの有無で検討したEMPEROR-Preserved試験の心血管系および腎臓系のアウトカムに関する結果を報告する。

方法：

EMPEROR-Preserved試験は二重盲検プラセボ対照試験であり、症候性HF（NYHA分類≧II度）で左室駆出率（LVEF）40％以上の患者5,988例をエンパグリフロジン（10mg、1日1回経口投与）またはプラセボ群に無作為に割り付けた。

無作為化はパーミューテーション法で実施され、地理学的地域、糖尿病の状態、eGFR＜60または≧60ml/min/1.73m²、LVEF＜50または≧50％（すべてスクリーニング時に測定）により層別化された。

主要アウトカムと最初の2つの副次的アウトカムは階層的検定法に組み入れられた。

主要アウトカムは、「心血管死またはHFによる入院の複合の初発イベントまでの期間」として解析された。

第一の副次的アウトカムは、「HFによる入院の総数（初発および再発）」であった。

第二の副次的アウトカムは二重盲検治療中のeGFR低下率であった。

本試験において、エンパグリフロジンはプラセボに対して主要アウトカムのリスクを低下させた（エンパグリフロジン群13.8％ vs. プラセボ群17.1％；ハザード比［HR 0.79（95％CI 0.69-0.90］）。

ClinicalTrials.govの登録識別子はNCT03057951である。

＜ベースラインにおける腎機能障害の分類＞

事前に指定したサブグループ解析では、ベースライン時のCKDの有無によって患者を分類した。

ベースライン時のCKD有病率は、eGFR<60ml/min/1.73m^２CKD-EPI式で測定）または尿アルブミン/クレアチン比（UACR）>300mg/gの有無で定義された。

一方で、CKD無しは、eGFR≧60ml/min/1.73m^２かつUACR 300mg/gで定義された。

階層的にランク付けされた3つのアウトカム全てと、以下の患者における心・腎アウトカムに対する治療効果を評価した：

（ⅰ）ベースライン時のCKD有無

（ⅱ）ベースライン時の５つのeGFRカテゴリー

［30未満、30以上45未満、45以上60未満、60以上90未満、90 ml/分/1.73m^２以上］

＜腎エンドポイントの定義＞

事前に規定された複合腎臓アウトカムは、ベースライン時のeGFR 30ml/分/1.73m²以上の場合は「慢性透析、腎移植、eGFR40％以上の持続的低下、持続的なeGFR<15 ml/min/1.73 m^２」、ベースライン時のeGFR 30ml/分/1.73m^２未満の場合は「持続的なeGFR 10ml/分/1.73m^２未満」と定義された。

さらに、他の臨床試験で用いられている定義との整合性を高めるため、別の定義を検討した。

これらには、(i) eGFR40％以上の持続的低下、末期腎臓病（ESKD）または腎死、(ii) eGFR 50％以上の持続的低下またはESKD、(iii) eGFR 50％以上の持続的低下、ESKDまたは腎死、(iv) eGFR 57％の持続的低下またはESKD、(v) eGFR 57％の持続的低下、ESKDまたは腎死が含まれる。

盲検化された外部の独立した臨床イベント委員会（CEC）が全ての致死的イベントを判定した。

心血管系以外の死亡はいくつかのカテゴリー（感染症、悪性腫瘍、その他の心血管系以外の原因、外傷、消化器、肺、神経、出血、心血管系以外の処置または手術、肝胆道系の原因、自殺、膵臓の原因）に分類された。

結果：

＜患者の特徴＞

CKDカテゴリーに分類した5,976例（試験対象者の99.8％）の内、3,198例（53.5％）がベースライン時にCKDを罹患していた（表1）。

非CKD患者と比較して、CKD患者は高齢であり（74.2歳 vs 69.2歳）、HFの罹病期間が長く（診断からの平均期間：4.6年 vs 4.1年）、過去12ヵ月間のHF入院の既往割合が多く（24.9 vs 20.5％）、糖尿病の罹患率が高かった（52.3 vs 45.3％）。

さらに、非CKD患者と比較して、CKD患者はACE阻害薬またはARBによる治療を受けている割合が低かった（76.9 vs. 80.5％）。

非CKD患者と比較すると、ベースラインのeGFRはCKD患者で低く（平均：46.3 vs. 77.1 ml/min/1.73 m^２）、UACRは高かった（中央値：32 vs. 15 mg/g）。

プラセボ群とエンパグリフロジン群のベースライン特性は、オンライン補足表S1に記載されているように、CKDの有無に関わらずバランスがとれていた。

5つのeGFRカテゴリーにおける患者の特徴をオンライン補足表S2に示す。

＜主要アウトカムと主要副次アウトカム＞

非CKD患者と比較して、CKD患者では「主要アウトカムが、HFによる総入院（初発および再発）、複合腎アウトカム、全ての原因による入院、心血管死、全死亡」の割合が高かった（表2）。

エンパグリフロジンはプラセボと比較して、CKDの有無に関わらず、主要アウトカムである「心血管死またはHFによる入院の複合の初発イベント」のリスクを低下させた（図1およびオンライン補足図S1）： CKD患者のハザード比でHR 0.80（95％CI 0.69-0.94）、非CKD患者のハザード比でHR 0.75（95％CI 0.60-0.95）となった（交互p値＝0.67）。

エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず、主要な副次アウトカムである「HFによる総入院（初回および再発）を減少させた： CKD患者のハザード比でHR 0.68（95％CI 0.54-0.86）、非CKD患者のハザード比でHR 0.89（95％CI 0.66-1.21）となった（交互p値＝0.17）（図1）。

Eur J Heart Fail. 2023 Aug;25(8):1337-1348.

エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず、eGFR年間低下速度の絶対差を減少させた：CKD患者で1.43（95％CI 1.01-1.85）ml/分/1.73m^２/年、非CKD患者で1.31（95％CI 0.88-1.74）ml/分/1.73m^２/年となった（交互p値＝0.70）（表3）。

この結果は、eGFRとUACRの各カテゴリーにおいても一貫していた（表3）。

Eur J Heart Fail. 2023 Aug;25(8):1337-1348.

CKD患者と非CKD患者のeGFRの経時変化を図2に示す。

イニシャルディップ（初期のeGFR低下）は、エンパグリフロジン群でのみ観察された。

CKD患者では、76週目以降のeGFRはエンパグリフロジン群とプラセボ群で同等であったが、非CKD患者では、プラセボ群の方が試験終了までのeGFR低下が大きかった（図2）。

Eur J Heart Fail. 2023 Aug;25(8):1337-1348.

CKD分類とベースライン時および投与中止30日後のeGFR測定値を有する患者3,170例（CKD有り1,573例、CKD無し1,597例）のサブセットにおいて、エンパグリフロジン群とプラセボ群のeGFR低下の絶対差は、CKD患者で2.4（95％CI 1.3-3.5）ml/分/1.73m^２、非CKD患者で2.4（95％CI 1.2-3.5）ml/分/1.73m^２であった（交互p値＝0.97）（表4）。

Eur J Heart Fail. 2023 Aug;25(8):1337-1348.

アウトカムにおけるeGFRカテゴリー別のイベント発生率を図3に示す。

5つのeGFRカテゴリーにおける主要アウトカムおよび主要副次アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果を図3に示す。

全体として、ベースラインの腎機能は、主要評価項目、HFによる総入院、およびその他のアウトカムに対するエンパグリフロジンの効果に影響を及ぼさなかった（各傾向p値>0.05；図3）。

Eur J Heart Fail. 2023 Aug;25(8):1337-1348.

＜腎臓に関する追加アウトカム＞

事前に規定された複合腎アウトカム（eGFRの40％以上の持続的低下、慢性透析または腎移植、または持続的eGFR＜15ml/分/1.73m²［ベースライン時のeGFRが30以上の患者］、または持続的eGFR＜10 ml/分/1.73m²［ベースライン時のeGFRが30未満の患者］）に対するエンパグリフロジンの効果は、CKDの有無に関わらず、一貫していた：

CKD患者のハザード比でHR 0.97（95％CI 0.71-1.34）、非CKD患者のハザード比でHR 0.92（95％CI 0.58-1.48）であった（交互p＝0.86）（図4）。

この結果は、eGFRのカテゴリー（図5）および腎臓の転帰の別の定義（オンライン補足図S2）においても一貫していた。

治験責任医師が報告した急性腎障害は、CKD患者および非CKD患者ともにエンパグリフロジン群で頻度が低かった［HR 0.73（95％CI 0.56-0.95）、p＝0.0193］：

CKD患者のハザード比でHR 0.76（95％CI 0.56-1.02）、非CKD患者のハザード比でHR 0.66（95％CI 0.38-1.15）（交互p＝0.67）。

さらに、ベースライン時に正常／微量アルブミン尿であった患者において、エンパグリフロジンはマクロアルブミン尿への進展を抑制した［HR 0.82（95％CI 0.68-0.98）、p＝0.0264］：

CKD患者のハザード比でHR 0.80（95％CI 0.63-1.01）、非CKD患者のハザード比でHR 0.84（95％CI 0.64-1.10）であった（交互p＝0.77）（図4およびオンライン補足図S3）。

Eur J Heart Fail. 2023 Aug;25(8):1337-1348.

＜ベースライン時のCKD有無別の有害事象＞

CKDを有する患者では、CKDを有さない患者に比べて、症候性低血圧（8.1％ vs. 4.8％）、高カリウム血症（9.1％ vs. 4.1％）、体液量減少（14.4％ vs. 9.0％）、尿路感染症（11.0％ vs. 8.6％）などの有害事象が発現しやすかった（表5）。

しかしながら、エンパグリフロジンの忍容性は良好であり、有害事象の頻度はCKDの有無に関わらず、エンパグリフロジン群とプラセボ群の間で同等であった（表5）。

Eur J Heart Fail. 2023 Aug;25(8):1337-1348.

考察：

本試験では、ベースライン時にCKDを有するHFpEF患者を対象に、主要アウトカム、主要副次アウトカム、および腎アウトカムに対するエンパグリフロジンとプラセボの効果を評価した。結果は以下のとおりである。

(i)エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず、主要アウトカムである「心血管死またはHFによる入院」、主要副次アウトカムである「HFによる総入院、およびeGFR低下率のリスクを減少させた。

(ii)主要アウトカムと主要副次アウトカムにおけるベネフィットは、腎機能（eGFRの範囲）に関わらず一貫していた。

(iii)全体的にエンパグリフロジンは、CKDの有無および腎機能に関わらず、急性腎障害の報告を減少させ、マクロアルブミン尿への進行を遅延させた。

(iv)エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず忍容性が良好であった。

全体として、2型糖尿病、幅広い駆出率のHF、CKD、急性HFの患者において、SGLT2阻害薬は広範な臨床的有用性を示した。

これらの所見は、2型糖尿病患者やHFrEF患者におけるCKDサブグループにも及んだ。

DAPA-HF試験とEMPEROR-Reduced試験のプール解析では、エンパグリフロジンとダパグリフロジンは、eGFR＜60ml/分/1.73m^２の患者［HR 0.77（95％CI 0.86-0.88）］およびeGFR≧60ml/分/1.73m^２の患者［HR 0.72（95％CI 0.62-0.82）］において「心血管死またはHFによる初回入院の複合リスク」を減少させることを示した。

しかしながら、HFpEF患者におけるCKD集団全体でのエンパグリフロジンの有用性に関する詳細な解析は、eGFR勾配の評価を含めて行われていない。

本試験では、LVEF＞40％のHF患者において、CKDの有無に関わらず、エンパグリフロジンが「心血管死またはHFによる入院のリスク」を低下させ、eGFR低下のリスクを抑制することが示された。

実臨床では、HFpEF患者では、ベースラインのeGFR低下に伴い心血管アウトカムが悪化することが明らかに示されている。

最近まで、eGFRが低下したHFpEF患者に対する治療選択肢は限られていた。

EMPEROR-Preserved試験では、EMPEROR-Reduced試験のeGFR除外基準に沿って、eGFRが20ml/min/1.73m²と低い患者も含めた。

DAPA-HF試験（HFrEF患者を対象）ではeGFR＜30ml/分/1.73m²の患者は除外され、DELIVER試験（HFpEF患者を対象）ではeGFR＜25ml/分/1.73m^２の患者が除外された。

EMPEROR-Preserved試験では、EMPEROR-Reduced試験（48％）、DAPA-HF試験（41％）、DELIVER試験（49.9％）と比較して、eGFR＜60ml/分/1.73m^２の患者割合が同程度（50％）であった。

本結果は、ベースライン時のeGFR 20～30 ml/min/1.73m²の患者においても、eGFRに関わらず、主要アウトカムおよび主要副次アウトカムのリスクを一貫して減少させるエンパグリフロジンの有効性を強調するものである。

HFpEF患者はeGFRが低下している患者が多いことを考慮すると、今回の結果は、治療選択肢が限られているHFpEF患者に対してエンパグリフロジが治療選択肢となることを支持するものである。

糸球体機能に対するSGLT2阻害薬の作用機序はまだ明らかではない。

可能性として、SGLT2阻害薬の投与開始によるeGFRの初期低下（イニシャルディップ）は、近位尿細管でのナトリウム再吸収が減少し、尿細管糸球体フィードバックが回復し、糸球体内圧が低下することによる血行力学的効果に関連している。

しかし、SGLT2の遺伝子ノックアウトした動物モデルで評価すると、血行動態の効果は長期的な腎保護とは無関係である可能性が示唆される。

新たなエビデンスによれば、糖尿病腎における傷害の重要な決定因子は酸化ストレスと小胞体ストレスである。

このようなストレスは、糸球体ポドサイトや腎尿細管に影響を与え、オートファジーのプロセスを制御することができなくなるため、傷害を受けやすくなる。

SGLT2阻害薬は、サーチュイン-1（SIRT1：栄養欠乏状態で発現が増加する）、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）、低酸素誘導因子（HIF-1αおよびHIF-2α）を増加させ、栄養と酸素の欠乏状態を誘導することによって酸化ストレスを軽減できる可能性があり、ナトリウム輸送やインフラマソーム活性化に対する直接的な作用に加えて、オートファジーフラックス（一連の分解の流れ）の促進を通じて腎保護作用を発揮することができる。

SGLT2阻害薬がアルブミン尿に及ぼす影響については多数報告されており、様々な機序が関係している可能性がある。

例えば、糖尿病マウスにおいて、SGLT2阻害薬は慢性腎障害の主な原因である尿細管間質線維症に加えて糸球体内圧を低下させることによってアルブミン尿を減少させた。

このような機序がHFpEF患者において有力となるかについては、さらなる検討が必要である。

全体として、重篤な有害事象が発生する可能性は、EMPEROR-Preserved試験ではEMPEROR-Reduced試験と比較して数値的に低く、これはCKDの有無に関わらず、重篤な有害事象のプラセボイベント発生率（CKD患者100人年当たり49.5人対61.2人、CKD患者100人年当たり29.9人対48.6人）に反映されている。

EMPEROR-Reduced試験の結果と一致して、EMPEROR-Preserved試験では、CKDを有する患者はCKDを有さない患者に比べて有害事象が発生する可能性が高かった。

特筆すべきは、重篤な有害事象はCKDの有無に関わらず、エンパグリフロジン投与群で全体的に少なかったことである。

さらに、投与中止に至った有害事象は、CKDの有無に関わらず、治療群間で均衡していた。

また、急性腎障害はベースラインのCKDの有無に関わらず、エンパグリフロジン投与群で報告が少なかった。

本解析には、いくつかの限界がある。

これは事前に指定された解析であるが、EMPEROR-Preserved試験はCKDなどのサブグループにおけるエンパグリフロジンの効果を評価するための検出力を有していなかった。

さらに、この試験では、CKDの有無に関わらず、腎臓の有害転帰をサブグループ間で評価するのに十分な検出力がなく、５つのeGFRカテゴリーなど、さらにCKDのサブグループにおける主要アウトカムと主要副次アウトカムを評価することもできなかった。

急性腎障害の定義は、MedRAによりコード化された、治験責任医師が報告した有害事象の報告に基づくものであり、そのため試験実施施設間で報告に不均一性がある可能性がある。

我々の統計解析計画では、eGFR減少の勾配は治療中のデータに基づいて解析され、ベースラインやその他の治療外のデータはモデルには含まれないことがあらかじめ規定されていた。

結論：

EMPEROR-Preserved試験において、エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず、心血管死またはHF入院の初発までの期間、HFによる入院の総数（初回および再発）、eGFR低下率およびマクロアルブミン尿への進展を遅延させるという主要な有効性アウトカムを減少させた。

これらの結果は、腎機能に関わらず一貫していた。

良好な忍容性と一貫した安全性プロファイルに加え、臨床転帰におけるこれらのベネフィットは、CKDの有無に関わらず、HFpEF患者におけるエンパグリフロジンのベネフィットを示すさらなるエビデンスを提供するものである。

これらの結果は、eGFRが20ml/分/1.73m²までの重度腎機能障害の患者を含む幅広いeGFRの範囲で一貫している。

CKDの有無に関わらず、腎アウトカムのリスクに関して限定的な有益性が観察された潜在的な理由を探るためにさらなる、研究が必要である。

日本の慢性腎臓病患者に対する多職種ケアチーム介入の有効性と現状

やまちゃん — Sun, 05 Nov 2023 03:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37002509/　

タイトル：Effectiveness and current status of multidisciplinary care for patients with chronic kidney disease in Japan: a nationwide multicenter cohort study

＜概要（意訳）＞

目的：

慢性腎臓病（CKD）の患者数は世界中で増加している。

日本では2005年に約1,330万人の成人がCKDと推定され、2015年には1,480万人に増加し、日本の高齢化を反映している可能性がある。

それに伴い、日本で腎代替療法（RRT）を開始する末期腎臓病の患者数は年々増加しており、透析療法を受ける患者数は34万人を超えている。

日本の透析人口は100万人当たり2,682人で、台湾に次いで世界で2番目に多い。

CKDが進行する危険因子には、高血圧、糖尿病、加齢などがあり、その結果、腎機能が悪化し、末期腎臓病や心血管疾患（CVD）に至る可能性がある。

CKDは、その疫学的特徴、高い死亡率、多額の医療費から、国際的に認識されている公衆衛生問題である。

したがって、CKD患者の重要な治療目標は、疾患の進行を遅らせ、合併症を最小限に抑え、QOLを改善することである。

集学的ケアモデルは、異なるが相互補完的なスキル、知識、経験を持つ様々な専門分野を包含し、患者の身体的・心理社会的ニーズの観点からヘルスケアを改善し、最適な結果を達成することを目的としている。

しかしながら、臨床現場におけるCKD患者に対する標準的治療の向上は、まだまだ求められている。

日本では、CKDの進行予防と患者のQOLの向上・維持を目的として、2017年に日本腎臓病協会（JKA）により、一定の要件を満たした看護師、管理栄養士、薬剤師がCKDEとしての資格を得ることができる「腎臓病療指導養士（CKDE）」制度が創設された。

すべてのCKDEは、生活習慣の改善、食事指導、CKDの病期に応じた薬物療法など、CKD患者を管理するための基本的なスキルを習得しており、CKDの集学的治療において重要な役割を果たしている。

2022年までに、日本には1,935人がCKDEの資格を取得し、腎臓専門医とCKDEによるCKD患者の集学的治療の普及に寄与している。

しかしながら、日本におけるCKD患者における集学的治療と腎機能との関連を検討した研究は限られており、これらの研究は単一施設の少数患者を対象としたものであった。

我々の多施設コホート研究では、CKD患者における集学的治療の現状と、集学的治療がCKD患者の腎機能悪化の抑制に寄与できるかどうかを調査した。

方法：

本研究は、24施設の医療機関に登録された約3,000例の日本人患者を対象とした多施設共同後ろ向きコホート研究として計画された。

2015年1月から2020年12月までの間に、集学的治療を受ける12ヵ月前から24ヵ月後までの腎機能データが得られたCKD患者を対象とした。

除外条件は、「20歳未満、eGFR≧60mL/分/1.73m²、活動性の悪性腫瘍、移植を受けた患者、長期の透析歴、年齢、性別、腎機能に関するデータが不足している患者」とした。

主要評価項目は、「集学的治療の介入12ヵ月前から24ヵ月後までのeGFRの年間低下率（ΔeGFR）」であった。

副次評価項目は、「集学的治療の介入12ヵ月前から24ヵ月後までの蛋白尿の年次変化と、2021年末までの全死亡およびRRT（血液透析、腹膜透析、腎移植）開始の複合転帰」とした。

この複合転帰は、2021年末までに発生した全死亡またはRRT（腎代替療法）のいずれかのイベントを評価した。

集学的治療は、「腎臓専門医と、看護師、登録栄養士、薬剤師、理学療法士、ソーシャルワーカー、臨床工学技士、臨床検査技師などの他分野の専門家から構成される多職種」によるCKD患者の集学的ケア（医学的管理、患者教育、CKD病期に応じた生活習慣の改善指導等）と定義した。

集学的治療は、「腎臓病療養指導士のためのCKD指導ガイドブック」に準拠した内容で実施した。

結果：

＜集学的治療開始時における患者特性＞

試験期間中に登録された3,146例の内、131例（CKDステージ1または2の118例、ベースライン時の腎機能データがない13例）が除外され、3,015例が解析対象となった。

平均年齢は、70.5±11.6歳で、74.2％が男性であった。

eGFRの中央値、23.5 mL/min/1.73m²、UPCR中央値は1.13 g/gCrであった。

CKD重症度は、ステージ3bが761例（25.2％）、ステージ4が1,248例（41.4％）、ステージ5が726例（24.1％）であった。

CKDの最も一般的な原因は、糖尿病性腎症であり、次いで高血圧、糸球体腎炎であった。

＜多職種チームによるCKD患者の介入＞

介入は半数以上の患者に「入院」で行われ、残りの患者は「外来」で行われた。

多職種チームメンバーの大半は管理栄養士（90.4％）で、看護師（86.2％）、薬剤師（62.3％）、理学療法士（25.9％）が続いた。

多職種ケアチームメンバーの平均人数は4人で、5人のチームメンバーによる介入を受けた患者は33.7％、4人のチームメンバーによる介入を受けた患者は29.2％であった。

＜集学的治療前後のΔeGFR＞

全体におけるeGFRの年間平均低下率（ΔeGFR）は、集学的治療の介入前では-6.0±9.0であったが、介入後6ヵ月では-0.34±5.78、12ヵ月では-1.40±6.82、24ヵ月では-1.45±4.04となり、その差は、介入後のすべての評価時点で有意であった（p＜0.0001）。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jun;27(6):528-541.

さらにDM群における平均ΔeGFRは、介入前では-6.60±9.5、介入後6ヵ月では-1.04±5.92、12ヵ月では-2.28±7.39、24ヵ月では-2.06±4.50となり、その差は、介入後のすべての評価時点で有意であった（p＜0.0001）。

非DM群においては、それぞれ、-5.55±8.56、0.20±5.61、-0.76±6.29、-1.06±3.66となり、その差は、介入後のすべての評価時点で有意であった（p＜0.0001）。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jun;27(6):528-541.

CKDステージ3の患者における平均ΔeGFRは、介入前では-4.05±9.19、介入後6ヵ月では-0.53±6.84、12ヵ月では-1.82±7.43、24ヵ月では-1.83±4.21であった。

その差は、介入後のすべての評価時点で有意であった。

CKDステージ3の患者における平均ΔeGFRをG3aとG3bのサブグループに分けると、その差は、ステージG3bでのみ有意であった。

CKDステージ4の患者における平均ΔeGFRは、介入前では-6.20±8.35、介入後6ヵ月では-0.19±5.01、12ヵ月では-1.33±6.14、24ヵ月では-1.54±3.66となり、その差は、介入後のすべての評価時点で有意であった（p＜0.0001）。

CKDステージ5の患者における平均ΔeGFRは、介入前では-8.43±9.13、介入後6ヵ月では-0.33±5.42、12ヵ月では-0.72±6.98、24ヵ月では-0.20±4.36となり、その差は、介入後のすべての評価時点で有意であった（p＜0.0001）。

「平均ΔeGFR」と「多職種ケアチームのメンバー数」との間には有意な相関はみられなかったが、すべての時点において「平均ΔeGFR」と「多職種ケアチームによる介入回数」との間には有意な相関がみられた（p<0.05; Supplementary Table 1)。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jun;27(6):528-541.

＜集学的治療後の蛋白尿の変化＞

UPCR中央値は、ベースライン時の1.13 g/gCrから、介入後6ヵ月で0.96 g/gCr（p＜0.0001）、12ヵ月で0.82 g/gCr（p＜0.0001）、24ヵ月で0.78 g/gCr（p＝0.019）となり、その差は、介入後のすべての評価時点で有意に低下した。

DM群では介入後すべての測定時期で、UPCRに有意な減少がみられたが、非DM群では6ヵ月時のみであった（p=0.0003）。

介入後12ヵ月および24ヵ月における「UPCRの変化率」と「多職種ケアチームのメンバー数」との間には有意な相関がみられたが、すべての時点において「UPCRの変化率」と「多職種ケアチームによる介入回数」との間には有意な相関はみられなかった(Supplementary Table 2)。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jun;27(6):528-541.

＜転帰＞

観察期間の中央値は35ヵ月［20-50ヵ月］で、この間に149例（4.9％）が死亡し、747例（24.8％）がRRTを開始し、66例（2.2％）が追跡不能となった。

RRTの内訳は、血液透析が618例（82.7％）、腹膜透析が66例（8.8％）、腎移植が25例（3.5％）であった。

DM群の患者特性では、男性、CVD合併、若年、BMIとUPCRが高く、eGFRと血清アルブミン値が低い傾向がみられた。

「複合エンドポイント（全死亡およびRRT開始）」に対するKaplan-Meier解析では、DM群と非DM群の間に有意差が認められた（log-rank p<0.0001）。

非DM群（参照群）と比較して、DM群の「全死亡およびRRT開始」の非調整ハザード比［HR 1.74（95％CI 1.53-1.99）］は、有意に高かった（p<0.0001）。

年齢、性別、CVD既往歴などの背景因子で調整したDM群のハザード比［HR 1.68（95％CI 1.47-1.93）］は、有意に高かった（p<0.0001）。

背景因子とベースライン時のBMI、ヘモグロビン、血清アルブミン、eGFR、UPCR値などの検査データをさらに調整したDM群のハザード比［HR 1.28（95％CI 1.09-1.51）］は、有意に高かった（p<0.0001）。

「全死亡」に対するKaplan-Meier解析では、DM群と非DM群の間に有意差が認められた（log-rank p=0.31; Supplementary Fig. 2）。

非DM群（参照群）と比較して、年齢、性別、CVD既往歴などの背景因子で調整したDM群のハザード比［HR 1.49（95％CI 1.08-2.06）］は、有意に高かった。

背景因子とベースライン時のBMI、ヘモグロビン、血清アルブミン、eGFR、UPCR値などの検査データをさらに調整したDM群のハザード比［HR 1.49（95％CI 1.01-2.19）］は、有意に高かった（p=0.044; Supplementary Table 3）。

糖尿病（DM）患者は、CKD重症度が高くなるにつれて、BMI、ヘモグロビン、血清アルブミン、HbA1cが減少し、UPCRは増加した。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jun;27(6):528-541.

全死亡およびRRT（血液透析、腹膜透析、腎移植）開始の複合イベント発生率は、CKD重症度が高くなるにつれて増加した（log-rank p<0.0001）。

Kaplan-Meier解析では、ベースライン時のCKD重症度によって全死亡率が有意に異なることが明らかになった（log-rank p=0.0009；Supplementary Fig. 2）。

CKD重症度のG3a群と比較して、年齢、性別、CVDの既往、DMの有無などの背景因子で調整した、G3b群、G4群、G5群のハザード比は、それぞれ、HR 2.43（95％CI 1.04-7.08）、HR 2.49（95％CI 1.11-7.17）、HR 3.77（95％CI 1.61-11.0）であった。

しかしながら、背景因子とベースライン時のBMI、ヘモグロビン、血清アルブミン、UPCR値などの検査データをさらに調整したところ、G5群のみ、G3a群と比較したハザードが高かった［HR 3.03（95％CI 1.01-9.11）］（p=0.048; Supplementary Table 4)。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jun;27(6):528-541.

全死亡およびRRT（血液透析、腹膜透析、腎移植）開始の複合エンドポイントと「多職種ケアチームのメンバー数」には、有意な関連がみられた。

多職種ケアチームのメンバーが一人増えるごとの、ハザード比は、HR 0.85（95％CI 0.80–0.89 ）となり、複合イベント発生率の有意な減少が示された（p<0.0001）。

同様に、「多職種ケアチームによる介入回数」にも、有意な関連がみられた。

多職種ケアチームによる介入回数が一回増えるごとの、ハザード比は、HR 0.97（95％CI 0.96–0.98 ）となり、複合イベント発生率の有意な減少が示された（p<0.0001）。

複合イベント発生率に対するハザード比を多職種ケアチームの専門分野構成によって比較したところ、管理栄養士［HR 0.47（95％CI 0.35-0.63）、および理学療法士［HR 0.39（95％CI 0.31-0.48）が多職種ケアチームに含まれる場合、複合イベント発生率の有意な減少が示された（p<0.0001）。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jun;27(6):528-541.

多変量Cox比例ハザード回帰分析により、「糖尿病の有無、男性、CVDの既往、ベースライン時のヘモグロビン値、eGFR値、UPCR値、管理栄養士と理学療法士による介入」は、複合イベントの独立した予測因子として同定された。

Clin Exp Nephrol. 2023 Jun;27(6):528-541.

結論：

多職種ケアチームによる集学的治療は、CKD患者におけるeGFRの年間低下率を有意に遅らせ、原疾患に関係なく有効であることを示した。

CKD重症度のG3〜G5の患者には、集学的治療が推奨される。

CKDE（腎臓病療指導養士）システムが、CKD患者の医療水準の向上に寄与することを確認するためには、さらなる研究が必要である。

初期eGFR低下レベル別に検討したSGLT2阻害薬の腎複合イベントへの影響

やまちゃん — Sat, 04 Feb 2023 03:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31495881/　　　

タイトル：Choice of endpoint in kidney outcome trials: considerations from the EMPA-REG OUTCOME® trial

＜概要（意訳）＞

背景：

血清クレアチニンの倍化は、eGFRの57％減少に相当し、末期腎不全 (ESKD)の代替として確立されている。

しかしながら、このエンドポイントは、臨床試験における長期間のフォローアップと大きなサンプルサイズが必要である。

本研究では、eGFRの低下閾値のレベルは、SGLT2阻害薬治療による腎転帰に影響するかどうかを調査した。

方法：

eGFR≧30 mL/min/1.73m^２の心血管疾患リスクの高い2型糖尿病患者の標準治療に加えて、エンパグリフロジン群（10mg/日または25mg/日）または、プラセボ群を無作為に割り付けた。

eGFRの低下閾値別（ベースラインからのeGFR低下率が≧30、≧40、≧50、≧57%の4グループ）における「腎代替療法（RRT）の開始または腎死」の腎複合エンドポイントを評価した。

結果：

42ヵ国の590施設で合計7,020例の患者(プラセボ群2,333例、エンパグリフロジン群4,687例) が少なくとも1回の治験薬を投与された。

99％以上の患者は心血管リスクが高かった。

ベースラインにおける各群の人口統計学的および臨床的特徴はバランスが取れていた。

全体における患者の平均年齢は 63.1歳、71.5%は男性、平均BMIは30.6 kg/m^２、平均eGFR は 74.0 mL/min/1.73 m²であった。

eGFR＜60 mL/min/1.73 m^２の割合は25.9％であり、正常アルブミン尿は59.4%、微量アルブミン尿は28.7％、尿蛋白は11.0% であった。

治療期間の中央値は2.6年、観察期間の中央値は3.1年で、治療群間で同様であった。

eGFR低下閾値別の腎複合イベントは、プラセボ群（2,323例）において、≧30で167例（7.2％）、≧40で86例（3.7％）、≧50で44例（1.9％）、≧57%で36例（1.5％）あった。

エンパグリフロジン群（4,687例）では、≧30で270例（5.8％）、≧40で100例（2.2％）、≧50で42例（0.9％）、≧57%で28例（0.6％）あった。

プラセボ群と比較したエンパグリフロジン群の「腎複合イベント（eGFR持続的低下の期間）」のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

eGFR≧30％：HR 0.77（0.63－0.93）、RRR：23％、p=0.0077

eGFR≧40％：HR 0.55（0.41－0.73）、RRR：45％、p<0.0001

eGFR≧50％：HR 0.45（0.30－0.69）、RRR：55％、p=0.0002

eGFR≧57%：HR 0.37（0.23－0.61）、RRR：63％、p<0.0001

となり、エンパグリフロジンは、eGFR低下閾値に関わらず、プラセボより腎複合イベントを一貫して有意に低下させることが示された。

また、エンパグリフロジン群の相対リスク減少率（RRR）は、eGFR低下閾値が大きくなるにつれて、大きくなった。

Nephrol Dial Transplant. 2020 Dec 4;35(12):2103-2111.

プラセボ群と比較したエンパグリフロジン群の「腎複合イベント（eGFR持続的低下後の維持期間）」のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

eGFR≧30％：HR 0.81（0.72－0.91）、RRR：19％、p=0.0003

eGFR≧40％：HR 0.69（0.57－0.82）、RRR：31％、p<0.0001

eGFR≧50％：HR 0.62（0.48－0.81）、RRR：38％、p=0.0005

eGFR≧57%：HR 0.49（0.35－0.68）、RRR：51％、p<0.0001

となり、エンパグリフロジンは、eGFR持続的低下の期間と維持期間においても同様の治療効果を示した。

Nephrol Dial Transplant. 2020 Dec 4;35(12):2103-2111.

次に、eGFRがベースラインから≧40および≧57%の持続的低下後の維持期間の腎複合イベントをベースライン特性別にサブ解析を実施したところ、有意な交互作用は示されず、一貫した結果が示された。

結論：

SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）は、ベースラインからのeGFR低下率（eGFR≧30％、≧40％、≧50％、≧57%）に関わらず、腎複合イベント（腎代替療法の開始または腎死）のリスクを一貫して低下させることが示された。