SGLT2阻害薬の治療により、eGFRスロープの低下は、ベースラインのeGFRとUACRレベルの影響を受けました（図2および3）。

ベースラインのeGFRが低い被験者は、SGLT2阻害薬の投与後にeGFRスロープのより大きな減少を経験しました。

具体的には、ベースラインのeGFRの25-45 mL/min/1.73 m²/年の被験者では、eGFR傾斜が87.6%減少し（-6.47±8.54から-0.80±5.52へ）、平均変化は5.67（95%CI 4.03-7.30）mL/min/1.73 m²/年でした。

一方、eGFRが45-60 mL/min/1.73 m²の被験者では50.2%の減少（-4.80±6.79から-2.39±7.61へ）で、平均変化は2.41（95%CI 0.93-3.90）mL/min/1.73 m²/年でした（サブグループ間のp値=0.004）［図3（A）（B）］。

UACR <30 mg/gの被験者は、SGLT2阻害薬の投与後にeGFRスロープが86.0%減少し（平均変化：5.10 [95%CI 3.31-6.88] mL/min/1.73 m²/年）、UACR 30-300 mg/gの被験者では69.0%の減少（平均変化：3.79 [95%CI 1.15-6.43] mL/min/1.73 m²/年）、UACR >300 mg/gの被験者では29.3%の減少（平均変化：1.47 [95%CI -0.26-3.20] mL/min/1.73 m²/年）を示しました（図2；サブグループ間のp値=0.054）［図3（C）（D）］。

追跡期間中のSGLT2阻害薬の治療アドヒアランスは高く、PDC中央値（本来飲むべき日数を分母、飲んだ日数を分子としてその割合を示したもの）は87.2%（36.7%-96.3%）でした。

治療開始から6ヶ月後、SGLT2阻害薬の投与により収縮期血圧が3.01（95%信頼区間-5.50–0.52）mmHg、体重が1.53（95%信頼区間-2.43–0.64）kg有意に減少しました。

血清アルブミンとヘマトクリットは、それぞれ0.03（95%CI 0.00-0.07）g/dlと1.19%（95%CI 0.80%-1.57%）上昇しました（図4）。

HbA1c、総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリドを含む主要な代謝マーカーのベースラインから最終追跡評価までの変化は、補足表S3に示されています。

考察：

SGLT2阻害薬による腎機能障害の進行抑制効果は、2型糖尿病とCKDを合併する患者、および非糖尿病の特定のCKD患者群において十分に証明されています。

腎アウトカム研究では、エンパグリフロジンとダパグリフロジンがそれぞれ28%と39%の主要評価項目の有意な減少を示しました。

本実臨床研究では、非糖尿病のCKD患者におけるSGLT2阻害薬のeGFRスロープの変化への影響を評価しました。

結果として、SGLT2阻害薬投与後のeGFRスロープ低下率に顕著な改善が見られ、この効果は中等度から超高リスクのKDIGOリスクカテゴリー全般において、アルブミン尿の有無にかかわらず確認されました。

全体群における年間平均eGFR変化は+3.91 mL/min/1.73 m²でした。

本研究の結果は、EMPA-KIDNEY試験およびDAPA-CKD試験の両方と一致しています。非糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬の効果は、正常から軽度上昇のアルブミン尿（UACR <30 mg/g）を呈するCKD患者でも明確です。

EMPA-KIDNEY試験のみがUACR <30 mg/gの患者群を含んでいた一方、DAPA-CKD試験ではUACR >200 mg/gの患者のみが対象でした。

特筆すべきは、EMPA-KIDNEY試験のUACR <30 mg/g患者（糖尿病の有無にかかわらず）の事前指定分析において、エンパグリフロジンがプラセボと比較してeGFRの慢性的低下を8倍遅延させたことです。

SGLT2阻害薬の効果に関する我々の研究結果は、EMPA-KIDNEY試験の結果と一致しています。

本研究では、UACR <30 mg/gのCKD患者において、SGLT2阻害薬が腎機能障害の進行を86%遅延させるという顕著な効果を示しました。

さらに、これらの結果試験と一致して、腎機能に対するSGLT2阻害の効果は年齢、性別、CKDの重症度に関係なく認められました。

本研究のベースラインeGFRはEMPA-KIDNEY試験とDAPA-CKD試験と同等でしたが、ベースラインのeGFRスロープは比較的高値（-5.57 ± 7.68 mL/min/1.73 m²/年）を示し、急速なeGFR低下を示唆しました。

実際、研究コホートの41.8%（148名）がベースラインで5 mL/min/1.73 m²/年を超える急速なeGFR低下を示し、70名は10 mL/min/1.73 m²/年を超える更に急激な低下を示しました。

本研究コホートの高齢（72.8歳 vs EMPA-KIDENY試験63.8歳とDAPA-CKD試験61.8歳）および基礎疾患としての心臓病と腎臓病が、ベースラインでの急速なGFR低下に寄与した可能性があります。

本研究の被験者の約80%が65歳以上でした。

それにも関わらず、SGLT2阻害薬は、時間経過とともにGFRスロープを効果的に改善させました。

実臨床でCKD治療を受ける大多数の高齢者では、健康状態に関係なく、男性と比べて女性の方が緩やかでした。

実際、平均年齢74.3歳、平均eGFR 63.9 mL/min/1.73 m²の英国の高齢者研究では、24%が急速なeGFR低下（>5 mL/min/1.73 m²/年）が示されました。

高血圧もリスク要因のひとつであり、本研究の対象集団の82.2%に存在しました。

さらに、心不全はGFRの急速な低下のリスクを2倍に高めるため、本研究の被験者の約半数が心不全を有していたことを考慮する必要があります。

特筆すべきは、被験者の大多数がUACRレベル<30 mg/gおよび30-300 mg/gであった（補足表S2）。

既存の文献によると、心不全患者の約5分の1がGFRの急速な低下を経験します。

利尿薬の使用も考慮すべき要因であり、本コホートではループ利尿薬（43.2%）またはアルドステロン拮抗薬（42.9%）を使用した割合が高かった。

これは特に、UACR <30 mg/gおよび30–300 mg/gの被験者で多く見られた（補足表S2）。

最後に、高BMIはCKD患者におけるGFR低下の独立したリスク因子である。

本研究では平均BMIが29.1 kg/m²であったため、観察されたGFR低下に寄与した可能性がある。

フォローアップ期間中のSGLT2阻害薬治療のアドヒアランスは高かった（PDC 87.2%）。

SGLT2阻害薬のアドヒアランスを示す可能性のある臨床的および生化学的マーカーを追跡しました。

これらのマーカーには収縮期血圧、体重、ヘマトクリット値、血清アルブミン値が含まれます。

これらのマーカーの観察された変化は、SGLT2阻害薬の使用を更に裏付けるものであり、服薬アドヒアランスが良好であることを示していた。

この研究にはいくつかの限界があります。

後ろ向き観察研究デザインであり、CKDの原因となった基礎疾患に関する情報が入手できませんでした。ただし、参加者の中に糖尿病患者はいませんでした。

さらに、被験者の半数以上（52.5%）の喫煙状況が不明でした。

サンプルサイズは比較的小規模で、追跡期間は17.6ヶ月でした。

これはSGLT2阻害薬が非糖尿病の心不全やCKD患者への使用が最近承認されたためです。

SGLT2阻害薬がCKD患者の標準治療となったため、SGLT2阻害薬を投与していない比較対照群を特定することができませんでした。

腎機能以外の要因、例えば体重変化や利尿薬の使用なども血清クレアチニン値に影響を与える可能性があります。

しかし、eGFRスロープは臨床試験においてCKD進行の信頼できる代替エンドポイントとして確立されています。

最近、186,132人の被験者を含む66の研究の個別被験者レベルデータのメタ分析において、Inkerらは、総GFRスロープ（ベースラインから3年間で計算）と、慢性GFRスロープ（無作為化後3ヶ月から開始）が、血清クレアチニンの倍化、持続的GFR <15 mL/min/1.73 m^２、または腎代替療法を必要とする腎不全と定義される臨床的腎エンドポイントとの間に強い関連性を見出しました。

最後に、我々の研究におけるCKD患者の男性（74%）と女性（26%）の割合の差異は十分に説明できませんでした。

CaReMe CKD研究ではMHS集団のCKD患者の45%が女性でしたが、我々の研究では女性の割合が低くなっていました。

現在のデータではこの不一致を明確に説明することはできません。

しかし、一つの可能性として、SGLT2阻害薬が当初、駆出率が低下した心不全に対して承認されたことが挙げられます。

我々の研究集団では虚血性心疾患の有病率が比較的高く（46.3%）、これらの被験者の中で心不全を併発している可能性が高い患者の多くが男性であった可能性があります。これにより、SGLT2阻害薬を投与される男性が多くなり、研究に組み入れられる男性の数が増えた可能性があります。

結論：

実臨床において、SGLT2阻害薬は非糖尿病のCKD患者に対して非常に効果的な治療法であり、ベースラインのUACRレベルに関係なく腎機能の悪化を遅らせます。

この有益性は高齢者にも及ぶことが示唆されます。

＜試験薬のアドヒアランス＞

試験薬のアドヒアランスは全てのサブグループでそれなりに高かったが、ベースライン時の虚弱度と負の相関がみられた。

追跡期間12ヵ月（試験期間のほぼ中間）において、生存している被験者のうち、試験薬による治療の大部分（80％以上）を受けていると報告された割合は、最も虚弱度の低いカテゴリーの患者で最も高く（92％、1,830/1,982例）、最も虚弱度の高い患者で最も低かった（86％、938/1090）。

エンパグリフロジン群、プラセボ群ともに、虚弱度の高い被験者ほど（ポリファーマシーについても同様のパターンが観察された）、追跡期間終了までに試験治療を中止する可能性が高かったが、中止の理由が重篤な有害事象に起因することはほとんどなかった（補足表6）。

＜主要評価項目と腎疾患の進行に対する相対効果＞

全体として、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、主要評価項目の「腎疾患の進行または心血管死リスク」を28％減少［HR0.72（95％CI 0.64-0.82）］させたが、ベースラインの「虚弱、多疾患、ポリファーマシー、健康関連QoL」のレベルによる相対効果に有意差はなかった（全ての異質性P＞0.05、図2、補足表7～10）。

990件の主要アウトカム事象の大部分は「腎疾患進行」によるものであり（888件）、全体として、その他の副次評価項目の「腎疾患進行のリスク」を29％減少［HR 0.71（95％CI 0.62-0.81］させ、「⼼⾎管死またはESKDのリスク」を27％減少［HR0.73（95％CI 0.59-0.89 ）］させ、いずれのアウトカムにおいてもサブグループ間（虚弱、多疾患、ポリファーマシー、健康関連QoL）で有意な異質性は認められなかった（補足表7～10）。

＜重要な副次評価項目に対する相対的効果＞

追跡期間中、エンパグリフロジン群960例で1,611件の入院が発生し、プラセボ群1,035例で1,895件の入院が発生した。

全体として、エンパグリフロジンは、プラセボと比較して「全ての原因による入院のリスク」を14％減少［HR0.86（95％CI 0.78-0.95）］させたが、これは単一の原因による入院であることは明らかではなかった（過去の報告参照）。

相対的なスケールで、ベースラインの虚弱度による解析では、ベースラインの虚弱度、多疾患、ポリファーマシーによる異質性の強いエビデンスは示されなかった（補足図4）。

ベースラインの健康関連QoLでは、弱い異質性が観察された（P=0.01、補足図4）。

「全ての原因による入院のリスク」に対するエンパグリフロジンの相対効果は、糖尿病の有無でも同様であり、ベースラインのeGFRやUACRによる修飾はなかった（補足図5）。

「心不全による入院または心血管死のリスク」は16％減少［HR0.84（95％CI 0.67-1.07）］、「全死亡のリスク」は13％減少［HR0.87（95％CI 0.70-1.08）］であったが、全体として有意な効果は観察されず、いずれのアウトカムについてもサブグループ間で有意な異質性は認められなかった（補足表7～10）。

＜安全性アウトカムと身体的測定値に対する相対的効果＞

安全性に関する転帰は、虚弱度の高い被験者においてより多く見られたが、虚弱レベルに関わらず、エンパグリフロジンがプラセボと比較して転帰を増加させることはなかった。

特に、プラセボと比較してエンパグリフロジンは、症候性脱水や骨折の増加にはつながらなかった(補足表11~14)。

また、報告された体重や血圧に対する影響は、ベースラインの虚弱度によってよって異なるものでもなかった(補足図6)。

＜絶対的有益性とリスク＞

主要評価項目の「腎疾患進行または心血管死」、および「全ての原因による入院」に関して、虚弱度の上位3分の1の被験者では、虚弱度の低い被験者に比べて推定の絶対的有益性が大きかった（図2、3、補足図4）。

1,000例あたり、エンパグリフロジン投与により回避された「腎疾患または心血管死」は、虚弱度の上位3分の1、中位3分の1、下位3分の1において、それぞれ年間35例、25例、14例と推定された。

また、エンパグリフロジン投与により回避された「入院件数」は、虚弱度の上位3分の1、中位3分の1、下位3分の1において、それぞれ年間74件、32件、16件であった（図3）。

安全性アウトカムの過剰絶対リスクが低いということは、エンパグリフロジンの推定される絶対的有益性は、調査集団における潜在的な重篤な有害性を実質的に上回ることを意味する（図3）。

考察：

EMPA-KIDNEY試験データの事後探索的解析の目的は、CKDにおけるSGLT2阻害薬のリスク・ベネフィット・プロファイルを、（入院予測リスクで示される）虚弱、多疾患、ポリファーマシーのレベル別に特徴づけることであった。

EMPA-KIDNEY試験では、アルブミン尿レベルが低く、糖尿病のない多数の被験者を含め、CKDにおける他の大規模なSGLT2阻害薬の試験よりも幅広いCKD進行リスクのある患者を対象とした。

エンパグリフロジンは明らかに「腎疾患進行または心血管死」のリスクを減少させたが、相対的なベネフィットが「虚弱、多疾患、ポリファーマシー」のレベルによって変化したというエビデンスはなかった。

さらに、虚弱患者（入院予測リスクが最も高い被験者）において、より大きな絶対的ベネフィットが観察された。

これらの絶対的ベネフィットは安全に達成され、研究対象集団におけるSGLT2阻害薬の潜在的有害性を明らかに上回った。

重篤なAKIは、「虚弱、多疾患、ポリファーマシー」のレベルが最も高い患者でより多く発生した。

他のデータでは、SGLT2阻害薬がAKIリスクを減少させることが示されており、エンパグリフロジンのAKIに対する効果は、これらのタイプの患者においてより大きな絶対的利益を意味するであろう。

これらの知見は、「虚弱、多疾患、ポリファーマシー、健康関連QoL」に関わらず、成人のCKD患者におけるSGLT2阻害薬による治療の適応使用を奨励すべきである。

患者の嗜好は重要であるが、単に錠剤の負担を減らすためにSGLT2阻害薬を中止することはリスクがないとは言えず、いくつかの重要かつ回避可能な健康上の有害転帰のリスクを増加させることが予想される。

我々の知見は、心不全患者集団において一般集団由来のRockwood Frailty Indexアプローチを用いたDAPA-HF試験およびDELIVER試験の報告と一致している。

これらの解析では、主要複合アウトカムである「心不全の悪化または心血管死」のリスクを減少させるダパグリフロジンの有益な効果は、2つの試験で示された虚弱の範囲にわたって明らかであり、虚弱レベルが最も高い参加者においてより大きな絶対的有益性が認められた。

Rockwood Frailty IndexのアプローチはDAPA-CKD試験にも適用され、この試験では蛋白尿を呈するCKD患者が組み入れられ、その約3分の2が糖尿病を有していた。

ダパグリフロジンのプラセボに対する絶対的ベネフィットは、心血管アウトカムと死亡アウトカムに関して最も虚弱な患者で最も大きかったが、主要複合アウトカムである「腎アウトカム」に対する効果は、被験者をRockwood Frailty Indexスコアで分けた場合、相対的スケールでも絶対的スケールでも変わらなかった。

重要なことは、これらの各試験において、またEMPA-KIDNEY試験においても同様に、SGLT2阻害薬は虚弱度が高い場合でも忍容性が良好であったことである。

入院予測リスクが高い（虚弱）患者は、エンパグリフロジン、プラセボのいずれを投与された場合でも、試験薬による治療を中止する可能性が高いことが観察されたが、入院予測リスクに関わらず、プラセボと比較してエンパグリフロジンの投与中止の過剰リスクはみられなかった。

試験薬による治療中止のレベルは、全てのサブグループで比較的低かったため、主要転帰の相対リスク28％減少は、虚弱のレベルに関わらず、全体の結果に与える影響はほとんどない。

SGLT2阻害薬は、糖新生を亢進させ、脂肪組織と骨格筋組織において、それぞれ脂肪分解と蛋白分解を引き起こすため、骨格筋の分解と除脂肪体重の減少を引き起こす可能性が示唆されている。

これは、低体重または栄養不良の患者において特に懸念されることであろう。

しかし、eGFRが低い患者では糖新生作用と体重減少は減弱するため、CKD患者ではこのような懸念はあまり関係ないかもしれない。

実際、他の研究では、eGFRに関わらず、SGLT2阻害薬による筋肉量の変化は示されていない。

試験集団の約10％のサブセットで実施されたEMPA-KIDNEY試験のサブスタディ（生体インピーダンス法）では、「除脂肪組織または脂肪量」のいずれに対しても、エンパグリフロジンのプラセボに対する有意な効果は認められず、体重減少は専ら体水分量の減少を反映していることが示されたため、これらの知見は裏付けられた。

さらに、6,609例のEMPA-KIDNEY試験の集団における「腎疾患進行または心血管死」という主要評価項目に対するエンパグリフロジンの効果は、BMI（ボディマス指数）の範囲にわたって同様であった。

EMPA-KIDNEY試験は、進行リスクのある広範なCKD患者において、SGLT2阻害薬が腎疾患の進行に明らかに有益であることを証明した。

これらの解析は、本試験のサンプルサイズ、2年間の追跡期間（中央値）、無作為二重盲検試験のデザインによるものである。しかし、いくつかの限界も残っている。

第一に、臨床試験は通常より健康な患者を対象とするため、EMPA-KIDNEY試験における虚弱のレベルは、一般的なCKD患者を代表するものではない可能性がある。

第二に、EMPA-KIDNEY試験のような大規模で合理的な無作為化試験では、虚弱の評価は臨床評価に依存することが多いため、我々の虚弱の評価には、外部で有効性が確認された虚弱評価ツールを使用しなかった。

私たちは、Rockwood Frailty Indexのような既存の虚弱指標を使用しないことにした。

この指標は一般集団を対象として開発されたものであるため、この重み付けの方法は疾患集団（例えばCKD）には一般化できない可能性がある。

したがって、我々は、臨床的な虚弱指標として「予測入院リスク」を用いた特注の虚弱評価を開発した。

このモデルは広く一般化できるものではないが、研究対象集団にとっては科学的に頑健なアプローチであり、死亡予測においても良好な結果を示した。

最後に、入院パターンにおける地理的な差異も、この結果に対する絶対的利益の一般化可能性を制限する可能性があるが、「虚弱、多疾患、ポリファーマシー」のレベルが高い患者における純粋な絶対的利益の全体的な増加パターンには影響しない。

結論：

エンパグリフロジンは、EMPA-KIDNEY試験で検討された幅広い患者層において、「虚弱、多疾患、ポリファーマシー」の指標に関わらず、安全で忍容性が高く、腎疾患の進行リスクや心血管死(主要評価項目)および全ての原因による入院のリスクを効果的に低下させた。

エンパグリフロジンの絶対的な有益性は、実際、(入院リスク予測値で示される)最も虚弱性の高い患者においてより高かった。

臨床ガイドラインは、「虚弱、多疾患合併、ポリファーマシー（多剤併用療法）」の有無に関わらず、CKD患者に対するSGLT2阻害薬の処方をエビデンスに基づいて推奨すべきであり、そのような患者が最も治療の恩恵を受ける可能性があることを強調すべきである。

糖尿病のないCKD患者における心血管イベントの数は限られていたが、同じメタアナリシスでは、プラセボと比較して、SGLT2阻害薬の投与は糖尿病の状態に関係なく、心血管死または心不全による入院の複合リスクを23％減少させることが示された（図23）。

SGLT2阻害薬はまた、主に心血管死と心筋梗塞のリスクを減少させ、脳卒中には明確な効果はないが、MACEを約10％減少させる。

さらに、SGLT2阻害薬は、全ての原因による入院のリスクを減少させ、血圧、尿酸値、体重/体液過多、重篤な高カリウム血症のリスクを減少させる。

有害性）

SGLT2阻害薬の忍容性は良好であり、CKDを対象としたRCTでは高いレベルのアドヒアランスが得られている。

研究された集団において、SGLT2阻害薬の使用によるケトアシドーシスや下肢切断のリスクは、潜在的な絶対的ベネフィットよりもかなり低く、一般的に糖尿病患者に限られていた。

CKD合併2型糖尿病患者1,000例に対しSGLT2阻害薬を1年間投与した場合の絶対的な有益性と有害性のメタアナリシス推定値は、心血管死または心不全による入院がそれぞれ11件、ケトアシドーシスが約1件、下肢切断が約1件減少した（さらに、腎臓病の進行が11例、AKIが4例減少した）。

糖尿病を合併していないCKD患者におけるSGLT2阻害薬の治療ベネフィットは、年間1,000例当たり、腎臓病の進行が15例減少、AKIが5例減少、心血管死または心不全による入院が2例減少であり、ケトアシドーシスや切断の過剰リスクは認められなかった。

SGLT2阻害薬を服用している患者の尿路感染症の大部分はSGLT2阻害によるものではなく、低血糖のリスクは増加しない。

真菌性器感染症（男女）のリスクが増加するが、一般的に軽症であり、これらの感染症を低コストの外用薬で治療することは、治療のアドヒアランスに役立つはずである。

＜エビデンスの確実性＞

SGLT2阻害薬は、一連の大規模臨床試験で研究されており、同クラスの異なる薬剤を用いた臨床試験間で一貫した効果が観察されている。

Nuffield公衆衛生局（NDPH）腎研究グループとSGLT2阻害薬Meta-Analysis Cardio-Renalコンソーシアム（SMART）の協力により、バイアスのリスクを最小化する強固な二重盲検デザインが採用され、出版バイアスのリスクを伴わない正確な効果推定が行われている。

Trialists’ Consortium (SMART)の協力により、関連する大規模臨床試験を実施したすべての臨床試験医が集結した。

エビデンスを総合すると、有効性の確実性は高く、多くの集団でより大きなエフェクトサイズが観察された。

腎臓病の進行に対する相対的効果は、進行の絶対的リスクが最も高いアルブミン尿のレベルが高い人ほど大きいようである。

RRの減少の大きさはGFRのレベルに関係ないようであり、それ以下のeGFRの閾値レベルでは有益性が減衰し始めるというエビデンスはない。

1Aの推奨（3.7.1）については、エビデンスの確実性の詳細について、KDIGO糖尿病管理の臨床実践ガイドラインの2022年更新版も参照のこと。

ERTは特に、CKDで糖尿病のない人に限定したシステマティックレビューも行い、このサブグループにおける効果の確実性は中程度であるとした。

ERTは、糖尿病のない成人のCKD患者を対象にSGLT2iを評価した2つのRCTのデータを含む共同メタアナリシスを確認した。

いずれのRCTもバイアスリスクは低いと考えられた。

共同メタアナリシスでは、試験間でCKD進行の定義を調和させた。

CKDの進行に関するエビデンスの確実性は高いと評価された（試験のバイアスリスクや結果の一貫性、直接性、精度に関する懸念はない）。

糖尿病のないCKD患者における腎不全のアウトカムのエビデンスの確実性は、不正確さのため中等度に格下げされた（ただし、CKDの試験では明らかな有益性が示されている：図24）。

いずれのRCTも、糖尿病のないサブグループにおける、何らかの原因による入院という重要なアウトカムについては報告していない。

＜価値観と嗜好＞

作業部会は、SGLT2阻害薬の適応があるCKD患者は、CKDの進行、AKI、および様々な心血管転帰のリスクに対する有益性が証明されていること、一般的に良好な安全性プロファイルを有するから、SGLT2阻害薬の投与を選択すると判断した。

SGLT2阻害薬はまた、CKDの合併症として一般的な入院や重篤な高カリウム血症、尿酸値のリスクを低下させるため、CKD患者のモチベーションを高める健康上のメリットをもたらす。

＜資源の利用とコスト＞

KRT（腎代替療法）は、高コストであるため、SGLT2阻害薬は、CKD患者と糖尿病患者において、コスト削減につながることが臨床試験で証明されている。

SGLT2阻害薬のジェネリック医薬品は、すでに一部の国で入手可能である。

医療制度の観点からは、入院や透析の費用負担を減らすことは非常に望ましいことであり、それらを避けることでQoLが長く保たれる可能性がある。

これらの薬代を人々が負担するかどうかは、国によって異なる。

＜実施のための考慮事項＞

作業部会は、eGFRが20ml/分/1.73m²を下回った時点でSGLT2阻害薬の使用を継続、あるいは開始し、KRT（腎代替療法）を開始するまで使用を継続することは安全であると考えた（大規模CKD集団のRCTで用いられた方法と同様）。

また、SGLT2阻害薬の使用を開始しても、検査モニタリングの頻度を変更する必要はないと考えた。

成人のCKD患者において、SGLT2阻害薬の投与開始後に血液検査を再検査することは、日常的には必要ない（実施上の注意3.7.3参照）。

SGLT2阻害薬の投与により糸球体内圧が減少（糸球体過濾過）すると、eGFRが低下する可能性があるが、これは可逆的である。

いずれの大規模試験においても、SGLT2阻害薬を投与された患者におけるAKIリスクの増加は認められておらず（図22）、SGLT2阻害薬は高カリウム血症を誘発しない（一般的に投与開始後に追加的なモニタリングを必要とするレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害薬と比較して重要な相違点である［図21］）。

なお、SGLT2阻害薬のCKD患者を対象とした大規模臨床試験では、成人の多発性嚢胞腎患者は除外されている。

＜根拠＞

SGLT2阻害薬の純ベネフィットは、個々の大規模試験でも、メタアナリシスで組み合わされた試験でも明らかであり、特に「糖尿病のない患者」では、ケトアシドーシスや下肢切断による重篤な危害のリスクがほとんどないため、純ベネフィットは特に大きい。

【推奨3.7.3】

我々は、eGFRが20～45ml/分/1.73m^２の成人で、UACRが200mg/g未満（20mg/mmol未満）の患者をSGLT2阻害薬で治療することを推奨する（2B）。

この推奨は、腎不全のリスクを軽減するために、GFRが大幅に低下している糖尿病のない人々におけるSGLT2阻害薬の長期使用の可能性を高く評価しているが、RCTにおける追跡期間が短いため、この集団に不確実性が残っていることを認識している。

また、SGLT2阻害薬のAKI、心血管死、心筋梗塞のリスク、全ての原因による入院リスクに対する有益性は中程度であるとしている。

SGLT2阻害薬は、血圧、尿酸値、体液過多、重篤な高カリウム血症のリスクも良好に低下させる。

CKDと心不全を有する患者には、アルブミン尿のレベルに関わらず、心血管死や心不全による入院のリスクを減少させるためにSGLT2阻害薬を使用する明確な適応があることに注意されたい（図24）。

＜主要情報＞

（有益性と有害性）

いくつかの大規模なプラセボ対照RCTにより、SGLT2阻害薬の有効性が明確に示されている。

SGLT2阻害薬は、CKDの有無に関わらず、腎疾患の進行および腎不全のリスクを大幅に低下させ（図22および24）、CVDイベントのリスクを中等度に低下させる（図23）。

さらに、腎疾患進行のアウトカムを腎臓の主診断別に細分化したメタ解析では、腎臓の主診断による有意なサブグループ間の交互作用は認められず、SGLT2阻害薬は、糖尿病の有無に関わらず、AKI（急性腎障害）のリスクを23％減少させた（図22）。

SGLT2阻害薬はまた、CKD患者における何らかの原因による入院のリスクを減少させる。

UACRが200mg/g（20mg/mmol）未満の糖尿病のない患者における腎臓病の進行に対する効果については不確実性が残っており、その為、この集団に対する推奨の評点は異なるものとなった。

EMPA-KIDNEY試験は、UACR＜200mg/g（＜20mg/mmol）のCKD進行リスクのある患者における効果を評価した重要な試験であり、主要アウトカムについてUACRのレベルによって、有意な交互作用を示した（傾向P=0.02）。

相対的効果はアルブミン尿レベルが高い人ほど大きいようであった。

A1のサブグループでは進行速度が遅く、アウトカムの数も少なかったため、EMPA-KIDNEY試験の主要アウトカムに対する効果を評価する力は限られていた。

しかし、全てのアルブミン尿サブグループにおいて慢性勾配（イニシャルディップの期間を除くLong-term slope）に対する重要な効果が認められ、A2群とA3群に分けて検討すると、2年間の追跡期間中の総勾配解析による進行の有意な減少が認められた（図25）。

＜エビデンスの確実性＞

糖尿病のないCKD患者におけるSGLT2阻害薬のCKD進行遅延の有効性に関するエビデンスの確実性は、全体として中程度である（補足表S10参照）。

ERTは、糖尿病ではないがCKDを有する成人においてSGLT2阻害薬を評価した2つのRCTのデータを含むIPD（individual participant data）メタ解析を同定した。

両RCTともバイアスリスクは低いと考えられた。

IPDメタアナリシスでは、CKDの進行の定義を試験間で調和させた。

CKDの進行に関するエビデンスの確実性は、研究のバイアスのリスクや結果の一貫性、直接性、精度に関する懸念がなかったため、高と評価された。

腎不全に関するエビデンスの確実性は、不正確さのため中程度に格下げされた。

＜価値観と嗜好＞

作業部会は、糖尿病がなく、アルブミン尿が低レベル（UACR＜200mg/g［＜20mg/mmol］）であり、CKDが確立し、eGFRが20～45 ml/分/である成人については、すでにGFRが大幅に低下しているため、GFRの低下を抑制するベネフィットが確認されたSGLT2阻害薬の服用には、特に意欲的であろうと判断した。

CKDが確立している成人は、利益を最大化するために早期に治療を開始したい可能性が高い。

eGFRの勾配解析（図25）から得られた知見を外挿すると、将来KRT（腎代替療法）が必要になる時期を大幅に遅らせることができる。

CKD患者は、SGLT2阻害薬がAKI、入院、重篤な高カリウム血症、体液過多、尿酸値のリスクを低下させる可能性があることも動機の一つであろう。

これらは、すべて一般的なCKD合併症である。

＜資源使用とコスト＞

糖尿病がなく、アルブミン尿が低レベルのCKD患者を対象とした医療経済分析が、費用対効果のレベルを確立する為に必要である。

医療システムの観点からは、入院や透析の費用負担を軽減することは非常に望ましいことであり、それらを回避することでQoLがより長く保たれる可能性がある。

これらの薬にかかる費用を人々が負担するかどうかは、国によって異なる。

＜実施のための考慮事項＞

CKDでアルブミン尿が低レベルの人が実施する際の注意点は、アルブミン尿のある人と変わらない（詳細は上記参照）。

＜根拠＞

個別に検討された大規模試験およびメタ解析で組み合わされた大規模試験は、SGLT2阻害薬の明確な純ベネフィットを示しているが、糖尿病がなく、アルブミン尿レベルが低い人のCKD進行に対するベネフィットを示すエビデンスは、心不全試験と1つのCKD試験におけるeGFR勾配解析に限られており、いずれも追跡期間は比較的短い。

しかし、これらのeGFR勾配の結果を外挿すると、このような人々にも長期投与すれば重要な効果が得られることが示唆される。

＜特別な考慮事項 小児への配慮＞

SGLT2阻害薬は、腎疾患を有する小児に対する臨床試験は行われていない。

腎臓病の有無に関わらず、小児に対する限られた観察データと第II相試験データが存在する。

4つの試験（糖尿病でGFRが正常な99人の小児と若年成人）では、薬物動態と薬力学は小児と成人では同じである可能性が高いことがわかった。

最近の研究では、既知の薬物動態および薬力学に基づき、小児に対するダパグリフロジンの投与量をモデル化した。

先行研究で報告された副作用は、糖尿の増加、吐き気、性器感染、脱水、腹痛のまれな報告などであった。

RCTでは、糖尿病性ケトアシドーシスのエピソードはなく、低血糖はプラセボとダパグリフロジンで同程度であった。

小児におけるSGLT2iの腎臓への影響に関する研究は限られている。

CKDで蛋白尿のある小児8例を対象としたある研究では、12週間にわたって24時間尿蛋白が平均2.1g/日から平均1.5g/日に減少した。

理論的には、SGLT2阻害薬の糖新生作用はカロリー収支をマイナスにし、特に成長遅滞を基礎に持つ小児の最適な成長を妨げる可能性がある。

小児集団における臨床試験が、特定の病因を有する小児や異なる年齢層（すなわち、思春期前、思春期周囲、思春期後）を含めて提案されている。

日本においても、治験薬に対する忍容性は良好であった。

12ヵ月時点において、自己申告による治験薬のアドヒアランスは、エンパグリフロジンが91.4％であったのに対し、プラセボは95.4％であった。

追跡期間の中央値は、日本で2.19年、日本以外の地域で1.95年であった。

日本以外の地域における主要アウトカムは、399例 vs 494例［HR 0.75 95％CI（0.66-0.86）］であったが、日本では33例 vs 64例［HR 0.49（95％CI 0.32-0.75）］であった（異質性p= 0.06、図1）。

 

主要アウトカムに対する相対効果の推定値は、ベースラインの糖尿病の状態、eGFR、アルブミン尿の日本以外の地域の参加者と日本の地域の参加者の差を考慮した感度分析（感度分析異質性p=0.08）、および製造販売承認申請から除外された2施設28例の参加者のデータを除外した感度分析でも、日本以外の地域の参加者と日本の地域の参加者で同程度であった（補足表3）。

全体として、プラセボ群の患者のeGFRの年間低下率は概ね一定であった（全体でも日本でも）。

エンパグリフロジン群では、試験開始時に予想されたeGFRの急性低下（イニシャルディップ）が認められ（日本以外 -2.1mL/分/1.73m2、日本 -2.4mL/分/1.73m2、異質性p=0.50）、その後、年間eGFR低下率は慢性的に緩やかになった。

 

慢性eGFR勾配の相対差は、日本以外の地域では-49％（95％CI -58～-40％）であったのに対し、日本では-55％（95％CI -73～-37％、異質性p＝0.58、補足図3および4）であった。

経時的に平均した幾何平均uACRの差は、プラセボ群と比較してエンパグリフロジン群で-19％（95％CI -23～-15％）であり、その内訳は日本以外の地域で-18％（95％CI -23～-14％）、日本で-26％（95％CI -36～-14％）であった（異質性p＝0.24）。

事前に規定した副次的アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果は、日本以外の地域と日本の地域を比較した解析（表2）を含め、参加者を異なる地域で比較した場合（補足表2）、ほぼ同様であった。

日本以外の地域と比較して、日本で募集された参加者における重篤な安全性転帰の絶対リスクは比較的低く、安全性プロファイルは試験全体の結果と一致していた（表2）。

 

考察：

幅広いeGFR、アルブミン尿レベル、CKDの原因を有する6,609例の患者が対象となったEMPA-KIDNEY集団において、エンパグリフロジンはプラセボと比較して腎疾患の進行または心血管死のリスクを28％低下させ、忍容性も良好であった。

本試験の特別な特徴は、日本から612例の参加者をリクルートしたことである。

この国は、他の多くの高所得国と比べて、試験への参加者が少なく、腎不全に進行する生涯リスクが高い国である。

 

地域間の比較はより限定的な検出力しか持たないが、このようなサブグループ解析では、ヨーロッパ、北アメリカ、中国/マレーシア、日本の患者において、相対的な有益性はほぼ同様であることが示唆された。

日本からの参加者と他の地域からの参加者を比較した探索的解析は、この所見と一致していた。

ベースラインのeGFRとアルブミン尿が日本より高いことを考慮した調整前後で、日本と日本以外の地域との間に差のある効果を示す強い統計的証拠はなかった。

しかし、統計的検出力はイベント数によって制限され、異質性の統計的検定に基づいて、日本の参加者における主要アウトカムに対する効果の最良推定値は、相対リスク28％減少という全体的推定値であると結論した。

 

以前のDAPA-CKD試験とCREDENCE試験のサブ解析では、日本からの参加者がそれぞれ244例と110例であった為、日本の参加者を他の地域の参加者とグループ化する必要があった。

このようなサブ解析の結果、SGLT2阻害薬の主要アウトカムに対する相対的な効果は、異なる地域の異なるタイプの参加者にかかわらず、ほぼ同様であった。

我々の報告結果は、これら他の2つのCKD臨床試験のデータと一致している。

3つの臨床試験すべてから得られた腎臓の転帰に対する効果は、共同メタアナリシスで統合されている。

我々は、このメタアナリシスから得られた全体的な相対リスクの減少が、地域に関係なく、CKD患者におけるSGLT2阻害薬の効果について現在最も信頼できる推定値であると結論づけた。

 

これらの解析は、その事後的／探索的な性質を考慮する必要がある。

EMPA-KIDNEY試験の主な限界は、心血管アウトカムの数が予想より少なかったことと、追跡期間が比較的短かったことである。

このことは、今後の腎臓内科臨床試験デザインにおいて、より大きなサンプルサイズを目指す必要性を浮き彫りにしている。

世界的に、複雑な研究ガバナンスと負担の大きい規制が、組織と業務の複雑化を引き起こし、試験コストの持続不可能な増大を招いている。

このような負担は、臨床研究者や患者の試験参加への消極的な姿勢の一因となり、大規模なリクルート能力を制限する可能性がある。

EMPA-KIDNEY試験の合理的なデザインは、このような傾向を逆転させることを目的としている。

我々は、重要で質の高いデータに焦点を当てたリスクベースのアプローチを用いた。

将来的には、日本慢性腎臓病データベースへのリンクを組み込んだ合理的な試験デザインによって、より長期的で低コストの腎臓転帰の追跡調査が促進される可能性もある。

要約すると、EMPA-KIDNEY試験の主な結論は、日本および日本以外の地域のCKD患者に外挿可能であり、正味の絶対的ベネフィットが実証されると結論づけるのが妥当である。

 

結論：

エンパグリフロジンは、CKD患者における「腎疾患の進行または心血管死」のリスクを安全に減少させ、その効果は日本の参加者においても一貫していた。

ゆえに、アルブミン尿の程度に関係なく腎保護作用が示されたことは、アルブミン尿を発症することが知られている病態で正常アルブミン尿を理由に治療介入の延期、尿細管間質性腎疾患のようなアルブミン尿を呈さない頻度が高い病態で治療を開始しない理由にはならないというメッセージであろう。

CREDENCE試験もDAPA-CKD試験もUACR＜200mg/gの患者を登録しておらず、DAPA-CKD試験のポストホック解析ではUACRの閾値が1000 mg/gと3500 mg/gのデータしか得られないため、これらの結果はEMPA-KIDNEY試験の重要な貢献の一つである（表1）。

SGLT2阻害薬を早期に開始した方が良い結果が得られるという同じメッセージが、eGFRカテゴリー別のeGFRスロープのサブグループ解析でも示された（図3）。

慢性eGFRスロープ（イニシャルディップ期間を除いたeGFR年間低下率）は、ベースラインのeGFRに応じて、eGFR 10 mL/分/1.73m^２と定義される腎不全までの時間を推定することができた（図3A）。

エンパグリフロジンは、eGFRが20 mL/分/1.73m^２の時に開始した場合、腎不全、ひいては腎代替療法の必要性を1.9年、eGFRが85 mL/分/1.73m^２の時に開始した場合、26.6年遅延させることができる（図3B）及びC）。

血液透析の開始が1.9年遅れると、300回/例の血液透析セッションを回避することがで

き、それに伴う人的苦痛、医療費、輸送費、エネルギーと水の消費、プラスチック廃棄物

の発生を回避することができる（図3D）。

血液透析の開始が26.6年遅れると、4000回/例以上の血液透析セッションとそれに伴う影

響を回避できる可能性がある。

腎不全に至らない患者であっても、eGFRの低下は転帰やQOLの悪化、心血管疾患や死亡リスクの上昇と関連している。

特筆すべきは、SGLT2阻害薬は一度投与が開始されると、CKDランダム化比較試験（RCT）では腎代替療法開始まで継続投与されていることである。

その結果、EMPA-KIDNEY試験（6,609例）は、DAPA-CKD試験（4,304例）に比べ、DMおよび心血管疾患（CVD）の有病率が低く、UACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）およびeGFRの値も低かった。

EMPA-KIDNEY試験では、DAPA-CKD試験やCREDENCE試験（カナグリフロジン）よりもeGFRとUACRの適格基準が広かった。

EMPA-KIDNEY試験では、eGFRが20mL/min/1.73m^２以上の患者が登録されたが、これは先行して実施されたCREDENCE試験とDAPA-CKD試験のeGFR登録基準よりも低い閾値である。

さらに、CREDENCE試験とDAPA-CKD試験では、UACR＞200mg/gの患者が登録されたのに対し、EMPA-KIDNEY試験ではUACR＜30mg/g（すなわち正常アルブミン尿）の患者も登録された。

EMPA-KIDNEY試験では、非糖尿病患者の割合が高く、「2型糖尿病で、アテローム動脈硬化性心血管疾患（心筋梗塞、狭心症、脳卒中、抹消動脈疾患）の病歴があり、スクリーニング時のeGFRがeGFR＞60mL/分/1.73m^２」の患者を除外し、CVDおよび死亡リスクが極めて高いDM患者のサブグループを除外することがあらかじめ規定されていた。

さらに、EMPA-KIDNEY試験では、RAS阻害薬を使用していない患者をより自由に含めることができた（RAS阻害薬は忍容性がない場合、または適応外である場合を除いて、適切な用量で使用された）。

DAPA-CKD試験とEMPA-KIDNEY試験は、適格基準および除外基準が異なるため、ベースラインの臨床的特徴やCKDおよびCVDリスクのプロファイルが異なる集団を対象とした（図1A）および（B）（表1）。

EMPA-KIDNEY試験は、最も一般的な中等度KDIGO CKDリスクカテゴリーであるG3bA1（eGFR 30-44かつUACR<30）と世界の中等度CKD集団の50％以上を占めるG2A3（eGFR 60-89かつUACR≧300）の患者を登録した唯一のCKD患者を対象としたSGLT2阻害薬の大規模臨床試験である（補足データ、図S1AおよびD）。

さらに、EMPA-KIDNEY試験はDAPA-CKD試験よりも、軽度CKDリスクカテゴリーであるG2A2（eGFR 60-89かつUACR≧200）を多く登録し、低リスク、高eGFRの患者を対象としている。

また、DAPA-CKD試験よりもEMPA-KIDNEY試験の方がRAS阻害薬の使用率が低く、CKDの原疾患である糖尿病性腎臓病以外の複数の原因（糸球体疾患1,600例以上、高血圧性/腎血管性疾患1,400例以上、尿細管間質性疾患450例以上、原因不明600例以上））を有するCKD患者の割合が高かった。

これらの患者数は、免疫グロブリンA（IgA）腎症のように、過去の疾患特異的試験を凌駕する場合もあった。

全体として、患者特性が異なることから、DAPA-CKD試験とEMPA-KIDNEY試験のデータは補完的なものであり、メタアナリシスにおいて統合されるべきであるという考え方が支持され、これらの試験を比較できるという考え方には反対である。

ベースラインの臨床的特徴の違いから予想されるように、プラセボ群における主要評価項目および副次評価項目に含まれる個々のイベントの分布は、DAPA-CKD試験とEMPA-KIDNEY試験で異なっていた。

DAPA-CKD試験では、主要評価項目のイベント発生率が低いにもかかわらず、全死亡がより一般的であった（図1C、表1）。

このことは、両試験が比較可能であるというよりむしろ補完的であることをさらに強調している。

エンパグリフロジンによる心臓および腎臓の保護に関するEMPA-KIDNEY試験により、進行リスクのあるCKD患者6,609例において、エンパグリフロジン10mgの1日1回投与がプラセボと比較して、腎臓病の進行または心血管死のリスクを28％［95％CI(18％-36%）］減少させることが示された。

大規模なプラセボ対照試験のメタアナリシスにより、これらの知見が拡大され、CKD、心不全、または心血管リスクの高い2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬が腎疾患の進行リスクを約5分の2に、AKIリスクを約4分の1に減少させ、その効果は糖尿病の状態に関わらず一貫していることが示された。

SGLT2阻害薬は、心血管系の転帰、特に心不全による入院のリスクも低下させる。

このような心血管系へのベネフィットは、特に心不全の既往がある患者において大きいが、糖尿病のないCKD患者やeGFRが低値の患者では心血管系イベントの発生数が少ないため、これらの集団における効果の確実性は低い。

SGLT2阻害によって誘発される尿糖排泄の量は、eGFRが低下するにつれて、また正常血糖に近づくにつれて減少する。

したがって、このような患者では、SGLT2阻害薬の他の作用も減弱する可能性があるという仮説を立てることは妥当である。

SGLT2阻害薬がCKDの体組成に及ぼす影響を検討する為に、我々はEMPA-KIDNEY試験に生体インピーダンスに基づくサブ試験を組み込んだ。

主要目的は、生体インピーダンス由来のパラメータを用いて、CKD患者の体液状態に対するエンパグリフロジン10mgの1日1回投与とプラセボの効果を評価することであった。

また、この“Fluid Overload(体液量過剰)”に対する影響を、経時的かつ様々なタイプのCKD患者において評価することも目的とした。

本論文では、エンパグリフロジンの生体インピーダンス由来の体組成パラメータの影響に関するサブスタディの知見も、潜在的に関連する体重、血圧、糖化ヘモグロビン（HbA1c）およびヘマトクリットとの関連を検討した。

方法：

EMPA-KIDNEY試験は、20≦eGFR<45 ml/分/1.73㎡ 、または45≦eGFR<90 ml/分/1.73㎡かつUACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）≧200 mg/gの進行リスクのある患者が組み入れられた。

生体インピーダンス測定は、フレゼニウス・メディカル・ケア社の体組成モニター（BCM）生体インピーダンス分光測定装置を使用した。

この装置は、腎不全患者における体液状態の評価に広く検証され、ランダム化比較試験で使用されている。

すべての生体インピーダンス測定は、訓練を受けた現地の研究コーディネーターが行った。

その後、年齢、性別、体重、身長のデータを電気抵抗の生体インピーダンス測定値と組み合わせ、独自の係数を用いて検証された3コンパートメントモデル式を用いて、体組成のパラメータが一元的に導き出された。

「主要アウトカム」は、生体インピーダンスから推定されるECW(細胞外水分量)の過剰値に基づくものであり、体液量過剰とした。

これはリットル単位で報告され、正の値も負の値もありうる（図1）。

一般集団の基準範囲は、-1.1L～+1.1Lである。

＋1.1L（絶対値）の体液量過剰は、＋7％の（相対的）体液量過剰にほぼ相当する。

この閾値を超える値は、一貫して死亡および心血管イベントのリスク増加と関連しており、中等度の体液量過剰の閾値は7％以上15％以下、または重度の体液量過剰の閾値は15％以上とされている。

現地の研究コーディネーターは、BCM装置の自動品質スコア（Q値）が80点（100点満点）を下回った場合に測定を繰り返すよう訓練された。

絶対値で-5 Lより低い “Fluid Overload “値は、一貫して低品質の生体インピーダンス測定と関連しており、無効とみなされた。

本試験の「主要評価項目」は、エンパグリフロジンとプラセボの比較による、経時的な体液量過剰の絶対値に対する影響であり、完全性を期すために相対的な体液量過剰に対する影響も示した。

少なくとも382例の参加により、治療群間の絶対的「体液量過剰」において少なくとも0.3Lの差を検出する90％以上の検出力（両側P値0.05の場合）が得られると推定された。

「主要な副次的アウトカム」は、心不全による死亡、心不全による入院、新たな中等度または重度の体液量過剰の発症（ベースライン時に、このレベルの体液量過剰がない参加者）と定義された初発の複合心血管疾患イベント発生までの期間に対するエンパグリフロジンのプラセボに対する効果であった。

「その他の副次的アウトカム」は、異なる測定時点における「体液量過剰」に対するエンパグリフロジンとプラセボの効果であった。

三次アウトカムは、補足的方法に詳述されており、全てのECW（細胞外水分量）およびICW（細胞内水分量）に対するエンパグリフロジン対プラセボの効果の解析を含む。

さらに、”Fluid Overload “に対する効果を説明するために、体水分（ECWとICWの合計）に対するエンパグリフロジン対プラセボの効果をpost hoc解析として評価した。

EMPA-KIDNEY試験の全データから得られた知見との関連で、生体インピーダンスサブスタディからの推論を行うため、追加解析として、全試験コホートにおける体重、BMI、ウエストヒップ比（W/H比）、糖化ヘモグロビン(HbA1c)、ヘマトクリット、血圧（収縮期および拡張期）に対するエンパグリフロジン対プラセボの影響を評価した。

全コホートの結果を強調したのは、サブスタディよりも統計的検出力が高く、一般化可能性が広いためである。

サブスタディの結果は、標準的な異質性の統計学的検定を用いて全コホートの結果と比較した。

主要アウトカムに関する事前に規定された感度分析には、データの質評価の影響を評価する3つの分析が含まれた。

エンパグリフロジンの利尿薬使用に対する影響に関する解析は、post hocに含まれた。

結果：

2019年5月22日から2021年4月14日の間に、668例がサブスタディの参加に同意した。

1例が金属製膝関節インプラントのため除外され、ベースライン時に使用可能な生体インピーダンス測定がなかった7例が除外され、660例が解析対象となった（補足図1、補足資料）。

MMRM解析では、有効な追跡調査用の生体インピーダンス測定が行われなかった40例の同意参加者（エンパグリフロジンで21例、プラセボで19例）の内、3例は最初の追跡調査測定前に死亡、28例は追跡調査測定の未実施（コロナウイルス疾患により2019年の受診が不可能）、9例はデータの質が低かった為、除外した。

この結果、MMRM解析の為に1,047件の有効な追跡調査用生体インピーダンス測定が可能であった合計620例の参加者が残った。

サブスタディでは、平均年齢は64歳で、205例（31％）が女性であった（表1）。

募集時に136例（21％）が心不全と診断され、256例（39％）が糖尿病であった。

平均eGFRは36.0 ml/min/1.73m²、NT-proBNPの中央値は211 ng/Lであった。

平均体重は88.8 kg、平均BMIは30.3 kg/m²であった。

ベースライン時の平均体液量過剰の絶対値は0.4 Lで、126例（19％）と30例（5％）は、それぞれ中等度（Moderate “Fluid Overload”）と重度（Severe “Fluid Overload”）の体液量過剰を認めた（表1）。

重度の体液量過剰は、正常高値の体液量過剰（Normohydrated）と比較して、心不全患者は2倍多く、NT-proBNP値は5倍高かった（補足表2）。

さらに、体液量過剰の参加者は、年齢が高く、男性で、糖尿病の既往があり、eGFRが低い傾向があった（補足表2）。

サブスタディのコホートの特徴は、イギリスとドイツでのみ実施されたため人種的多様性は低かったが、試験全体のコホートとほぼ一致していた（補足表3）。

サブスタディにおける試験治療のアドヒアランスは、全試験集団におけるアドヒアランスと一致していた。

追跡期間12ヵ月（試験期間のほぼ中間点）において、生存していたサブスタディ参加者の内、エンパグリフロジン群では318例中282例（88.7％）、プラセボ群では320例中292例（91.3％）が、割り当てられた試験治療薬の少なくとも80％を服用していた。

＜生体インピーダンスに由来するパラメータへの影響＞

主要評価項目において、エンパグリフロジン投与群ではプラセボ投与群と比較して「体液量過剰」の平均絶対値が0.24 L低く［平均絶対値の差-0.24L、95％CI（-0.38～-0.11）］、2ヵ月後［平均絶対値の差-0.23L、95％CI（-0.37～-0.08）］および18ヵ月後［平均絶対値の差-0.26L、95％CI（-0.46～-0.06）］においても同様の差が認められた（図2、表2）。

この所見は、データの質評価の影響を評価する感度分析においても同様であった（補足表4）。

主要アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果は、性別、糖尿病の状態、およびNT-proBNPとeGFRの調査範囲によるサブグループでも同様であった（異質性または傾向P値は0.3以上、図3および補足表5）。

ベースラインの体液の状態（体液量減少、正常低値、正常高値、中等度、重度の体液量過剰；異質性または傾向p値= 0.71）、利尿薬の使用有無（p=0.07）、またはUACRの範囲（<30、≧30≦300、>300；ｐ=0.33）で分けた事後探索的サブグループにおいても、異質性は認められなかった（補足図2）。

生体インピーダンスによる総体水分の平均絶対差は-0.82L（-1.24～-0.40）であった。

その内訳は、ECWが-0.49L（-0.69～-0.30）（このうち「体液過多」の群間差-0.24Lはその構成要素である）、ICWが-0.30L（-0.57～-0.03）であった。

除脂肪組織と脂肪組織に関するパラメータ（表2、補足表6、7）に有意な群間差はみられなかった。

全コホートにおいて、体重の平均絶対差は-0.9kg（-1.2～-0.6）であり（図4、補足表8）、体重に対するエンパグリフロジンの効果は経時的に有意に変化しなかった（交互p値＝0.47、補足表8）。

全コホートにおいて、性別、ベースラインのeGFR、糖尿病の状態別のサブグループにおいて、体重に対するエンパグリフロジンの効果の異質性を示すエビデンスはなかった（図4、人種別の事後解析：補足図4）。

全コホートにおいて、性別、ベースラインeGFR、NT-proBNP（図4）、人種（補足図4）で細分した場合、収縮期血圧に対するエンパグリフロジンの効果の不均一性を示すエビデンスはなかったが、糖尿病患者において収縮期血圧の差がより大きいことを示唆するいくつかのエビデンスがあった（図4）。

考察において、SGLT2の阻害は糖尿病患者において利尿作用とは異なる（おそらく動脈硬化または内皮機能への影響による）付加的な降圧作用を有するかもしれないという仮説が提起されたとの記載あり。

サブスタディにおける人体計測、HbA1c、ヘマトクリット、血圧への影響は、全コホートの結果とほぼ一致していた（補足表8-11）。

EMPA-KIDNEY試験では、進行リスクのある幅広いCKD患者において、SGLT2阻害が腎臓病の進行に明らかに有効であることが示された。

この大規模なEMPA-KIDNEYサブスタディの利点は、そのサンプルサイズ、長い期間、系統的な測定、無作為化二重盲検デザインにある。

これらにより、群間差は偏りがなく、信頼できるものとなっている。

BCM装置にはいくつかの技術的限界がある。

例えば、BCMパラメータは直接測定されたものではなく、導き出されたものであり、健康な参照集団に対して正規化された計算式に基づいている。

また、”体液量過剰”の極端な値では推定値の精度が落ちる可能性がある（ただし、サブスタディ集団では極端な値はまれであった）。

さらに、脂肪量の推定は不正確であるため、脂肪量に対する統計的効果がないとしても、何らかの影響を排除することはできない。

BCM装置はまた、脂肪率のサブタイプ（例えば、内臓と末梢）を確実に評価するものではない。

追跡調査はコロナウイルス疾患2019年の制限の影響を受け、バイオインピーダンスの測定が一部見落とされた。

また、事前に規定された主要な二次複合解析は、試験計画時に予測されたよりも試験集団の心血管リスクが低かったため、検出力不足であった。

とはいえ、このサブスタディでは、主要アウトカムおよびその他の継続的に測定されたアウトカムについて、信頼できる明確な結果を提供するのに十分なデータが収集された。

サブスタディに貢献した地域の関係で、アジア系、黒人、混血、その他の人種は十分ではなかったが、全試験コホートの体重、HbA1c、血圧に対する効果は、調査した人種全体においてサブスタディの結果とほぼ同様であり、このことは我々の結論が一般化できる可能性が高いことを示唆している。

最後に、他の利尿薬の使用は現地の医師によって決定され、プロトコールによって管理されていなかった。

プラセボ群ではループ利尿薬の新規使用がより多く観察されたため、体液パラメータ、体重、血圧に対する効果の推定値はエンパグリフロジンの完全な効果をわずかに過小評価している可能性がある。

結論：

進行リスクのある幅広いCKD患者において、エンパグリフロジンは生体インピーダンスに由来する体液過負荷の推定値を持続的に減少させたが、脂肪量には統計学的に有意な影響を及ぼさなかった。

【参考情報】

腎・泌尿器分野におけるInBodyの活用事例と有用な指標

【公式】体成分分析装置InBody | インボディ

体水分均衡の特徴と重要性

【公式】体成分分析装置InBody | インボディ

BIAの原理と体組成評価

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jssmn/53/4/53_123/_pdf

990の「主要複合アウトカム」の内、エンパグリフロジン群では3,304例中384例（11.6％）、プラセボ群では3,305例中504例（15.2％）に「腎疾患の進行アウトカム」が発生し、エンパグリフロジン群で39％の相対リスク減少（HR 0.71 [95％CI 0.62-0.81]）が示された。

この「腎疾患の進行アウトカム」に対するエンパグリフロジンの効果は、４つの主要な原発性腎疾患のカテゴリーで同様であった（異質性p=0.62；表2；図1）。

さらに検討した結果、「糸球体疾患のサブタイプ」における異質性は認められなかったが（p=0.25）、巣状糸球体硬化症の患者におけるアウトカムは30例のみであった（図1）。

事前に指定された三次アウトカムの「eGFRの年間変化率」は、慢性勾配法（Chronic slope：イニシャルディップの影響を除き、無作為化2ヶ月後から最終フォローアップまでの期間）と全勾配法（Total slope：無作為化後から最終フォローアップまでの期間）を用いて算出し、

「原発性腎疾患のサブグループ（糖尿病性腎臓病、高血圧性または再灌流性疾患、糸球体疾患、その他または原因不明）」と「糸球体疾患（IgA腎症、巣状糸球体硬化症、その他の糸球体腎症）」における影響を検討した。

慢性勾配法で算出した「原発性腎疾患サブグループ」の「eGFRの年間変化率（左にプラセボとの絶対差、右にプラセボとの相対差を示す）」は、それぞれ、

・全体（All participants）：1.37 (1.16 to 1.59)、50% (42 to 58)

・糖尿病性腎臓病：1.65 (1.26 to 2.04)、59% (45 to 73)

・高血圧性または再灌流性疾患：1.36 (0.90 to 1.82)、62% (41 to 83)

・糸球体疾患：1.43 (0.99 to 1.87)、40% (28 to 52)

・その他または原因不明：0.95 (0.49 to 1.42)、42% (22 to 63)

となり、全体と原発性腎疾患サブグループ間で異質性は示されなかった（p=0.11）。

同様に、全勾配法を用いて算出した「eGFRの年間変化率」においても全体と原発性腎疾患サブグループ間で異質性は示されなかった（p=0.70）。

慢性勾配法で算出した「糸球体疾患サブグループ」の「eGFRの年間変化率（左にプラセボとの絶対差、右にプラセボとの相対差を示す）」は、それぞれ、

・全体（All participants）：1.37 (1.16 to 1.59)、50% (42 to 58)

・IgA腎症：1.78(1.13 to 2.44)、43% (27 to 59)

・巣状糸球体硬化症：0.73 (–0.56 to 2.02)、22% (16 to 60)

・その他の糸球体腎症：1.45 (0.73 to 2.17)、41% (21 to 62)

となり、全体と糸球体疾患サブグループ間で異質性は示されなかった（p=0.58）。

同様に、全勾配法を用いて算出した「eGFRの年間変化率」においても全体と糸球体疾患サブグループ間で異質性は示されなかった（p=0.54）。

糖尿病の状態別［1型糖尿病（わずか68名）、2型糖尿病、非糖尿病］で検討した「eGFRの年間変化率（慢性勾配と全勾配）」に対するエンパグリフロジンの影響は、糖尿病状態に関係なく同様であった。

原発性腎疾患における平均uACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）は、それぞれ、糖尿病性腎臓病の患者で251mg/g、高血圧性または再灌流性疾患の患者で110mg/g、糸球体疾患の患者で577mg/g、その他または原因不明の患者で126mg/gであった。

プラセボと比較したエンパグリフロジンの平均uACRの相対差は、それぞれ、糖尿病性腎臓病の患者で28％(21 to 34)、高血圧性または再灌流性疾患の患者で16％(7 to 25)、糸球体疾患の患者で15％(6 to 24)、その他または原因不明の患者で14％(4 to 23)であり、糖尿病性腎臓病の患者では、エンパグリフロジンの方がuACRをより低下させる傾向が示された（異質性p=0.050）。

プラセボと比較したエンパグリフロジンの平均収縮期血圧（SBP）の相対差は、それぞれ、糖尿病性腎臓病の患者で4.1 mmHg (2.9 to 5.3)、高血圧性または再灌流性疾患の患者で1.7 mmHg (0.2 to 3.1)、糸球体疾患の患者で2.2 mmHg (0.8 to 3.6)、その他または原因不明の患者で1.6 mmHg (0.2 to 3.1)であり、糖尿病性腎臓病の患者では、エンパグリフロジンの方がSBPの低下効果が大きかった（異質性p=0.023）

平均拡張期血圧（DBP）の相対差においては、原発性腎疾患サブグループ間で異質性は示されなかった（p=0.052）。

全体として、エンパグリフロジンは重篤な急性腎障害のリスクに有意な影響を及ぼさず（HR 0.78 [95％CI 0.60-1.00]）、原発性腎疾患のサブグループ間で異質性は示されなかった（異質性p＝0.28；付録p17）。

ケトアシドーシスは、エンパグリフロジン群で6例（インスリン投与中5例、その内1例は1型糖尿病、1例は非糖尿病）、プラセボ群で1例に発生した。

下肢切断イベントは、エンパグリフロジン群で28件、プラセボ群で19件であった（その内、足指切断はエンパグリフロジ群で20件、プラセボ群で14件）。

これら2つの安全性アウトカムは、主に糖尿病性腎臓病の患者で発生し、それ以外の腎疾患を有する患者における影響については、事象が少なく信頼できる推定はできなかった。

重篤な尿路感染症、高カリウム血症、重篤または症候性脱水、重篤な低血糖（主に糖尿病性腎疾患を有する参加者において）、肝障害および骨折の発生率は、割り付けられた治療群間でほぼ同様であり、原発性腎疾患による所見の変化は認められなかった（付録pp.17-18）。

考察：

このEMPA-KIDNEY試験の二次分析では、進行リスクのあるCKDの非糖尿病患者を多く含んでおり、エンパグリフロジンは腎臓病の進行リスクを減少させ、異なる原発性腎疾患の患者においても全体と同程度の効果を示した。

eGFRの年間変化率を相対尺度で解析することにより、治療効果が異なるかどうかをさらに詳細に検討することが可能となった。

このような解析から、原発性腎疾患に関わらず、エンパグリフロジはeGFR年間低下速度を遅延させることが示唆された。

また、研究対象集団において一般的に安全であり、忍容性も良好であった。

EMPA-KIDNEY試験で観察されたSGLT2阻害薬の腎臓病進行抑制効果に及ぼす影響は、CKD患者を対象とした他のSGLT2阻害薬の大規模プラセボ対照試験で認められたものと同様である。

今回発表された解析では、糸球体疾患患者の2倍以上、IgA腎症患者の約3倍（糸球体疾患患者の約半数はアジア系人種）において、eGFR勾配（相対効果に重点を置いた新たな試み）、心血管アウトカム、入院、血圧、アルブミン尿、安全性に関する情報が含まれ、これまでのDAPA-CKDのデータに大幅な追加がなされた。

この解析には、糖尿病以外の慢性腎臓病、特に高血圧性疾患や再灌流性疾患を有する患者も多数含まれており、重要なことは、これまでSCORED試験のデータと心不全試験の解析に限られていた、uACRが200mg/g未満のCKD患者における利用可能な情報を拡大することである。

エンパグリフロジンの腎臓病進行に対する相対的効果は、原発性腎疾患に関わらず一貫しており、CKD進行の最終的な共通経路の概念を支持している。

SGLT2阻害薬は、求心性動脈緊張を亢進させることによって尿細管糸球体のフィードバックを回復または亢進させ、調節不全に陥った糸球体の血流動態を改善する。

臨床的には、SGLT2阻害薬の投与開始後にeGFRが急性に低下（イニシャルディップ）し、その後長期的にeGFRの低下が緩やかになる。

糸球体内圧の上昇とそれに伴う糸球体濾過量の過多は、ネフロン数が少ない場合を含め、多くの慢性腎臓病に共通する仮説である。

今回の結果は、腎尿細管における病態生理によって駆動される他の共通経路も示しているかもしれない。

SGLT2阻害薬は、グルコースとナトリウムの再吸収の減少を介して尿細管の仕事量と酸素消費量を減少させ、腎尿細管への酸素供給能力を増加させる。

このことは、アルブミン尿に対するより緩やかな効果から予測されるよりも、SGLT2阻害薬が腎臓病の進行に対してより大きな効果を示すことを説明するかもしれない。

この機序はメタアナリシスで観察された急性腎障害に対する有益な効果も説明できるかもしれない。

EMPA-KIDNEY試験のみでは、急性腎障害のリスクに対するエンパグリフロジンの有意な効果は認められなかったが、点推定値は、SGLT2阻害薬の13の大規模臨床試験約90,000例を対象としたメタアナリシスにおけるAKIリスクの23％の相対的低下と完全に一致した。

SGLT2阻害薬による長期的な腎保護に寄与するこれらのメカニズムおよびその他の提案されたメカニズムについては、本試験で保存された血液および尿サンプルとマルチオミクスアッセイ、腎MRIサブスタディを用いた今後の解析で検討する予定である。

SGLT2阻害薬によってリスクが中等度から大幅に減少したにもかかわらず、残存リスクは依然として残っており、CKDの進行を安全に遅延させることができる新たな介入法を特定し試験することは、依然として研究の優先事項であるため、これらの研究は重要である。

心血管アウトカムの解析は、おそらく低リスク集団の採用や、心血管リスクの低下に向かう経年的傾向のため、イベント数が予想より少なかったために制限された。

これはDAPA-CKD試験の特徴でもあり、糖尿病を伴わないCKD患者におけるSGLT2阻害薬の心血管系への影響には不確実性が残る。

EMPA-KIDNEY試験における収縮期血圧の全体的な群間差は-2.6mmHg（95％CI -3.3～-1.9）であり、CREDENCE試験の群間差-3.3mmHg（-3.9～-2.7）およびDAPA-CKD試験の群間差-2.9mmHg（-3.6～-2.3）と同様であった、

しかし、EMPA-KIDNEY試験では、糖尿病性腎臓病患者の収縮期血圧に対する効果は、他の原発性腎疾患の患者よりも大きい傾向があることが観察された。

エンパグリフロジンは一般的に忍容性が高く、全ての原因による入院のリスクを減少させた。

ケトアシドーシスのリスクは低く、主にベースライン時にインスリン投与を受けていた糖尿病患者においてであった。

下肢切断は、主に糖尿病性腎臓病を有する患者で発生した。

重篤な高カリウム血症に対する効果は、治療群間で有意な差はなかったが、点推定値は以前のメタアナリシスによる高カリウム血症リスクの17％の相対的低下と完全に一致した。

EMPA-KIDNEY試験、DAPA-CKD試験、およびその他の大規模試験から得られたこれらの解析結果は、SGLT2阻害薬が広く使用されることにより、原発性腎疾患に関わらず、腎不全の将来的な世界的負担が大幅に軽減されることを示唆している。

これらの分析結果や他の分析結果の一貫性により、CKD患者の簡単な臨床診療ガイドラインが可能となる。

これらの結果は、RAS阻害薬やミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の臨床試験が完了し、SGLT2阻害薬の重篤な副作用が稀と思われる糖尿病を伴わないCKD患者にとって特に重要である。

SGLT2阻害薬は多くのCKD患者にとっての標準治療薬の一部になるはずである。

EMPA-KIDNEY試験は、所見が広く一般化できるようにデザインされた。

また、進行リスクのあるCKD患者に対するSGLT2阻害薬の使用に関して、現在入手可能な最大の無作為化データを提供するものである。

発表された解析の主な長所は、治療効果を相対的な尺度で評価する新しい解析アプローチを用いた、統計学的に感度の高い様々なアプローチ（eGFR勾配解析）を用いた探索である。

絶対効果に基づく解析では、ベースラインの絶対リスクにおけるサブグループ間の差に加え、試験治療の相対効果における差も混同されるため、この方法により、より信頼性の高いサブグループ比較が可能となった。

報告された知見の一般化可能性（外的妥当性）の限界は、多発性嚢胞腎患者または腎移植患者が除外されていることである。

腎移植患者のデータは、Renal Lifecycle試験（NCT05374291）の結果が報告された時点で入手可能となる。

IgA腎症の患者は特に多かったが、他の特定の糸球体疾患の患者は比較的少なく、1型糖尿病の患者は僅か68例であった。

このため、このようなあまり研究されていないタイプの患者において、治療効果を直接評価するには限界があった。

もう一つの重要な限界は、追跡調査期間の中央値が比較的短いことである。

EMPA-KIDNEY試験に同意した患者は、無作為に割り付けられた試験薬による治療終了後、少なくとも2年間にわたって主要アウトカムを観察する試験終了後のフォローアップ段階に入った。

要約すると、進行リスクのあるCKD患者の幅広い集団において、エンパグリフロジンは腎臓病進行リスクとeGFR低下リスクを安全に減少させ、原発性腎疾患のサブグループ間で、ほぼ同程度の相対的効果を示した。

結論：

進行リスクのある幅広い慢性腎臓病患者において、エンパグリフロジンは腎疾患の進行リスクを減少させた。

相対的な効果量は、原発性腎疾患の原因に関わらず、ほぼ同様であり、SGLT2阻害薬は慢性腎疾患における腎不全リスクを最小化する標準治療薬として妥当な薬剤クラスであることが示唆された。

＜第三次および探索的アウトカム＞

事前に指定された主要評価項目のサブグループ分析は、「ベースラインの糖尿病状態、eGFR、

尿中アルブミン/クレアチニン比」により層別化された。

「心血管死または腎疾患の進行」におけるプラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、それぞれ、

ベースラインで糖尿病あり：0.64 (0.54–0.77)

ベースラインで糖尿病なし：0.82 (0.68–0.99)

eGFR<30：0.73 (0.62–0.86)

30≦eGFR<45：0.78 (0.62–0.97)

eGFR≧45：0.64 (0.44–0.93)

尿中アルブミン/クレアチニン比＜30：1.01 (0.66–1.55)

30≦尿中アルブミン/クレアチニン比<45：0.91 (0.65–1.26)

尿中アルブミン/クレアチニン比＞300：0.67 (0.58–0.78)

となり、エンパグリフロジン群の治療効果は、特に、「無作為化時のeGFR、糖尿病の有無」に関わらず、一貫した結果が示された。

尿中アルブミン/クレアチニン比に関しては、その比が高いほど、エンパグリフロジン群の治療効果が高くなる傾向が示された。

eGFR推定年間低下速度（mL/min/1.73㎡/year）におけるプラセボ群（–2.92±0.08）とエンパグリフロジン群（–2.16±0.08）の差を無作為化から最終フォローアップ時（Total期間）で検討したところ、0.75 (0.54–0.96) mL/min/1.73㎡/yearとなり、エンパグリフロジン群のベネフィットが示された。

また、SGLT2阻害薬投与による初期eGFR低下（イニシャルディップ）後の無作為化2ヶ月後から最終フォローアップ時（Long-Term期間）のeGFR推定年間低下速度（mL/min/1.73㎡/year）におけるプラセボ群（–2.75±0.08）とエンパグリフロジン群（–1.37±0.08）の差を検討したところ、1.37 (1.16–1.59) mL/min/1.73㎡/yearとなり、エンパグリフロジン群のより大きなベネフィットが示された。

また、eGFR推定年間低下速度（mL/min/1.73㎡/year）の群間差は、Total期間とLong-Term期間においても、年間低下速度が速い患者のサブグループ（無作為化時におけるeGFRと尿中アルブミン/クレアチニン比が高い患者）で大きいことが示された。

特定の死因、主要心血管イベント（ハザード比、0.93；95％CI、0.76～1.12）、患者報告による痛風のエピソード、新規発症糖尿病の発症に関して、エンパグリフロジンの有意な効果は観察されなかった。

考察：

様々なGFR、アルブミン尿レベル、CKDの原因を有する患者集団において、エンパグリフロジンは、プラセボと比較して、腎疾患の進行または心血管死（心血管系の原因による死亡）のリスクを28％低下させ、安全性に大きな懸念はなかった。

エンパグリフロジンによる治療は、糖尿病の有無に関わらず、eGFR 20mL/min/1.73㎡までの幅広い腎機能のCKD患者に有効であった。

全ての原因による入院のリスクは、エンパグリフロジンは、プラセボと比較して、14％低下させた。

今回の試験で示されたSGLT2阻害薬による腎疾患の進行または心血管死に対する効果は、CKD患者を対象とした他の2つの大規模臨床試験で示された効果と定量的に類似している。

カナグリフロジンのCREDENCE試験では、対象患者は全例２型糖尿病であり、uACR 300mg/gCr以上であることを条件とし、eGFR 30mL/min/1.73㎡未満の患者は除外した。

ダパグリフロジンのDAPA-CKD試験では、対象患者はuACR 200mg/gCr以上、eGFR 25～75ml/min/1.73㎡であることが条件とした。

DAPA-CKD試験には、糖尿病の無い患者1,398例とeGFR 30ml/min/1.73㎡未満の患者624例が含まれた。

EMPA-KIDNEY試験は、糖尿病の無い3,569例（54.0％）とeGFR 30ml/min/1.73㎡未満

の患者において、一貫した有益性を示したことにより、既存のエビデンスに含まれるより幅広い患者像に対するエビデンスを追加した。

uACR 300mg/gCr未満の患者3,192例（48.3％）が含まれていたにも関わらず、これらの患者のCKD進行速度は、uACR 300mg/gCr以上の患者よりも遅かったため、主要評価項目のイベント数は限られていた。

事前に指定したeGFR推定年間低下速度（mL/min/1.73㎡/year）の探索的データ解析では、

uACR 300mg/gCr未満の患者（uACR 30mg/gCr未満の患者を含む）において、eGFR推定年間低下速度を遅延させることが示された。

本試験の主な長所は、大規模で広範な適格基準、試験レジメンに対する高いアドヒアランス、ほぼ完全な追跡調査である。

心血管系イベントの発生件数は、予想より少なかったため、二次および三次の心血管系アウトカムを評価する統計的検出力が低下した等の限界があるが、心血管系アウトカムのハザード比は、これまでのエビデンス全体の結果と一致していた。

メタアナリシスにおいて、SGLT2阻害薬は、心血管死の相対リスクを14％低下させ［HR 0.86（95％CI 0.81〜0.92）］、心不全による入院または心血管死の相対リスクを23％低下させた［HR 0.77（95％CI 0.74〜0.81）］。

結論：

eGFR 30 mL/min/1.73㎡未満、非糖尿病、uACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）が低い患者を多く含むCKD進行リスクの幅広い患者において、エンパグリフロジンによる治療は、プラセボよりも腎疾患の進行または心血管死のリスクを低下させた。