PubMed URL：　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40230182/　　　　　

タイトル： Chronic kidney disease risk assessment: Findings from backward-looking study using annual health check-up data in Japan

＜概要（意訳）＞

1. 序論(Introduction)

高齢化社会において医療費への懸念が高まっている。

末期腎不全(ESKD)患者の血液透析は、高額な費用と継続的なケアの必要性により、医療予算の圧迫に大きく寄与している。

腎疾患(KD)は代謝障害や心血管疾患を加速させる一方、慢性腎臓病(CKD)は発症時から合併症リスクを増加させ、ESKDへ進行する前の段階でもその影響は大きい。

性別、年齢、喫煙習慣に加えて、メタボリックシンドローム(MetS)はKDにおいて重要な役割を果たすことが知られている。

臨床研究の多くは、症状がより明確で臨床現場でのデータ収集が容易なMetSの進行段階にあるKD患者に焦点を当ててきたが、効果的な早期介入を実施するためには、MetSの初期段階におけるKDのリスク因子を理解することも重要である。

 

早期発見・介入の必要性

CKDの兆候を示す患者を早期に特定し、特定健診を含む介入を行うことは、CKD発症を予防する上で極めて重要である。

CKDのステージは、eGFRまたは尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR)によって決定される重症度に基づいて分類されており、特に疾患が進行した段階では腎障害が不可逆的となるため、早期介入が不可欠である。

MetSの定義と構成要素

MetSとは、生活習慣に関連する以下の4つの病態を指す:

肥満 – BMI、腹囲(WC)、内臓脂肪測定により診断

高血糖 – 糸球体血管損傷を引き起こし、腎濾過機能を低下させる

脂質異常症 – コレステロールとTGの上昇により血管壁への付着と動脈硬化に寄与

高血圧 – SBPで測定され、動脈硬化性変化を通じて腎障害に寄与

これらの因子は個別に、また相乗的にCKDリスクを増加させる。

研究の背景と必要性

年次健診を通じた腎機能の長期的変化を追跡する研究もあるが、多くは短期間の集中的検査に依存している。

さらに、MetSの診断基準は国によって異なり、CKD発症リスクは民族間で差があることが報告されている。

そのため、未だMetSを発症していない日本人の年次健診データを用いた、日本におけるKDメカニズムに関するさらなる研究が必要である。

 

本研究の目的

本研究は、健診データの分析を通じて日本人におけるMetS早期段階でのKDメカニズムに関する知見を得ることを目的とした。

目標は、人口アプローチとしての特定健診を通じて自治体の視点から、年次健診値に基づく高精度KD予測モデルを開発するための知識基盤を強化することであった。

また、以下の2つの交互作用を検証することで、MetS早期段階でのCKD発症メカニズムを解明することを目指した：

– 性別によってMetS因子の影響が異なるか（性別×MetS因子の交互作用）

– 肥満の有無によって他のMetS因子の影響が変わるか（肥満×他MetS因子の交互作用）

2. 方法(Methods)

2.1 データ

本研究は、国保データベース(KDB)を用いた後ろ向き研究としてデザインされた。

KDBには、自営業者、その家族、退職した成人の保険診療報酬請求データ(診断名と処方)および年次健康診断が含まれている。

CKD発症の定義

CKD発症は以下の2つのステージとして定義した:

• CKD発症：eGFR <60 mL/min/1.73m²
• ESKD発症：eGFR <15 mL/min/1.73m²

また、フォローアップ期間中に異なるCKDステージが発症する可能性を考慮し、以下の2つのシナリオを追加分析した:

• CKDステージ3b発症：eGFR <45 mL/min/1.73m²
• CKDステージ4発症：eGFR <30 mL/min/1.73m²

発症は、eGFRが各カットオフ値を初めて下回った時点と定義した。

 

研究対象者

佐賀県において2012年4月から2023年5月の間に少なくとも1回の健診を受けた40歳以上の被保険者191,408名のデータにアクセスし、観察期間中に2回以上のeGFR測定を受けた141,665名を本研究に含めた。

指標日は観察期間中に記録された初回健診の月と定義し、フォローアップ期間は観察期間内に記録された最終健診までの月数と定義した。

被験者は、初回健診前に各CKDステージのカットオフ値を満たしていた場合は除外され、ベースラインeGFR値に基づいて以下のように分類した:

• no-CKD (eGFR ≥60 mL/min/1.73m²)
• no-CKDステージ3b (eGFR ≥45 mL/min/1.73m²)
• no-CKDステージ4 (eGFR ≥30 mL/min/1.73m²)
• no-ESKD (eGFR ≥15 mL/min/1.73m²)

本研究はヘルシンキ宣言に従って実施され、多摩センター未来クリニック(承認番号2024002)の承認を得た。

2.2 モデル開発

統計ソフトウェアR (4.0.2)をデータ分析に使用した。

健診データ(eGFRを除く)の欠損値は、Expectation-Maximization with Bootstrappingアルゴリズムを用いた単一代入法により補完し、完全なデータセットを作成した。

予測変数の選択

MetS因子の予測変数として、ベースライン健診値に基づき以下を採用した:

• 肥満：BMI
• 高血糖：HbA1c
• 脂質異常症：TG
• 高血圧：SBP

これらは、肥満、高血糖、脂質異常症、高血圧という主要なMetSがすべてのCKDステージ発症に与える影響を評価するために選択された。

追加の予測変数として年齢と血清クレアチニン(SCr)を加えた。

モデルは性別ごとに別々に開発し、RのsurvivalパッケージでCox回帰分析を実施した。

 

生存時間の定義:

• 初回健診から各CKDステージ発症までの月数
• eGFRがカットオフ値を下回る月は線形補間で推定
• カットオフ値未達の場合は打ち切りとして処理

この方法により、ハザード比(HR)でMetS因子のリスクを評価した。

 

追加モデルによる検証

目的: 健診値を用いたCKD発症リスク評価の正確性を検証

検証方法（3つのモデル）:

1. 診断ベースモデル
   • 医療記録からの診断に基づくMetS因子
2. 検査値+薬剤ベースモデル
   • 検査値および薬剤使用に基づくMetS定義
3. 健診値ベースモデル（本研究の主要モデル）
   • 年次健診データのみ使用

データマッチング:

• 健診データと診療報酬請求データを統合
• マッチング枠：健診実施月とその前後1か月（計3か月間）
• 目的：参加者の健康状態傾向を適切に反映

追加変数（交絡因子の調整）

データマッチングにより、以下の重要な変数を解析に組み込みました：

1. 生活習慣

• 含まれる項目：飲酒習慣、喫煙習慣
• 臨床的意義：CKDリスクに影響する生活習慣要因を調整

2. 腎機能マーカー

• 含まれる項目：尿酸、尿蛋白レベル
• 臨床的意義：腎機能低下の早期指標として重要

3. 薬剤関連

• 含まれる項目：各種処方薬の使用状況
• 臨床的意義：
  • 基礎疾患の重症度を反映
  • 薬物療法による腎保護効果を評価
  • 特にSGLT2阻害薬、ARB、利尿薬などの影響を考慮

この手法の利点

1. 包括的な評価：健診データだけでは把握できない治療状況や生活習慣を含めた総合的なリスク評価が可能
2. バイアスの軽減：薬物治療による影響を適切に調整することで、MetS因子の真の影響を評価
3. 時間的整合性：3か月の時間枠により、健診時点の健康状態と医療介入の関連を適切に把握

 

CKD発症予測の検証

検証方法: 回帰分析

アウトカム: 3年後のeGFRレベル

予測変数: 各MetS因子

性別特異的モデル: 男女別々に作成

対象者の選定:

適格基準:

1. 複数の健診記録あり
2. 初回健診から3年後に健診記録あり
3. 3年後のeGFRが性別特異的平均の±3標準偏差内

最終サンプルサイズ:

• 男性：36,918名
• 女性：47,595名

2.3 モデル検証

CKDリスク予測モデルの評価には、3つの重要な統計指標を使用した。

1. ハザード比（HR）

• 意味：各変数（BMI、HbA1c、血圧など）がCKD発症リスクにどの程度影響するかを示す数値
• 評価方法：95%信頼区間とp値で統計的有意性を判定
• 解釈例：HR=1.156なら、その因子が1単位増加すると、CKDリスクが15.6%増加することを意味

2. 正規化ハザード比

• 意味：異なる単位の変数を標準化（標準偏差1単位あたり）して比較可能にした指標
• 評価方法：因子間の影響度の大きさを直接比較
• 解釈例：BMI（kg/m²単位）とHbA1c（%単位）など、異なる単位の因子の影響を公平に比較できる

3. C統計量

• 意味：モデル全体の予測精度（判別能力）を示す指標
• 評価基準：
  • 0.5 = 予測能力なし（コイン投げと同じ）
  • 0.7以上 = 臨床的に許容可能な精度
  • 0.8以上 = 優れた予測精度
  • 0.9以上 = 極めて高い予測精度

実践的な意味

これらの指標により、開発したCKD予測モデルが：

• どの因子が最も重要か（ハザード比）
• 因子間の相対的重要性（正規化HR）
• 全体としてどの程度正確に予測できるか（C統計量）

 

2.4 サブグループ分析

性別および内臓脂肪型肥満(VFO)の有無に基づくMetS因子のCKD発症への影響の違いを検討するため、サブグループ分析を実施した。

性別によるサブグループ

全サンプル(n=118,658)を女性(n=67,980)と男性(n=50,678)に分けて性別ベースのサブグループ分析を実施した。

VFOによるサブグループ

VFOの有無に基づくサブグループ分析では、健診時に測定された腹囲(WC)に基づいて個人をVFO陽性(WC:男性≥85 cm、女性≥90 cm)と陰性グループに分類し、各グループにおける高血糖、脂質異常症、高血圧のCKD発症リスクへの影響を評価した。

各サブグループのCox回帰からのHRを算出し、95%信頼区間(CI)およびWald検定によるp値に基づいて評価した。

3. 結果(Results)

3.1 健診データとCKDステージ発症

ベースラインでno-CKD (eGFR ≥60 mL/min/1.73m²)の118,658名およびno-ESKD (eGFR ≥15 mL/min/1.73m²)の141,526名から、平均73.5か月のフォローアップ期間中に、参加者1人あたり5.8回の健康診断を実施し、27,176名のCKD発症例と304名のESKD発症例を特定した

【表1の解説】CKD・ESKD発症のハザード比

主要な知見:

1. CKD発症グループ (eGFR <60 mL/min/1.73m²)
   • BMI: HR 1.013 (95% CI: 1.009-1.017) – BMIの増加はCKDリスクを増加
   • HbA1c: HR 1.156 (95% CI: 1.134-1.178) – 高血糖は最も強いリスク因子の一つ
   • TG: HR 1.139 (95% CI: 1.110-1.170) – 脂質異常症もリスク増加に寄与
   • SBP: HR 1.007 (95% CI: 1.006-1.008) – 高血圧もリスク因子
   • C統計量: 0.835 – 優れた予測精度
2. ESKD発症グループ (eGFR <15 mL/min/1.73m²)
   • BMI: HR 1.058 (95% CI: 1.022-1.094)
   • HbA1c: HR 1.402 (95% CI: 1.219-1.612) – より進行した段階でのリスクはさらに高い
   • TG: HR 1.789 (95% CI: 1.378-2.322) – 脂質異常症の影響がより顕著
   • SBP: HR 1.009 (95% CI: 1.003-1.016)
   • C統計量: 0.937 – 非常に高い予測精度

 

臨床的意義:

• すべてのMetS因子がCKDおよびESKDリスクを増加させることが明確に示された
• 疾患が進行するほど、MetS因子の影響がより顕著になる
• 正規化HRでも同様の傾向が観察され、標準偏差1単位あたりのリスク増加が確認された

【表2の解説】CKDステージ3b・4発症のハザード比

ベースラインでno-CKDステージ3b (eGFR ≥45 mL/min/1.73m²)の137,650名およびno-CKDステージ4 (eGFR ≥30 mL/min/1.73m²)の140,989名から、7,874名のCKDステージ3b発症例と1,726名のCKDステージ4発症例を特定した。

主要な知見:

1. CKDステージ3b発症 (eGFR <45 mL/min/1.73m²)
   • BMI: HR 1.022 (95% CI: 1.014-1.029)
   • HbA1c: HR 1.322 (95% CI: 1.282-1.364)
   • TG: HR 1.183 (95% CI: 1.125-1.244)
   • SBP: HR 1.012 (95% CI: 1.011-1.014)
   • C統計量: 0.906– 非常に高い予測精度
2. CKDステージ4発症 (eGFR <30 mL/min/1.73m²)
   • BMI: HR 1.022 (95% CI: 1.007-1.038)
   • HbA1c: HR 1.324 (95% CI: 1.244-1.410)
   • TG: HR 1.220 (95% CI: 1.095-1.359)
   • SBP: HR 1.017 (95% CI: 1.015-1.020)
   • C統計量: 0.942– 非常に高い予測精度

 

臨床的意義:

• 表1と表2の比較から、BMI、HbA1c、TGはCKDステージが進行するにつれてHRの増加がより強くなることが判明
• 日本では75歳以上の人口の40%以上がCKDステージ3a以上であり、ステージ3bおよびステージ4への進行を防ぐ早期介入が高齢者の健康プログラムにおいて極めて重要
• ステージ3bまたはステージ4への進行リスクが高い個人を特定する予測モデルの開発が可能

 

追加の健診項目とCKD発症

追加の健診項目は、CKD発症のHR増加を示した:

• 尿酸: HR 1.021
• 尿蛋白: HR 1.104
• 喫煙: HR 1.021

ESKD発症に対しては、より強い影響が見られた:

• 尿酸: HR 1.203
• 尿蛋白レベル: HR 2.316

これらの知見は、CKDリスクと尿蛋白(低下する腎機能を反映)および喫煙を結びつける先行報告と一致している。

男性では3年後のeGFRに対してHbA1c、TG、SBPが負の影響を示し、女性ではBMI、HbA1c、TG、SBPが負の影響を示した。

3.2 医療記録とCKDステージ発症

【表3の解説】医療記録に基づくMetS診断とCKD発症

MetS診断とCKD発症リスクの相関について、以下の疾患でHR増加が観察された:

• 高血圧: HR 1.149 (95% CI: 1.084-1.218)
• 高尿酸血症: HR 1.202 (95% CI: 1.140-1.268)
• 心疾患: HR 1.100 (95% CI: 1.037-1.167)

一方、脂質異常症ではHRの減少が認められた:

• 脂質異常症: HR 0.965 (95% CI: 0.938-0.991)

 

臨床的意義: この結果は、診断に基づくMetS定義では高血圧のみがCKDリスク増加と関連している一方、検査値と薬剤使用状況に基づく定義では、すべてのMetS因子がリスクを示すことを意味する。これは、検査値ベースの測定が診断ベースの定義よりもMetS影響をより正確に検出することを示唆している。

【表4の解説】健診値および処方情報に基づくMetS定義

健診値と薬剤使用状況に基づくMetS定義により、以下の因子がCKD発症リスク増加と関連することが確認された:

• 年齢: HR 1.073 (95% CI: 1.071-1.074)
• 内臓脂肪型肥満(VFO): HR 1.041 (95% CI: 1.014-1.068)
• 高血糖: HR 1.150 (95% CI: 1.115-1.186)
• 脂質異常症: HR 1.105 (95% CI: 1.078-1.133)
• 高血圧: HR 1.350 (95% CI: 1.315-1.386)
• SCr: HR 1,004,500 (95% CI: 840,620-1,200,328)

 

臨床的意義:

• 客観的な検査値を用いることで、疾患の発現が最小限の個人でもMetS因子によるCKDリスクを正確に評価できる
• 重度の疾患進行前にリスクの高い個人を早期に特定できる

 

薬剤とCKD発症

集約された薬剤変数でHRが増加:

• 糖尿病薬: HR 1.097
• 降圧薬: HR 1.146

個別の薬剤で増加したハザードは以下を含む:

• ビグアナイド: HR 1.196
• インスリン: HR 1.177
• ARB: HR 1.115
• 利尿薬: HR 1.438
• ベータ遮断薬: HR 1.286
• 血管拡張薬: HR 1.305

一方、SGLT2阻害薬はHRを減少させた:

• SGLT2阻害薬: HR 0.737

実診療への示唆: SGLT2阻害薬の保護効果は先行研究と一致しており、CKD進行リスクが高い患者への使用を支持する重要なエビデンスである。

3.3 変数間の交互作用

本研究では、性別やVFO（内臓脂肪型肥満）の有無によって、MetS因子のCKDリスクへの影響度が変わるかを検証した。

【図1の詳細解説】性別とMetS因子の交互作用

分析方法:
健診値と薬剤使用状況を用いたMetS定義によるサブグループ分析で、性別ごとのハザード比(HR)を比較した。

【図1の詳細解説】性別とMetS因子の交互作用

分析方法:
健診値と薬剤使用状況を用いたMetS定義によるサブグループ分析で、性別ごとのハザード比(HR)を比較した。

① 内臓脂肪型肥満(VFO)と性別の交互作用

ハザード比の結果:

女性のVFO影響: HR 1.067（95%信頼区間あり、p<0.05で統計的に有意）
→ 明確なCKDリスク増加を確認

男性のVFO影響: HR 1.023（p=0.23で統計的に有意ではない）
→ CKDリスク増加は認められず

性差の存在を確認:
VFOによるCKDリスク増加は、女性で有意だが男性では有意でない。

これは統計的交互作用が存在することを意味する。

メカニズムの解釈:

女性は一般的に体脂肪率が高いという体組成的特徴がある。

そのため、同じBMI値であっても女性の方が実際の体脂肪量が多くなる。

これにより内臓脂肪の蓄積がより顕著となり、結果としてCKDリスクが高くなると考えられる。

先行研究との整合性:
性別による体組成の違いがCKDリスクに影響することは、複数の疫学研究で報告されており、本研究の結果はこれらと一致している。

実践への示唆:

• 女性では特に腹囲(WC)管理が重要である
• 同じBMIでも女性の方がリスクが高いことを認識すべき
• 性別特異的なカットオフ値の設定を検討する価値がある

② 高血糖と性別の交互作用

ハザード比の結果:

男性の高血糖影響: HR 1.206
→ より強いCKDリスク増加を示した

女性の高血糖影響: HR 1.061
→ リスク増加はあるが、男性より小さい

性差の存在を確認:
高血糖によるCKDリスク増加は、男性で女性より約14%高い。

これも統計的交互作用が存在することを示している。

性差が生じるメカニズム:

この性差は以下のような段階的なメカニズムで説明できる。

Step 1: ホルモン環境の変化
男性は加齢とともにテストステロン欠乏症を発症しやすい。

これがインスリン感受性の低下を引き起こす。

Step 2: 血糖コントロールの悪化
インスリン抵抗性が増大することで、HbA1cが持続的に上昇し、糖尿病状態が長期化する。

Step 3: 腎障害の進行
慢性高血糖が持続すると、糸球体過剰濾過が起こり、最終的に糸球体硬化症へと進展する。これによりCKDリスクが増加する。

 

先行研究との整合性:
糖尿病の長期化がCKDリスクを増加させることは、DCCT/EDIC研究をはじめとする大規模臨床試験で確立されたエビデンスである。

実践への示唆:

• 男性ではHbA1c管理を最優先事項とすべきである
• 加齢男性のテストステロン値モニタリングも考慮に値する
• より厳格な血糖管理目標の設定を検討すべきである

③ 脂質異常症と性別の交互作用

ハザード比の結果:

男性の脂質異常症影響: HR 1.115
女性の脂質異常症影響: HR 1.078

両性でリスク増加を認める。男性でやや高い傾向があるが、統計的に有意な交互作用とは言えない程度の差である。

臨床的意義:

• 脂質異常症は性別に関わらずCKDリスク因子である
• 男女ともにTG（トリグリセライド）管理が重要
• 性別による介入戦略の大きな違いは不要

④ 高血圧と性別の交互作用

ハザード比の結果:

男性の高血圧影響: HR 1.372（強いリスク増加）
女性の高血圧影響: HR 1.284（強いリスク増加）

両性で強いリスク増加を認め、男性でやや高い傾向がある。

高血圧は性別に関わらず最も重要なCKDリスク因子の一つである。

臨床的意義:

• 高血圧管理はすべての患者で最優先課題である
• 男女ともに収縮期血圧(SBP)の厳格な管理が必要
• 降圧目標値の達成が腎保護に直結する

性別×MetS因子の交互作用：

本研究により、MetS因子と性別の間にCKD発症リスクにおける有意な統計的交互作用が確認された。

交互作用の臨床的意味:

統計的意味: 性別によってMetS因子のCKDリスクへの影響度が異なる

生物学的意味: 性別と代謝状態が組み合わさってリスクを修飾する

実践的意味: 性別を考慮した個別化介入が必要

主要な寄与因子の性差:

女性の場合、内臓脂肪型肥満(VFO)が主要リスク因子となる（HR 1.067で有意）。

一方、男性の場合は高血糖が主要リスク因子となる（HR 1.206で最も高い値）。

メカニズムの示唆:
性別と代謝状態が交互作用してCKDリスクを上昇させる。

これは、単純な足し算ではなく、掛け算的な効果があることを意味する。

【実践ポイント】性別を考慮した介入戦略

女性への介入優先順位:

1. 第一優先: 体重管理・腹囲管理（VFO対策）
2. 第二優先: 血糖・脂質・血圧管理
3. 総合的なMetS管理

男性への介入優先順位:

1. 第一優先: 血糖管理（HbA1c厳格コントロール）
2. 第二優先: 血圧管理
3. 第三優先: 体重・脂質管理

CKD予測モデル開発への示唆:

• 性別特異的なリスク因子を考慮すべき
• 性別ごとに異なる重み付けを設定
• パーソナライズド医療の実現に貢献

VFO(内臓脂肪型肥満)と他のMetS因子の交互作用

研究の背景

既存文献での議論:
肥満の影響について意見が分かれている。

1. 肥満独立説の立場:
   MetS状態に関係なく肥満はリスク因子であるとする考え方（Framingham研究など）
2. 代謝優位説の立場:
   代謝異常がBMIと独立してKDを誘発する可能性を示唆する考え方（CARDIA研究など）

本研究での検証:
BMIはすべてのCKDステージでHR増加を示したが、他のMetS因子（高血糖、脂質異常症、高血圧）がより優勢なCKD寄与因子として浮上した。

VFO有無別のMetS因子の影響

分析結果の詳細:

高血糖の影響:
VFO陽性群でHR 1.119、VFO陰性群でHR 1.186と、ほぼ類似した値を示した。

脂質異常症の影響:
VFO陽性群でHR 1.110、VFO陰性群でHR 1.098と、ほぼ類似した値を示した。

高血圧の影響:
VFO陽性群でHR 1.333、VFO陰性群でHR 1.341と、ほぼ類似した値を示した。

【重要な発見】統計的交互作用なし:

VFO（内臓脂肪型肥満）の有無にかかわらず、高血糖・脂質異常症・高血圧のCKDリスクへの影響は類似していた。

この結果が意味すること:

肥満がない状態（VFO陰性）であっても、高血糖・脂質異常・高血圧があればCKDリスクは同程度に増加する。

つまり、肥満による修飾効果（交互作用）は認められなかった。

臨床的意義の詳細解説

① 代謝異常と高血圧が肥満単独の影響を凌駕

重要な洞察:

従来の考え方では「肥満がCKDリスクを増加させる」と単純に捉えられていた。

しかし、本研究の発見により、代謝異常・高血圧の影響が肥満単独の影響を大きく上回ることが明らかになった。

これは、肥満がなくても代謝異常・高血圧があればリスクが高いことを意味する。

実例での理解:

例えばAさんというBMI 28の肥満の方がいて、代謝状態は正常だとする。

この場合CKDリスクは中等度である。

一方、BさんというBMI 22の標準体重の方がいて、高血糖と高血圧を持っているとする。この場合、Bさんの方がCKDリスクが高いのである。

つまり、Bさんは「痩せているから安心」というわけではない。これは臨床上、非常に重要な発見である。

② CKDリスク評価における複数MetS因子考慮の重要性

【実践ポイント】包括的評価の必要性

不十分なアプローチの例:
BMIだけをチェックして、正常であれば安心してしまう。

推奨されるアプローチ:
すべてのMetS因子を評価する。

具体的には、BMI + HbA1c + TG(トリグリセライド) + SBP(収縮期血圧)を総合的にリスク判定に用いる。

評価すべき4因子とその重要性:

肥満（測定指標: BMI、腹囲） – 重要度: 高い
体格と内臓脂肪の総合的な評価に使用する。

高血糖（測定指標: HbA1c） – 重要度: 非常に高い
糖代謝の長期的な状態を反映し、CKDリスクと強く関連する。

脂質異常（測定指標: TG） – 重要度: 非常に高い
脂質代謝異常の代表的指標であり、腎障害進行に影響する。

高血圧（測定指標: SBP） – 重要度: 最も高い
本研究で最もHRが高く、すべての患者で厳格な管理が必要。

③ 「痩せていても安心できない」というメッセージ

臨床現場でよくある誤解:

患者さんから「私は痩せているから大丈夫ですよね？」という質問を受けることがある。

しかし、本研究の知見によれば、痩せていても（VFO陰性でも）高血糖・脂質異常・高血圧があればCKDリスクは同程度に高いのである。

保健指導での活用:

• BMI正常でも安心させてはいけない
• 血糖・脂質・血圧の重要性を強調する必要がある
• 「見た目の肥満」だけでなく「代謝の健康」に注目すべきである

④ 多面的介入の必要性

効果的な介入戦略:

体重管理だけでは不十分である。

血糖管理、脂質管理、血圧管理をすべて同時に最適化する包括的アプローチが必要である。

優先順位の考え方:

第1位: 血圧管理
HRが最も高い値（1.333-1.341）を示しており、すべての患者で最優先課題となる。

第2位: 血糖管理
HRが高い値（1.119-1.186）を示しており、特に男性で重要である。

第3位: 脂質管理
HRの増加（1.098-1.110）が確認されており、無視できないリスク因子である。

第4位: 体重管理
他の因子と組み合わせることで効果を発揮する。単独では他因子ほど強い影響はない。

本研究の独自性

先行研究との違い:

対象者の違い:
先行研究は進行したMetS患者を対象としていたが、本研究は早期段階のMetSを対象とした。

評価項目の違い:
先行研究はCKD発症のみを評価していたが、本研究は複数のCKDステージを評価した。

交互作用の検討:
先行研究では限定的な検討にとどまっていたが、本研究では詳細な層別解析を実施した。

本研究の貢献:

• VFOと他MetS因子の交互作用を詳細に検証した
• 肥満の修飾効果がないことを実証した
• 代謝異常の独立した重要性を明確化した

まとめ：交互作用分析から得られた知見

3つの重要な発見:

発見1: 性別とMetS因子の交互作用

女性ではVFOが主要リスク因子となり、男性では高血糖が主要リスク因子となる。

このため、性別を考慮した介入戦略が必要である。

発見2: VFOと他MetS因子の交互作用

統計的交互作用は認められなかった。

つまり、肥満の有無に関わらず代謝異常がリスクを増加させる。

これは包括的評価の重要性を強調するものである。

発見3: 代謝異常の優位性

代謝異常・高血圧の影響が肥満単独の影響を上回る。

「痩せていても安心できない」ことが明確になり、多面的介入の必要性が示された。

実践への示唆:

これらの知見は、CKD予防戦略において、単一因子だけでなく複数のMetS因子を包括的に評価し、性別を考慮した個別化された介入を行うことの重要性を強く支持している。

特に重要なのは、「痩せているから安心」「肥満だから危険」という単純な二分法ではなく、各個人の代謝状態を総合的に評価することである。

BMI正常であっても高血糖・脂質異常・高血圧があればCKDリスクは高く、反対に肥満があっても代謝状態が良好であればリスクは相対的に低い可能性がある。

この理解に基づき、健康診断の結果を総合的に評価し、個々の患者に最適化された介入を提供することが、効果的なCKD予防につながると考えられる。

4. 考察(Discussion)

4.1 MetSとCKD/ESKD発症の関係

本研究は、自治体の観点からMetSの早期段階でのKDメカニズムに関する知見を得ることを目的とし、健診で測定された4つのMetS因子—BMI、TG、HbA1c、SBP—がCKD発症およびESKD発症のリスク増加と関連していることを実証した。

これらの知見は、これらの因子とCKD発症リスクの関係を同様に確立してきた先行研究と一致している。

年齢も各CKDステージの発症のリスク因子であることが確認され、これは先行研究と一致している。

さらに、SCr(モデルにコントロールとして含まれた)はHRの有意な増加と関連していた。これは、eGFRがSCrに基づいて計算されるため、生存時間との密接な関係によるものと考えられる。

 

中間ステージCKDにおけるMetS因子の影響

本研究は、MetS因子がCKDの中間ステージ、特にCKDステージ3bおよびステージ4でも腎機能障害と強く関連していることを示した。

さらに、表1と表2のHRの比較から、BMI、HbA1c、TGの増加がCKDステージの進行を促進することが明らかになった。

実践ポイント:

日本では75歳以上の人口の40%以上がCKDステージ3a以上であり、したがってCKDステージ3bおよびステージ4への進行を防ぐ早期介入が高齢者の健康プログラムにおいて極めて重要である。

これらの知見に基づいて、CKDステージ3bまたはステージ4への進行リスクが高い個人を特定するための予測モデルを開発することができる。

3年後のeGFR回帰係数は、男性のBMIを除くすべての変数、および女性のすべての変数で負の影響を示し、MetS因子が健診後数年にわたってKD進行に継続的に影響を与えることを確認した。

健診値と薬剤使用状況に基づくVFO(WCで測定)、高血糖、脂質異常症、高血圧のバイナリーMetS定義も、CKD発症リスクの上昇と関連していた。

 

薬剤の影響に関する考察

先行研究では、基礎病理学的状態と医療介入の影響を考慮するために、診断と薬剤使用状況を用いることが多く、糖尿病、高血糖、脂質異常症、高血圧、心不全の診断がCKD発症予測モデルに頻繁に組み込まれてきた。

薬剤分析では、SGLT2阻害薬を除き、糖尿病薬と降圧薬でCKDリスクが増加した。

これらの知見は、ARB、利尿薬、ビグアナイド、SGLT2阻害薬に関する先行研究と一致しており、予測モデルにおける薬剤変数が疾患重症度をコントロールするのに役立つことを示唆している。

本研究のデータは、尿酸および蛋白尿の上昇、喫煙、その他の健診パラメータでCKDおよびESKDリスクが増加することを確認した。

これらの知見は、CKDリスクと蛋白尿(腎機能低下を反映)および喫煙を結びつける先行報告と一致している。

【実践ポイント】エビデンスに基づく早期介入の重要性

本研究の結果は、MetS患者に関する既存の文献を支持し、以下を強調している:

1. 主要なMetS構成要素(肥満、高血糖、脂質異常症、高血圧)がすべてのCKDステージにわたってKDリスク増加に寄与すること
2. MetSを持つ個人の早期発見と介入がCKD発症の予防または遅延に役立つ重要性
3. 重度の基礎疾患を持つ患者のCKDリスクを軽減するため、薬剤効果を慎重に考慮する必要性

 

4.2 モデリングアプローチ

 

本研究では、年次健診値に基づくさまざまなステージでのCKD発症を予測するモデルのC統計量がすべて0.7を超えた。

この精度レベルは、月次フォローアップデータを用いて0.77のC統計量を達成した先行研究と同等である。

したがって、本研究のモデルは、頻度の低い健診データを使用しても先行研究と同様の精度を示し、予測モデルの頑健性を強化している。

 

診断ベースvs検査値ベースのMetS定義

診断ベースのMetS定義を使用した場合、高血圧のみがCKDリスク増加と関連していたが、健診値と薬剤使用状況を用いると、すべてのMetS因子でリスクが明らかになった。

これは、BMI、TG、HbA1c、SBPがCKDステージ全体で観察された影響と一致しており、検査値ベースの測定が診断ベースの定義よりもMetS影響をより正確に検出することを示唆している。

糖尿病と脂質異常症をCKD予測因子として特定した先行研究とは異なり、本研究ではMetS診断のみを用いた場合、リスク増加は認められなかった。

この不一致は、本研究が進行度の低いMetSを持つ個人を含んでいることに起因すると考えられる。

疾患の存在が必ずしも重症度を示すわけではなく、これは、より重度の発現に焦点を当てた先行研究とは異なる。

様々なMetS重症度にわたってCKDリスクを評価する場合、疾患発現の考慮が不可欠である。

 

アルブミン尿の欠如と今後の展望

先行研究とは異なり、本研究の分析には、日常的な健診データにアルブミン尿測定が含まれていなかった。

これは、確立された腎機能マーカーであるアルブミン尿を組み込むことで予測力を高めることができることを示唆しており、今後のCKDモデルはこの測定を含めるべきである。

本研究の結果は、年次健診データがMetS因子のCKD発症リスクへの寄与を捉える信頼できる情報源であることを示している。

診断ではなく客観的な検査値を採用することで、疾患の発現が最小限の個人でもMetS因子によるCKD発症リスクを正確に評価できるだけでなく、重度の疾患進行が起こる前にリスクの高い個人を早期に特定することができる。

4.3 CKD発症リスクにおけるMetS因子に対する性差

VFOの影響によるHR増加は女性でより顕著であり、3年後のeGFR係数は男性のBMIを除くすべての変数で負の影響を示した。

これは、肥満による女性のCKDリスクが高いことを示唆しており、体組成の性差によって説明できる可能性が高い。

女性は一般的に体脂肪率が高く、同じBMIでも女性の方が体脂肪が多いため、CKDリスクが高くなる。

逆に、高血糖は男性でCKDリスクをより有意に増加させた。

この性差は糖尿病状態の持続期間に関連する可能性があり、男性は加齢とともにテストステロン欠乏症になりやすく、HbA1cの持続的上昇につながる。

報告によれば、糖尿病の長期化はCKDリスクを増加させるため、男性は慢性高血糖による腎障害を受けやすい可能性がある。

性別とCKD発症リスクの交互作用

本研究では、MetS因子と性別の間にCKD発症リスクにおける有意な交互作用を特定した。女性ではVFO、男性では高血糖が主要な寄与因子として浮上し、性別と代謝状態が相互作用してCKDリスクを上昇させるメカニズムを示唆している。

したがって、CKD予測モデルを開発する際には、性別特異的なリスク因子を考慮すべきである。

4.4 VFOと他のMetS因子のCKD発症リスクにおける交互作用

BMIはすべてのCKDステージでHR増加を示したが、他のMetS因子がより優勢なCKD寄与因子として浮上した。

文献では肥満の影響について意見が分かれており、一部の研究ではMetS状態に関係なくリスク因子としているが、他の研究では代謝異常がBMIと独立してKDを誘発する可能性を示唆している。

本研究の分析では、代謝異常と高血圧が肥満単独の影響を凌駕する可能性があることが示され、CKDリスク評価における複数のMetS因子の考慮の重要性を強調している。

 

4.5 研究の限界

本研究はMetSの早期段階でのKDメカニズムに関する知見を提供するが、いくつかの限界が存在する:

1. 一般化可能性の限界: KDBは地方自治体により管理されており、日本の人口よりも高齢者の割合が高いため、日本人口全体への一般化可能性は限られる可能性がある
2. 定義の問題: 本研究では、3か月の枠内で診療報酬請求データとマッチングした初回健診データを使用し、この枠外の診療報酬請求データは分析から除外された。また、観察期間中に健診を受けなかった者を含めることができなかった
3. バイアスの可能性: 健康状態に注意を払わない可能性がある者が含まれておらず、脱落バイアスや選択バイアスが発生した可能性があり、結果の過大評価につながる可能性がある
4. 時間依存変数の未使用: 時間依存変数を使用しなかったため、不死期間バイアスおよび保証期間バイアスが生じる可能性がある。ただし、人口アプローチとしての特定健診の観点から、SHG受診者は通常、単年度の健診結果に基づいて選択されるため、本研究では初回健診結果のみを用いた生存分析を実施した
5. COVID-19の影響: データの制限により、COVID-19が腎機能に与える影響を評価できなかった。パンデミックが始まった2020年度のKDBでは関連する診療報酬請求が検出不可能であり、COVID-19感染により腎機能が損なわれた個人が含まれている可能性がある

5. 結論(Conclusion)

CKDは、効果的なリスク評価のためにMetS因子の包括的評価を必要とする多面的な病態である。

本研究は以下を明らかにした:

1. MetS因子がすべてのCKDステージにわたってKDに一貫して影響すること
2. 軽度または未診断のMetSを持つ個人でも、年次健診データを利用してCKD発症リスクを評価することが有効であること
3. 性別によるリスクの違いに関する知見は、MetSとCKD進行の複雑な相互作用に関する新たな洞察を提供すること

これらの結果は、個別化された早期介入戦略とリスク評価モデルの開発に重要な意義を持ち、日本の健診システムの枠組み内でのCKD予防を強化する可能性がある。

今後の研究への示唆

今後の研究では、以下を目指すべきである:

• これらの知見を多様な集団で検証すること
• リスク評価モデルに基づく早期介入の長期的影響を探索すること
• 複数のCKDステージを考慮したリスク評価アプローチの臨床実装を進めること

 

【実践ポイント】超高齢社会における糖尿病ケアへの示唆

本研究は、人口高齢化が急速に進む日本において、SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の処方率が新たなエビデンスに従って着実に増加していることを示した。

本研究の知見は、今後の超高齢社会時代における糖尿病ケアに貴重な洞察を提供する可能性がある。

評価期間中に打ち切りイベントに達した研究参加者、および評価期間中にeGFR測定が少なくとも2回以上かつ6か月ごとに1回以上行われなかった参加者は解析から除外した。本研究では、1年間の低下速度を主要な曝露として考慮した。

KDIGO CKDガイドラインで推奨されているように、我々は主に日本人集団に最も適した推算式を使用した。共変量の定義は補足方法に記載されている。

 

追跡と打ち切りイベント

CKD-JAC研究は2007年4月から2008年12月に参加者登録を開始し、2018年6月30日まで追跡した。

心血管疾患（CVD）イベント、全死因死亡、KFRTを記録した。

追跡は、死亡、KFRT、他施設への転院、研究参加拒否、または管理上の打ち切り（1施設では2013年3月31日、その他では2018年6月30日）で打ち切られた。

KRTを開始した参加者については、KRT開始前6か月以内に測定された最後の利用可能なeGFR値を特定した。

 

統計解析

eGFR低下速度は、非構造化分散共分散行列、ランダム切片、および各個人のランダム傾きを用いた線形混合モデルで推定した。

また、最小二乗法を用いてeGFR低下速度を推定した。さらに、別の代理エンドポイントとして、eGFRのパーセント低下も使用した。

記述データは、正規分布の連続変数については平均±標準偏差、非正規分布の連続変数については中央値［四分位範囲（IQR）］で表現した。

参加者は1年間のeGFR低下速度に基づいて四分位に分けられた：<-3.7 ml/min/1.73 m²/年；-3.7～-1.8 ml/min/1.73 m²/年；-1.8～0 ml/min/1.73 m²/年；>0 ml/min/1.73 m²/年。

全コホートのイベントフリー生存率は累積発生関数を用いて計算した。

Cox比例ハザードモデルは、年齢、性別、ベースラインeGFR、収縮期血圧、CVD歴、喫煙状況、総コレステロールで調整し、施設で層別化した。

感度分析として、同じ変数で調整したFine-Grayモデルを採用した。

いくつかの追加解析を実施し、その詳細は補足方法に記載した。

 

結果（Results）

全コホートのベースライン特性と腎転帰

より進行したCKDの患者は高齢で、尿中アルブミン・クレアチニン比（UACR）と血圧が高く、糖尿病を有する可能性が高かった（表S1）。

CKD-JAC研究の全2,966名の参加者のうち、1,097名がKRTを開始した。

KFRTの発生率とeGFRの30％低下とKFRTの複合発生率は、ベースラインのCKDステージが高いほど増加した（図S1および表S2）。

しかし、ステージ5 CKDの465名の患者でも、1年以内にKRTを開始したのは85名（18％）のみで、2年以内にKRTを開始したのは173名（37％）であった。

KFRTを発症した1,097名の患者のうち、790名でKRT開始前6か月以内に記録された最後のeGFR値は中央値［IQR］5.2［4.8-7.2］ml/min/1.73 m²であった。

 

1年評価期間の研究参加者のベースライン特性

1年間のeGFR低下速度解析に含まれた2,713名の参加者のうち、25％が急速なeGFR低下（低下速度<-3.7 ml/min/1.73 m²/年）を示し、26％が正の変化（低下速度≥0 ml/min/1.73 m²/年）を示し、残りの49％が1年評価期間にわたってより緩徐な低下を示した（表1）。

急速なeGFR低下を示した個人は、より緩徐な低下または正の傾きを示した人と比較して、より悪いリスクプロファイル（アルブミン尿の有病率が高い、CVD歴、現在の喫煙状況、腎疾患の原因としての糖尿病、血圧管理不良）を有する傾向があった。

急速なeGFR低下を示した患者は、より頻繁なeGFR測定を受けていた。

 

推算糸球体濾過量の低下速度

混合効果モデルで推定された1年間の評価期間にわたる平均eGFR低下速度は-1.80±4.40 ml/min/1.73 m²/年であった。

推定方法に関わらず、評価期間が長くなるほど低下速度の分布は狭くなった（図S2）。

 

推算糸球体濾過量低下速度とその後の腎代替療法を伴う腎不全との関連

【表2の臨床的解釈】

表2は、異なる評価期間とCKDステージにおけるeGFR低下速度とその後のKFRTとの関連を示している。

0.5年、1年、2年の評価期間終了後の追跡期間中央値は、それぞれ5.1［2.5-9.3］、5.0［2.4-8.9］、4.9［2.1-8.0］年であった。

各評価期間において、1,051名、985名、794名の患者がKFRTを発症し、210名、201名、171名が死亡し、444名、406名、301名が追跡不能となった。

 

重要な知見：

1. 全体的な関連性：年間1 ml/min/1.73 m²のeGFR低下速度の緩徐化は、調整後のKFRTリスクの低下と関連
   • 0.5年評価：HR 0.92（0.90-0.93）
   • 1年評価：HR 0.86（0.85-0.87）
   • 2年評価：HR 0.66（0.64-0.68）
2. CKDステージ別の影響（1年評価）：
   • ステージ3：HR 0.89（0.87-0.91）
   • ステージ4：HR 0.82（0.80-0.84）
   • ステージ5：HR 0.81（0.76-0.87）

1. 評価期間の影響：評価期間が長いほど、関連性が強くなる

これらの関連は、UACRをモデルに追加した場合わずかに減少したが、UACR倍数変化を追加した場合も大部分一貫していた（表S3）。

最小二乗法でeGFRを計算した場合、またはFine-Grayモデルを使用した場合も、同様の関連が得られた（図S3）。

探索的解析では、>7回/年の測定を有する患者（1年および2年評価期間でN=1,227および1,045）において、eGFR測定頻度をランダムに減少させた後もeGFR低下速度とその後のKFRTとの関連が変化するかどうかを検討した（表S4）。

結果は測定頻度に関わらず一貫していた。

 

【図2の臨床的解釈】

制限付き3次スプライン解析により、全集団（図2A）および各CKDステージサブグループ（図2B-D）においてeGFRとその後のKFRTとの間に線形関係が示された。

eGFR低下速度は一貫してKFRTと関連していたが、評価期間が短くなるほど関連は弱まった（図S4）。

特に注目すべきは、CKDステージが進行するほど、eGFR低下速度の変化に対するKFRTリスクの変化が大きくなることである。

これは、進行期CKD患者において、わずかなeGFR低下速度の改善でも臨床的に重要な影響を持つ可能性を示唆している。

層別解析

【図3の臨床的解釈】

層別解析により、検討したすべてのサブグループでeGFR低下の緩徐化がより低いKFRTリスクと関連していることが明らかになった。

関連の大きさの差は小さく、臨床的に意味のあるものではなかった。

主要なサブグループ解析結果（1年評価）：

1. UACR別（P for interaction <0.001）：
   • <300 mg/gCr：HR 0.88（0.83-0.93）
   • 300-1000 mg/gCr：HR 0.90（0.87-0.92）
   • 1000 mg/gCr：HR 0.84（0.82-0.87）
2. 糖尿病の有無（P for interaction <0.001）：
   • 糖尿病あり：HR 0.81（0.79-0.84）
   • 糖尿病なし：HR 0.87（0.86-0.89）
3. 腎疾患別（P for interaction <0.001）：
   • 慢性糸球体腎炎：HR 0.88（0.86-0.90）
   • 糖尿病性腎症：HR 0.80（0.77-0.83）
   • 腎硬化症：HR 0.84（0.80-0.88）
   • その他：HR 0.80（0.74-0.86）

0.5年および2年の低下速度評価期間での層別解析でも同様の結果が得られた（図S4およびS5）。

異なる評価期間とCKDステージにおける臨床的に意義のあるeGFR低下速度の減速度の推定

【図4の詳細な臨床的解釈】

次に、異なる評価期間とCKDステージにおいて、その後のKFRTリスクの20％低下（HR 0.8）と関連するeGFR低下の減速度を推定した。

図4A：HR 0.8と関連するeGFR低下の減速度

全コホートでは、0.5年、1年、2年にわたって2.58（2.23-3.05）、1.49（1.36-1.65）、0.53（0.49-0.57）ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化が、その後のKFRTリスクの20％低下と関連していた。

 

1年評価期間での必要な減速度（CKDステージ別）：

• CKDステージ3：1.88（1.57-2.35）ml/min/1.73 m²/年
• CKDステージ4：1.11（0.98-1.29）ml/min/1.73 m²/年
• CKDステージ5：1.07（0.80-1.65）ml/min/1.73 m²/年

 

図4B：HR 0.7（30％リスク低下）と関連するeGFR低下の減速度

低下速度に関連した30％低いリスクの結果も提供されている。

すなわち、0.85 ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化が、その後のKFRTリスクの30％低下と関連していた。

推定されたeGFR低下の減速度は、その後のKFRTのHRに対してプロットされている（図S6）。

 

臨床的意義： これらの結果は、進行期CKD患者では、より小さなeGFR低下速度の改善でも臨床的に意義のある腎転帰の改善と関連することを示している。

これは、新規治療薬の効果判定において、CKDステージに応じた異なる基準を設定する必要性を示唆している。

eGFR低下速度とeGFRパーセント低下の比較

【表3の詳細な臨床的解釈】

最後に、KFRTの代理エンドポイントとしてのeGFR低下速度とeGFRパーセント低下の妥当性を比較した。

主要な知見：

1. 全体的な関連性：両代理エンドポイントともその後のKFRTリスクと強く関連していたが、関連の大きさは各代理エンドポイントでCKDステージと評価期間により異なった。
2. CKDステージの影響の相違：
   • eGFR低下速度：CKDステージが高いほど、KFRTとの関連が顕著
     • 1年評価でのeGFR低下速度-5 ml/min/1.73 m²/年のHR：
       • ステージ3：1.9（1.6-2.2）
       • ステージ4：2.9（2.4-3.4）
       • ステージ5：3.9（2.5-6.1）
   • eGFR 30％低下：CKDステージが高いほど、KFRTとの関連が減弱
     • 1年評価での>30％低下のHR：
       • ステージ3：3.6（2.5-5.2）
       • ステージ4：3.6（2.9-4.5）
       • ステージ5：2.5（1.8-3.3）
3. 臨床的示唆：
   • 進行期CKDでは、eGFR低下速度がパーセント低下よりも優れた代理エンドポイントとなる可能性
   • 早期CKDでは、両指標とも有用だが、異なる特性を持つ

考察（Discussion）

CKDステージ3-5の日本人患者2,966名を登録したCKD-JAC研究のこの前向きコホートにおいて、我々はeGFR低下速度がKFRTの強力な予測因子であることを確認し、代理エンドポイントとしての使用の可能性を支持した。

我々の結果は、主に欧米コホートを含むCKD-PC研究の知見を、アジアのCKD集団に拡張し、異なる人種と地域にわたるeGFR低下速度の妥当性の一般化可能性を支持している。さらに、我々はCKDステージ3の個人だけでなく、CKDステージ4および5の個人においても、eGFR低下速度とその後のKFRTリスクとの強い関連を見出した。

eGFR低下速度とKFRTリスクの全体的な関連は、eGFR低下速度がより短い間隔で評価された場合に減弱したが、解析がCKDステージ4および5の患者に限定された場合でも、eGFR低下速度はKFRTリスク予測に有用であると思われた。

これらの知見は、CKD患者、特により進行したCKDを有する患者における将来の臨床試験デザインに貴重な洞察を提供する。

 

CKD-PCの以前の解析では、2年間にわたる0.75 ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化が、その後のKFRTリスクの30％低下と関連していた。

CKD-JAC研究の現在の解析では、2年間にわたってeGFR低下速度を推定した場合、0.85 ml/min/1.73 m²/年のeGFR低下の緩徐化がその後のKFRTリスクの30％低下と関連していた。

これらの知見は、eGFR低下速度とKFRTリスクとの関連がCKD-PCの参加者とCKD-JAC研究の参加者で同様の大きさであることを示唆しており、異なる人種集団における代理エンドポイントとしてのeGFR低下速度の可能性を支持している。

 

代理エンドポイントとしてのeGFR低下速度の妥当性は、主に軽度から中等度のCKD（eGFR > 30 ml/min/1.73 m²）患者で調査されてきた。

しかし、最近では、CKDステージ4または5の患者を含む臨床試験が増加している。

ステージ4 CKDの患者におけるダパグリフロジン使用のサブ解析では、ハードアウトカムに有意差は観察されなかったものの、eGFR低下速度に有意差があった。

これは、進行したCKD集団においても統計的検出力を高めるためのeGFR低下速度の有用性を強調し、観察期間と参加者数を最小限に抑えることによる効率的な試験デザインの可能性を浮き彫りにしている。

 

効率的な臨床試験デザインのためには、研究集団における代理エンドポイントの発生率を考慮することも重要である。

ステージ4 CKD患者における2年以内のKFRTの低い発生率を考えると、KFRTの代わりにeGFR低下速度を使用することは合理的なアプローチかもしれない。

対照的に、CKD-JAC研究で約40％が2年以内にKFRTに達したステージ5 CKD患者では、eGFR低下速度よりもKFRT単独またはKFRTとeGFRの30％低下の複合が実行可能である。

しかし、1年の観察期間で臨床試験を設計する場合、KFRTと30％eGFR低下の複合はより低い発生率で発生し、eGFR低下速度が依然として合理的なエンドポイントとして機能する可能性がある。

CKDステージに関わらず、eGFRとKFRTとの関連は評価期間が短くなるにつれて減少した。

しかし、eGFR低下速度とその後のKFRTとの関連は後期CKDステージの患者で顕著であったのに対し、>30％または>40％のeGFR低下では関連が減弱したことは注目に値する。これは、この設定において>30％または>40％のeGFR低下よりもeGFR低下速度の潜在的な利点をさらに支持する可能性がある。

CKDステージ全体でのeGFR低下速度とeGFRパーセント低下の優位性を決定するには、無作為化臨床試験のデータを使用したさらなる研究が必要である。

進行したCKDの代理としてeGFR低下速度を使用する妥当性は、eGFR低下速度とKRT開始時のeGFRの地域差の影響を受ける可能性がある。

日本と台湾では、KRT開始時の平均eGFRは約5-6 ml/min/1.73 m²であるが、米国では10 ml/min/1.73 m²を超えており、これはうっ血性心不全の発生率が高いことが原因と考えられる。

同様に、ヨーロッパとカナダでは、KRTは比較的高いeGFRで開始される傾向がある。

これらの変動は、我々の研究の外的妥当性に制限を課している。

しかし、最近の心不全治療の劇的な進歩により、将来的により低いeGFRでKRTを開始する方向にシフトする可能性がある。

そのようなシフトが起こった場合、進行したCKDにおけるeGFR低下速度の有用性を調査するこの研究の意義は、日本を超えて国際的価値を提供する可能性がある。

 

最近、新しい代理エンドポイントとしてUACRの変化を使用することへの関心が高まっている。

しかし、UACR変化の代理性の妥当性は、低アルブミン尿の患者では限定的である。

我々は、そのような患者においても、eGFR低下速度が有効な代理エンドポイントとして機能することを実証した。

さらに、eGFR低下速度とKFRTとの関連は、同じ評価期間にわたるUACRの変化で調整した後も持続した。

総合すると、我々の結果は、UACRよりもeGFR低下速度が優れている腎疾患進行のエンドポイントの階層を支持している。

eGFR低下速度とUACR変化の組み合わせがKFRTのより信頼できる代理として機能できるかどうかを調査するには、さらなる研究が必要である。

 

研究の制限事項

いくつかの制限事項を認識すべきである。

第一に、この観察研究は特定の治療介入後の変化を検討しておらず、異なる治療群間でeGFR低下速度を比較していない。

さらに、この研究では異なる治療反応や治療の急性および慢性効果を考慮していない。

したがって、これらの結果を臨床試験に変換する際には慎重になるべきである。

第二に、限られたサンプルサイズに加えて、この研究には日本人CKD患者のみが含まれており、参加者の大部分は専門医認定腎臓内科医からケアを受けていたため、結果の一般化可能性が制限される可能性がある。

第三に、6か月ごとのeGFR測定を有する患者に解析を限定し、評価期間中に打ち切られた患者を除外したことにより、潜在的な選択バイアスが発生した可能性がある。

もう一つの潜在的バイアスは、臨床状況に影響される可能性があるeGFR測定頻度であった。

しかし、結果は測定頻度に関わらず評価期間全体で大部分一貫していた。

 

結論

結論として、我々は日本人CKD患者においてCKDステージ全体でeGFR低下速度とKFRTリスクとの強い関連を実証した。

我々の結果は、アジアのCKD患者だけでなく、より進行したCKDを有する患者にもeGFR低下速度の代理性を外挿している。

我々の結果はまた、eGFR低下速度の評価期間とCKDステージが臨床的に意義のあるeGFR低下速度の差の重要な決定因子であることを実証し、進行期CKD患者では2年より短い評価期間が実行可能である可能性を示唆している。

結果

研究対象集団

腎関連検査を受けた適格者1,188,543名のうち、183,473名（15.4%）が日本のCKD診療ガイドラインの診断基準を満たしていた。

CKD診断基準を満たした患者の特徴：

• 平均年齢：77.4±11.0歳
• 女性：57.1%
• 尿検査実施率：わずか5.5%
• CKDステージ分布：
  • G3a（eGFR 45-60）：71.8%（131,810名）
  • G3b（eGFR 30-45）：20.0%
  • G4（eGFR 15-30）：3.8%
• 併存疾患：
  • 2型糖尿病：40.4%
  • 高血圧：68.7%
  • 脂質異常症：56.4%

 

未登録疾患コード率

診断基準を満たしてから90日以内にCKD関連疾患コードが登録されなかった患者：98.4%

この率は以下の条件でも同様に高かった：

• 180日後：97.9%
• 365日後：96.9%
• 全年齢層で同様の傾向
• 早期CKDステージ（G1、G2、G3a）でより高率

図3：CKD関連疾患コードが登録されていない患者の割合

この図は「CKD診断基準を満たしているのに、正式な診断名（疾患コード）がカルテに記載されていない患者の割合」を示しています。

ポイント：

• 90日後：98.4% → ほぼ全員が診断されていない
• 180日後：97.9% → 半年経ってもほぼ改善なし
• 365日後：96.9% → 1年経っても状況は変わらない
• 年齢別（図3b）：全年齢層で同様に高い（年齢による差はない）
• CKDステージ別（図3e）：早期（G1-G3a）ほど見逃されやすい

臨床的意味： 「腎機能が低下しているのに、医師がそれをCKDとして認識・記録していない」という深刻な状況を示しています。

未登録疾患コード率

診断基準を満たしてから90日以内にCKD関連疾患コードが登録されなかった患者：98.4%

この率は以下の条件でも同様に高かった：

• 180日後：97.9%
• 365日後：96.9%
• 全年齢層で同様の傾向
• 早期CKDステージ（G1、G2、G3a）でより高率

CKD診断コード登録までの期間

診断コード登録の傾向：

• 高齢になるほど登録が遅延
• 2型糖尿病患者では登録率がやや高い
• 後期CKDステージ（G4、G5）では早期登録
• 尿検査実施者では登録が早い

図4：CKD診断までの時間経過（Kaplan-Meier曲線）

この図は「CKD診断基準を満たしてから、実際に診断コードが付けられるまでの時間」を追跡したものです。

Kaplan-Meier曲線の読み方：

• 縦軸：まだ診断されていない患者の割合
• 横軸：経過時間（週単位）
• 曲線が下がる＝診断される患者が増える
• 曲線が平坦＝診断される患者がほとんどいない

ポイント：

• ほとんどの曲線が平坦：時間が経っても診断される患者は極めて少ない
• 糖尿病患者（図4c）：やや診断率が高いが、それでも不十分
• 後期CKD（G4-G5）（図4d）：比較的早く診断される（症状が重いため）
• 尿検査実施者（図4e）：診断が早い傾向

臨床的意味： 「一度見逃されると、その後も長期間診断されない」という問題を示しています。
早期発見の機会を逃すと、回復が困難です。

紹介率の低さ

紹介基準を満たした患者のうち：

• 90日以内に紹介されなかった割合：89.7%
• 180日後：86.0%
• 365日後：80.7%

後期CKDステージの患者は早期ステージより紹介される可能性が高かったが、それでも紹介率は低い水準にとどまった。

【図5：専門医への紹介率】

この図は「腎臓専門医への紹介基準を満たしているのに、紹介されていない患者の割合」を示しています。

ポイント：

全体（図5a）：

• 90日後：89.7% → 9割が専門医に紹介されていない
• 365日後：80.7% → 1年経っても8割が未紹介

図5d – 尿検査実施の有無による違い：

• 尿検査実施者（With urinalysis）：約90.4%が未紹介
• 尿検査未実施者（Without urinalysis）：約89.6%が未紹介

図5dから読み取れる示唆：

• 尿検査の有無に関わらず、紹介率は同様に低い
• 尿検査で異常が見つかっても、専門医紹介につながっていない
• 診断には尿検査が有効だが、紹介判断には影響していない

図5e – CKDステージ別：

• G1-G3a：約88-90%が未紹介
• G3b：約90%が未紹介（紹介推奨ステージ）
• G4：約83%が未紹介（重症）
• G5：約69%が未紹介（透析直前）

臨床的意味： 尿検査は診断率向上には寄与するが（図4e参照）、専門医紹介の判断には活用されていないという矛盾が明らかになりました。検査結果が適切な治療行動につながっていない医療システムの問題を示しています。

考察

本研究は、日本のプライマリケア診療所におけるCKDの診断と紹介パターンを調査した初めての大規模研究である。

主要な知見と臨床的意義

1. 診断の見逃しに関する要因

高齢患者において、医師はステージ3のeGFR値を「加齢による腎機能低下」と解釈する可能性がある。しかし、高齢者で腎不全リスクが低い場合でも、ステージ3 CKDは死亡率、心血管イベント、急性腎障害のリスク増加と関連している。

患者さん向け説明： 「年齢のせいだから」と軽視せず、腎機能低下は適切な管理が必要です。

 

2. 尿検査の重要性

本研究では94%以上の患者で尿検査データが利用できなかった。

日本のCKD診療ガイドラインは尿検査がCKDの診断と重症度評価に必須であることを強調している。

尿検査を受けた患者の利点：

• より早期の診断コード登録
• より高い診断率

 

3. 専門医連携の必要性

日本の腎臓専門医と患者の比率は極めて低く、PCPと腎臓専門医の連携促進が重要である。研究では、紹介率の向上と共同治療がCKD進行を遅らせることが報告されている。

研究の強みと限界

強み：

• 大規模な対象者数（約119万人）
• 日本のPCCの約5%をカバー
• 超高齢社会を反映した高齢者データ

限界：

• 診断コードが実際の医師の認識を完全に反映しない可能性
• 他施設での診療歴が不明
• 患者要因（病識の欠如など）の影響

 

【結論と提言】

本研究は、日本のプライマリケア診療所においてCKDが著しく過小診断・過小紹介されている実態を明らかにした。

 

臨床現場への具体的提言

医療従事者向け：

1. eGFR値の定期的確認と適切な診断コード付与
2. 尿検査の積極的実施
3. 日本のCKD診療ガイドラインに準拠した紹介の徹底

医療システム向け：

1. PCPへのCKD教育プログラムの強化
2. 電子カルテでのCKDアラートシステムの導入
3. 専門医連携パスの整備

患者さん向けメッセージ： 「腎臓病は症状がなくても進行します。定期的な検査と早期発見が、将来の透析を防ぐ鍵となります。」

本研究は、日本のCKD診療における重大なケアギャップを定量的に示した初めての大規模研究であり、早急な対策が必要であることを強く示唆している。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38953868/　　　　　　　

タイトル：Risk factors for chronic kidney disease progression over 20 years for primary prevention in Japanese individuals at a preventive medicine research center: Focus on the influence of plasma glucose levels

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病（CKD）は、末期腎不全への進行リスク、心血管イベントの悪化、全死亡率の増加のため、世界的に非常に重要な問題として認識されています。

糖尿病は世界的にCKDの主要な原因であり、糖尿病の存在はCKDが腎代替療法を必要とする慢性腎不全へ進行する強いリスク因子です。

CKD発症のリスク因子に関していくつかのモデルが提案されています。

Tangriらは最初に8項目を提案し、当初は年齢、性別、推定糸球体濾過量（eGFR）および尿中アルブミン・クレアチニン比を含み、後に血清カルシウム、リン、重炭酸塩、アルブミン値も含めました。

 

糖尿病性腎臓病（DKD）は、高血糖値が臨床的にCKDの主な原因である場合に糖尿病患者で診断されます。

DKDの中でも古典的な糖尿病性腎症は、持続的なアルブミン尿、eGFRの低下、10年以上の糖尿病歴、網膜症を伴います。

しかし2型糖尿病では発症時期が不明確なことが多く、診断時にはすでにDKDが存在している可能性があります。

米国糖尿病学会のガイドラインでは「糖尿病性腎臓病」という用語を使用し、KDIGOガイドラインでは「糖尿病と慢性腎臓病」という用語を使用しています。

 

糖尿病患者における腎症を含む細小血管症の予防に関する臨床試験では、DCCT/EDIC試験は1型糖尿病に焦点を当て、UKPDS、熊本スタディ、ADVANCE、ACCORD、VADTの研究は2型糖尿病に焦点を当てました。

これらの研究により、厳格な血糖コントロールが基本的にDKDを含む細小血管症の進行を抑制できることが示されました。

さらに、食事と運動、血糖値、血圧、脂質異常症コントロールの多因子介入によって腎症の進行を予防できること、ACE阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬が尿中アルブミンの増加と腎不全への進行を抑制することが報告されています。

 

近年ではナトリウム-グルコース共輸送体2阻害薬やグルカゴン様ペプチド-1アナログ製剤のDKDおよびCKDへの効果も報告されています。

アルドステロン受容体拮抗薬であるフィネレノンも腎症を抑制します。

 

前述のように、CKDに対する治療薬の進歩は目覚ましいものがあります。

しかし、CKD発症のリスク因子、特に血糖値と長期的なCKD発症予防に焦点を当てた臨床報告はあまり多くありません。

CKD発症前のリスク因子の特定、患者の選択、生活習慣の改善による介入は、医学的治療でも疾患の進行を完全に抑制できないことを考えると非常に重要だと考えています。

さらに、CKD発症に関連する因子は、遺伝的要因だけでなく、その国の生活習慣に大きく影響されるという考えがあります。

長期間にわたるリスク因子の分析は価値があるでしょう。

このため、旭中央病院（千葉県旭市）の予防医学研究センターでは、CKD悪化の進行につながる因子を調査し、20年間でeGFR≤30 mL/minに進行した患者としなかった患者を比較することで予後因子を明らかにしました。

 

方法：

2003年1月から2006年12月までに当院予防医学研究センターで健康診断を受けた5,507名のうち、eGFR<60 mL/min/1.73m²の患者485名とフォローアップ期間が15年未満の参加者2,847名を除外し、合計2,175名を対象としました。

観察期間中に死亡が発生することを考慮したFineとGrayモデルを用いて、20年間の観察期間中にeGFRが30 mL/min未満になった日をイベントとし、ベースラインの各種因子がeGFR 30 mL/min未満になるリスクに及ぼす影響を計算しました（図1）。

主要分析におけるフォローアップ期間の平均（±標準偏差）は、SGLT2阻害薬群で31.1±16.6ヶ月、他の血糖降下薬群で29.6±18.6ヶ月でした。

追跡期間中、eGFR測定回数の中央値はSGLT2阻害薬群で18回（四分位範囲10～25回）、他の血糖降下薬群で15回（9～27回）でした。

基準日前後の各月におけるeGFR測定値の推移はオンライン補足表S3に示されています。

 

本研究は実臨床データの解析を含むため、月ごとの症例数にばらつきがあります。

OTT解析では、基準治療開始前のeGFR年間変化率の平均（±標準誤差）はSGLT2阻害薬群で1.47±0.15 mL/min/1.73 m²、他の血糖降下薬群で1.10±0.18 mL/min/1.73 m²でした（図1）。

SGLT2阻害薬および他の血糖降下薬の新規処方後のeGFR変化率はそれぞれ−0.80 mL/min/1.73 m²/年（95%信頼区間−1.05～−0.54）および−1.78 mL/min/1.73 m²/年（95%信頼区間−2.08～−1.49）でした。

両群間のeGFR低下率の差は0.99 mL/min/1.73 m²/年（95%信頼区間0.5～1.38）で、SGLT2阻害薬が優位でした（p<0.001）。

SGLT2阻害薬群では、フォローアップ期間の最初の5～6ヶ月間にeGFRが急性に低下（初期ディップ）し、その後安定化しました。

初期ディップには2つのピークがあるように見受けられました（図1、オンライン補足表S3）。

事前に規定されたサブグループにおけるeGFR年間変化率を図2に示します。

SGLT2阻害薬とタンパク尿、eGFR（60 mL/min/1.73 m²未満 vs 60以上）、基準日時点でのACE阻害薬またはARB使用の有無との間に交互作用が認められ、eGFR低下との関連が示されました（交互作用のp値はそれぞれp<0.001、p=0.019、p=0.048）。

しかし、SGLT2阻害薬使用と治療開始前のeGFR急速低下、および年齢（80歳未満 vs 80歳以上）との間には交互作用はありませんでした。

ITT集団では、両群ともeGFR変化の軌跡はOTT集団のものと類似していました（オンライン補足図S3）。

SGLT2阻害薬使用と基準日時点でのACE阻害薬またはARB使用との間には、eGFR低下との関連において交互作用の傾向があり（交互作用のp=0.050）、他のサブグループ解析でも同様の結果が得られました（オンライン補足図S4）。

＜CKDの有病率＞

IPW法を用いて重み付けおよび推定されたCKDの有病率は、表2に示す通りです。

eGFR60未満または蛋白尿陽性（1+以上）で定義されるCKDは、全参加者の25.3%を占めていました。

CKDステージG3aA1（eGFRが45以上60未満で蛋白尿陰性）は全体の16.6%を占め、これは蛋白尿陰性の軽度腎機能障害のカテゴリーに属します。

CKDの有病率に対する年齢の影響をさらに詳しく調べるため、65-75歳群と75歳以上群でCKDの有病率を推定したところ、高齢群でより高い有病率が認められました：

65-75歳群で約11.8%、75歳以上群で34.6%でした。

さらに、健康診断を受けた人々におけるCKD関連併存疾患の有病率も調査しました。

高血圧は、CKD患者の66.8%に認められ、非CKD者の54.8%と比較して高率でした。

糖尿病は、CKD患者の18.2%、非CKD者の13.9%に認められました。

また、BMIレベルも評価され、BMI 25以上の割合は、CKD患者で31.8%、非CKD者で23.0%でした。

また、健康診断を受けた人々におけるCKDの有病率も算出しました。

CKD患者は16.4%を占め、そのうちG3aA1は11.0%で、これはIPW法を用いて推定した値よりも低い結果でした。

さらに、CKDの有病率を5歳刻みの年齢群ごとに算出したところ、以下のような結果が得られました：

65-70歳：9.6%

70-75歳：13.43%

75-80歳：25.47%

80-85歳：36.21%

85-90歳：49.41%

このように、年齢とともに有病率が増加することが示されました（図1）。

＜モデルの妥当性検証＞

本研究における健康診断未受診の推定確率に関するROC曲線下面積（AUC）は0.82であり、この予測モデルが良好な予測性能を持つことが示されました。

さらに、キャリブレーションプロット（較正図）は全体的に良好な一致を示し、このモデルが観察データを正確に反映していることが示唆されました。

この結果からは、以下の重要な点が明らかになりました：

日本の高齢者におけるCKDの実際の有病率は、これまでの推定よりも高い可能性がある

年齢が上がるにつれてCKDの有病率が著明に増加する

健康診断データのみでの評価では、実際の有病率を過小評価する可能性がある

IPW法を用いることで、より正確な有病率の推定が可能となる

これらの知見は、高齢化が進む日本における腎臓病対策において、重要な示唆を与えるものと考えられます。

考察：

本研究では、健康診断データを用いて日本の高齢者におけるCKDの有病率を推定しました。

65-90歳の高齢者のうち、25.3%がCKDを有すると推定され、特に後期高齢者（75歳以上）では、さらに高い有病率（34.6%）が認められました。

併存疾患に関しては、高血圧と糖尿病が調査され、いずれもCKD患者でより多く認められました。

15年前に実施された先行研究では、日本の11県における全国健康診断プログラム参加者を対象としたCKDの有病率は約13%と報告されていました。

この研究結果は広く認知され重要なものでしたが、健康診断受診者のみを対象としていたため、一般集団への適用には限界がありました。

健康診断受診者のみを分析対象とすることで、健康意識の高い集団による選択バイアスが生じ、CKDの有病率を過小評価している可能性がありました。

この問題を解決するため、本研究ではIPW法を用いてCKDの有病率を推定し、より高い有病率を示しました。

健康診断未受診者の影響は大きく、これらの人々を考慮することの重要性が明らかとなりました。

本研究は、全人口を考慮して有病率を推定した最初の研究であり、非常に示唆に富む研究といえます。

CKDは世界的に重要な健康問題であり、その有病率は他国でも報告されています。

米国のNHANES調査データを用いた先行研究によると、ステージ3および4のCKDの有病率は6.9%と推定され、年齢とともに増加傾向を示しています。

1990年代後半から2000年代初頭にかけてCKDの有病率は上昇傾向にありましたが、2003-2004年以降は安定していると報告されています。

また、アジア諸国における有病率と死亡リスクも報告されています。

各国でクレアチニン測定方法や尿蛋白の定義が異なるため一般的な比較は困難ですが、CKDの有病率は決して低くありません。

本研究において、日本の高齢者におけるCKDの有病率は他国の報告よりも高い結果となりました。

日本の高齢化が進んでいることを考慮すると、他国と比較して高い有病率は比較的妥当な結果と考えられます。

CKDの有病率は社会の高齢化に伴い増加すると予想され、特に高齢化が進む日本においてCKDの有病率を推定することは、中長期的な公衆衛生上の課題解決に有用であり、CKDの進行予防にも寄与する可能性があります。

本研究ではCKDの各ステージの有病率も推定し、患者の17.7%がG3a、4.4%がG3b、0.8%がG4以上に分類されることが判明しました。

75歳以上では、G3aの有病率は23.9%でした。

特にG3aA1ステージにおいて、軽度の腎機能障害があり蛋白尿陰性の高齢患者が多数確認されました。

このパターンは75歳以上の集団で特に顕著でした。

これは加齢による腎機能の生理的な低下を考慮する必要性を示唆しています。

腎機能が年齢とともに低下することは広く知られています。

そのため、腎機能低下が必ずしも臨床的に重要とは限りません。

高齢者におけるCKDの定義については、これまでも議論がありました。

多くの高齢患者でeGFRが低下しており、年齢が重要な修飾因子となるため、画一的な管理は適切ではありません。

さらに、死亡リスクが上昇するGFRの閾値が年齢によって一定でないため、CKDの定義にGFRの年齢特異的閾値を追加することを提案する研究もあります。

しかし、軽度の腎機能障害を持つ高齢者が必ずしもCKD合併症のリスクが低いわけではないとする先行研究もあり、年齢による基準の変動性とは対照的です。

このように、高齢者におけるCKDの診断基準については検討が重ねられてきました。

本研究では高齢者におけるCKDの高い有病率が明らかになりましたが、その臨床的意義については更なる検討が必要です。

本研究には、CKDと軽度の腎機能障害を持つ多くの患者が含まれていましたが、各ステージにおける患者の転帰を評価することはできませんでした。

つまり、心血管疾患の発症率、予後、末期腎不全への進行状況を評価することができませんでした。

特に軽度の腎機能障害があり蛋白尿陰性の集団では、加齢に関連する生理的な腎機能低下と臨床的に重要な病的な腎機能障害を区別することが困難です。

また、本研究ではCKD患者における高血圧の高い有病率も示されました。

先行研究では、早期CKDを持つ高齢患者の高血圧が必ずしも明らかな臨床転帰の悪化につながるわけではないことが示唆されており、このCKD集団の全ての個人が医学的介入を必要とするわけではない可能性を支持しています。

高齢者における早期CKDは議論の多い領域であり、臨床的意義を検討し医学的介入が必要な集団を特定するため、転帰評価を含む追加研究が必要です。

私たちはこのテーマについてさらなる研究を計画しています。

本研究にはいくつかの限界があります。

第一に、保険データベースを用いたコホート研究であることです。

データベースには多くの高齢者が含まれていますが、高齢者の中でも末期腎不全で入院治療中や透析中の患者は健康診断を受ける可能性が低いと考えられます。

これは、重み付け評価を行っても、進行したCKDを持つ患者の有病率を過小評価する可能性のある選択バイアスにつながります。

実際、本研究でG4またはG5に分類されるCKD患者は1%未満と少なく、2022年末時点での慢性透析患者数が約34万人と報告されていることとは大きな開きがあります。

この不一致は本研究の重要な限界の一つです。

しかし、本研究は高齢者における比較的早期のCKD患者を特定する上で有用であり、臨床的価値があると考えています。

第二に、本研究は年1回または半年ごとの追跡調査データに基づく健康診断データベースを使用して実施されました。

KDIGOガイドラインではCKDの診断に少なくとも90日以上の間隔を置いた複数回の腎機能測定を必要としていますが、本研究では2回の健康診断における腎機能測定と尿検査の結果を用いてCKDを診断しました。

各eGFR測定の間隔が潜在的に長くなる可能性があります。

多くの疫学研究では1回の腎機能測定でCKDを定義することが多いですが、本研究では2回の健康診断の結果を用いることで診断の正確性を向上させた可能性があります。

第三に、本研究では各ステージの患者における投薬などのCKDに対する医学的介入の有無を検討していません。

各ステージにおける介入状況や臨床的転帰の評価については、今後検討する必要があります。

さらに、プライバシーの観点から、市町村や企業を含む保険者数に関する情報を得ることができませんでした。

この問題に対処するため、他のデータベースを用いた将来の研究を検討しています。

結論：

日本の高齢者におけるCKDの重み付け有病率は約25%と推定されました。

この有病率は年齢とともに増加し、ほとんどの患者は軽度の腎機能低下を有し、蛋白尿は陰性でした。

高齢化社会において、本研究の知見は高齢者におけるCKDの理解と適切な医学的介入の開発に重要な意義を持つものと考えられます。

eGFRステージ別の分布を見ると、全体集団とAPD群では似た傾向でしたが、QPD群ではG4やG5といった進行したCKDステージの患者さんの割合が高くなっていました（表1）。

 

KDIGOリスク分類での分布を見ると、QPD（定量的タンパク尿測定）群の方がAPD（定性または半定量的タンパク尿測定）群よりも高リスク群に分類される割合が高く、以下のような分布でした：

– 低リスク（表1の緑色）：APD群62.6%/QPD群50.4%

– 中等度リスク（黄色）：APD群20.9%/QPD群24.6%

– 高リスク（オレンジ）：APD群11.0%/QPD群12.6%

– 超高リスク（赤色）：APD群5.5%/QPD群12.4%

 

全てのCKDステージで男性が半数以上を占め、タンパク尿のカテゴリーがA1からA3に進むにつれて男性の割合が増加する傾向がありました（APD群：51.2%/57.9%/58.8%、QPD群：56.5%/55.9%/60.2%）。

平均年齢はG2からG4にかけて上昇し、G2とG3aの間で約10歳、G3aとG4の間で2-3歳の差がありました。

一方で、G5の平均年齢はG4より低くなっていました。

＜CKDの診断率について＞

全研究対象者のうち、eGFRやタンパク尿の基準からCKDと判定された235,059名の中で、実際にCKDの診断コードがついていたのは16.9%（39,788名）でした。

診断率はタンパク尿検査の有無や方法によって大きく異なり：

– APD群：16.5%

– QPD群：43.5%

– タンパク尿データなし群：5.9%

でした。

 

特にG2ステージ（全体で650,622名、うち381,415名[58.6%]が尿タンパク検査結果あり）では：

– タンパク尿データなし群：2.9%

– APD群：10.4%

– QPD群：31.3%

という診断率でした。

中等度リスク群（表S3の黄色部分）に限ると、APD群8.5%、QPD群25.2%でした。

 

全般的に、タンパク尿検査データがある患者さんの方が診断率は高く、特にQPD群で顕著でした。

同じeGFRカテゴリー内では、A3（重度のタンパク尿）で最も診断率が高く、この傾向は早期ステージ（G2とG3a）で特に顕著でした（図2）。

G4やG5の進行したステージではAPD群もQPD群も大多数がCKDと診断されていましたが、タンパク尿データのないG4の患者さんは半数しか診断されていませんでした。

 

また、若い患者（特に18-49歳）の方が高齢者よりも診断率が高い傾向にありました。

合併症（糖尿病、高血圧、心不全）のある患者の方が、ない患者よりも診断率が高く、唯一の例外はQPD群における糖尿病の有無による差がなかった点でした。

＜合併症について＞

最も多く見られた合併症は、高血圧、糖尿病、脳卒中、心不全、狭心症でした（図3、補足表S4）。

糖尿病を除き、APD群とQPD群の間で主要な合併症の発生頻度に大きな違いは見られませんでした。

 

高血圧の有病率は、CKDステージがG3からG5に進行するにつれて、またタンパク尿がA1からA3に増加するにつれて上昇する傾向がありました。

 

糖尿病については興味深い特徴が見られました：

– APD群では高血圧よりも有病率が低い

– QPD群では高血圧よりも有病率が高く、全てのCKDステージのA3で60%以上

– APD群ではタンパク尿の程度が進むほど糖尿病の有病率が上昇

– しかしQPD群のG2ステージではそのような傾向は見られない

 

心血管疾患については：

– 脳卒中、心筋梗塞、狭心症、不整脈の有病率は、CKDステージがG3aからG4に進むにつれて上昇

– しかし、これらの疾患の有病率とタンパク尿レベルとの関連性は比較的弱い

– 一方、心不全の有病率はG5ステージまでCKDの進行に伴って増加

 

また、血清カリウム値で定義される高カリウム血症は、CKDとタンパク尿が進行するにつれて増加し、高尿酸血症も同様の傾向を示しました。

＜投薬について＞

全研究対象者で最も多く処方されていた薬剤は：

1. プロトンポンプ阻害薬（PPI）：16.4%
2. レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬（RAASi）：15.7%
3. カルシウム拮抗薬（CCB）：15.5%
4. 脂質異常症治療薬：12.1%

 

この傾向はAPD群とQPD群の両方で見られましたが、QPD群の方が処方率が高くなっていました。

 

特徴的な処方パターンとして：

– アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）が全ステージでRAASiの中で最も多く処方

– ARBの処方率はeGFRとタンパク尿の進行に伴って上昇

– CCBの処方率もCKDステージとタンパク尿レベルの進行に伴って上昇

– 利尿薬の使用はG2からG5にかけて増加したが、タンパク尿の程度は処方率にあまり影響しない

 

経口血糖降下薬については：

1. DPP-4阻害薬：3.6%
2. スルホニル尿素薬：2.7%
3. ビグアナイド薬：2.5%

の順で多く、この傾向はAPD群とQPD群でも同様でした。

＜検査結果について＞

観察期間中の検査実施率を補足表S6に示しています。

ほぼ全ての検査において、QPD群で最も頻繁に実施されていました。

尿タンパク検査を除き、eGFRステージ別の検査実施率のパターンは、全体集団、APD群、QPD群で類似していました。

 

尿タンパク検査については：

– 半定量検査（試験紙法）が最も一般的（全体の63.2%）

– APD群で99.3%、QPD群で94.4%が実施

– 尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の測定は：

  * QPD群：47.6%（25,716名）

  * APD群：6.5%（29,451名）

– QPD群では、CKDステージが進行するにつれてUACRは低下傾向

– 一方、尿タンパク/クレアチニン比（UPCR）はCKDステージの進行とともに上昇

 

その他の特徴的な検査傾向：

1. 貧血評価のための検査（鉄、TIBC、フェリチン、EPO）：

– CKDとタンパク尿が進行するほど頻繁に実施

 

2. 免疫グロブリン測定：

– G5を除く全CKDステージで、タンパク尿レベルの進行に伴い増加

– G5ではA2とA3で同程度の実施率

 

3. CRPとANCA検査：

– 免疫グロブリン測定と同様の傾向

 

＜CKD患者の経時的な特徴＞

データベースに登録された年間患者数は：

– 2005年：43,508名

– 2020年：279,306名

と大幅に増加

 

＜CKD診断率の経時的傾向＞

– KDIGOヒートマップ上の患者分布は年ごとに類似

– 診断率は2005年から2020年にかけて若干上昇（8.9%→11.1%）

 

合併症の推移：

2010年から2020年にかけて平均年齢と主要合併症の有病率に大きな変化なし

– 2010年：糖尿病35.0%、高血圧43.1%

– 2020年：糖尿病39.3%、高血圧43.7%

 

これらの結果は、CKDの診断と管理に関する実臨床の現状を示すとともに、検査実施パターンの特徴や経時的な変化を明らかにしています。

 

考察：

本研究は、日本において初めてKDIGOヒートマップに基づいて、eGFRと定量的/半定量的尿タンパク検査の結果を用いて、CKD患者の詳細な分布と臨床的特徴を明らかにしました。

 

重要な発見として：

1. 検査実施の問題点：

– eGFR 90 mL/min/1.73 m²未満の90%以上の患者で定量的検査が未実施

– 40%以上では定量的検査も半定量的検査も未実施

– これは、CKDが疑われる患者の初期評価が不十分であることを示唆

– また、異常所見が見られても定量的検査による詳細な評価がなされていないことを示唆

 

2. 診断率の格差：

– タンパク尿検査なし群：5.9%（非常に低い）

– QPD群：43.5%（著しく高い）

– この差は、定量的な尿タンパク評価がCKDの適切な診断に極めて重要であることを示している

– 日本の保険制度ではCKDの診断が管理上必須とされているにもかかわらず、定量的検査結果がある患者でも半数以上が未診断

 

3. 合併症の特徴：

– 全体およびAPD（定性または半定量的タンパク尿測定）群：高血圧 → 糖尿病 → 心血管疾患の順で多い（過去の国内外の報告と一致）

– QPD（定量的タンパク尿測定）群：糖尿病が高血圧より多い

  * 理由：日本では糖尿病患者のみUACR測定が保険適用

  * 糖尿病患者は早期から腎機能の綿密なモニタリングを受けている

 

4. 心血管疾患との関連：

– G2からG3b/G4にかけて心血管疾患の有病率が上昇

– 特に心不全はCKDの進行と最も強い関連を示し、eGFRの低下に伴い直線的に増加

– これは心腎連関（腎臓と心臓が生理的・病理的に相互に影響を及ぼす現象）と一致

 

5. リスク因子の集積：

– A3の患者の60%が男性

– G3bとG4の年齢中央値が81歳

– 進行したeGFRステージとタンパク尿の患者で高血圧と糖尿病の有病率が高い

– これらの結果は、CKDの進行と心血管疾患の発症との関連、および両者の臓器機能障害に共通する問題を裏付けている

 

これらの知見は、心血管疾患の発症と腎機能低下の両方を予防するための早期介入の重要性を強調しています。

 

CKDガイドラインでは進行予防のために早期診断と治療を推奨していますが、実際の診断率には大きな課題があります：

1. 診断率の現状：

– 先行研究：G3a以上で20-25%程度

– 日本のデータベース研究：G3で10%未満

– 本研究：全体で16.9%

– タンパク尿検査の有無による違い：

  * APD群：16.5%

  * QPD群：43.5%

  * タンパク尿データなし群：5.9%

 

2. 定量的検査の重要性：

– 試験紙検査は診療所、大病院、健康診断で容易に実施可能

– しかし定量検査は普及していない

– UACRの保険適用は糖尿病患者のみに限定

– 糖尿病の有無による診断率の違い：

  * タンパク尿データなし群：糖尿病あり26.9% vs なし13.5%

  * QPD群：両者とも43.5%

– この結果は、UACR測定の保険適用制限の再検討が必要かもしれないことを示唆

 

3. 早期診断の課題：

– G2とG3aの診断率はわずか10%

– G2患者の42%で尿タンパク検査未実施

– G2でのAPD群とQPD群の診断率の差（10.4% vs 31.3%）は、定量検査導入の重要性を示唆

– G2-G3bで心不全（12.6%→36.6%）や脳卒中（15.8%→31.4%）が増加することを考えると、早期診断の機会損失は深刻

 

4. 高齢者のCKD管理：

– 加齢に伴う腎臓の萎縮と糸球体数の減少は自然な現象

– 非CKD患者での年間eGFR低下は約2 mL/min/1.73 m²

– 18-49歳の診断率20.2%も不十分だが、高齢者ではさらに低い

– 高齢者のCKD診断と治療に対する認識向上が必要

 

5. 検査実施パターン：

– 免疫グロブリン、CRP、ANCA検査は重症例で多い

– 尿細管機能、貧血、電解質の評価も同様

– QPD群ではA1でも全eGFRステージで検査頻度が高い

– これは重症CKDや定量的タンパク尿検査実施例で、より包括的な評価が行われていることを示唆

 

これらの結果は、CKDの早期発見と管理における現状の課題と改善の必要性を明確に示しています。

 

薬物療法に関する重要な知見：

1. 降圧薬の処方パターン：

– RAASiとCCBが最も多く処方

– RAASiの中ではARBが最多（ロサルタンが2型糖尿病性腎症に適応）

– しかしRAASiの処方率は低い：

  * 全体のG3a：24.0%

  * 高血圧患者：49.2%

  * 欧州（eGFR<60のCKD患者）：59.9%

– CCBの処方率（G3aで21.9%）とほぼ同等

 

2. RAASi処方率が低い理由：

– 高カリウム血症のリスク（G4/G5で22.4%/29.6%）

– JSN2018ガイドラインの推奨：

  * CKDの高血圧管理にACEi、ARB、CCB、利尿薬を推奨

  * G4/G5で高カリウム血症や腎機能低下時はCCBへの切り替えを示唆

  * 75歳以上のCKD患者では第一選択としてCCBを推奨

– 日本の高齢者は体格が小さく、降圧薬への耐性が低い

– 利尿薬はeGFRの低下に伴い使用増加（体液管理が主目的）

 

3. 新しい治療選択肢：

SGLT2阻害薬：

– ダパグリフロジンが2021年に2型糖尿病の有無によらずCKDに承認

– 腎臓・心血管アウトカムの改善を証明

– KDIGOヒートマップ全体で腎臓関連の複合アウトカムを改善

– 幅広い原因のCKDで腎保護効果を証明

– 高カリウム血症や痛風のリスクを軽減

– 高齢者や高リスク患者でも安全性を確認

– 心血管・腎臓への効果に関して費用対効果も証明

– あらゆるステージのCKD管理の中心的治療になる可能性

 

MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）：

– 2型糖尿病を伴うCKD患者での心血管・腎臓への有益性を大規模RCTで証明

– 最近、2型糖尿病を伴うCKDの治療薬として承認

 

これらの結果は、日常診療で遭遇する心腎症候群の管理における課題と機会を示しています。

新しい治療選択肢が登場する中、早期評価と適切な診断がますます重要となっており、これにより適時な医療介入が可能となり、患者と社会のアウトカム改善につながることが期待されます。

 

＜研究の限界＞

本研究にはデータベースの特性に起因するいくつかの制限があります：

1. データベースの制約：

– 主に病院のデータで構成され、診療所は10施設のみ

– 日本の臨床実践全体を完全には反映していない可能性

 

2. データの質に関する制約：

– DPC請求データと電子カルテに基づく情報

– データの妥当性は元の記録の正確さに依存

 

3. データの連携に関する制約：

– 異なる医療機関のデータは連携されていない

– 同一患者が複数の施設を受診している場合、重複カウントの可能性

 

4. 臨床的な制約：

– 検出されたタンパク尿が一過性のものか病的なものか区別できない

 

5. 研究デザインの制約：

– 観察研究のため、因果関係の評価が不可能

 

結論：

本研究の実臨床データから、以下の重要な点が明らかになりました。

1. CKDのリスクがある、またはCKDの定義を満たす患者の多くが：

– 尿タンパク検査を受けていない

– CKDと診断されていない

– 特に早期段階での見落としが顕著

 

2. 今後の展望：

– CKDを標的とする新しい治療選択肢が登場している現在、早期段階でのCKDの評価と診断が極めて重要

– これにより：

  * 患者のQOL改善

  * 社会的・経済的負担の軽減

が期待される

このような包括的な取り組みが、CKD管理の改善に不可欠であることが示唆されます。

＜臨床転帰の発生状況＞

全対象者57,452例中、28,288例（49.2%）で以下のイベントが発生しました：

1. 全ての原因による入院：15,103例（53.4%）
2. 心血管イベント：8,927例（31.6%）
3. 全死亡：2,320例（8.2%）
4. 心血管死：1,411例（5.0%）
5. 腎臓イベント：527例（1.9%）

 

＜eGFR勾配と臨床転帰の関連＞

1. eGFR低下群における転帰リスク（完全モデル）

– 急速低下群で以下の有意なリスク上昇を認めました：

  – 全死亡：2.8倍（95%CI: 1.9-4.2）

  – 心血管死：2.6倍（95%CI: 1.6-4.3）

  – 全ての原因による入院：1.8倍（95%CI: 1.5-2.1）

  – 心血管イベント：1.8倍（95%CI: 1.4-2.2）

– 腎臓イベント：全低下群で増加傾向（急速低下群では非有意）

 

2. eGFR上昇群における転帰リスク

– 粗モデルと多変量モデルでは有意なリスク上昇

– 完全モデルでは上昇傾向のみ（統計学的有意差なし）

※すべてのハザード比は基準群との比較、p<0.01で有意

＜eGFRレベルと臨床転帰リスクの関連性＞

（重度腎機能低下群の臨床転帰）

腎機能が著しく低下した患者群（eGFR <15 mL/min/1.73 m²）では、正常範囲群（eGFR ≥60から<90）と比較して、以下の重要な健康リスクが有意に上昇しました：

– 心血管系への影響

  – 心血管イベント発症：3.2倍増加（95%CI: 2.8-3.6）

  – 心血管死亡：2.9倍増加（95%CI: 2.2-3.9）

– 全般的な健康への影響

  – 全ての原因による入院：2.3倍増加（95%CI: 2.0-2.6）

  – 全死亡：2.7倍増加（95%CI: 2.1-3.5）

 

（高eGFR群の臨床転帰）

興味深いことに、腎機能が著しく高値を示す患者群（eGFR ≥120から≤200）においても、多変量解析の結果、同様の健康リスク上昇が確認されました：

– 心血管系への影響

  – 心血管イベント発症：1.9倍増加（95%CI: 1.6-2.2）

  – 心血管死亡：2.6倍増加（95%CI: 2.0-3.5）

– 全般的な健康への影響

  – 全ての原因による入院：2.2倍増加（95%CI: 2.0-2.4）

  – 全死亡：2.9倍増加（95%CI: 2.4-3.6）

 

＜腎機能と腎臓イベントの関係＞

特筆すべき点として、腎機能低下群では腎臓イベントの発生リスクが劇的に上昇しました：

– 重度低下群（<15）：204.0倍増加（95%CI: 151.0-276.0）

– 中等度低下群（15-30）：37.1倍増加（95%CI: 27.5-50.1）

一方、正常値以上の群では腎臓イベントのリスク上昇は認められませんでした。

＜eGFR変化の臨床的意義＞

腎機能の改善に伴うリスク低減効果として：

– eGFR 1単位（mL/min/1.73 m²）の上昇ごとに

  – 心血管イベント：約1%リスク減少

  – 腎臓イベント：約8%リスク減少

することが判明しました。

 

＜eGFRの動態と相互作用の影響＞

（感度分析による新知見）

共変量調整後の解析により、eGFR上昇群における腎臓イベントリスクの評価が大きく変化しました：

– 軽度上昇群（>1から≤3）

  – 調整前：非有意（HR: 0.7, 95%CI: 0.5-1.0）

  – 調整後：有意なリスク上昇（HR: 1.6, 95%CI: 1.1-2.5）

– 急速上昇群（>3）

  – 調整前：非有意（HR: 1.0, 95%CI: 0.6-1.7）

  – 調整後：顕著なリスク上昇（HR: 3.6, 95%CI: 2.2-5.9）

 

（完全モデルによる解析結果）

eGFR勾配とインデックスeGFRの相互作用を考慮した完全モデルでは：

– 腎臓イベントにおけるeGFR上昇群のリスク評価が逆転

– カテゴリー5（>1から≤3）での変化

  – 多変量モデル：リスク上昇（HR: 1.6, 95%CI: 1.1-2.5）

  – 完全モデル：リスク低下（HR: 0.2, 95%CI: 0.0-0.6）

 

この結果は、eGFRの変化パターンとベースライン値の組み合わせが、臨床転帰の予測に重要な役割を果たすことを示唆しています。

 

＜2型糖尿病と腫瘍の有無によるサブグループ解析＞

（研究対象の基本特性）

本研究の対象集団（n=57,452）のうち、ベースライン時に以下の患者が含まれました：

-2型糖尿病（T2D）患者：21,817例（38%）

-腫瘍既往患者：24,980例（43%）

オンライン補足表1は、T2DM患者と非T2DM患者、および腫瘍既往患者とない腫瘍非既往患者のサブグループにおけるベースライン時の人口統計学的特性を示している。

 

特筆すべき点として、T2Dありで腫瘍なしのサブグループと比較すると、T2Dありで腫瘍ありのサブグループでは、以下の特徴が認められました：

– 併存疾患（高脂血症、高血圧、心血管疾患）の高い保有率

 

さらに、T2Dなしで腫瘍ありのサブグループと比較すると、T2Dありで腫瘍なしのサブグループでは、以下の特徴が認められました：

– 心血管系治療薬（降圧薬、抗血小板薬、Ca拮抗薬、RAA系阻害薬）の高い使用率

 

＜腎機能低下と臨床転帰の関連性＞

カテゴリー2～6（eGFRの傾き：≦-5、>-5～≦-3、>-3～≦-1、>1～≦3、>3）は、カテゴリー1（傾き>-1～≦1）を基準として、転帰別に分析しました：

（T2Dありで腫瘍なし群における特徴）

eGFR低下群では、基準群と比較して腎臓イベントリスクが有意に上昇：

T2Dあり群：

– 急速低下（≤-5 mL/min/1.73 m²/年）：2.1倍増加（95%CI: 1.1-4.3）

– 中等度低下（>-5～≤-3）：2.6倍増加（95%CI: 1.3-5.2）

腫瘍なし群：

– 急速低下：2.3倍増加（95%CI: 1.3-4.2）

– 中等度低下：3.1倍増加（95%CI: 1.7-5.6）

 

（T2Dなしで腫瘍あり群における特徴）

急速なeGFR低下群では、基準群と比較して以下の特徴が観察されました：

– 腎臓イベントリスクの低下傾向

  – T2Dなし群：0.9倍（95%CI: 0.4-1.8）

  – 腫瘍あり群：0.5倍（95%CI: 0.2-1.3）

– 全死亡リスクの顕著な増加

  – T2Dなし群：3.4倍増加（95%CI: 2.0-5.9）

  – 腫瘍あり群：3.4倍増加（95%CI: 2.1-5.6）

 

（eGFR上昇と臨床転帰の関連性）

急速なeGFR上昇群における全死亡リスク：

– リスク増加群：

  – T2Dなし群：2.4倍増加（95%CI: 1.3-4.3）

  – 腫瘍あり群：1.8倍増加（95%CI: 1.1-3.2）

– リスク低下傾向群：

  – T2Dあり群：0.7倍（95%CI: 0.4-1.5）

  – 腫瘍なし群：0.9倍（95%CI: 0.4-2.1）

 

これらの結果は、患者背景（T2Dや腫瘍の有無）によってeGFR変化が臨床転帰に与える影響が大きく異なることを示唆しており、個々の患者特性に応じたリスク評価の重要性を示しています。

考察：

本邦における大規模コホート観察研究から、腎機能指標であるeGFRと臨床転帰との関連について、以下の重要な知見が得られました：

1. eGFRの変動と臨床転帰

– eGFRの低下勾配のみならず、上昇勾配も臨床転帰の悪化と関連する可能性が示唆されました

– 特に、eGFR値が正常範囲を超えて低下または上昇した場合、有害な臨床転帰のリスクが増加することが明らかになりました

2. 臨床転帰への影響

– 死亡、入院、心血管イベントのリスクは、eGFRが正常値から逸脱（低値・高値とも）した場合に上昇

– 腎臓関連イベントのリスクは、eGFRが正常値以下の場合にのみ上昇

 

本研究ではeGFRの複雑な臨床的意義が明らかになりました：

1. インデックスeGFRとeGFR勾配の相互作用

– eGFR上昇群：高いインデックス値で腎臓イベントリスクが3-4%増加

– eGFR低下群：高いインデックス値で腎臓イベントリスクが減少

2. 臨床的示唆

– eGFR勾配は患者のリスク層別化に有用な指標となる可能性

– eGFRの上昇は必ずしも腎機能の改善を意味せず、慎重な解釈が必要

 

研究の強み

1. データの質と規模

– 実臨床環境下での大規模eGFRデータ

– 幅広い患者層を包含

– 複数の統計モデルによる解析

 

2. 臨床的有用性

– 現代の日本人患者集団を反映

– 信頼性の高い臨床推奨の基盤となりうる知見

 

研究の限界

1. データソースに関する制約

– MDVデータベースに基づく結果の一般化可能性

– がん患者の過剰な含有

– 選択バイアスの可能性

 

2. データ収集上の制約

– 生活習慣因子（喫煙、運動等）の欠如

– 社会経済的要因の未考慮

– 心血管系検査データの不足

 

3. 方法論的制約

– 診断・処置コードによる転帰定義

– AKI症例の過小評価

– 入院死亡データのみに基づく解析

 

結論：

本研究により、eGFR勾配が日本人患者における有害転帰リスクの予測に有用である可能性が示されました。

この知見は、腎機能モニタリングにおける新たな視点を提供し、より効果的な患者管理につながる可能性があります。

 

【参考情報】

J-CKD-Database

https://j-ckd-db.jp/

ゆえに、アルブミン尿の程度に関係なく腎保護作用が示されたことは、アルブミン尿を発症することが知られている病態で正常アルブミン尿を理由に治療介入の延期、尿細管間質性腎疾患のようなアルブミン尿を呈さない頻度が高い病態で治療を開始しない理由にはならないというメッセージであろう。

CREDENCE試験もDAPA-CKD試験もUACR＜200mg/gの患者を登録しておらず、DAPA-CKD試験のポストホック解析ではUACRの閾値が1000 mg/gと3500 mg/gのデータしか得られないため、これらの結果はEMPA-KIDNEY試験の重要な貢献の一つである（表1）。

SGLT2阻害薬を早期に開始した方が良い結果が得られるという同じメッセージが、eGFRカテゴリー別のeGFRスロープのサブグループ解析でも示された（図3）。

慢性eGFRスロープ（イニシャルディップ期間を除いたeGFR年間低下率）は、ベースラインのeGFRに応じて、eGFR 10 mL/分/1.73m^２と定義される腎不全までの時間を推定することができた（図3A）。

エンパグリフロジンは、eGFRが20 mL/分/1.73m^２の時に開始した場合、腎不全、ひいては腎代替療法の必要性を1.9年、eGFRが85 mL/分/1.73m^２の時に開始した場合、26.6年遅延させることができる（図3B）及びC）。

血液透析の開始が1.9年遅れると、300回/例の血液透析セッションを回避することがで

き、それに伴う人的苦痛、医療費、輸送費、エネルギーと水の消費、プラスチック廃棄物

の発生を回避することができる（図3D）。

血液透析の開始が26.6年遅れると、4000回/例以上の血液透析セッションとそれに伴う影

響を回避できる可能性がある。

腎不全に至らない患者であっても、eGFRの低下は転帰やQOLの悪化、心血管疾患や死亡リスクの上昇と関連している。

特筆すべきは、SGLT2阻害薬は一度投与が開始されると、CKDランダム化比較試験（RCT）では腎代替療法開始まで継続投与されていることである。

その結果、EMPA-KIDNEY試験（6,609例）は、DAPA-CKD試験（4,304例）に比べ、DMおよび心血管疾患（CVD）の有病率が低く、UACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）およびeGFRの値も低かった。

EMPA-KIDNEY試験では、DAPA-CKD試験やCREDENCE試験（カナグリフロジン）よりもeGFRとUACRの適格基準が広かった。

EMPA-KIDNEY試験では、eGFRが20mL/min/1.73m^２以上の患者が登録されたが、これは先行して実施されたCREDENCE試験とDAPA-CKD試験のeGFR登録基準よりも低い閾値である。

さらに、CREDENCE試験とDAPA-CKD試験では、UACR＞200mg/gの患者が登録されたのに対し、EMPA-KIDNEY試験ではUACR＜30mg/g（すなわち正常アルブミン尿）の患者も登録された。

EMPA-KIDNEY試験では、非糖尿病患者の割合が高く、「2型糖尿病で、アテローム動脈硬化性心血管疾患（心筋梗塞、狭心症、脳卒中、抹消動脈疾患）の病歴があり、スクリーニング時のeGFRがeGFR＞60mL/分/1.73m^２」の患者を除外し、CVDおよび死亡リスクが極めて高いDM患者のサブグループを除外することがあらかじめ規定されていた。

さらに、EMPA-KIDNEY試験では、RAS阻害薬を使用していない患者をより自由に含めることができた（RAS阻害薬は忍容性がない場合、または適応外である場合を除いて、適切な用量で使用された）。

DAPA-CKD試験とEMPA-KIDNEY試験は、適格基準および除外基準が異なるため、ベースラインの臨床的特徴やCKDおよびCVDリスクのプロファイルが異なる集団を対象とした（図1A）および（B）（表1）。

EMPA-KIDNEY試験は、最も一般的な中等度KDIGO CKDリスクカテゴリーであるG3bA1（eGFR 30-44かつUACR<30）と世界の中等度CKD集団の50％以上を占めるG2A3（eGFR 60-89かつUACR≧300）の患者を登録した唯一のCKD患者を対象としたSGLT2阻害薬の大規模臨床試験である（補足データ、図S1AおよびD）。

さらに、EMPA-KIDNEY試験はDAPA-CKD試験よりも、軽度CKDリスクカテゴリーであるG2A2（eGFR 60-89かつUACR≧200）を多く登録し、低リスク、高eGFRの患者を対象としている。

また、DAPA-CKD試験よりもEMPA-KIDNEY試験の方がRAS阻害薬の使用率が低く、CKDの原疾患である糖尿病性腎臓病以外の複数の原因（糸球体疾患1,600例以上、高血圧性/腎血管性疾患1,400例以上、尿細管間質性疾患450例以上、原因不明600例以上））を有するCKD患者の割合が高かった。

これらの患者数は、免疫グロブリンA（IgA）腎症のように、過去の疾患特異的試験を凌駕する場合もあった。

全体として、患者特性が異なることから、DAPA-CKD試験とEMPA-KIDNEY試験のデータは補完的なものであり、メタアナリシスにおいて統合されるべきであるという考え方が支持され、これらの試験を比較できるという考え方には反対である。

ベースラインの臨床的特徴の違いから予想されるように、プラセボ群における主要評価項目および副次評価項目に含まれる個々のイベントの分布は、DAPA-CKD試験とEMPA-KIDNEY試験で異なっていた。

DAPA-CKD試験では、主要評価項目のイベント発生率が低いにもかかわらず、全死亡がより一般的であった（図1C、表1）。

このことは、両試験が比較可能であるというよりむしろ補完的であることをさらに強調している。