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予防医学研究センターにおける日本人対象の20年間における慢性腎臓病の進行リスク因子

やまちゃん — Tue, 29 Apr 2025 02:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38953868/　　　　　　　

タイトル：Risk factors for chronic kidney disease progression over 20 years for primary prevention in Japanese individuals at a preventive medicine research center: Focus on the influence of plasma glucose levels

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病（CKD）は、末期腎不全への進行リスク、心血管イベントの悪化、全死亡率の増加のため、世界的に非常に重要な問題として認識されています。

糖尿病は世界的にCKDの主要な原因であり、糖尿病の存在はCKDが腎代替療法を必要とする慢性腎不全へ進行する強いリスク因子です。

CKD発症のリスク因子に関していくつかのモデルが提案されています。

Tangriらは最初に8項目を提案し、当初は年齢、性別、推定糸球体濾過量（eGFR）および尿中アルブミン・クレアチニン比を含み、後に血清カルシウム、リン、重炭酸塩、アルブミン値も含めました。

糖尿病性腎臓病（DKD）は、高血糖値が臨床的にCKDの主な原因である場合に糖尿病患者で診断されます。

DKDの中でも古典的な糖尿病性腎症は、持続的なアルブミン尿、eGFRの低下、10年以上の糖尿病歴、網膜症を伴います。

しかし2型糖尿病では発症時期が不明確なことが多く、診断時にはすでにDKDが存在している可能性があります。

米国糖尿病学会のガイドラインでは「糖尿病性腎臓病」という用語を使用し、KDIGOガイドラインでは「糖尿病と慢性腎臓病」という用語を使用しています。

糖尿病患者における腎症を含む細小血管症の予防に関する臨床試験では、DCCT/EDIC試験は1型糖尿病に焦点を当て、UKPDS、熊本スタディ、ADVANCE、ACCORD、VADTの研究は2型糖尿病に焦点を当てました。

これらの研究により、厳格な血糖コントロールが基本的にDKDを含む細小血管症の進行を抑制できることが示されました。

さらに、食事と運動、血糖値、血圧、脂質異常症コントロールの多因子介入によって腎症の進行を予防できること、ACE阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬が尿中アルブミンの増加と腎不全への進行を抑制することが報告されています。

近年ではナトリウム-グルコース共輸送体2阻害薬やグルカゴン様ペプチド-1アナログ製剤のDKDおよびCKDへの効果も報告されています。

アルドステロン受容体拮抗薬であるフィネレノンも腎症を抑制します。

前述のように、CKDに対する治療薬の進歩は目覚ましいものがあります。

しかし、CKD発症のリスク因子、特に血糖値と長期的なCKD発症予防に焦点を当てた臨床報告はあまり多くありません。

CKD発症前のリスク因子の特定、患者の選択、生活習慣の改善による介入は、医学的治療でも疾患の進行を完全に抑制できないことを考えると非常に重要だと考えています。

さらに、CKD発症に関連する因子は、遺伝的要因だけでなく、その国の生活習慣に大きく影響されるという考えがあります。

長期間にわたるリスク因子の分析は価値があるでしょう。

このため、旭中央病院（千葉県旭市）の予防医学研究センターでは、CKD悪化の進行につながる因子を調査し、20年間でeGFR≤30 mL/minに進行した患者としなかった患者を比較することで予後因子を明らかにしました。

方法：

2003年1月から2006年12月までに当院予防医学研究センターで健康診断を受けた5,507名のうち、eGFR<60 mL/min/1.73m²の患者485名とフォローアップ期間が15年未満の参加者2,847名を除外し、合計2,175名を対象としました。

観察期間中に死亡が発生することを考慮したFineとGrayモデルを用いて、20年間の観察期間中にeGFRが30 mL/min未満になった日をイベントとし、ベースラインの各種因子がeGFR 30 mL/min未満になるリスクに及ぼす影響を計算しました（図1）。

J Diabetes Investig. 2024 Oct;15(10):1434-1443.

20年後のeGFR<30 mL/minのリスクに関する空腹時血糖値（FPG）のROC曲線を検討しました。

年間の変化量はベースラインのeGFR値と15〜20年後のeGFR値から計算しました。

各濃度群の傾きの平均値を計算し、FPG<96 mg/dL群とHbA1c<5.5%群をスチューデントのt検定で比較しました。

FPG値に基づいてeGFR<30 mL/minのハザード比とeGFR低下の傾きを調査しました。

さらに、ベースラインeGFR>95 mL/minの個人におけるFPG値がCKD進行に与える影響をFineとGrayモデルを用いて検討しました。

脂肪肝は腹部超音波検査で診断されました。

肝腎エコーコントラスト、肝輝度、深部減衰、血管不鮮明の4基準を肝臓専門医が評価しました。

糖尿病は、FPG≥126 mg/dLおよびHbA1c≥6.5%（46.57 mmol/mol）、または医師による自己申告診断、および/またはインスリンや経口抗糖尿病薬の服用に基づいて診断されました。高血圧は収縮期血圧≥130 mmHgまたは拡張期血圧≥80 mmHgに基づいて診断されました。肥満は日本の標準カテゴリーに基づき、BMI≥25 kg/m²と定義されました。

脂質異常症は、LDLコレステロール≥140 mg/dL、HDLコレステロール<40 mg/dL、または空腹時トリグリセリド≥150 mg/dLに基づいて診断されました。

現在および過去の喫煙者は「喫煙者」、喫煙したことがない人は「非喫煙者」と定義されました。

統計解析

FPG値がeGFR<30 mL/minへの低下に与える影響、およびFPGとHbA1cがeGFR/年の傾きに与える影響を検討するためにFineとGrayモデルを使用しました。

因子を抽出し、多変量解析を行って各因子の独立性を評価しました。

多変量解析では、ステップワイズ法によって因子を選択しました。

ベースラインeGFR>95 mL/minの個人におけるFPG値のCKD進行への影響はFineとGrayモデルを用いて調査しました。

結果：

図1は本研究のフローダイアグラムを示しています。

最終的に2,175名の参加者が分析対象となりました。

ベースライン特性を表1に示します。

J Diabetes Investig. 2024 Oct;15(10):1434-1443.

20年後のeGFR<30 mL/minの単変量解析では、ベースラインのeGFR値に基づいて、有意な因子は60歳以上の年齢（P<0.001）、男性（P<0.05）、肥満（P<0.001）、eGFR（P<0.05）、FPG値（P<0.001）、HbA1c値（P<0.001）、糖尿病（P<0.001）、脂質異常症（P<0.05）、高血圧（P<0.05）、脂肪肝（P<0.05）、腎嚢胞（P<0.05）、尿蛋白（P<0.01）でした。

長期観察においてFPGがeGFR<30 mL/minへの発症リスクと強い相関があることに注目し、20年後のeGFR<30 mL/minに対するFPG値のROC曲線を検討しました。

感度と特異度に基づいて最大のリスクを持つFPG値を計算しました。

FPG 105 mg/dLが感度と特異度に基づいて最大のリスクを持っていました。

曲線下面積は0.624（95%信頼区間0.575–0.674；特異度0.798、感度0.415；100%感度79 mg/dL）でした（図2）。

J Diabetes Investig. 2024 Oct;15(10):1434-1443.

FineとGrayモデルを用いたCKD進行（eGFR<30 mL/min）のカプランマイヤー解析を行いました。

FPG 105–125 mg/dL群（P<0.05）、126–145 mg/dL群（P<0.01）、>145 mg/dL群（P<0.01）はFPG<96 mg/dL群と比較して、eGFRが有意に30 mL/min未満に低下するリスクが増加していました（図3a）。

FPG 96–104、105–125、126–145、>145 mg/dLをFPG<96 mg/dLと比較した場合、eGFR<30 mL/minのリスクのハザード比はそれぞれ1.05（0.70–1.60、P=0.81）、1.74（1.12–2.68、P=0.013）、5.04（2.83–8.97、P<0.001）、5.42（3.25–9.05、P<0.001）でした（図3b）。

また、ベースラインFPG 105–125 mg/dLの参加者32名（9.3%）が20年間のフォローアップ期間中にeGFR<30 min/dLに進行し、最終的にeGFR<30 mL/minとなった159名のうち32名（20.1%）がFPG 105–125 mg/dLを有していました（データ未掲載）。

J Diabetes Investig. 2024 Oct;15(10):1434-1443.

eGFR値の年間変化は、FPG<96 mg/dL群で-0.73±0.78 mL/min、FPG 96–104 mg/dL群で-0.76±0.78 mL/min、FPG 105–125 mg/dL群で-0.81±0.97 mL/minでした。

FPG 126–145 mg/dL群では-1.43±1.38 mL/min、FPG>145 mg/dL群では-1.77±1.74 mL/minと他の群と比較して有意な差がありました（P<0.01；図4a）。

ベースラインHbA1c値による傾きも分析しました。

傾きは<5.5%で-0.72±0.73 mL/min、5.5–5.9%で-0.74±0.78 mL/min、6.0–6.4%で-0.82±0.94 mL/min、>6.4%で-1.28±1.45 mL/minでした。

HbA1c>6.4%群は他の群と比較して有意な差がありました（図4b）。

J Diabetes Investig. 2024 Oct;15(10):1434-1443.

eGFRが30 mL/min未満に低下した症例のeGFRの背景レベルを調査しました。

ベースラインeGFR>95 mL/min（n=323）の個人におけるFPG値のCKD進行への影響を検討しました。

背景レベルはeGFRを維持した群よりも有意に低かったものの（P<0.05；80.10±12.04 mL/min vs 80.28±11.47 mL/min、P<0.05；表1）、ベースラインeGFR>95 mL/minの個人におけるFPG値もCKD進行に有意に異なる影響を与えました（図5）。

J Diabetes Investig. 2024 Oct;15(10):1434-1443.

FineとGrayモデルでの単変量解析では、eGFR<30 mL/minへの発症リスクは、60歳以上の年齢（HR 3.55）、男性（HR 1.57）、肥満（BMI≥25；HR 2.06）、高血圧（HR 1.50）、FPG≥105 mg/dL（HR 2.61）、尿酸≥6.5 mg/dL（HR 1.48）、蛋白尿（HR 1.72）、腎嚢胞（HR 1.47）、脂肪肝（HR 1.48）によって有意に増加しました。

多変量解析では、独立したリスク因子はFPG≥105 mg/dL（HR 1.9、P<0.001）、60歳以上の年齢（HR 3.86、P<0.001）、肥満（HR 1.61、P<0.01）、尿蛋白（HR 1.55、P<0.01）でした（表2）。

CKD進行に対する最も高いハザードリスクは、60歳以上の年齢を除いて、これらの因子の中ではFPG≥105 mg/dLでした。

J Diabetes Investig. 2024 Oct;15(10):1434-1443.

考察：

CKDと生命予後の間には密接な関係があり、CKDにおける心血管疾患による死亡率は高いと広く認識されています。

したがって、CKDの進行を抑制することは生命予後の改善にとって重要であると考えています。

CKDの評価指標にはeGFRと尿蛋白があります。

進行性の動脈硬化症などの他の疾患や病態に介入するよりも、早期段階でCKDの進行に介入する方が少し容易であると考えています。

そのため、健康診断データに基づいて20年間にわたってCKDを悪化させた因子を分析し、いくつかの因子を特定しました。

年齢、肥満、尿蛋白の存在はCKDの進行因子であることが報告されています。

高血糖に関しては、本研究で、糖尿病診断の重要な値であるFPG 126 mg/dLに加えて、FPG≥105 mg/dLがCKD進行の独立した因子であることが分かりました。

FPGとHbA1cのCKD進行への影響を比較しました。

HbA1c 6.5%とFPG≥126 mg/dLは糖尿病の診断基準です。

FPG 105 mg/dLは診断基準より低いですが、これらの患者での腎機能悪化のリスクを示唆しています。

糖尿病診断のためのFPG 126 mg/dLは網膜症の発症との関連に基づいて確立されています。

本研究では、糖代謝がCKDの進行に大きな影響を与えていました。

FPGとHbA1c値は糖代謝のマーカーです。

しかし、FPG値は糖尿病の有無にかかわらず広く測定されています。

FPGとCKDの関連についての論文はあまりありません。

文献検索によると、血糖コントロール指標とCKD進行に関するいくつかの報告があります。

FPG値が2時間血糖値よりも有意に強く相関するという報告もあります。

インスリン抵抗性指標であるHOMA-IRが最も良い相関を示すという報告もあります。

これらの研究は数千人を対象としていますが、フォローアップ期間はわずか2.3〜3.3年でした。

しかし、FPG値がCKD進行やアルブミン尿の出現と関連していないという報告もあり、この研究も9,000人の3.3年間の観察でした。

これらの報告の違いは、参加者の人種や生活習慣の違い、そして本研究よりも観察期間が短いことに起因する可能性があります。

eGFRの年間低下を検討し、HbA1c≥6.5%とFPG≥126 mg/dLで有意な減少を認め、FPG値が糖尿病の有無にかかわらずCKDのリスク因子として広く考慮できることを示唆しています。

糖尿病性腎症はCKDで確定診断が難しいと考えられており、CKDと糖尿病を持つ患者にはDKDが世界的に使用されています。

耐糖能障害と空腹時血糖障害は糖尿病発症予防の重要なターゲットであり、これらの患者ではすでに心血管障害の発症が進行していることが報告されています。

CKDについては、軽度のFPG上昇が心血管疾患と同様に進行すると予測されます。

本研究では、FPG<126 mg/dLであっても、肥満などに対する生活習慣の修正などの介入がCKDの進行を一定期間抑制するのに有用であることを示しました。

高血糖のCKD悪化への影響は、糖尿病発症に寄与するさまざまな因子と関連している可能性があります。

以前の研究では、男性の高フェリチン血症と女性の低アディポネクチン血症が最終的に15年後の糖尿病発症に寄与することを報告しました。

これらの因子はCKDの進行に部分的に責任がある可能性があります。

血糖値以外のCKD発症に関与する因子に焦点を当てた過去の報告があります。

症例数は多くありませんが、平均15.6ヶ月にわたって行われた多変量解析では、高コレステロール血症、低アルブミン血症、低いベースラインeGFR、高血圧などがCKDの進行において有意な因子であることが示されました。

しかし、これらの因子の中で、糖尿病の存在はHR 2.8でした。

さらに、2型糖尿病の急速なeGFR低下者に関する研究では、8年間の日本の1,407名の患者を対象とした研究で、アルブミン尿やeGFR≥120 mL/minがあっても、急速な進行が起こる可能性があるため、注意が必要であると報告されています。

これらの報告は、横断的分析だけでは明らかにできない因子が存在することを示唆しています。

日本では、約1年間の期間にわたる360万件の健康診断を分析した急速低下因子に関する論文が報告されています。

この報告によると、患者の21%が糖尿病を持ち、腎機能の急速な悪化につながる因子は高血圧、高血糖値、尿中タンパク質の増加でした。

日本の別の報告では、DKDを持つ2,385名の個人が4年間観察されました。

患者の14%が急速な進行を示しました。

高齢、高eGFR値、高アルブミン尿、高血圧がより低いeGFRと関連していることが示されました。

しかし、最近の報告では、基本的なGFRと腎機能悪化は無関係である可能性が示されています。

本結果に基づいて、ベースラインeGFRとeGFR<30 mL/min（20年後）の症例の分布も調査しました。

ベースラインeGFRが高い患者の間でeGFRの進行が多く発生していることがわかりました。

この結果は、20年後の進行がベースラインeGFR値だけでは予測できないこと、さまざまな因子の分析が重要であることを示唆していると考えています。

本論文では、進行する可能性が高い患者に早期段階で選択的に介入することが重要であることを提案しています。

本研究は他の先行研究と同様に臨床的に重要です。

私たちは、FPG 105–125 mg/dLの前糖尿病がCKD進行のリスク因子であることを新たに報告します。

この基準を持つ患者には基礎となるインスリン抵抗性があることを示唆しています。

これがBMIとは無関係に独立していることは、肥満以外の他の因子の存在を示唆しています。

したがって、インスリン抵抗性の存在による腎関連代謝因子、サイトカインなどがCKDの進行に関与している可能性があります。

最近の研究では、翻訳後修飾であるエピゲノムが高血糖とCKDの発症に責任があり、軽度のFPG上昇もCKDの悪化に関与している可能性があります。

研究者らは、血糖値の上昇によるCKD発症には酸化ストレスが重要であるとも報告しています。

これまでに、肥満とインスリン抵抗性がCKDの進行と相関しているという多くの報告があります。

例えば、胃の手術後の腎臓への影響は、肥満改善における腎臓への効果として興味深いものです。

報告によると、術前の糸球体過濾過の影響のためにGFRが改善するかどうかは明確に評価されていません。

しかし、肥満の改善が尿中アルブミン、蛋白尿、末期腎疾患への進行を改善するという報告もあります。

もちろん、肥満手術によって、糖尿病の寛解や通常のCKDの代謝指標の改善が一般的に期待できることが報告されています。

予想外に、本研究の多変量解析では高血圧はeGFR<30 mL/minの有意なリスク因子ではありませんでした。

本研究では、20年間にわたって特に降圧薬などのCKDに対する医学的治療の証拠が実質的に蓄積され、これらの介入が実施された可能性があると考えています。

したがって、多変量解析において高血圧や脂質異常症がCKD進行の有意な因子として残らなかった理由の一つであると考えており、現在の研究はCKDの発症や進行を予防するための降圧療法の重要性を否定するものではありません。

糖尿病に対する治療薬の最近の進歩により、ナトリウム-グルコース共輸送体2阻害薬やグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬の使用が可能になり、それぞれが腎臓病の治療に有用です。

本研究の観察期間の大部分では、これらの薬剤は患者が糖尿病を持っていても使用できませんでした。

ベースライン時の参加者の90%以上が糖尿病を持っておらず、ナトリウム-グルコース共輸送体2阻害薬は2014年に日本で発売され、2022年9月にCKDに承認されたため、この観察期間中のこれらの薬剤の効果は小さかったと考えています。

したがって、ベースラインFPGとHbA1c値のCKD進行への影響は、本研究の観察期間中に比較的正確にフォローアップされたと考えています。

最近の興味深いメタアナリシス論文では、従来の生活習慣介入による孤立性空腹時血糖障害患者の糖尿病予防は困難であり、薬物療法が必要かもしれないと報告されています。

本研究にはいくつかの限界があります。

第一の限界は、本研究にリストされたベースラインリスク因子が20年前のものであることです。

したがって、その間の疾患の進行状況は不明であり、生活習慣行動や医学的治療に関する情報はありませんでした。

第二の限界は、長い間重要と考えられてきた遺伝的背景や家族歴が明らかにされていないことです。

CKDの進行に対する薬物療法の最近の進歩と更新されたKDIGO 2022治療ガイドラインにより、将来的に末期腎疾患への進行を抑制することが期待されています。

しかし、医療費の増大を考えると、CKDの進行リスク因子を多く持つ正常腎機能の人々において、生活習慣の変更やその他の介入を通じてCKDへの進行を抑制することは非常に重要であると考えています。

結論として、CKDなしの健康診断参加者において、糖尿病、年齢、肥満、蛋白尿の存在は20年間にわたってステージ4 CKDへの進行の基礎となる因子でした。

これらのリスク因子は以前にも報告されています。

現時点では、FPG≥105 mg/dLは糖尿病のない患者でもCKDの進行に対する独立したリスク因子であることを提案します。

これはCKD進行のリスクとして介入する因子の一つです。

20年間にわたって維持されていても、eGFRレベルが低下するケースがあり、これらの因子の解明は今後の課題として残ります。

慢性腎臓病の早期段階における臨床研究の代替エンドポイントとしてのeGFRスロープ

やまちゃん — Sun, 30 Mar 2025 04:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37466813/　　　　　　

タイトル：eGFR slope as a surrogate endpoint for clinical study in early stage of chronic kidney disease: from The Japan Chronic Kidney Disease Database

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病（CKD）は世界的な問題であり、患者数の増加と医療経済への影響が深刻化しています。

CKD患者は死亡、心血管疾患（CVD）、末期腎不全（ESKD）のリスクが高いことが知られています。

臨床研究では「死亡」、「心血管疾患」、「末期腎不全」などの「ハードエンドポイント」が確立されていますが、これらの真のエンドポイントは以下の問題があります：

発生頻度が低い
大規模なサンプルサイズが必要
長期の観察期間が必要

このため、研究コストが高くなり実現可能性が低下するので、腎臓病の臨床試験実施の障壁となっています。

そこで、腎臓の重要なアウトカムを予測する「代替エンドポイント」の研究が進められてきました。

進行したCKD（CKDステージG3b-G5）では、2017年にKDIGO（国際腎臓病予後改善機構）によって、「eGFRの30～40％低下」または「血清クレアチニン値の倍加」がESKDの代替エンドポイントとして確立されました。

これらの代替エンドポイントは日本人集団でも検証され、慢性腎臓病の臨床評価ガイドラインとして発表されています。

2018年には、米国腎臓財団（NKF）、米国食品医薬品局（FDA）、欧州医薬品庁（EMA）が共催した科学ワークショップで、早期CKDにおける代替エンドポイントが推奨されました。

この推奨では、「eGFR勾配の変化」が代替エンドポイントとして評価され、「eGFR勾配の減少が0.5～1.0 mL/分/1.73 m²/年」がESKDリスク減少を予測するカットオフ値とされています。

しかし、日本と他国との間で透析導入時のeGFRに無視できない差があることを考慮すると、同じ値が日本人患者にも適用できるかどうかを確認する必要があります。

本研究の目的は、NKF-FDA-EMAワークショップで推奨された代替エンドポイントが日本のCKD患者にも同様に適用できるかどうか、その外部妥当性を検証することです。

日本のCKD患者のリアルワールドデータセットであるJ-CKD-Database（J-CKD-DB）を用いて、eGFR勾配の変化とESKDとの関連を調査しました。

方法：

本研究のデータ出典はJ-CKD-DBデータベースで、これは国内大学病院のCKD患者の実世界データを収集するために設計されました。

要約すると、このデータベースはSS-MIX2標準ストレージを使用して、電子カルテからCKD症例のデータを自動的に抽出しています。

J-CKD-DBにCKD患者を登録する基準は次のとおりです：

年齢18歳以上
研究期間中に、尿タンパク≥1+（試験紙法）および/またはeGFR < 60 mL/分/1.73 m²

本研究では、複数年にわたる縦断的データを含むJ-CKD-DBの発展版であるJ-CKD-DB-Exを使用しました。

2014年から2018年の間にデータベースに登録されたすべての患者から、以下の除外基準に該当する参加者を除外しました：

ベースライン測定を含む2回未満のeGFR測定値しかない参加者（eGFR勾配計算に必要）
1〜3年のeGFR勾配計算期間後にデータがない参加者
共変量データが欠損している参加者（共変量データの欠損がある場合は分析から除外）
透析開始または死亡に関するデータがない参加者
ベースラインeGFRが30 mL/分/1.73m²未満の参加者

この研究は早期CKDの代替エンドポイントを確立することを目的としているため、eGFR < 30 mL/分/1.73m²の参加者は進行したCKDとして除外されました。

さらに、探索的分析として、より進行した腎不全（eGFRが20～30 mL/分/1.73 m²の範囲）の集団でも分析を行いました。

＜アウトカムの定義と観察期間＞

本研究のアウトカム（結果指標）は「末期腎不全（ESKD）」と定義されました。

主要分析：ESKDは「透析開始」と定義
副次分析：ESKDは「CKDステージG5の発生」（eGFR < 15 mL/分/1.73 m²）と定義

観察期間は、eGFR勾配計算後からアウトカム発生または最終eGFR測定までの期間と定義されました（図1参照）。

Clin Exp Nephrol. 2023 Oct;27(10):847-856.

＜eGFR勾配の計算方法＞

eGFR値は血清クレアチニン値に基づく日本人GFR推算式を用いて計算
各症例の最も古いeGFR測定ポイントをベースラインとして使用
計算期間中にベースラインを含む2回以上のeGFR測定を受けた参加者については、計算期間内のすべてのeGFR値を使用してeGFR勾配を計算

＜勾配計算の手法＞

最小二乗法：eGFR値とモデルの間の残差二乗和を最小化する線形近似モデルの傾きをeGFR勾配として使用
混合効果モデル：ランダム切片および傾きを持つ線形混合効果モデルを使用して各個人の勾配を推定

＜勾配の種類＞

ベースライン後の1年、2年、3年のeGFR値を使用して3種類のeGFR勾配を計算し、説明変数として使用しました。平均値±3SDの範囲から逸脱した参加者は分析から除外されました。

＜統計分析＞

基本情報の表示

連続変数：平均値±標準偏差または中央値（四分位範囲）で表示
二値変数：数値とパーセンテージで表示

多変量解析

死亡イベントと競合する透析開始およびCKDステージG5の発生の両方について、Fine-Grayの比例ハザード回帰モデルを用いて多変量解析を実施。

eGFR勾配の各変化に対するアウトカム発生のハザードリスクを推定しました。

サブグループ分析

以下のサブグループについて分析を実施：

ベースラインeGFR ≥ 45 mL/分/1.73 m²（CKDステージG1-G3a）
ベースラインeGFR ≥ 60 mL/分/1.73 m²（CKDステージG1-G2）
ベースラインeGFRが20～30 mL/分/1.73 m²の範囲

結果：

＜研究対象者の選定＞

一部の参加施設では死亡と透析開始の真のエンドポイントを収集できなかったため、これらの施設からの参加者は除外されました。

そのため、データベースに152,815人が登録されていましたが、本研究に含まれた人数は31,616人でした。

そのうち、以下の理由で参加者が除外されました：

eGFR勾配計算に必要な複数回のeGFR測定がない参加者
- 1年勾配：18,713人
- 2年勾配：19,972人
- 3年勾配：22,293人
共変量データが欠損している参加者
- ヘモグロビン：1,575人
- 血清アルブミン：2,356人
- 血清CRP：6,930人
ベースラインeGFRが30 ml/分/1.73 m²未満の参加者：2,793人

＜分析対象者の特性＞

1～3年のeGFR勾配を計算するために分析された参加者数は、それぞれ7,768人、6,778人、5,219人でした。表1は参加者の背景情報を示しています。

平均観察期間は以下の通りでした：

1年勾配：877±491日
2年勾配：706±346日
3年勾配：495±215日

観察期間中の死亡者数は以下の通りでした：

1年勾配：827人（10.7%）
2年勾配：533人（7.9%）
3年勾配：317人（6.1%）

透析開始の発生率は非常に低く、以下の通りでした：

1年勾配：28人（0.4%）
2年勾配：24人（0.4%）
3年勾配：14人（0.3%）

CKDステージG5の発生率は以下の通りでした：

1年勾配：186人（2.4%）
2年勾配：129人（1.9%）
3年勾配：71人（1.4%）

Clin Exp Nephrol. 2023 Oct;27(10):847-856.

＜サブグループの特性＞

ベースラインeGFRが60 ml/分/1.73 m²以上（CKDステージG1-G2）の参加者に限定した場合、透析開始の発生率はそれぞれ6人（0.1%）、6人（0.1%）、4人（0.1%）でした。

ベースラインeGFRが45 ml/分/1.73 m²以上（CKDステージ1-3a）の参加者に限定した場合も、透析開始の発生率は低く、それぞれ11人（0.2%）、11人（0.2%）、8人（0.2%）でした。

そのため、CKDステージに基づく透析開始のサブグループ分析を実施することは不可能でした。

しかし、CKDステージG5の発生を判定するためにCKDステージに応じたサブグループ分析が実施されました。

＜eGFR勾配とESKDリスクの関係＞

eGFR勾配の分布特性

図2はeGFR勾配の分布を示しています。

混合効果モデルと最小二乗法の両方において、1年勾配は2年および3年勾配よりも変動範囲が大きいことが確認されました。

さらに、混合効果モデルで推定されたeGFR勾配と比較して、最小二乗法で推定されたeGFR勾配は変動範囲が大きい傾向がありました。

＜eGFR勾配とESKDのリスク関係＞

eGFR勾配とESKDの部分分布ハザード比（SHR）の関係を調査しました。

1～3年の各計算期間について、eGFR勾配の変化の大きさに応じて、透析開始としてのESKD（図3A）およびCKDステージG5の発生としてのESKD（図3B）の調整済みSHRをプロットしました。

透析開始としてのESKD定義時

eGFR勾配が+0.5から+1.0 ml/分/1.73 m²/年と緩やかに減少した場合の調整済みSHRは以下の通りでした：

最小二乗法による推定：

1年勾配：0.986～0.972
2年勾配：0.951～0.905
3年勾配：0.970～0.941

混合効果モデルによる推定：

1年勾配：0.979～0.959
2年勾配：0.931～0.867
3年勾配：0.872～0.760

Clin Exp Nephrol. 2023 Oct;27(10):847-856.

＜CKDステージG5の発生としてのESKD定義時＞

eGFR勾配が+0.5から+1.0 ml/分/1.73 m²/年と緩やかに減少した場合の調整済みSHRは以下の通りでした：

最小二乗法による推定：

1年勾配：0.990～0.981
2年勾配：0.963～0.927
3年勾配：0.958～0.917

混合効果モデルによる推定：

1年勾配：0.985～0.971
2年勾配：0.950～0.902
3年勾配：0.896～0.802

＜主な観察結果＞

混合効果モデルで推定されたeGFR勾配ではSHRの減少が観察され、eGFR勾配の計算期間が長くなるにつれてSHRがさらに減少する傾向が見られました。
同様に、最小二乗法で推定されたeGFR勾配も、1年と比較して2～3年の計算期間でSHRの減少が大きくなりました。
透析開始としてのESKDのSHRに関しては、2年勾配は3年勾配よりもわずかに大きな減少を示し、これは混合効果モデルを使用して得られた結果とは異なっていました。

Clin Exp Nephrol. 2023 Oct;27(10):847-856.

＜サブグループ分析結果＞

CKDステージ別の分析

表2は、CKDステージ1-3a（eGFR ≥ 45 ml/分/1.73 m²）またはG1-G2（eGFR ≥ 60 ml/分/1.73 m²）別に、eGFR勾配の変化に対する調整済みSHR（部分分布ハザード比）を示しています。この分析ではESKDのアウトカムをCKDステージG5の発生と定義しました。

混合効果モデルでの結果

eGFR ≥ 60 ml/分/1.73 m²（より早期のCKD）をターゲットにした場合、SHRの減少はわずかに小さくなりました。
2年勾配と比較して、3年勾配ではSHRの減少がより大きくなりました。

最小二乗法での結果

サブグループ間やeGFR勾配計算期間によるSHRの有意差は認められませんでした。

Clin Exp Nephrol. 2023 Oct;27(10):847-856.

＜より進行した腎不全における分析＞

ベースラインeGFRが20～30 ml/分/1.73m²の範囲（より進行した腎不全）の集団において、2年勾配とCKDステージG5の発生との関連を分析しました。

主な結果

ベースラインeGFR ≥ 30 ml/分/1.73m²の集団と比較して、ベースラインeGFRが20～30 ml/分/1.73m²のサブグループでは、SHRの減少がより大きいことが観察されました（補足表S1参照）。

この結果は、より進行した腎不全の患者ではeGFR勾配の変化がESKDリスクにより顕著な影響を及ぼす可能性を示唆しています。

Clin Exp Nephrol. 2023 Oct;27(10):847-856.

考察：

本研究の主な知見

本研究では、早期CKDの日本人患者に焦点を当て、eGFR勾配とESKD（末期腎不全）の部分分布ハザード比（SHR）との関係を検討しました。

分析の結果、以下の重要な知見が得られました：

eGFR勾配が緩やかになるほど（減少するほど）、ESKDのリスクが低下する傾向が観察されました
eGFR勾配を計算する際は、1年間よりも2～3年間のeGFR値を使用する方が適切であることが示唆されました

eGFR勾配計算期間に関する考察

本研究でのeGFR勾配の計算期間は1年、2年、3年でした。

図2に示されるように、1年間のeGFR値から勾配を計算すると、2年または3年のデータを使用した場合よりも、多くの参加者でより大きな変動が観察されました。

これには以下の理由が考えられます：

勾配の計算期間が短いと、eGFR測定回数が減少する
短期的な測定値の変動の影響を受けやすくなる
急性腎障害や筋肉量の変化の影響を受けやすくなる

NKF-FDA-EMAワークショップでも、eGFR勾配の信頼性の高い計算のためには2～3年の追跡期間からのデータを使用することが推奨されており、本研究の結果からも、2～3年間のeGFRに基づくeGFR勾配の使用は1年よりも適切と考えられました（図2および3参照）。

最適な計算期間に関する考慮事項

eGFR勾配の最適な計算期間は、研究対象集団の特性によって異なる可能性があります。eGFR勾配の計算期間を設定する際には、基礎疾患としてのCKDやベースラインGFRなどの要因を考慮する必要があります。

SGLT2阻害薬によるeGFRの初期低下など、急性効果を生じる介入研究では、そのような効果の存在や大きさを事前に予測できない場合があり、介入開始からの総合的な勾配を用いて評価することが適切です。

ただし、計算期間が短いと、急性効果による治療効果の過小評価のリスクがあり、少なくとも2～3年の観察期間が望ましいと考えられます。

したがって、2年、3年、あるいはそれ以上の期間のどれが最適かを決定する課題に対処するためには、さらなる研究が必要です。

分析手法と結果に関する詳細考察

一次分析と二次分析の相違点

一次分析（ESKDを透析開始と定義）：

混合効果モデルでは、2年勾配と比較して3年勾配で変化量が増加するにつれてSHRが減少する傾向がありました
一方、最小二乗法で計算されたeGFR勾配ではそのような傾向は見られませんでした

二次分析（ESKDをCKDステージG5の発生と定義）：

混合効果モデルと最小二乗法の両方において、2年勾配よりも3年勾配でSHRの減少が大きくなりました（図3参照）

手法間の違いの理由

これらの違いは以下の理由によると考えられます：

分散の違い：
- 混合効果モデルでは推定値による補正のため分散が小さくなった
- 最小二乗法では個々の参加者のeGFR値の変動の影響により変動性が増加した
eGFR勾配の変動性がSHR推定に影響：
- eGFR勾配の変動性がSHRの推定に影響を与えた可能性があり、各モデルから得られたSHRに差異が生じた可能性がある
- SHRを推定する際に、eGFR勾配の変動性が結果に影響を与え、2つのモデル間の差異につながった可能性がある
どちらの方法がより適切かは、分析対象のデータの性質と研究目的に依存します

アウトカム発生率の影響

透析開始の発生率はCKDステージG5の発生率と比較して相対的に低く（約0.2～0.4％対約1.4～2.4％）、これにより両モデルでSHR推定のばらつきが大きくなり、推定精度が低下した可能性があります。

特に、3年間のeGFR勾配は、1年勾配（877±491日）および2年勾配（706±346日）と比較して、平均観察期間が短く（495±215日）、これも影響を与えた可能性があります。

先行研究との比較

本研究の結果を先行研究と比較しました。

NKF-FDA-EMAワークショップでは、eGFR勾配の減少が0.5～1.0 ml/分/1.73 m²/年であると、ESKDリスクの低下に関連する可能性があることが示唆されています。

本研究では、2年および3年勾配がより緩やかになるにつれて、ESKDリスクが低下する傾向が観察されました。

この傾向は特に3年勾配で強く、eGFR勾配の緩やかな減少がESKDリスクの低下と関連するというNKF-FDA-EMAワークショップの知見と一致していました。

今後の課題

ただし、本研究で使用された集団が一般的なCKD集団と比較して腎アウトカムが悪化する可能性などの後述の制限を考慮すると、NKF-FDA-EMAワークショップの結果を早期CKDの一般的な日本人集団に外挿するには、複数のコホートでの検証を含む更なる調査が必要です。

さらに、最新の研究では、アルブミン尿の変化とeGFR勾配を組み合わせることでエンドポイント推定の精度が向上することが報告されており、この分野でのさらなる研究の可能性が示されています。

研究の限界と結論

本研究の限界

観察研究の限界

電子カルテ情報に基づくデータベースを用いた観察研究であり、測定されない交絡因子を考慮できませんでした
以下のような腎予後と密接に関連すると考えられる情報がデータベースから収集されていませんでした：
- 心血管疾患の既往歴
- 血圧
- 喫煙歴
- 身体活動
CKD進行に関連する因子（アルブミン尿や蛋白尿など）が欠損していることが多く、共変量として調整されていませんでした
そのため、交絡調整が不十分である可能性があります

外部妥当性の制限

J-CKD-DB-Exの中で、死亡率と透析開始に関する情報を含む施設からのデータのみが分析されたため、分析結果の外部妥当性は限定的でした

データ期間と症例数の制限

J-CKD-DB-Exのデータ期間は最大5年間でした
eGFR勾配計算期間を除いて、観察期間中の透析開始参加者は少数でした
特にベースラインeGFRが45 ml/分/1.73 m²超または60 ml/分/1.73 m²超の参加者に限定すると、アウトカム数は稀でした
より早期のCKD集団に限定した場合に同様の結果が得られるかどうかを判断するには、さらなる調査が必要です

選択バイアス

J-CKD-DB-Exは日本の大学病院を対象としており、一般的なCKD集団よりもCKDの重症度が高いと考えられます
そのため、分析対象集団の腎予後は、CKDを持つ一般的な日本人集団よりも悪いと予想されます
J-CKD-DB-Exの患者登録基準に関連した選択バイアスもありました：
- 登録基準：(1)年齢18歳以上および (2)研究期間中のいずれかの時点で蛋白尿≥1+（試験紙法）および/またはeGFR<60 ml/分/1.73 m²
- そのため、ベースラインeGFRが60 ml/分/1.73 m²以上の参加者の中で、eGFR<60 ml/分/1.73 m²または蛋白尿≥1+を発症した患者のみが選択され、必然的に腎予後が悪い集団となります

本研究では、NKF-FDA-EMAワークショップで引用されたGramsらの研究の各群の平均eGFR勾配と本研究の平均eGFR勾配を比較しました。

その結果、本研究で分析された参加者のベースラインにおける腎機能低下率は、先行研究で報告されたものから大きく逸脱していませんでした。

結論：

日本のCKD患者の実世界データベースであるJ-CKD-DB-Exを用いて、NKF-FDA-EMAワークショップで提示された「緩やかなeGFR勾配とESKDリスク減少の関連性」が日本の早期CKD患者にも適用されるかどうかを調査しました。

本研究の一般化可能性にはいくつかの限界がありますが、2年または3年にわたるeGFR値から計算された緩やかなeGFR勾配がESKDリスクの減少と関連していることが示唆されました。

【補足情報】

◎最小二乗法と混合効果モデルという2つの異なる統計手法を用いる主な目的は、それぞれの手法の特性を活かした分析結果の頑健性を高めるためです。

最小二乗法の特徴

単純さ: 計算が比較的簡単で理解しやすい基本的な統計手法です
直接的なアプローチ: 各患者の実測データポイントだけを使用して直線を当てはめます
個別分析: 各患者ごとに独立して勾配を計算します
欠点: 外れ値や測定誤差の影響を受けやすく、データポイントが少ない場合は特に不安定になりがちです

混合効果モデル（線形混合モデル）の特徴

複雑さ: より高度な統計モデルです
集団と個人の情報を統合: 全患者の傾向（固定効果）と個々の患者の変動（ランダム効果）を同時に考慮します
借用効果: 少ないデータポイントしかない患者のeGFR勾配推定を、全体の集団データを利用して「借用」（収縮推定）することで安定化させます
利点: 外れ値や測定誤差の影響を受けにくく、少ないデータポイントでもより安定した推定が可能です

両手法を使用する理由

結果の頑健性の確認: 異なる統計手法でも同様の結果が得られれば、発見された関連性がより信頼できると考えられます
データ特性への対応:
- 本研究では測定回数が少ない患者も多く含まれているため、混合効果モデルはより安定した推定を提供できます
- 一方、最小二乗法は単純で直接的なアプローチを提供します
方法論的バイアスの評価: 異なる統計手法による結果の違いを評価することで、方法論的バイアスの影響を把握できます
先行研究との比較可能性: 過去の研究で使われている様々な手法と比較できるようにするためです

◎部分分布ハザード比（Subdistribution Hazard Ratio: SHR）の解説

部分分布ハザード比（SHR）は、競合リスク（competing risk）が存在する状況で用いられる統計手法であり、特に医学研究で重要な役割を果たします。

基本的な概念

競合リスク：
- 研究対象の主要アウトカム（例：末期腎不全の発生）以外に、別のアウトカム（例：死亡）が起こることで、主要アウトカムの観察が妨げられる状況
標準的なハザード比との違い：
- 通常のCox比例ハザードモデルでは、競合する事象が発生した場合、その後のフォローアップが打ち切り（censoring）として扱われます
- しかし、この打ち切りは「ランダム」ではなく（死亡した患者は末期腎不全になることができない）、バイアスを生じる可能性があります
部分分布ハザード比の特徴：
- 競合事象を打ち切りとして扱わず、リスク集団に留めたまま分析します
- 主要アウトカムの累積発生率（cumulative incidence）を直接モデル化します

本研究での適用

この研究では：

主要アウトカム：末期腎不全（ESKD）の発生（透析開始またはCKDステージG5への進行）
競合リスク：死亡（患者が死亡すると、もはや透析を開始することや末期腎不全に進行することはできない）
分析手法：Fine-Grayの比例ハザード回帰モデルを使用して部分分布ハザード比を計算

解釈の仕方

SHRの解釈：

SHR < 1：説明変数（本研究ではeGFR勾配の変化）が増加すると、主要アウトカム（ESKD）の発生リスクが減少
SHR = 1：説明変数がアウトカム発生リスクに影響を与えない
SHR > 1：説明変数が増加すると、アウトカム発生リスクが増加

この研究では、eGFR勾配がより緩やかになる（+0.5〜+1.0 ml/分/1.73 m²/年の変化）ほど、SHRが1より小さくなり（例：0.96、0.90など）、ESKDのリスクが低下することが示されています。

死亡という競合リスクを適切に考慮することで、eGFR勾配とESKD発生の関連性をより正確に評価することができました。

アルブミン尿有無における非糖尿病患者のCKD進行に対するSGLT2阻害薬の実臨床での有効性

やまちゃん — Sun, 29 Dec 2024 23:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38680053/　　

タイトル：Real-world effectiveness of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on the progression of chronic kidney disease in patients without diabetes, with and without albuminuria

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病（CKD）は、糖尿病の有無にかかわらず、罹患率と死亡率の一般的な原因であり、様々なCKDステージにおいて腎障害の進行を遅らせることができる薬剤が強く求められています。

最近、腎アウトカム試験により、SGLT2阻害薬が、糖尿病の有無にかかわらず腎障害の進行を遅らせることが示されています。

慢性腎臓病は典型的にゆっくりと進行する疾患で、腎不全に至る可能性があります。

十分に検証された代替エンドポイントは、疾患の異なるステージにあるCKD患者における治療の有効性を評価する上で不可欠です。

eGFRスロープは、臨床試験においてCKD進行の信頼できる代替エンドポイントとして確立されています。

DAPA-CKD試験では、eGFRが25-75 mL/min/1.73 m²で、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）が200-5000 mg/gの被験者が登録されました。

平均eGFRは43.1±12.4 mL/min/1.73 m²で、UACRの中央値は949 mg/gでした。

DAPA-CKD試験の事前に規定された分析では、ダパグリフロジンはプラセボと比較してCKD患者の長期的なeGFR低下を年間平均1.92 mL/min/1.73 m²有意に遅らせ、eGFRスロープに対するダパグリフロジンの効果は、ベースラインのHbA1cレベルとUACRが高い参加者でより顕著でした。

EMPA-KIDNEY試験では、eGFRが25-44 mL/min/1.73 m²、または45-89 mL/min/1.73 m²でUACR≥200 mg/gの被験者が登録されました。

平均eGFRは37.3±14.5 mL/min/1.73 m²で、UACRの中央値は329 mg/g²でした。

エンパグリフロジンはプラセボと比較してeGFRの年間低下率を平均1.37 mL/min/1.73 m²有意に遅らせました。

事前に規定されたサブグループ分析では、これらの利点は糖尿病の有無にかかわらずCKD患者で一貫しており、eGFRまたはアルブミン尿に基づく異なるCKD重症度分類において一貫していることが示唆されました。

世界中のCKD患者の大多数は糖尿病を患わず、アルブミン尿のレベルが低いため、低eGFRで正常または軽度上昇したアルブミン尿を持つ糖尿病のない人々におけるSGLT2阻害薬の腎臓への効果に関するさらなるデータが緊急に必要とされています。

この実臨床研究では、非糖尿病のCKD患者におけるSGLT2阻害薬の腎機能への効果を、SGLT2阻害薬治療前後でのeGFR年間低下率の変化を測定することで評価しました。

方法：

本研究では、MHSの中央コンピュータデータベースから個人識別情報を削除したデータを使用しました。

MHSはイスラエルで2番目に大きい国営の健康維持組織で、260万人以上（一般人口の4分の1）にサービスを提供しており、年間離脱率が1%未満のイスラエル人口の代表的なサンプルとなっています。

このデータベースは、患者の相互作用に関するすべての情報（人口統計、診断、入院・外来受診、処置、画像検査、薬剤処方と実際の調剤、および検査データを含む）を捕捉しています。

2020年9月から2022年11月の間にSGLT2阻害薬（エンパグリフロジンまたはダパグリフロジン）の投与を開始した、非糖尿病の18歳以上の成人で、ベースラインeGFRが25-60 mL/min/1.73 m²の被験者を対象としました。

適格な被験者については、アルブミン尿の状態に関係なく、入手可能な場合はすべてUACRデータを収集しました。

SGLT2阻害薬が最初に調剤された日を開始日（インデックス日）と定義しました。

追跡終了は2023年5月31日またはMHSからの離脱日のいずれか早い方と定義しました。

さらに、ベースラインのeGFRスロープ算出のために治療開始前の2年以内に少なくとも2回の血清クレアチニン評価が必要であり、治療後eGFRスロープ算出のために開始後90-900日以内にさらに2回の評価が必要でした。

各期間内の最初と最後の血清クレアチニン測定は少なくとも180日間隔で収集されました。

除外基準には、開始日前の1型または2型糖尿病の診断、MHSへの登録期間が12ヶ月未満、およびSGLT2阻害薬投与前の過去1年間における妊娠が含まれました。

研究から糖尿病患者を特定し除外するために、MHSの自動化された登録システムからのデータを使用しました。

このレジストリは、電子カルテ、HbA1cと空腹時血糖値の検査結果、調剤された血糖降下薬、および記録された臨床診断からデータを収集する検証済みのアルゴリズムを使用しています。

レジストリとその方法論に関する詳細は、補足ファイルData S1（方法セクション）に記載されています。

MHSの施設審査委員会が本研究を承認しました。

データが観察的で個人識別情報が削除された性質であることから、インフォームドコンセントは免除されました。

ベースライン変数は、開始前1年以内の最後の測定値とされました。

検査値と臨床測定値は地域の医療機関で収集され、サンプルはMHS認定の中央検査室で分析されました。

クレアチニンはJaffe法で測定され、eGFRはCKD-EPI式を用いて計算されました。

居住地の社会経済的状況に関するデータは、以前に説明されたように、イスラエル中央統計局から入手しました。

本研究で使用された国際疾病分類第9版コード、解剖治療化学的分類医薬品コード、およびMHSレジストリは補足表S1に示されています。

SGLT2阻害薬治療の腎機能への効果を評価するために、ベースライン期間と追跡期間のeGFRスロープの変化の差を評価しました。

ベースラインのeGFRスロープは、開始日までの2年間で取得されたeGFR値を使用して計算されました。

追跡期間のeGFRスロープについては、SGLT2阻害薬による初期のeGFR低下（イニシャルディップ）を考慮して、開始日（0日目）のベースライン測定値とともに、開始日後90-900日の間のeGFR値を使用しました。

各被験者における各期間のeGFRスロープは、最小二乗回帰を用いて別々に計算・分析しました。

これら2つの期間の年間eGFR傾斜の差を、研究対象集団全体および以下のサブグループで評価しました。

年齢（65歳未満または65歳以上）、性別、eGFR（45-60または25-45 mL/min/1.73 m²）、尿中アルブミン（UACR <30、30-300、または>300 mg/g）、KDIGOガイドラインのリスク（中等度、高度、または極めて高度）、および心不全の診断。

さらに、研究期間中のeGFRの変化を6ヶ月の時間枠を用いて評価しました。

これらの時間枠は、ベースライン期間と追跡期間それぞれについて、開始日の前後2年間にわたりました。

各時間枠について、平均eGFRとベースライン評価からのeGFRの平均変化を計算しました。

参加者が特定の時間枠内に複数のeGFR測定値を持つ場合、ベースライン期間では最初の測定値を、追跡期間では最後の測定値を使用しました。

ただし、最初の追跡時間枠については、90-180日以内に測定された最後のeGFR値を使用しました。

このeGFRの経時的変化は、研究対象集団全体および以下のサブグループで評価されました：eGFR 45-60および25-45 mL/min/1.73 m²；および尿中アルブミン（<30、30-300、および>300 mg/g）。

SGLT2阻害薬治療のアドヒアランスを評価するために、収縮期血圧（SBP）、体重などのバイタルサインの変化、および血清アルブミンとヘマトクリットを含む検査値の変化を、ベースライン期間と追跡期間の間で6±3ヶ月および12±3ヶ月で評価しました。

さらに、治療アドヒアランスは、追跡終了までのPDCによって評価され、これは実際の購入に基づく治療日数の合計を、追跡日数（開始日から追跡終了まで）で割ったものとしました。

HbA1cと脂質プロファイルを含む他の主要な検査パラメータの変化を、ベースラインと最後の追跡評価（開始日から少なくとも90日後）で評価しました。

結果：

2020年9月から2022年11月の間に、354名の被験者が全ての包含基準を満たしました（図1）。

被験者の平均年齢は72.8±11.8歳で、74.0%が男性、82.2%が高血圧、52.0%が確立された動脈硬化性心血管疾患の既往、46.6%が心不全を有していました。

また、91.0%がACE阻害薬またはARBを投与されていました。

SGLT2阻害薬の治療開始前の平均eGFRは45.4±9.5 mL/min/1.73 m²で、UACR中央値は36.8（0-269.9）mg/g、41.2%がUACR <30 mg/gでした（表1）。

ベースラインのUACR<30 mg/gおよび30-300 mg/gの被験者は、UACR >300 mg/gの被験者と比較して、より高齢で、心不全の有病率が高く、ループ利尿薬とアルドステロン拮抗薬の使用が多かった（補足表S2）。

267名（75.4%）がダパグリフロジンで治療され、残りの87名（24.6%）がエンパグリフロジンで治療されました。

ベースラインにおけるeGFR評価の中央値は7回（4-10回）で、最初と最後の測定の間の中央値の期間は20.3（17.6-22.4）ヶ月でした。

追跡期間中のeGFR評価の中央値は6回（4-8回）で、開始日から最後のeGFR測定日までの中央値の期間は17.6（14.7-22.9）ヶ月でした。

ベースラインでは、148名（41.8%）が年間>5 mL/min/1.73 m²の急速なeGFR低下を経験し（表1）、70名（19.8%）が年間>10 mL/min/1.73 m²のさらに急激な低下を経験しました。

平均eGFRスロープは-5.57±7.68 mL/min/1.73 m²/年で、SGLT2阻害薬投与後に70.2%著明に改善し、-1.66±6.77 mL/min/1.73 m²/年となり、追跡期間とベースライン期間のeGFRスロープの差は3.91（95%CI 2.81-5.02）mL/min/1.73 m²/年となりました（図2）。

このeGFRスロープの低下は、心不全の有無にかかわらず同様の改善が見られ、心不全のある患者では60.0%（年間3.40 mL/min/1.73 m²の改善）、心不全のない患者では76.6%（年間4.22 mL/min/1.73 m²の改善）のeGFR低下率の改善が認められました。

Diabetes Obes Metab. 2024 Aug;26(8):3058-3067.

SGLT2阻害薬の治療により、eGFRスロープの低下は、ベースラインのeGFRとUACRレベルの影響を受けました（図2および3）。

ベースラインのeGFRが低い被験者は、SGLT2阻害薬の投与後にeGFRスロープのより大きな減少を経験しました。

具体的には、ベースラインのeGFRの25-45 mL/min/1.73 m²/年の被験者では、eGFR傾斜が87.6%減少し（-6.47±8.54から-0.80±5.52へ）、平均変化は5.67（95%CI 4.03-7.30）mL/min/1.73 m²/年でした。

一方、eGFRが45-60 mL/min/1.73 m²の被験者では50.2%の減少（-4.80±6.79から-2.39±7.61へ）で、平均変化は2.41（95%CI 0.93-3.90）mL/min/1.73 m²/年でした（サブグループ間のp値=0.004）［図3（A）（B）］。

UACR <30 mg/gの被験者は、SGLT2阻害薬の投与後にeGFRスロープが86.0%減少し（平均変化：5.10 [95%CI 3.31-6.88] mL/min/1.73 m²/年）、UACR 30-300 mg/gの被験者では69.0%の減少（平均変化：3.79 [95%CI 1.15-6.43] mL/min/1.73 m²/年）、UACR >300 mg/gの被験者では29.3%の減少（平均変化：1.47 [95%CI -0.26-3.20] mL/min/1.73 m²/年）を示しました（図2；サブグループ間のp値=0.054）［図3（C）（D）］。

Diabetes Obes Metab. 2024 Aug;26(8):3058-3067.

追跡期間中のSGLT2阻害薬の治療アドヒアランスは高く、PDC中央値（本来飲むべき日数を分母、飲んだ日数を分子としてその割合を示したもの）は87.2%（36.7%-96.3%）でした。

治療開始から6ヶ月後、SGLT2阻害薬の投与により収縮期血圧が3.01（95%信頼区間-5.50–0.52）mmHg、体重が1.53（95%信頼区間-2.43–0.64）kg有意に減少しました。

血清アルブミンとヘマトクリットは、それぞれ0.03（95%CI 0.00-0.07）g/dlと1.19%（95%CI 0.80%-1.57%）上昇しました（図4）。

HbA1c、総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリドを含む主要な代謝マーカーのベースラインから最終追跡評価までの変化は、補足表S3に示されています。

Diabetes Obes Metab. 2024 Aug;26(8):3058-3067.

考察：

SGLT2阻害薬による腎機能障害の進行抑制効果は、2型糖尿病とCKDを合併する患者、および非糖尿病の特定のCKD患者群において十分に証明されています。

腎アウトカム研究では、エンパグリフロジンとダパグリフロジンがそれぞれ28%と39%の主要評価項目の有意な減少を示しました。

本実臨床研究では、非糖尿病のCKD患者におけるSGLT2阻害薬のeGFRスロープの変化への影響を評価しました。

結果として、SGLT2阻害薬投与後のeGFRスロープ低下率に顕著な改善が見られ、この効果は中等度から超高リスクのKDIGOリスクカテゴリー全般において、アルブミン尿の有無にかかわらず確認されました。

全体群における年間平均eGFR変化は+3.91 mL/min/1.73 m²でした。

本研究の結果は、EMPA-KIDNEY試験およびDAPA-CKD試験の両方と一致しています。非糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬の効果は、正常から軽度上昇のアルブミン尿（UACR <30 mg/g）を呈するCKD患者でも明確です。

EMPA-KIDNEY試験のみがUACR <30 mg/gの患者群を含んでいた一方、DAPA-CKD試験ではUACR >200 mg/gの患者のみが対象でした。

特筆すべきは、EMPA-KIDNEY試験のUACR <30 mg/g患者（糖尿病の有無にかかわらず）の事前指定分析において、エンパグリフロジンがプラセボと比較してeGFRの慢性的低下を8倍遅延させたことです。

SGLT2阻害薬の効果に関する我々の研究結果は、EMPA-KIDNEY試験の結果と一致しています。

本研究では、UACR <30 mg/gのCKD患者において、SGLT2阻害薬が腎機能障害の進行を86%遅延させるという顕著な効果を示しました。

さらに、これらの結果試験と一致して、腎機能に対するSGLT2阻害の効果は年齢、性別、CKDの重症度に関係なく認められました。

本研究のベースラインeGFRはEMPA-KIDNEY試験とDAPA-CKD試験と同等でしたが、ベースラインのeGFRスロープは比較的高値（-5.57 ± 7.68 mL/min/1.73 m²/年）を示し、急速なeGFR低下を示唆しました。

実際、研究コホートの41.8%（148名）がベースラインで5 mL/min/1.73 m²/年を超える急速なeGFR低下を示し、70名は10 mL/min/1.73 m²/年を超える更に急激な低下を示しました。

本研究コホートの高齢（72.8歳 vs EMPA-KIDENY試験63.8歳とDAPA-CKD試験61.8歳）および基礎疾患としての心臓病と腎臓病が、ベースラインでの急速なGFR低下に寄与した可能性があります。

本研究の被験者の約80%が65歳以上でした。

それにも関わらず、SGLT2阻害薬は、時間経過とともにGFRスロープを効果的に改善させました。

実臨床でCKD治療を受ける大多数の高齢者では、健康状態に関係なく、男性と比べて女性の方が緩やかでした。

実際、平均年齢74.3歳、平均eGFR 63.9 mL/min/1.73 m²の英国の高齢者研究では、24%が急速なeGFR低下（>5 mL/min/1.73 m²/年）が示されました。

高血圧もリスク要因のひとつであり、本研究の対象集団の82.2%に存在しました。

さらに、心不全はGFRの急速な低下のリスクを2倍に高めるため、本研究の被験者の約半数が心不全を有していたことを考慮する必要があります。

特筆すべきは、被験者の大多数がUACRレベル<30 mg/gおよび30-300 mg/gであった（補足表S2）。

既存の文献によると、心不全患者の約5分の1がGFRの急速な低下を経験します。

利尿薬の使用も考慮すべき要因であり、本コホートではループ利尿薬（43.2%）またはアルドステロン拮抗薬（42.9%）を使用した割合が高かった。

これは特に、UACR <30 mg/gおよび30–300 mg/gの被験者で多く見られた（補足表S2）。

最後に、高BMIはCKD患者におけるGFR低下の独立したリスク因子である。

本研究では平均BMIが29.1 kg/m²であったため、観察されたGFR低下に寄与した可能性がある。

フォローアップ期間中のSGLT2阻害薬治療のアドヒアランスは高かった（PDC 87.2%）。

SGLT2阻害薬のアドヒアランスを示す可能性のある臨床的および生化学的マーカーを追跡しました。

これらのマーカーには収縮期血圧、体重、ヘマトクリット値、血清アルブミン値が含まれます。

これらのマーカーの観察された変化は、SGLT2阻害薬の使用を更に裏付けるものであり、服薬アドヒアランスが良好であることを示していた。

この研究にはいくつかの限界があります。

後ろ向き観察研究デザインであり、CKDの原因となった基礎疾患に関する情報が入手できませんでした。ただし、参加者の中に糖尿病患者はいませんでした。

さらに、被験者の半数以上（52.5%）の喫煙状況が不明でした。

サンプルサイズは比較的小規模で、追跡期間は17.6ヶ月でした。

これはSGLT2阻害薬が非糖尿病の心不全やCKD患者への使用が最近承認されたためです。

SGLT2阻害薬がCKD患者の標準治療となったため、SGLT2阻害薬を投与していない比較対照群を特定することができませんでした。

腎機能以外の要因、例えば体重変化や利尿薬の使用なども血清クレアチニン値に影響を与える可能性があります。

しかし、eGFRスロープは臨床試験においてCKD進行の信頼できる代替エンドポイントとして確立されています。

最近、186,132人の被験者を含む66の研究の個別被験者レベルデータのメタ分析において、Inkerらは、総GFRスロープ（ベースラインから3年間で計算）と、慢性GFRスロープ（無作為化後3ヶ月から開始）が、血清クレアチニンの倍化、持続的GFR <15 mL/min/1.73 m^２、または腎代替療法を必要とする腎不全と定義される臨床的腎エンドポイントとの間に強い関連性を見出しました。

最後に、我々の研究におけるCKD患者の男性（74%）と女性（26%）の割合の差異は十分に説明できませんでした。

CaReMe CKD研究ではMHS集団のCKD患者の45%が女性でしたが、我々の研究では女性の割合が低くなっていました。

現在のデータではこの不一致を明確に説明することはできません。

しかし、一つの可能性として、SGLT2阻害薬が当初、駆出率が低下した心不全に対して承認されたことが挙げられます。

我々の研究集団では虚血性心疾患の有病率が比較的高く（46.3%）、これらの被験者の中で心不全を併発している可能性が高い患者の多くが男性であった可能性があります。これにより、SGLT2阻害薬を投与される男性が多くなり、研究に組み入れられる男性の数が増えた可能性があります。

結論：

実臨床において、SGLT2阻害薬は非糖尿病のCKD患者に対して非常に効果的な治療法であり、ベースラインのUACRレベルに関係なく腎機能の悪化を遅らせます。

この有益性は高齢者にも及ぶことが示唆されます。

KDIGO 2024診療ガイドライン_SGLT２阻害薬編

やまちゃん — Sun, 28 Apr 2024 03:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38490803/　　　　　　　　

タイトル：KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease

＜概要（意訳）_P98-103/198＞

作業部会は、慢性腎臓病における糖尿病管理のためのKDIGO 2022診療ガイドラインに記載された「eGFR≧20ml/分/1.73m^２のCKD合併2型糖尿病患者をSGLT2阻害薬で治療することを推奨する（1A）」。

しかし、本ガイドライン（KDIGO 2024診療ガイドライン）では、成人のCKD患者に対して、より一般的な1Aを推奨している。

また、KDIGO2022のCKDにおける糖尿病管理のための実践ポイントを強調するが、これは糖尿病のないCKD患者にも関連するものである。

【推奨3.7.1】

eGFR≧20ml/分/1.73m^２のCKD合併2型糖尿病患者をSGLT2阻害薬で治療することを推奨する（1A）。

【実践ポイント3.7.1】

一旦、SGLT2阻害薬の投与を開始すれば、eGFRが20ml/分/1.73m²を下回っても、忍容性がないかKRT（腎代替療法）を開始しない限り、SGLT2阻害薬を継続することが合理的である。

【実践ポイント3.7.2】

長期の絶食時、手術時、重篤な疾患時（ケトーシスのリスクが高い場合）には、SGLT2阻害薬の投与を控えることが妥当である。

【推奨3.7.2】

以下の場合、成人のCKD患者に対してSGLT2阻害薬による治療を推奨する（1A）：

「eGFR≧20ml/分/1.73m^２でUACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）が200mg/g（20mg/mmol）、またはアルブミン尿の程度に関わらず、心不全。

【実践ポイント3.7.3】

SGLT2阻害薬の投与開始または使用は、CKDモニタリングの頻度を変更する必要はなく、投与開始時のeGFRの可逆的な低下は、一般的に治療中止の適応とはならない。

2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬の使用は、これまでのガイドラインではアルブミン尿のレベルにかかわらず推奨されている。

この新しい推奨（3.7.2）は、CKD患者における腎不全、心血管死、心不全のリスク低減の重要性と、一連の大規模なプラセボ対照RCTにおける腎疾患進行リスクの大きな相対的減少を高く評価している。

また、SGLT2阻害薬のAKIリスク、心不全および心筋梗塞による入院リスク、全ての原因による入院リスクに対するベネフィットは中程度であり、CKD患者（特にケトアシドーシスのリスクが非常に低い糖尿病のない患者）における絶対的ベネフィット対絶対的有害性の実証可能な正味のベネフィットを高く評価している。

SGLT2阻害薬はまた、血圧、尿酸値、体液過多の指標、重篤な高カリウム血症のリスクを良好に低下させ、低血糖のリスクを増加させない。

この推奨は、KDIGO 2022「慢性腎臓病における糖尿病管理のための臨床実践ガイドライン」の推奨1.3.1と一致しているが、これを拡張（糖尿病とは関係のないCKDの原因を持つ人々も含む）したものである。

＜主要情報＞

利益と害のバランス

有益性）

いくつかの大規模なプラセボ対照RCTにより、SGLT2阻害薬の有効性が明確に示されている。

SGLT2阻害薬は、CKDの有無に関わらず、腎不全、AKI、心不全による入院のリスクを大幅に低下させ、心血管死や心筋梗塞のリスクも中等度に低下させる。

これらの利点は、「糖尿病の状態、腎臓病の原因、GFRのレベル」に関係なく認められるようである。

糖尿病およびCKD患者におけるSGLT2阻害薬の有用性については、KDIGO 2022（慢性腎臓病における糖尿病管理のためのKDIGO 2022診療ガイドライン）に完全に記載されている。

2種類のSGLT2阻害薬を使用した2つの大規模RCTでは、10,913例が登録され、CKD進行リスクのある患者集団に焦点が当てられ、腎疾患の進行という点での有益性が報告された。

2つの試験の主な相違点は、ダパグリフロジンのDAPA-CKD試験と比較して、エンパグリフロジンのEMPA-KIDNEY試験では、「糖尿病に関連しない腎臓病の原因が多く含まれていること、eGFRが低いこと、UACRのレベルが低いこと」であった。

この2試験と他の11試験（13試験、無作為化された参加者は9万人強）を含む共同メタアナリシスでは、プラセボとの比較で、SGLT2阻害薬に割り付けられた患者は、糖尿病の状態に関係なく、腎疾患の進行リスクを37％、AKIリスクを23％減少させた（図22）。

Kidney Int. 2024 Apr;105(4S):S117-S314.

糖尿病のないCKD患者における心血管イベントの数は限られていたが、同じメタアナリシスでは、プラセボと比較して、SGLT2阻害薬の投与は糖尿病の状態に関係なく、心血管死または心不全による入院の複合リスクを23％減少させることが示された（図23）。

Kidney Int. 2024 Apr;105(4S):S117-S314.

SGLT2阻害薬はまた、主に心血管死と心筋梗塞のリスクを減少させ、脳卒中には明確な効果はないが、MACEを約10％減少させる。

さらに、SGLT2阻害薬は、全ての原因による入院のリスクを減少させ、血圧、尿酸値、体重/体液過多、重篤な高カリウム血症のリスクを減少させる。

有害性）

SGLT2阻害薬の忍容性は良好であり、CKDを対象としたRCTでは高いレベルのアドヒアランスが得られている。

研究された集団において、SGLT2阻害薬の使用によるケトアシドーシスや下肢切断のリスクは、潜在的な絶対的ベネフィットよりもかなり低く、一般的に糖尿病患者に限られていた。

CKD合併2型糖尿病患者1,000例に対しSGLT2阻害薬を1年間投与した場合の絶対的な有益性と有害性のメタアナリシス推定値は、心血管死または心不全による入院がそれぞれ11件、ケトアシドーシスが約1件、下肢切断が約1件減少した（さらに、腎臓病の進行が11例、AKIが4例減少した）。

糖尿病を合併していないCKD患者におけるSGLT2阻害薬の治療ベネフィットは、年間1,000例当たり、腎臓病の進行が15例減少、AKIが5例減少、心血管死または心不全による入院が2例減少であり、ケトアシドーシスや切断の過剰リスクは認められなかった。

SGLT2阻害薬を服用している患者の尿路感染症の大部分はSGLT2阻害によるものではなく、低血糖のリスクは増加しない。

真菌性器感染症（男女）のリスクが増加するが、一般的に軽症であり、これらの感染症を低コストの外用薬で治療することは、治療のアドヒアランスに役立つはずである。

＜エビデンスの確実性＞

SGLT2阻害薬は、一連の大規模臨床試験で研究されており、同クラスの異なる薬剤を用いた臨床試験間で一貫した効果が観察されている。

Nuffield公衆衛生局（NDPH）腎研究グループとSGLT2阻害薬Meta-Analysis Cardio-Renalコンソーシアム（SMART）の協力により、バイアスのリスクを最小化する強固な二重盲検デザインが採用され、出版バイアスのリスクを伴わない正確な効果推定が行われている。

Trialists’ Consortium (SMART)の協力により、関連する大規模臨床試験を実施したすべての臨床試験医が集結した。

エビデンスを総合すると、有効性の確実性は高く、多くの集団でより大きなエフェクトサイズが観察された。

腎臓病の進行に対する相対的効果は、進行の絶対的リスクが最も高いアルブミン尿のレベルが高い人ほど大きいようである。

RRの減少の大きさはGFRのレベルに関係ないようであり、それ以下のeGFRの閾値レベルでは有益性が減衰し始めるというエビデンスはない。

1Aの推奨（3.7.1）については、エビデンスの確実性の詳細について、KDIGO糖尿病管理の臨床実践ガイドラインの2022年更新版も参照のこと。

ERTは特に、CKDで糖尿病のない人に限定したシステマティックレビューも行い、このサブグループにおける効果の確実性は中程度であるとした。

ERTは、糖尿病のない成人のCKD患者を対象にSGLT2iを評価した2つのRCTのデータを含む共同メタアナリシスを確認した。

いずれのRCTもバイアスリスクは低いと考えられた。

共同メタアナリシスでは、試験間でCKD進行の定義を調和させた。

CKDの進行に関するエビデンスの確実性は高いと評価された（試験のバイアスリスクや結果の一貫性、直接性、精度に関する懸念はない）。

糖尿病のないCKD患者における腎不全のアウトカムのエビデンスの確実性は、不正確さのため中等度に格下げされた（ただし、CKDの試験では明らかな有益性が示されている：図24）。

いずれのRCTも、糖尿病のないサブグループにおける、何らかの原因による入院という重要なアウトカムについては報告していない。

Kidney Int. 2024 Apr;105(4S):S117-S314.

＜価値観と嗜好＞

作業部会は、SGLT2阻害薬の適応があるCKD患者は、CKDの進行、AKI、および様々な心血管転帰のリスクに対する有益性が証明されていること、一般的に良好な安全性プロファイルを有するから、SGLT2阻害薬の投与を選択すると判断した。

SGLT2阻害薬はまた、CKDの合併症として一般的な入院や重篤な高カリウム血症、尿酸値のリスクを低下させるため、CKD患者のモチベーションを高める健康上のメリットをもたらす。

＜資源の利用とコスト＞

KRT（腎代替療法）は、高コストであるため、SGLT2阻害薬は、CKD患者と糖尿病患者において、コスト削減につながることが臨床試験で証明されている。

SGLT2阻害薬のジェネリック医薬品は、すでに一部の国で入手可能である。

医療制度の観点からは、入院や透析の費用負担を減らすことは非常に望ましいことであり、それらを避けることでQoLが長く保たれる可能性がある。

これらの薬代を人々が負担するかどうかは、国によって異なる。

＜実施のための考慮事項＞

作業部会は、eGFRが20ml/分/1.73m²を下回った時点でSGLT2阻害薬の使用を継続、あるいは開始し、KRT（腎代替療法）を開始するまで使用を継続することは安全であると考えた（大規模CKD集団のRCTで用いられた方法と同様）。

また、SGLT2阻害薬の使用を開始しても、検査モニタリングの頻度を変更する必要はないと考えた。

成人のCKD患者において、SGLT2阻害薬の投与開始後に血液検査を再検査することは、日常的には必要ない（実施上の注意3.7.3参照）。

SGLT2阻害薬の投与により糸球体内圧が減少（糸球体過濾過）すると、eGFRが低下する可能性があるが、これは可逆的である。

いずれの大規模試験においても、SGLT2阻害薬を投与された患者におけるAKIリスクの増加は認められておらず（図22）、SGLT2阻害薬は高カリウム血症を誘発しない（一般的に投与開始後に追加的なモニタリングを必要とするレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害薬と比較して重要な相違点である［図21］）。

なお、SGLT2阻害薬のCKD患者を対象とした大規模臨床試験では、成人の多発性嚢胞腎患者は除外されている。

＜根拠＞

SGLT2阻害薬の純ベネフィットは、個々の大規模試験でも、メタアナリシスで組み合わされた試験でも明らかであり、特に「糖尿病のない患者」では、ケトアシドーシスや下肢切断による重篤な危害のリスクがほとんどないため、純ベネフィットは特に大きい。

【推奨3.7.3】

我々は、eGFRが20～45ml/分/1.73m^２の成人で、UACRが200mg/g未満（20mg/mmol未満）の患者をSGLT2阻害薬で治療することを推奨する（2B）。

この推奨は、腎不全のリスクを軽減するために、GFRが大幅に低下している糖尿病のない人々におけるSGLT2阻害薬の長期使用の可能性を高く評価しているが、RCTにおける追跡期間が短いため、この集団に不確実性が残っていることを認識している。

また、SGLT2阻害薬のAKI、心血管死、心筋梗塞のリスク、全ての原因による入院リスクに対する有益性は中程度であるとしている。

SGLT2阻害薬は、血圧、尿酸値、体液過多、重篤な高カリウム血症のリスクも良好に低下させる。

CKDと心不全を有する患者には、アルブミン尿のレベルに関わらず、心血管死や心不全による入院のリスクを減少させるためにSGLT2阻害薬を使用する明確な適応があることに注意されたい（図24）。

＜主要情報＞

（有益性と有害性）

いくつかの大規模なプラセボ対照RCTにより、SGLT2阻害薬の有効性が明確に示されている。

SGLT2阻害薬は、CKDの有無に関わらず、腎疾患の進行および腎不全のリスクを大幅に低下させ（図22および24）、CVDイベントのリスクを中等度に低下させる（図23）。

さらに、腎疾患進行のアウトカムを腎臓の主診断別に細分化したメタ解析では、腎臓の主診断による有意なサブグループ間の交互作用は認められず、SGLT2阻害薬は、糖尿病の有無に関わらず、AKI（急性腎障害）のリスクを23％減少させた（図22）。

SGLT2阻害薬はまた、CKD患者における何らかの原因による入院のリスクを減少させる。

UACRが200mg/g（20mg/mmol）未満の糖尿病のない患者における腎臓病の進行に対する効果については不確実性が残っており、その為、この集団に対する推奨の評点は異なるものとなった。

EMPA-KIDNEY試験は、UACR＜200mg/g（＜20mg/mmol）のCKD進行リスクのある患者における効果を評価した重要な試験であり、主要アウトカムについてUACRのレベルによって、有意な交互作用を示した（傾向P=0.02）。

相対的効果はアルブミン尿レベルが高い人ほど大きいようであった。

A1のサブグループでは進行速度が遅く、アウトカムの数も少なかったため、EMPA-KIDNEY試験の主要アウトカムに対する効果を評価する力は限られていた。

しかし、全てのアルブミン尿サブグループにおいて慢性勾配（イニシャルディップの期間を除くLong-term slope）に対する重要な効果が認められ、A2群とA3群に分けて検討すると、2年間の追跡期間中の総勾配解析による進行の有意な減少が認められた（図25）。

Kidney Int. 2024 Apr;105(4S):S117-S314.

＜エビデンスの確実性＞

糖尿病のないCKD患者におけるSGLT2阻害薬のCKD進行遅延の有効性に関するエビデンスの確実性は、全体として中程度である（補足表S10参照）。

ERTは、糖尿病ではないがCKDを有する成人においてSGLT2阻害薬を評価した2つのRCTのデータを含むIPD（individual participant data）メタ解析を同定した。

両RCTともバイアスリスクは低いと考えられた。

IPDメタアナリシスでは、CKDの進行の定義を試験間で調和させた。

CKDの進行に関するエビデンスの確実性は、研究のバイアスのリスクや結果の一貫性、直接性、精度に関する懸念がなかったため、高と評価された。

腎不全に関するエビデンスの確実性は、不正確さのため中程度に格下げされた。

＜価値観と嗜好＞

作業部会は、糖尿病がなく、アルブミン尿が低レベル（UACR＜200mg/g［＜20mg/mmol］）であり、CKDが確立し、eGFRが20～45 ml/分/である成人については、すでにGFRが大幅に低下しているため、GFRの低下を抑制するベネフィットが確認されたSGLT2阻害薬の服用には、特に意欲的であろうと判断した。

CKDが確立している成人は、利益を最大化するために早期に治療を開始したい可能性が高い。

eGFRの勾配解析（図25）から得られた知見を外挿すると、将来KRT（腎代替療法）が必要になる時期を大幅に遅らせることができる。

CKD患者は、SGLT2阻害薬がAKI、入院、重篤な高カリウム血症、体液過多、尿酸値のリスクを低下させる可能性があることも動機の一つであろう。

これらは、すべて一般的なCKD合併症である。

＜資源使用とコスト＞

糖尿病がなく、アルブミン尿が低レベルのCKD患者を対象とした医療経済分析が、費用対効果のレベルを確立する為に必要である。

医療システムの観点からは、入院や透析の費用負担を軽減することは非常に望ましいことであり、それらを回避することでQoLがより長く保たれる可能性がある。

これらの薬にかかる費用を人々が負担するかどうかは、国によって異なる。

＜実施のための考慮事項＞

CKDでアルブミン尿が低レベルの人が実施する際の注意点は、アルブミン尿のある人と変わらない（詳細は上記参照）。

＜根拠＞

個別に検討された大規模試験およびメタ解析で組み合わされた大規模試験は、SGLT2阻害薬の明確な純ベネフィットを示しているが、糖尿病がなく、アルブミン尿レベルが低い人のCKD進行に対するベネフィットを示すエビデンスは、心不全試験と1つのCKD試験におけるeGFR勾配解析に限られており、いずれも追跡期間は比較的短い。

しかし、これらのeGFR勾配の結果を外挿すると、このような人々にも長期投与すれば重要な効果が得られることが示唆される。

＜特別な考慮事項小児への配慮＞

SGLT2阻害薬は、腎疾患を有する小児に対する臨床試験は行われていない。

腎臓病の有無に関わらず、小児に対する限られた観察データと第II相試験データが存在する。

4つの試験（糖尿病でGFRが正常な99人の小児と若年成人）では、薬物動態と薬力学は小児と成人では同じである可能性が高いことがわかった。

最近の研究では、既知の薬物動態および薬力学に基づき、小児に対するダパグリフロジンの投与量をモデル化した。

先行研究で報告された副作用は、糖尿の増加、吐き気、性器感染、脱水、腹痛のまれな報告などであった。

RCTでは、糖尿病性ケトアシドーシスのエピソードはなく、低血糖はプラセボとダパグリフロジンで同程度であった。

小児におけるSGLT2iの腎臓への影響に関する研究は限られている。

CKDで蛋白尿のある小児8例を対象としたある研究では、12週間にわたって24時間尿蛋白が平均2.1g/日から平均1.5g/日に減少した。

理論的には、SGLT2阻害薬の糖新生作用はカロリー収支をマイナスにし、特に成長遅滞を基礎に持つ小児の最適な成長を妨げる可能性がある。

小児集団における臨床試験が、特定の病因を有する小児や異なる年齢層（すなわち、思春期前、思春期周囲、思春期後）を含めて提案されている。

日本の慢性腎臓病患者におけるSGLT2阻害薬の効果

やまちゃん — Sat, 27 Apr 2024 05:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38643286/　　　　　　　　

タイトル：Effects of empagliflozin in patients with chronic kidney disease from Japan: exploratory analyses from EMPA-KIDNEY

＜概要（意訳）＞

背景：

慢性腎臓病（CKD）患者の様々な集団において、4つの大規模臨床なプラセボ対照試験でSGLT2阻害薬の効果が検討された。

メタ解析により、糖尿病の有無にかかわらず、調査されたCKD患者集団においてSGLT2阻害薬の明らかなベネフィットが示された。

それにも関わらず、いくつかのリスクのある集団は未だ十分に研究されていない。

日本は人口100万人当たりの腎不全罹患率が国際的に最も高い国の一つであり、歴史的に臨床試験への参加が少ない。

EMPA-KIDNEY試験では、CKD患者を対象にエンパグリフロジン10mg 1日1回投与の効果が評価され、CKDを対象としたSGLT2阻害薬の4つの大規模臨床試験の中で進行リスクのある幅広い患者が最も組み入れられた。

EMPA-KIDNEY試験の合理的なデザインにより、わずか8ヵ国から6,609例の参加者をリクルートすることができ、日本では25施設から612例が参加した。

本報告では、日本と日本以外の地域からの参加者におけるエンパグリフロジンの効果に関する事後比較を検討することを目的とした（他の地域による効果の比較解析も含む）。

方法：

EMPA-KIDNEY試験の理論的根拠、デザイン、プロトコール、事前に規定されたデータ解析計画、および主要な結果の詳細は以前に報告されている。

試験デザインは合理化されており、協力医師や病院の余分な作業は最小限に抑えられ、必要な情報のみが収集された。

参加者のインタビューによって記録された情報を専用のコンピュータシステムに直接入力し、クレアチニンを中央検査機関で測定することがデータ収集の主な手段であった。

この試験は241施設で実施され、各施設の規制当局および倫理委員会が試験を承認した。

対象となった成人は、CKD-EPI式（人種調整）によるeGFR（推算糸球体濾過量）が20以上45ml/分/1.73m^２未満（アルブミン尿ののレベルに関わらず）、またはeGFRが45以上90ml/分/1.73m^２未満でスクリーニング時のuACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）が200mg/g以上が条件であった。

また、単剤のレニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬の投与に適応と忍容性がある場合には、臨床的に適切な用量を処方することが求められた。

多発性嚢胞腎は唯一除外された主な腎疾患であった。

日本では、規制当局の要請により追加の手続きが必要となった。

これには、無作為化後最初の4週間以内に予定された臨時訪問を行うこと、試験期間中に参加者から報告されたすべての非重篤な有害事象を報告することが含まれた。

事前に規定された主要アウトカムは、「腎疾患の進行または心血管死の複合アウトカムの初発まで期間」であった。

「腎疾患の進行」には、「末期腎不全（維持透析の開始または腎移植の実施）、eGFR10 mL/min/1.73m^２未満の持続的低下、判定された腎疾患による死亡、無作為化割付後のeGFR40%以上の持続的低下」が含まれた。

eGFRの算出には中央検査室での血清クレアチニン測定値が用いられ、中央検査室での結果が欠測の場合は地方検査室でのクレアチニン測定値が用いられた。

「腎疾患の進行」は「その他の副次評価項目」であり、「eGFRの年間変化率（慢性勾配と総勾配）」は「その他の評価項目」であり、これらのアウトカムの探索的解析も事前に指定されていた。

我々は、（eGFRの可逆的な急性の落ち込みを考慮するため）総勾配よりも慢性勾配（イニシャルディップの期間を除外）を重視し、絶対差よりも相対差を重視した。

プラセボ群におけるベースラインのeGFR低下率の絶対値は、通常、サブグループ間で大きく異なるため、絶対値では通常不可能であるが、相対値では、サブグループ間のエンパグリフロジンの効果の違いを直接検証することができる。

地域は、「日本、ヨーロッパ、北アメリカ、中国/マレーシア」の4グループに分けた。

全地域の結果は補足資料に提供されている。

本報告の焦点は、日本と日本以外の地域を組み合わせた事後サブグループ比較である。

すべての解析はintention-to-treatの原則に従って行われた。

最小化アルゴリズムで指定されたベースライン変数（年齢、性別、糖尿病の既往、eGFR、uACR、地域）で調整された事前指定のCox比例ハザード回帰モデルを用いて、生存時間分析（主要アウトカム、腎疾患進行アウトカム、心血管アウトカム、安全性アウトカム）におけるエンパグリフロジンとプラセボのハザード比を推定した。

eGFRの年間変化率に対するエンパグリフロジンの効果は、事前に指定した共有パラメータモデルを用いて評価した。

サブグループで観察されたエンパグリフロジンの比例効果（または差）の異質性の検定は、モデルに関連する交互作用項を含めることにより行った。

連続アウトカム（例：アルブミン尿）に対するエンパグリフロジンの効果は、事前に指定した混合モデル反復測定法を用いた。

完全な統計学的詳細は、以前に発表されたデータ解析計画書および主要報告に記載されている。

感度分析は、日本からの参加者でベースラインのeGFRとアルブミン尿が高いことを考慮した主要アウトカムの探索的モデリングが、事前に指定した共変量に加え、糖尿病の状態、eGFR/uACRのカテゴリー間での交互作用を含めて実施された。

本追加資料には、治験施設管理機関のスタッフからデータ完全性に関する懸念が提起されたことを受け、日本の2施設（無作為化参加者28名）のデータを除外して事後的に実施した感度分析が追加されている。

EMPA-KIDNEY試験における試験データの改ざんは、現場および中央の統計モニタリングで確認されなかったが、これらの施設のデータは販売承認申請から削除された。

結果：

2019年5月から2021年4月までに、6,609例の参加者が無作為化された。

地域別のベースライン特性は、補足表1に記載されている。

ヨーロッパ、北アメリカ、中国/マレーシアの合計5,997例の参加者と比較して、日本の612例の参加者は、糖尿病の既往がない割合が同程度（53％対54％）であったが、他のいくつかのベースライン特性では違いがあった（表1）。

日本の参加者は、平均年齢がやや高く（平均年齢65.3±12歳 vs 63.7±14歳）、女性の割合が低く（26％ vs 34％）、心血管疾患の既往が少なく（15％ vs 28％）、糸球体疾患の割合が高く（32％ vs 25％）、eGFRの平均値が高く（45.2±18.2 vs 36.5±13.8 mL/min/1.73m^２）、uACRの中央値［IQR］が高かった（683[293-1514] vs 290[40-1030]mg/g）。

全体（全地域）において、治験薬に対する忍容性は概して良好であった。

試験のほぼ中間点である12ヵ月時点において、自己申告による治験薬のアドヒアランスは各治療群で同等（エンパグリフロジン89.6％ vs. プラセボ90.3％）であり、中止の理由は別で報告されている。

中央値2.0年の追跡期間中、エンパグリフロジン投与群では主要複合アウトカムである「腎疾患の進行または心血管死」のリスクが28％減少した［HR 0.72（95％CI 0.64-0.82）; p<0.0001］。

糖尿病の状態（異質性p＝0.06）、eGFR（傾向p＝0.78）による主要なサブグループ解析では、相対的な効果は同様であったが、uACRレベルが高い患者では相対的な効果が大きい可能性が示唆された（傾向p＝0.02）。

また、事前に指定した４つの地域カテゴリー全体（ヨーロッパ、北アメリカ、中国/マレーシア）でも、ほぼ同様の効果が認められた（異質性p= 0.06；補足図1）。

事前に指定した地域別のeGFR年間変化率（総勾配）に対するエンパグリフロジンの効果は、地域間で一貫していることが示唆された（異質性p=0.21）が、北アメリカにおけるeGFR年間変化率（慢性勾配）の相対的減少はより大きいことが示唆された（異質性p=0.01；補足図2）。

Clin Exp Nephrol. 2024 Apr 20.

日本においても、治験薬に対する忍容性は良好であった。

12ヵ月時点において、自己申告による治験薬のアドヒアランスは、エンパグリフロジンが91.4％であったのに対し、プラセボは95.4％であった。

追跡期間の中央値は、日本で2.19年、日本以外の地域で1.95年であった。

日本以外の地域における主要アウトカムは、399例 vs 494例［HR 0.75 95％CI（0.66-0.86）］であったが、日本では33例 vs 64例［HR 0.49（95％CI 0.32-0.75）］であった（異質性p= 0.06、図1）。

主要アウトカムに対する相対効果の推定値は、ベースラインの糖尿病の状態、eGFR、アルブミン尿の日本以外の地域の参加者と日本の地域の参加者の差を考慮した感度分析（感度分析異質性p=0.08）、および製造販売承認申請から除外された2施設28例の参加者のデータを除外した感度分析でも、日本以外の地域の参加者と日本の地域の参加者で同程度であった（補足表3）。

Clin Exp Nephrol. 2024 Apr 20.

全体として、プラセボ群の患者のeGFRの年間低下率は概ね一定であった（全体でも日本でも）。

エンパグリフロジン群では、試験開始時に予想されたeGFRの急性低下（イニシャルディップ）が認められ（日本以外 -2.1mL/分/1.73m2、日本 -2.4mL/分/1.73m2、異質性p=0.50）、その後、年間eGFR低下率は慢性的に緩やかになった。

慢性eGFR勾配の相対差は、日本以外の地域では-49％（95％CI -58～-40％）であったのに対し、日本では-55％（95％CI -73～-37％、異質性p＝0.58、補足図3および4）であった。

経時的に平均した幾何平均uACRの差は、プラセボ群と比較してエンパグリフロジン群で-19％（95％CI -23～-15％）であり、その内訳は日本以外の地域で-18％（95％CI -23～-14％）、日本で-26％（95％CI -36～-14％）であった（異質性p＝0.24）。

Clin Exp Nephrol. 2024 Apr 20.

事前に規定した副次的アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果は、日本以外の地域と日本の地域を比較した解析（表2）を含め、参加者を異なる地域で比較した場合（補足表2）、ほぼ同様であった。

日本以外の地域と比較して、日本で募集された参加者における重篤な安全性転帰の絶対リスクは比較的低く、安全性プロファイルは試験全体の結果と一致していた（表2）。

考察：

幅広いeGFR、アルブミン尿レベル、CKDの原因を有する6,609例の患者が対象となったEMPA-KIDNEY集団において、エンパグリフロジンはプラセボと比較して腎疾患の進行または心血管死のリスクを28％低下させ、忍容性も良好であった。

本試験の特別な特徴は、日本から612例の参加者をリクルートしたことである。

この国は、他の多くの高所得国と比べて、試験への参加者が少なく、腎不全に進行する生涯リスクが高い国である。

地域間の比較はより限定的な検出力しか持たないが、このようなサブグループ解析では、ヨーロッパ、北アメリカ、中国/マレーシア、日本の患者において、相対的な有益性はほぼ同様であることが示唆された。

日本からの参加者と他の地域からの参加者を比較した探索的解析は、この所見と一致していた。

ベースラインのeGFRとアルブミン尿が日本より高いことを考慮した調整前後で、日本と日本以外の地域との間に差のある効果を示す強い統計的証拠はなかった。

しかし、統計的検出力はイベント数によって制限され、異質性の統計的検定に基づいて、日本の参加者における主要アウトカムに対する効果の最良推定値は、相対リスク28％減少という全体的推定値であると結論した。

以前のDAPA-CKD試験とCREDENCE試験のサブ解析では、日本からの参加者がそれぞれ244例と110例であった為、日本の参加者を他の地域の参加者とグループ化する必要があった。

このようなサブ解析の結果、SGLT2阻害薬の主要アウトカムに対する相対的な効果は、異なる地域の異なるタイプの参加者にかかわらず、ほぼ同様であった。

我々の報告結果は、これら他の2つのCKD臨床試験のデータと一致している。

3つの臨床試験すべてから得られた腎臓の転帰に対する効果は、共同メタアナリシスで統合されている。

我々は、このメタアナリシスから得られた全体的な相対リスクの減少が、地域に関係なく、CKD患者におけるSGLT2阻害薬の効果について現在最も信頼できる推定値であると結論づけた。

これらの解析は、その事後的／探索的な性質を考慮する必要がある。

EMPA-KIDNEY試験の主な限界は、心血管アウトカムの数が予想より少なかったことと、追跡期間が比較的短かったことである。

このことは、今後の腎臓内科臨床試験デザインにおいて、より大きなサンプルサイズを目指す必要性を浮き彫りにしている。

世界的に、複雑な研究ガバナンスと負担の大きい規制が、組織と業務の複雑化を引き起こし、試験コストの持続不可能な増大を招いている。

このような負担は、臨床研究者や患者の試験参加への消極的な姿勢の一因となり、大規模なリクルート能力を制限する可能性がある。

EMPA-KIDNEY試験の合理的なデザインは、このような傾向を逆転させることを目的としている。

我々は、重要で質の高いデータに焦点を当てたリスクベースのアプローチを用いた。

将来的には、日本慢性腎臓病データベースへのリンクを組み込んだ合理的な試験デザインによって、より長期的で低コストの腎臓転帰の追跡調査が促進される可能性もある。

要約すると、EMPA-KIDNEY試験の主な結論は、日本および日本以外の地域のCKD患者に外挿可能であり、正味の絶対的ベネフィットが実証されると結論づけるのが妥当である。

結論：

エンパグリフロジンは、CKD患者における「腎疾患の進行または心血管死」のリスクを安全に減少させ、その効果は日本の参加者においても一貫していた。

CKD患者を対象としたSGLT2阻害薬の年間eGFR低下率抑制の意義

やまちゃん — Sat, 24 Feb 2024 23:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37529652/ 　　　　　　

タイトル：EMPA-KIDNEY: expanding the range of kidney protection by SGLT2 inhibitors

＜概要（意訳）＞

EMPA-KIDNEY試験の主要評価項目は、「腎疾患の進行または心血管死の初回発現までの期間」であり、腎疾患の進行の定義は、「末期腎不全（維持透析の開始または腎移植の実施）、判定された腎疾患による死亡、無作為割付後のeGFR40％以上の持続的低下、eGFR 10　mL/min/1.73m^２未満の持続的低下」であった。

注目すべきは、eGFRの持続的低下の閾値が、DAPA-CKD試験で用いられた無作為割付後のeGFR 50％以上の持続的低下、eGFR 15mL/min/1.73m^２未満の持続的低下（末期腎不全の定義）と異なることである。

腎代替療法を考慮するためのeGFRの閾値としては、eGFR 15 mL/min/1.73m^２よりも10 mL/min/1.73m²の方がより適切である。

試験終了時、主要評価項目のイベントは、エンパグリフロジン群で432/3304例（13.1％）に発現したのに対し、プラセボ群で558/3305例（16.9％）に発現し、エンパグリフロジンの相対リスク減少率（RRR）は28％であった［HR 0.72（95％CI 0.64-0.82）、p＜0.001］。

注目すべきは、主要評価項目の「腎疾患の進行」にベネフィットが集中していたことである。

一方で、「心血管死亡率」は両群で低く、EMPA-KIDNEY試験のプラセボ群ではDAPA-CKD試験のプラセボ群より約21％低かった。

重要な副次評価項目の「全ての原因による入院」は、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、14％の相対リスク減少率（RRR）であった［HR 0.86（95％CI 0.78-0.95）、p=0.003］。

事前に規定されたサブグループにおいて、主要評価項目に対するベネフィットエンドは、糖尿病の有無、ベースラインのeGFR、年齢、性別、CKDの原因、ベースラインのCVDまたはRAS阻害薬の有無とは無関係に一貫していたが、ベースラインのUACRが若干影響し、UACR値が高いほどRRRが大きいことが示唆された（傾向p=0.02）。

UACRのサブグループにおける主要評価項目のハザード比が、1.01（0.66-1.55）であったことから、UACR＜30mg/gの患者にはベネフィットが認められなかったと解釈する人もいる。

しかし、後述するように、主要評価項目のイベント発生率の低さやプラセボ群の慢性eGFRスロープ（年間低下率）の遅さ（表1）によって評価すると、この群は低リスク群であった。

EMPA-KIDNEY試験は、事前に規定された有効性のベネフィットを理由とした早期中止基準を満たしたため、早期終了された。

その為、全追跡期間の中央値は約2.0年となり、先行のCREDENCE試験およびDAPA-CKD試験（いずれも2.6年）よりも短期間となった。

エンパグリフロジンに関連するベネフィットは、高リスクサブグループにおける差によってもたらされたため、試験の早期終了は低リスクサブグループにおけるイベントの差を検討する統計学的パワーが不足した可能性がある。

一旦、ベネフィットが示された後に試験を継続することは、倫理的に問題があったのだろう。

この点に関しては、慢性eGFRスロープ［すなわち、SGLT2阻害薬や他の腎保護薬で観察されるeGFRの初期、血行力学的、可逆的な低下を考慮しない（イニシャルディップ期間を除いた）eGFRスロープ］の方が、低リスク群における介入の影響をよりよく表すことができるかもしれない。

実際に、慢性eGFRスロープのデータから、エンパグリフロジンは全てのeGFRカテゴリー、UACRカテゴリー、糖尿病の有無にかかわらず、CKDの進行を遅延させることが示された。

具体的には、UACR＜30mg/gにおいて、エンパグリフロジン群とプラセボ群の慢性eGFRスロープの絶対差は0.78（0.32-1.23）mL/min/1.73m^２/yearであった（図2A）。

これは、エンパグリフロジン群はプラセボ群と比較して、慢性eGFRスロープ（年間低下率）を8倍遅延（図2B）させたことになる。

その結果、エンパグリフロジンに割り付けられた患者のうち、UACR＜30mg/gで慢性eGFRスロープが最も緩やかであった（図2C）。

したがって、SGLT2阻害薬による治療は、アルブミン尿の進展ステージが早ければ早いほど、EMPA-KIDNEY試験で観察された腎機能温存の結果は良好(エンパグリフロジンの年間eGFR低下率は-0.11)であった。

Clin Kidney J. 2023 Jun 16;16(8):1187-1198.

N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):117-127.（Supplementary Appendix）

ゆえに、アルブミン尿の程度に関係なく腎保護作用が示されたことは、アルブミン尿を発症することが知られている病態で正常アルブミン尿を理由に治療介入の延期、尿細管間質性腎疾患のようなアルブミン尿を呈さない頻度が高い病態で治療を開始しない理由にはならないというメッセージであろう。

CREDENCE試験もDAPA-CKD試験もUACR＜200mg/gの患者を登録しておらず、DAPA-CKD試験のポストホック解析ではUACRの閾値が1000 mg/gと3500 mg/gのデータしか得られないため、これらの結果はEMPA-KIDNEY試験の重要な貢献の一つである（表1）。

SGLT2阻害薬を早期に開始した方が良い結果が得られるという同じメッセージが、eGFRカテゴリー別のeGFRスロープのサブグループ解析でも示された（図3）。

慢性eGFRスロープ（イニシャルディップ期間を除いたeGFR年間低下率）は、ベースラインのeGFRに応じて、eGFR 10 mL/分/1.73m^２と定義される腎不全までの時間を推定することができた（図3A）。

エンパグリフロジンは、eGFRが20 mL/分/1.73m^２の時に開始した場合、腎不全、ひいては腎代替療法の必要性を1.9年、eGFRが85 mL/分/1.73m^２の時に開始した場合、26.6年遅延させることができる（図3B）及びC）。

血液透析の開始が1.9年遅れると、300回/例の血液透析セッションを回避することがで

き、それに伴う人的苦痛、医療費、輸送費、エネルギーと水の消費、プラスチック廃棄物

の発生を回避することができる（図3D）。

血液透析の開始が26.6年遅れると、4000回/例以上の血液透析セッションとそれに伴う影

響を回避できる可能性がある。

腎不全に至らない患者であっても、eGFRの低下は転帰やQOLの悪化、心血管疾患や死亡リスクの上昇と関連している。

特筆すべきは、SGLT2阻害薬は一度投与が開始されると、CKDランダム化比較試験（RCT）では腎代替療法開始まで継続投与されていることである。

Clin Kidney J. 2023 Jun 16;16(8):1187-1198.

慢性腎臓病患者におけるSGLT2阻害薬の効果に対する原発性腎疾患の影響

やまちゃん — Sun, 07 Jan 2024 03:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38061372/　　

タイトル：Impact of primary kidney disease on the effects of empagliflozin in patients with chronic kidney disease: secondary analyses of the EMPA-KIDNEY trial

＜概要（意訳）＞

目的：

SGLT2阻害薬は、当初、2型糖尿病患者の高血糖管理を目的に開発された。

慢性腎臓病（CKD）においては、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジンが、「心血管死または腎臓病の進行」による心腎複合一次アウトカムのリスクを減少させることが、いくつかの大規模なプラセボ対照試験で示されている。

これらの試験および他の大規模なSGLT2阻害薬試験のメタアナリシスでは、無作為化から「ベースラインから50％以上のeGFR持続的低下、末期腎不全（維持透析の開始または腎移植）、eGFR 10 mL/min/1.73m^２未満、または腎不全による死亡」の相対リスクが37％減少［RR 0.63（95％CI 0.58-0.69）］することが示された。

SGLT2阻害薬の効果は、高血糖がなければ糖尿に対する効果は減弱するにもかかわらず、糖尿病の有無にかかわらず同等であることが示唆された。

このメタ解析に貢献した2つの臨床試験（EMPA-KIDNEY試験およびDAPA-CKD試験）では、非糖尿病性の原発性腎疾患の参加者が含まれていた。

CKDの原因が非糖尿病である患者を対象とした476の「腎臓病の進行アウトカム」を含むこれら2つの試験の解析では、SGLT2阻害薬の相対的効果は、異なる原発性腎疾患の間で類似していることが報告された（異質性p値=0.67）。

このメタアナリシスでは、SGLT2阻害薬の「eGFR勾配、アルブミン尿、血圧、入院、安全性アウトカム、特定のベースライン特性に対する効果」の詳細は示されていない。

これらは、臨床医やガイドライン委員会が、特定の患者にSGLT2阻害薬を投与するタイミングを決定する際の参考情報とするために、しばしば望まれるものである。

EMPA-KIDNEY試験は、CKD患者6,609例を対象にエンパグリフロジンの効果を評価したもので、治験責任医師が報告した非糖尿病性の原発性腎疾患を有する患者の約3分の2を含む。

異なる病態生理を有する患者はSGLT2阻害薬に対する反応が異なる可能性があるため、CKDの異なる原発因子を有する患者間での効果を考慮することは重要である。

そこで我々は、EMPA-KIDNEY試験に参加した患者の内、異なるタイプの腎疾患を有する患者において、eGFR勾配に基づくアウトカムを用いて、腎臓のアウトカムに対するエンパグリフロジンの効果を評価することを本研究の目的とした。

また、その他の収集されたアウトカムで観察された効果に関する情報も提供し、追加分析については別の論文で紹介する。

方法：

EMPA-KIDNEY試験は、8カ国（カナダ、中国、ドイツ、イタリア、日本、マレーシア、英国、米国）の241施設で実施された。

対象は、18歳以上の患者で、人種調整した（CKD-EPI式で算出した）eGFRが20～45mL/分/1.73m^２未満（uACRのレベルに関係なし）、eGFRが45～90mL/分/1.73m^２未満で、スクリーニング時の尿中アルブミン/クレアチニン比（uACR）が200mg/g以上の患者も、適応と忍容性があれば、臨床的に適切な用量のRAS阻害薬（単剤）を処方されることを条件とした。

糖尿病はその有無に関わらず対象となり、多発性嚢胞腎は除外された唯一の原発性腎疾患であった。

過去3ヵ月以内にプレドニゾロン1日45mg以上（またはそれに相当するもの）を投与されていた患者、または免疫抑制剤を静脈内投与されていた患者は除外された。

同意の得られたすべての適格患者は、無作為化前の導入（run-in）期間に入り、1日1回投与のプラセボ錠を15週間投与された。

この間に、現地の治験責任医師がスクリーニングデータを検討し、現在のRAS阻害薬の使用を評価し、後の無作為化に参加可能な患者を選定した。

患者が報告した原発性腎疾患は、地元の主任研究者によって確認され、すべての患者は腎生検を受けたかどうかを尋ねられた。

試験期間中、患者に対する臨床責任は地元の医師にあった。

導入期間の終了後、意思のある適格患者は、中央分析と長期保存のために血液と尿の中央サンプルを採取され、最小化アルゴリズムを用いて、エンパグリフロジン群（10mgを1日1回経口投与）またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。

追跡調査（フォローアップ）の際、患者は腎臓の状態（透析治療または腎移植の有無）、試験薬のアドヒアランス（中止の理由）、併用薬の詳細に関する情報を提供した。

また、重篤な有害事象（およびプロトコールで指定された非重篤な有害事象）について構造化面接で質問され、血圧と体重の臨床測定を受け、クレアチニン、肝機能、カリウムの安全性評価のために採血され、地元の検査機関で分析された。

血液サンプルと、一部の来院時には尿サンプルも中央検査室に送られ、有効性分析（血清クレアチニンを含む）と保存が行われた。

事前に規定された主要アウトカムは、「腎臓病の進行または心血管死の複合アウトカムにおける初発までの期間」であった。

腎臓病の進行には、「末期腎不全（維持透析の開始または腎移植）、eGFR 10mL/分/1.73m²未満の低下、ベースラインから40％以上のeGFR持続的低下、または腎死（腎臓が原因による死亡）」が含まれた。

持続的の定義は、少なくとも30日の間隔をおいて2回連続して予定されたフォローアップ受診時に測定されたもの、または最後に予定されたフォローアップ受診時または死亡（または同意の撤回、追跡調査不能）前の最後に予定された受診時に測定されたものとした。

CKD-EPI式で算出したeGFRは、中央検査室での血清クレアチニン測定値が使用され、中央検査室での測定結果が欠落している場合は、地方検査室でのクレアチニン測定値が使用された。

「心不全による入院または心血管死、全ての原因による入院、全死亡」は、Hochbergステップアップ法で多重比較検定補正するよう事前に指定された「主要な副次的アウトカム」であった。

「腎臓病の進行」は、「二次アウトカム」であり、eGFRの年間変化率（慢性勾配と全勾配）の解析は「三次アウトカム」であった。

これらのeGFRアウトカムに関するさらなる探索的解析は事前に指定された。

重篤な急性腎障害は報告された有害事象に基づき、判定による確認の対象とした。

結果：

2019年5月15日から2021年4月16日の間に、6,609例の患者が無作為に割り付けられ、中央値2.0年（IQR 1.5-2.4）追跡された。

事前に指定した「原発性腎疾患のサブグループ（４つ）」には、「糖尿病性腎臓病」の2,057例（31.1％）、「高血圧性または再灌流性疾患」の1,445例（21.9％）、「糸球体疾患」の1,669例（25.3％）、「その他または原因不明」の1,438例（21.8％）が含まれていた（表1）。

「糸球体疾患」を有する参加者のうち、817例（49.0％）が「IgA腎症」、195例（11.7％）が「巣状糸球体硬化症」、657例（39.4％）が「その他の糸球体腎症」の糸球体疾患であった。

治験責任医師が確認した原発性腎疾患のより詳細なリストは付録（p11）に記載されている。

糸球体疾患のある患者は、他の腎疾患のある参加者よりも若く（平均年齢53.5歳［SD 13.6］）、糖尿病および心血管疾患の罹患割合が低かった（表1；付録p12）。

糸球体疾患を有する患者は、試験全体の平均eGFR 37.3 mL/分/1.73m^２、uACR中央値329mg/gに比べ、平均eGFR 42.4mL/分/1.73m^２、uACR中央値700mg/gも高かった。

糸球体疾患の患者1,669例中1312例（78.6％）が腎生検の既往を報告したのに対し、糖尿病性腎疾患の患者2,057例中136例（6.6％）、高血圧性または再灌流性疾患の患者1445例中184例（12.7％）、その他または診断不明の患者1438例中230例（16.0％）であった（表1；付録pp11、14）。

主要複合アウトカムである「腎臓病の進行または心血管死」は、エンパグリフロジン群では3,304例中432例（13.1％）、プラセボ群では3305例中558例（16.9％）に発生し、エンパグリフロジン群で38％の相対リスク減少（HR 0.72 [95％CI 0.64-0.82]）が示された。

主要複合アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果は、４つの主要な原発性腎疾患のカテゴリーで同様であった（異質性p=0.56）。

また、「末期腎不全、eGFR 10mL/分/1.73m²未満の低下、または腎死（異質性p=0.85）」と「ベースラインから40％以上のeGFR持続的低下（異質性p=0.49）」に対するエンパグリフロジンの効果においても、それぞれ、４つの主要な原発性腎疾患のカテゴリーで同様であった。

Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jan;12(1):51-60.

990の「主要複合アウトカム」の内、エンパグリフロジン群では3,304例中384例（11.6％）、プラセボ群では3,305例中504例（15.2％）に「腎疾患の進行アウトカム」が発生し、エンパグリフロジン群で39％の相対リスク減少（HR 0.71 [95％CI 0.62-0.81]）が示された。

この「腎疾患の進行アウトカム」に対するエンパグリフロジンの効果は、４つの主要な原発性腎疾患のカテゴリーで同様であった（異質性p=0.62；表2；図1）。

さらに検討した結果、「糸球体疾患のサブタイプ」における異質性は認められなかったが（p=0.25）、巣状糸球体硬化症の患者におけるアウトカムは30例のみであった（図1）。

Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jan;12(1):51-60.　

事前に指定された三次アウトカムの「eGFRの年間変化率」は、慢性勾配法（Chronic slope：イニシャルディップの影響を除き、無作為化2ヶ月後から最終フォローアップまでの期間）と全勾配法（Total slope：無作為化後から最終フォローアップまでの期間）を用いて算出し、

「原発性腎疾患のサブグループ（糖尿病性腎臓病、高血圧性または再灌流性疾患、糸球体疾患、その他または原因不明）」と「糸球体疾患（IgA腎症、巣状糸球体硬化症、その他の糸球体腎症）」における影響を検討した。

慢性勾配法で算出した「原発性腎疾患サブグループ」の「eGFRの年間変化率（左にプラセボとの絶対差、右にプラセボとの相対差を示す）」は、それぞれ、

・全体（All participants）：1.37 (1.16 to 1.59)、50% (42 to 58)

・糖尿病性腎臓病：1.65 (1.26 to 2.04)、59% (45 to 73)

・高血圧性または再灌流性疾患：1.36 (0.90 to 1.82)、62% (41 to 83)

・糸球体疾患：1.43 (0.99 to 1.87)、40% (28 to 52)

・その他または原因不明：0.95 (0.49 to 1.42)、42% (22 to 63)

となり、全体と原発性腎疾患サブグループ間で異質性は示されなかった（p=0.11）。

同様に、全勾配法を用いて算出した「eGFRの年間変化率」においても全体と原発性腎疾患サブグループ間で異質性は示されなかった（p=0.70）。

慢性勾配法で算出した「糸球体疾患サブグループ」の「eGFRの年間変化率（左にプラセボとの絶対差、右にプラセボとの相対差を示す）」は、それぞれ、

・全体（All participants）：1.37 (1.16 to 1.59)、50% (42 to 58)

・IgA腎症：1.78(1.13 to 2.44)、43% (27 to 59)

・巣状糸球体硬化症：0.73 (–0.56 to 2.02)、22% (16 to 60)

・その他の糸球体腎症：1.45 (0.73 to 2.17)、41% (21 to 62)

となり、全体と糸球体疾患サブグループ間で異質性は示されなかった（p=0.58）。

同様に、全勾配法を用いて算出した「eGFRの年間変化率」においても全体と糸球体疾患サブグループ間で異質性は示されなかった（p=0.54）。

Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jan;12(1):51-60.　

糖尿病の状態別［1型糖尿病（わずか68名）、2型糖尿病、非糖尿病］で検討した「eGFRの年間変化率（慢性勾配と全勾配）」に対するエンパグリフロジンの影響は、糖尿病状態に関係なく同様であった。

Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jan;12(1):51-60.　

原発性腎疾患における平均uACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）は、それぞれ、糖尿病性腎臓病の患者で251mg/g、高血圧性または再灌流性疾患の患者で110mg/g、糸球体疾患の患者で577mg/g、その他または原因不明の患者で126mg/gであった。

プラセボと比較したエンパグリフロジンの平均uACRの相対差は、それぞれ、糖尿病性腎臓病の患者で28％(21 to 34)、高血圧性または再灌流性疾患の患者で16％(7 to 25)、糸球体疾患の患者で15％(6 to 24)、その他または原因不明の患者で14％(4 to 23)であり、糖尿病性腎臓病の患者では、エンパグリフロジンの方がuACRをより低下させる傾向が示された（異質性p=0.050）。

プラセボと比較したエンパグリフロジンの平均収縮期血圧（SBP）の相対差は、それぞれ、糖尿病性腎臓病の患者で4.1 mmHg (2.9 to 5.3)、高血圧性または再灌流性疾患の患者で1.7 mmHg (0.2 to 3.1)、糸球体疾患の患者で2.2 mmHg (0.8 to 3.6)、その他または原因不明の患者で1.6 mmHg (0.2 to 3.1)であり、糖尿病性腎臓病の患者では、エンパグリフロジンの方がSBPの低下効果が大きかった（異質性p=0.023）

平均拡張期血圧（DBP）の相対差においては、原発性腎疾患サブグループ間で異質性は示されなかった（p=0.052）。

Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jan;12(1):51-60.　

全体として、エンパグリフロジンは重篤な急性腎障害のリスクに有意な影響を及ぼさず（HR 0.78 [95％CI 0.60-1.00]）、原発性腎疾患のサブグループ間で異質性は示されなかった（異質性p＝0.28；付録p17）。

ケトアシドーシスは、エンパグリフロジン群で6例（インスリン投与中5例、その内1例は1型糖尿病、1例は非糖尿病）、プラセボ群で1例に発生した。

下肢切断イベントは、エンパグリフロジン群で28件、プラセボ群で19件であった（その内、足指切断はエンパグリフロジ群で20件、プラセボ群で14件）。

これら2つの安全性アウトカムは、主に糖尿病性腎臓病の患者で発生し、それ以外の腎疾患を有する患者における影響については、事象が少なく信頼できる推定はできなかった。

重篤な尿路感染症、高カリウム血症、重篤または症候性脱水、重篤な低血糖（主に糖尿病性腎疾患を有する参加者において）、肝障害および骨折の発生率は、割り付けられた治療群間でほぼ同様であり、原発性腎疾患による所見の変化は認められなかった（付録pp.17-18）。

考察：

このEMPA-KIDNEY試験の二次分析では、進行リスクのあるCKDの非糖尿病患者を多く含んでおり、エンパグリフロジンは腎臓病の進行リスクを減少させ、異なる原発性腎疾患の患者においても全体と同程度の効果を示した。

eGFRの年間変化率を相対尺度で解析することにより、治療効果が異なるかどうかをさらに詳細に検討することが可能となった。

このような解析から、原発性腎疾患に関わらず、エンパグリフロジはeGFR年間低下速度を遅延させることが示唆された。

また、研究対象集団において一般的に安全であり、忍容性も良好であった。

EMPA-KIDNEY試験で観察されたSGLT2阻害薬の腎臓病進行抑制効果に及ぼす影響は、CKD患者を対象とした他のSGLT2阻害薬の大規模プラセボ対照試験で認められたものと同様である。

今回発表された解析では、糸球体疾患患者の2倍以上、IgA腎症患者の約3倍（糸球体疾患患者の約半数はアジア系人種）において、eGFR勾配（相対効果に重点を置いた新たな試み）、心血管アウトカム、入院、血圧、アルブミン尿、安全性に関する情報が含まれ、これまでのDAPA-CKDのデータに大幅な追加がなされた。

この解析には、糖尿病以外の慢性腎臓病、特に高血圧性疾患や再灌流性疾患を有する患者も多数含まれており、重要なことは、これまでSCORED試験のデータと心不全試験の解析に限られていた、uACRが200mg/g未満のCKD患者における利用可能な情報を拡大することである。

エンパグリフロジンの腎臓病進行に対する相対的効果は、原発性腎疾患に関わらず一貫しており、CKD進行の最終的な共通経路の概念を支持している。

SGLT2阻害薬は、求心性動脈緊張を亢進させることによって尿細管糸球体のフィードバックを回復または亢進させ、調節不全に陥った糸球体の血流動態を改善する。

臨床的には、SGLT2阻害薬の投与開始後にeGFRが急性に低下（イニシャルディップ）し、その後長期的にeGFRの低下が緩やかになる。

糸球体内圧の上昇とそれに伴う糸球体濾過量の過多は、ネフロン数が少ない場合を含め、多くの慢性腎臓病に共通する仮説である。

今回の結果は、腎尿細管における病態生理によって駆動される他の共通経路も示しているかもしれない。

SGLT2阻害薬は、グルコースとナトリウムの再吸収の減少を介して尿細管の仕事量と酸素消費量を減少させ、腎尿細管への酸素供給能力を増加させる。

このことは、アルブミン尿に対するより緩やかな効果から予測されるよりも、SGLT2阻害薬が腎臓病の進行に対してより大きな効果を示すことを説明するかもしれない。

この機序はメタアナリシスで観察された急性腎障害に対する有益な効果も説明できるかもしれない。

EMPA-KIDNEY試験のみでは、急性腎障害のリスクに対するエンパグリフロジンの有意な効果は認められなかったが、点推定値は、SGLT2阻害薬の13の大規模臨床試験約90,000例を対象としたメタアナリシスにおけるAKIリスクの23％の相対的低下と完全に一致した。

SGLT2阻害薬による長期的な腎保護に寄与するこれらのメカニズムおよびその他の提案されたメカニズムについては、本試験で保存された血液および尿サンプルとマルチオミクスアッセイ、腎MRIサブスタディを用いた今後の解析で検討する予定である。

SGLT2阻害薬によってリスクが中等度から大幅に減少したにもかかわらず、残存リスクは依然として残っており、CKDの進行を安全に遅延させることができる新たな介入法を特定し試験することは、依然として研究の優先事項であるため、これらの研究は重要である。

心血管アウトカムの解析は、おそらく低リスク集団の採用や、心血管リスクの低下に向かう経年的傾向のため、イベント数が予想より少なかったために制限された。

これはDAPA-CKD試験の特徴でもあり、糖尿病を伴わないCKD患者におけるSGLT2阻害薬の心血管系への影響には不確実性が残る。

EMPA-KIDNEY試験における収縮期血圧の全体的な群間差は-2.6mmHg（95％CI -3.3～-1.9）であり、CREDENCE試験の群間差-3.3mmHg（-3.9～-2.7）およびDAPA-CKD試験の群間差-2.9mmHg（-3.6～-2.3）と同様であった、

しかし、EMPA-KIDNEY試験では、糖尿病性腎臓病患者の収縮期血圧に対する効果は、他の原発性腎疾患の患者よりも大きい傾向があることが観察された。

エンパグリフロジンは一般的に忍容性が高く、全ての原因による入院のリスクを減少させた。

ケトアシドーシスのリスクは低く、主にベースライン時にインスリン投与を受けていた糖尿病患者においてであった。

下肢切断は、主に糖尿病性腎臓病を有する患者で発生した。

重篤な高カリウム血症に対する効果は、治療群間で有意な差はなかったが、点推定値は以前のメタアナリシスによる高カリウム血症リスクの17％の相対的低下と完全に一致した。

EMPA-KIDNEY試験、DAPA-CKD試験、およびその他の大規模試験から得られたこれらの解析結果は、SGLT2阻害薬が広く使用されることにより、原発性腎疾患に関わらず、腎不全の将来的な世界的負担が大幅に軽減されることを示唆している。

これらの分析結果や他の分析結果の一貫性により、CKD患者の簡単な臨床診療ガイドラインが可能となる。

これらの結果は、RAS阻害薬やミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の臨床試験が完了し、SGLT2阻害薬の重篤な副作用が稀と思われる糖尿病を伴わないCKD患者にとって特に重要である。

SGLT2阻害薬は多くのCKD患者にとっての標準治療薬の一部になるはずである。

EMPA-KIDNEY試験は、所見が広く一般化できるようにデザインされた。

また、進行リスクのあるCKD患者に対するSGLT2阻害薬の使用に関して、現在入手可能な最大の無作為化データを提供するものである。

発表された解析の主な長所は、治療効果を相対的な尺度で評価する新しい解析アプローチを用いた、統計学的に感度の高い様々なアプローチ（eGFR勾配解析）を用いた探索である。

絶対効果に基づく解析では、ベースラインの絶対リスクにおけるサブグループ間の差に加え、試験治療の相対効果における差も混同されるため、この方法により、より信頼性の高いサブグループ比較が可能となった。

報告された知見の一般化可能性（外的妥当性）の限界は、多発性嚢胞腎患者または腎移植患者が除外されていることである。

腎移植患者のデータは、Renal Lifecycle試験（NCT05374291）の結果が報告された時点で入手可能となる。

IgA腎症の患者は特に多かったが、他の特定の糸球体疾患の患者は比較的少なく、1型糖尿病の患者は僅か68例であった。

このため、このようなあまり研究されていないタイプの患者において、治療効果を直接評価するには限界があった。

もう一つの重要な限界は、追跡調査期間の中央値が比較的短いことである。

EMPA-KIDNEY試験に同意した患者は、無作為に割り付けられた試験薬による治療終了後、少なくとも2年間にわたって主要アウトカムを観察する試験終了後のフォローアップ段階に入った。

要約すると、進行リスクのあるCKD患者の幅広い集団において、エンパグリフロジンは腎臓病進行リスクとeGFR低下リスクを安全に減少させ、原発性腎疾患のサブグループ間で、ほぼ同程度の相対的効果を示した。

結論：

進行リスクのある幅広い慢性腎臓病患者において、エンパグリフロジンは腎疾患の進行リスクを減少させた。

相対的な効果量は、原発性腎疾患の原因に関わらず、ほぼ同様であり、SGLT2阻害薬は慢性腎疾患における腎不全リスクを最小化する標準治療薬として妥当な薬剤クラスであることが示唆された。