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HFrEF患者におけるSGLT2阻害薬治療の初期eGFR低下と予後の関連

やまちゃん — Sun, 31 Mar 2024 05:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35711093/　　　　　　　

タイトル：Early changes in estimated glomerular filtration rate post-initiation of empagliflozin in EMPEROR-Reduced

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬は、2型糖尿病（T2D）、慢性腎臓病（CKD）、駆出率が低下した心不全（HFrEF）の患者において、主要な心血管イベント、特に心不全による入院を減少させ、腎臓の転帰を改善する。

さらに、HFrEFでは、SGLT2iを1～2年間投与すると、推定糸球体濾過量（eGFR）の低下速度がプラセボと比較して遅くなり、投与開始後4週目からのeGFRの勾配の差で評価される。

しかし、SGLT2阻害薬は、糸球体内圧の急性低下に起因すると思われるイニシャルディップ（初期のeGFR低下）を誘発する可能性がある。

腎臓におけるSGLT2阻害薬の作用については、生物学的にある程度理解されているものの、特に血行動態のメカニズムはかなり複雑である。

臨床医は、SGLT2阻害薬の投与開始後に、イニシャルディップ（初期のeGFR低下）を認めると不安を感じ、リスク回避のために治療を中止したり差し控えたりしたくなるかもしれません。

このような行動は、臨床医がレニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA）系阻害薬の投与開始後早期にeGFRの低下に直面したときにもよく見られる。

EMPA-REG OUTCOME試験およびCREDENCE試験に登録されたT2D患者において、プラセボと比較したエンパグリフロジンおよびカナグリフロジンの臨床的有用性は、それぞれ、イニシャルディップによる影響を受けなかった。

DAPA-HF試験に登録されたHFrEF患者において、ダパグリフロジン投与開始後のeGFR低下は平均的に小さく、ダパグリフロジンに無作為に割り付けられた患者では転帰の改善と関連していたが、プラセボに無作為に割り付けられた患者では関連していなかった。

イニシャルディップの影響は、T2DとHFrEFでは異なる可能性があり、後者は体液量や腎機能の急激な変化の影響を受けやすい可能性がある。

本研究では、EMPEROR-Reduced試験に登録されたHFrEF患者において、治療開始後のイニシャルディップ（初期のeGFR変化）、特徴、決定因子、予後的意義を明らかにすることを目的とした。

方法

EMPEROR-Reduced試験は無作為化、二重盲検、並行群間、プラセボ対照、イベント駆動型の試験であり、そのデザインについては既に述べた。

対象は、左室駆出率40％以下の慢性心不全（NYHAクラス II～IV）で、心不全の治療を受けている男性または女性であった。

左室駆出率30％以下の患者は、12ヵ月以内に心不全で入院しているか、NT-proBNPの値が著しく上昇していること（LVEF 31〜35％の場合は1000pg/ml以上、36〜40％の場合は2500pg/ml以上）を条件として優先的に登録された。

これらの閾値は、心房細動の患者では2倍であった。

20ヵ国520施設の倫理委員会がプロトコールを承認し、全患者が文書によるインフォームド・コンセントを行った。

患者は、通常の治療に加えて、プラセボまたはエンパグリフロジン10mgを1日1回投与する群に二重盲検法で1：1の割合で無作為に割り付けられた。

患者は、主要アウトカム、心不全に関連する症状および機能的能力、開始時、バイタルサイン、バイオマーカー（eGFRを含む）、有害事象について、試験来院時に定期的に評価された。

無作為化された全患者は、試験の全期間にわたり、試験参加者が試験薬を服用しているか、試験来院スケジュールを遵守しているかに関わらず、事前に規定された転帰の発生について追跡された。

合計3,730例の患者が組み入れられ、中央値16ヵ月の追跡が行われた。

主要エンドポイントは、心血管死または心不全による入院（HHF）の複合で、最初のイベント発生までの時間として解析された。

心血管死、全死亡、腎複合エンドポイント［慢性透析または腎移植の必要性、40％以上の持続的eGFR低下、eGFR＜15ml/分/1.73m^２（ベースラインeGFRが30ml/分/1.73m^２以上の場合）または＜10ml/分/1.73m^２（ベースラインeGFRが30ml/分/1.73m^２未満の場合）の持続）］についても解析した。

本解析で事前に規定された安全性の評価は、特別に関心のある有害事象（急性腎障害、急性腎不全）に焦点を当てており、MedDRAに従って定義されました。

結果：

＜eGFRの初期変化とベースライン特性との関連＞

無作為化から4週目までのeGFRの変化は、両群で発生し、エンパグリフロジン群ではプラセボ群と比較して平均-2.5（95％CI-3.1～-1.9 ml/min/1.73m²）のeGFR低下が認められた（図1）。

無作為化から4週目までのeGFR変化に対するエンパグリフロジンの効果を修飾したベースライン共変量は、「ベースライン時の血圧と過去12ヵ月間のHHF既往歴」であった（図2）。

「ベースライン時の血圧が高く、過去12ヵ月間にHHFの既往がない患者」は、「血圧が低く、HHFの既往がある患者」と比較して、無作為化から4週目までの平均eGFR減少がそれぞれ大きかった。

残りのベースライン特性は、エンパグリフロジンとeGFRの初期変化の関連を有意に修飾しなかった。

無作為化から4週目のeGFR変化率（平均±標準誤差）は、エンパグリフロジンで-4.9±0.4％、プラセボで-0.8±0.4％であった（オンライン補足図S1）。

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1829-1839.

エンパグリフロジンの投与開始後初期におけるeGFR変化率の三分位数は、T1（Tertile 1）≦-11.4％、T2（Tertile 2）-11.4％～-1.0％、T3（Tertile 3）≧0.0％であった。

プラセボ群では、T1≦-6.5％、T2 -6.4％～+3.6％、T3≧+3.6％であった。

三分位数ごとの平均eGFR変化率は、エンパグリフロジンでは-20.8±0.3％（T1）、-6.0±0.1％（T2）、11.5±0.7％（T3）、プラセボでは-16.1±0.4％（T1）、-1.3±0.1％（T2）、15.2±0.6％（T3）であった。

T1に対応する血清クレアチニンの増加は（平均±標準偏差）比較的小さかった。

エンパグリフロジン群では+0.29±0.21mg/dl、プラセボ群では+0.22±0.21mg/dlであった（オンライン補足図S2）。

エンパグリフロジン群とプラセボ群におけるeGFR変化率の3分位群間の患者特性をオンライン補足表S1に示す。

＜4週目（イニシャルディップ）以降のeGFR推移＞

4週目において、エンパグリフロジン投与患者のeGFR変化は-3.5（95％CI-3.9～-3.1）であったのに対し、プラセボ投与患者では-1.0（95％CI-1.4～-0.6）であった（図3A、左パネル）。

試験終了時に治療中止後のeGFR値が入手可能な患者のサブセットでは、エンパグリフロジン治療患者のeGFRは上昇したが、プラセボ治療患者の最後の「治療中」値と同程度であった（図3A、右パネル）。

エンパグリフロジン投与患者では、4週目にeGFRが最も大きく減少した患者（T1：≦-11.4％変化）では、フォローアップ期間中（4W～124W）にeGFRは上昇したが、4週目にeGFRが上昇した患者（T3：≧0.0％変化）では、フォローアップ期間中にeGFRは低下し、eGFRが緩やかに減少した患者（T2：-11.4％～-1.0％変化）の患者では安定していた。

これは「平均への回帰」現象を示唆しています（図3B、左パネル）。

治療中止後（LVOT～Follow up）、全ての三分位群でeGFRが増加しました（図3B、右パネル）。

プラセボ投与患者では、4週間目にeGFRが最も大きく減少した患者（T1：≦-6.5％変化）では、52週間までeGFRはわずかに回復し、その後、低下した。

他の2つの三分位数では、eGFRはフォローアップ期間中に連続して低下した（図3C、左パネル）。

プラセボ中止後、全ての三分位群でeGFRは安定していた（図3C、右パネル）。

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1829-1839.

＜eGFRの変化率とその後の心疾患、腎疾患、死亡転帰との関連＞

エンパグリフロジン群では、eGFRが最も低下した患者（T1：≦11.4％変化）は、eGFRが増加した患者（T3：≧0.0％変化）と比較して、心血管死またはHHF、心血管死、全死亡、および腎複合アウトカムのリスクが同等であった。

エンパグリフロジンでeGFRが緩やかに減少した患者（T2：≧11.4％～≦1.0％変化）は、eGFRが増加した患者（T3：≧0.0％変化）と比較して、心血管死またはHHFのリスクが低く、残りの転帰のリスクは同等であった（図4A）。

プラセボ群では、eGFRが最も低下した患者（T1：≦6.5％変化）は、eGFRが増加した患者（T3：≧+3.6％変化）と比較して、腎複合アウトカム（HR 2.38、95％CI 1.25-4.55）および全死亡（HR 1.37、95％CI 1.01-1.85）のリスクが高かった。

心血管死またはHHFと心血管死のリスクは3分位群間で同様であった（図4B）。

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1829-1839.

エンパグリフロジンとプラセボの効果をeGFR変化率で比較すると、エンパグリフロジンはeGFR変化率の全域で、ほとんどの患者において「主要アウトカム」のリスクを減少させた（図5A）。

eGFRが減少した患者は、eGFRが増加した患者よりもエンパグリフロジンによる治療からより大きなベネフィットを享受しているようであった（交互p値=0.082）。

主要アウトカムと同様の傾向が「複合腎エンドポイント」でも観察された（図5D）。

「心血管死」および「全死亡」に対するエンパグリフロジンの効果は、試験全体と同様に、eGFR変化率の全域（図5B,C）で一貫しており、中立であった。

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1829-1839.

エンパグリフロジン群では、249例の患者が20％以上のeGFR低下を経験し、そのうち45例（18.1％）が主要転帰イベントを経験した。

プラセボ群では、132例の患者が20％以上のeGFR低下を経験し、そのうち28例（21.2％）が主要転帰イベントを経験した。

その後の主要転帰イベントのリスクは、eGFRが20％以上低下した患者とそうでない患者で同程度であり、エンパグリフロジン群とプラセボ群で有意差はなかった（交互p値＝0.64）（図6）。

エンパグリフロジン群では、76例の患者が30％以上のeGFR低下を経験し、そのうち20例（26.3％）が主要転帰イベントを経験した。

プラセボ群では、45例の患者が30％以上のeGFR低下を経験し、そのうち11例（24.4％）が主要転帰イベントを経験した。

その後の主要転帰イベントのリスクは、eGFRが30％以上低下した患者とそうでない患者で同程度であり、エンパグリフロジン群とプラセボ群で有意差はなかった（交互p値＝0.50）（図6）。

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1829-1839.

＜各治療群におけるeGFRの変化率と安全性との関連性＞

エンパグリフロジン群では、eGFRが上昇した患者（T3：≧0.0％変化）と比較して、eGFRが最も低下した患者（T1：≦11.4％変化）は、急性腎障害及び急性腎不全のリスクが同程度であった（図7A）。

プラセボ群では、eGFRが上昇した患者（T3：≧+3.6％の変化）と比較して、eGFRが最も低下した患者（T1：≦-6.5％の変化）では、急性腎不全のリスクが高かった［HR 1.58（95％CI 1.08-2.32）］。

急性腎不全のリスクは3分位群間で統計学的な差はなかった（図7B）。

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1829-1839.

考察：

我々の研究は、EMPEROR-Reduced試験に登録されたHFrEF患者において、治療開始後における初期のeGFR低下（イニシャルディップ）は一般的であり、可逆的であることを示している。

しかし、エンパグリフロジン投与開始後のeGFR低下はプラセボ投与開始後よりも軽度のeGFR減少（平均で−2.5 ml/min）を経験する患者が多かった。

初期のeGFR低下は、プラセボ群で発生した場合のみ、その後の腎複合アウトカムおよび全死亡のリスクが高まることと関連していたが、エンパグリフロジンにはその関連はなかった。

エンパグリフロジン投与開始後における初期のeGFR低下は、患者からエンパグリフロジン治療のベネフィットを奪うものではなかった。

これらの知見は、DAPA-HF試験の知見と一致している。

両試験ともに、SGLT2阻害薬による大幅なeGFRの低下はまれでした。

これらの結果は、SGLT2阻害薬による治療開始後のeGFR変化の影響について臨床医に下記の情報を提供します。

SGLT2阻害薬による治療後のイニシャルディップによるeGFR低下は通常軽度（ベースラインからの変化率は平均5％未満）であり、SGLT2阻害薬治療のベネフィットを患者から奪うものではない為、イニシャルディップのみを理由に治療を中止したり差し控えたりすべきではないことを強調している。

正常な状態では、SGLT2（SGLT1の影響は少ない）は、腎臓の近位尿細管でのグルコース、塩化物、ナトリウムの再吸収を誘導する。

グルコース、塩化物、ナトリウム、体液の再吸収が過剰な状況（CKDや糖尿病など）では、尿細管-糸球体のフィードバック（TGF）機構がeGFRを上昇（輸入細動脈を拡張）させ、グルコース、ナトリウム、体液排泄の回復を促進する。

しかし、これがHFrEF患者に対しても当てはまるかどうかは現在のところ不明である。

これらの代償機序は尿細管の肥大、濾過過多、より高い酸素需要をもたらし、特に糖尿病やCKDを有する患者（EMPEROR-Reduced患者の75％近くを占める）において、炎症、線維化、腎機能障害を促進する。

さらに、心不全で過剰に増幅される炎症、炎症性サイトカイン、酸化ストレスも腎機能障害に関与している可能性がある。

SGLT2阻害薬による治療は、急速な濾過亢進の回復により、治療開始後数週間以内にeGFRがわずかに低下するのに加え、これらの有害なメカニズムを逆転させる可能性がある。

尿細管ストレスと濾過亢進が緩和されると、酸素要求量と活性酸素種がさらに減少し、続いて炎症と線維化が抑制され、最終的には最初の低下後のeGFRの安定化につながる。

つまり、SGLT2阻害薬の投与開始後早期のeGFR低下は、構造的なものではなく、血液動態的なものである可能性が高く、これは「尿細管仮説」と一致する。

したがって、この結果は、治療開始後4～8週間以内にeGFRを再評価する臨床医はeGFRのわずかな低下を観察することを予期すべきであり、それによって患者がエンパグリフロジン治療から得られるベネフィットを奪われるわけではないことを再確認すべきであることを強く示唆している。

本研究でみられたように、エンパグリフロジンによるeGFRの低下は、高血圧患者や心不全で入院経験のない患者においてより顕著であった（おそらく、心不全患者ではナトリウム排泄を増加させる利尿剤の静脈内投与を受けていたためであろう）。

これらの患者ではナトリウムの吸収が高いため、ナトリウムの排泄が増加したのではないかと推測される。

レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）阻害薬の投与開始後にもイニシャルディップ（eGFRの初期低下）が起こることがある。

HFrEFにおける有用性が証明されているにも関わらず、しばしば臨床医はRAAS阻害薬の投与をこれにより差し控えたり中止したりする。

eGFRが30％以上低下した場合にのみ、より多くの有害事象が観察され、RAAS阻害薬の用量調節や中止が正当化される（必要となる）。

興味深いことに、我々の解析では、RAAS阻害薬はエンパグリフロジン治療開始後のeGFR変化を修飾せず、両方の治療でeGFRの減少が>30％になることはまれであった。

RAAS阻害薬では、薬剤の増量の可能性を評価するために、投与開始後早期にeGFRを再チェックする必要があるが、SGLT2阻害薬では増量が必要ないため、この必要はない。

我々の結果は、SGLT2阻害薬の投与開始後のeGFR変化は血行力学的なものであり、予後には影響しないことを示唆している。

従って、イニシャルディップは予想されるものであり、臨床医が治療を差し控えたり中止したりする理由にはならない。

SGLT2阻害薬の投与開始後1ヵ月以内にeGFRをルーチンにモニタリングすることは推奨されず、この判断は担当医の裁量に委ねられるべきである。

結論：

エンパグリフロジンの投与開始後には、軽度のeGFR低下は予想されるが、それは有害な心不全、死亡率、腎臓の安全性イベントとは関連しない。

臨床医は、エンパグリフロジンの投与開始後のイニシャルディップ（初期のeGFR変化）を心配する必要はないだろう。

KDIGOリスク分類で検討した心不全患者に対するSGLT2阻害薬の有効性

やまちゃん — Wed, 27 Dec 2023 01:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37164523/　　

タイトル：Efficacy of Empagliflozin in Patients With Heart Failure Across Kidney Risk Categories

＜概要（意訳）＞

目的：

心不全(HF)と慢性腎臓病(CKD)は同時に発症する慢性疾患であり、一方の症候群が他方の症候群の発症と進行のリスクを高める。

HFとCKDを併発する患者は、いずれかの疾患を有する患者と比較して、罹患率と死亡率のリスクが高い。

HFは腎灌流を減少させ、腎うっ血を増加させCKDの進行を促進し、逆にCKDは利尿薬や基礎薬物療法の有効性を制限する可能性がある。

HFrEF患者またはHFpEF患者においてCKDがSGLT2阻害薬の有効性に影響を及ぼすかどうかは明らかではない。

EMPEROR（Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure）プログラムでは、慢性心不全患者9,718例を対象に、駆出率が低下した患者を登録した試験（EMPEROR-Ruced試験）と、駆出率が維持された患者を登録した試験（EMPEROR-Preserved試験）の2試験が実施された。

これらの試験は、eGFRが20mL/min/1.73m²と低い患者も適格とし、アルブミン尿は除外基準としていない為、両試験のプールデータは、KDIGOのリスク分類におけるエンパグリフロジンの心血管および腎臓への影響を検討する機会を提供することが可能とする。

方法：

EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験の２試験から構成されたEMPERORプログラムは、同じ実行委員会によって実施、イベントは同じエンドポイント判定委員会によって判定、試験は同じ独立データモニタリング委員会によって監督された。

対象患者の条件は18歳以上の男性または女性で、慢性心不全を有し、NYHA機能分類II-IVの症状が3ヵ月以上続いている患者とした。

また、NT-proBNPが高値（左室駆出率が40％以上の場合は300pg/mL以上、36〜40％の場合は2,500pg/mL以上、31〜35％の場合は1,000pg/mL以上、30％以下の場合は600pg/mL以上、または12ヵ月以内のHF入院の既往患者）であることも条件とした。

NT-proBNPの閾値は、心房細動を有する患者ではEMPEROR-Reduced試験で2倍、EMPEROR-Preserved試験で3倍であった。

両試験において、患者は推奨された治療に加えてプラセボまたはエンパグリフロジン（1日10mg）を投与される群に無作為に割り付けられた。

EMPEROR-Reduced試験では、地域、糖尿病の状態、eGFR（60mL/min/1.73m^２未満または60mL/min/1.73m^２以上）により、EMPEROR-Preserved試験では、同じ変数と左室駆出率（50％未満または50％以上）により層別化された。

プロトコールは、23ヵ国、622ヵ所における治験参加施設の倫理委員会により承認され、全患者が書面によるインフォームド・コンセントを行った。

今回の解析では、ベースラインのeGFRとUACR値を用いて、KDIGO分類システムに従い患者を4つのカテゴリーに分類した。

低リスクは、「eGFR≧60mL/分/1.73m^２かつUACR＜30mg/g」とした。

中リスクは、「eGFR≧60mL/分/1.73m^２かつUACR 30～300mg/gまたはeGFR 45～＜60mL/分/1.73m^２かつUACR＜30mg/g」とした。

高リスクは、「eGFR 60mL/分/1.73m²以上かつUACR 300mg/g以上、eGFR 45～60mL/分/1.73m²未満かつUACR 30～300mg/g、またはeGFR 30～45mL/分/1.73m2未満かつUACR 30mg/g未満」とした。

超高リスクは、「eGFR＜60mL/分/1.73m^２かつUACR＞300mg/g、eGFR＜45mL/分/1.73m^２かつUACR　30～300mg/g、またはUACRにかかわらずeGFR＜30mL/分/1.73m^２」とした。

CKD診療ガイド2012より抜粋

本解析の主要なHFアウトカムは、「心血管死またはHF入院までの期間、HF総入院、HF初回入院までの期間、心血管死、カンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）により評価した心不全患者のQOL（健康状態）」であった。

腎臓に対するエンパグリフロジンの主な影響は、「eGFR低下率および主要な腎有害転帰の複合」で評価した。

SGLT2阻害薬は、腎疾患の進行に対する効果とは独立した腎内血行動態効果によりeGFRに影響を及ぼす可能性があるため、eGFR低下率は3つの方法で評価した。

Unconfounded slope（非拘束勾配）法：

ベースラインから試験終了時の無作為化治療中止後30日までのeGFRの低下率を年率換算（測定はいずれもプラセボまたはエンパグリフロジンを投与しない状態で実施）

Total eGFR slope（総勾配）法：

ベースラインから試験薬投与中の各時点までの変化率で算出

EMPEROR-Reduced試験よりEMPEROR-Preserved試験の観察期間が長いため、EMPEROR-Reduced試験では124週目に、EMPEROR-Preserved試験では124週目と172週目にeGFR低下率を算出した。

このeGFR低下率の測定法では、２つの試験間でエンパグリフロジンの有意な交互作用が認められたため、各試験で別々に解析し、プールデータでは解析しなかった。

Chronic eGFR slope（慢性勾配）法：

治療薬投与4週時点から試験薬投与中のeGFR変化率を算出

（SGLT2阻害薬の腎内血行動態効果を表すイニシャルディップの影響は除外）

腎複合エンドポイントは、「eGFRの50%以上の持続的低下、または末期腎不全（慢性透析/腎移植、またはベースラインのeGFR 30mL/分/1.73m²以上の患者ではeGFR 15mL/分/1.73m²未満、ベースラインのeGFR30mL/分/1.73m²未満の患者ではeGFR 10mL/分/1.73m²未満または腎死」であった。

このエンドポイントは、腎アウトカムの評価からみた従来のエンドポイントであり、EMPEROR試験プログラムで事前に指定されたものとは異なる。

安全性の転帰には、あらゆる有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至ったあらゆる有害事象、急性腎不全、体液量減少、尿路感染、骨折、低血糖の確認、性器感染などが含まれた。

結果：

EMPEROR-Reduced試験には3,730例が参加し、この内、3,728例（99.9％）がベースライン時のeGFR値を、3,710例（99.5％）がUACR値を有していた。

EMPEROR-Preserved試験には5,988例が参加し、この内、5,986例（99.9％）がベースライン時のeGFR値を、5,963例（99.6％）がUACR値を有していた。

UACR値が欠如している患者は、UACR値30未満に分類された。

KDIGOの低リスク、中リスク、高リスク、超高リスクに分類された被験者の割合は、それぞれ、32.0％、29.1％、21.9％、17.0％であった。

EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験のコホートでも同様の分布が観察された。

KDIGOのリスク分類が高い患者は低い患者と比較すると、年齢が高く、女性であり、糖尿病、高血圧、心房細動の既往割合が高く、KCCQスコアが低く、心不全重症度（NYHA分類）が高く、NT-Pro BNPが高値であった。

高リスク群では、利尿薬の使用は多かったが、RAS阻害薬やミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の使用は少なかった。

これらの傾向は、EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験を個々に解析した場合にも観察された。

＜ベースラインのKDIGOリスク分類別におけるプラセボ群の転帰＞

KDIGOのリスク分類が高い患者ほど、心血管死またはHFによる入院のリスクが高かった（低リスク群6.78例、中リスク群11.30例、高リスク群15.15例、超高リスク群20.70例/100人年当り；交互P値＜0.001）。

同様のパターンが、

HFの総入院（低リスク群6.69例、中リスク群10.56例、高リスク群16.60例、超高リスク群22.16例/100人年当り；交互P値＜0.001）、

HFの初回入院（低リスク群4.46例、中リスク群7.68例、高リスク群11.14例、超高リスク群15.98例/100人年当り；交互P値＜0.001）、

心血管死（低リスク群2.98例、中リスク群5.31例、高リスク群5.69例、超高リスク群7.60例/100人年当り；交互P値＜0.001）でもみられた。

KCCQ-CSSの経時的な改善の程度は、KDIGOリスク分類の超高リスク群で最も小さかった（52週目で低リスク群4.06、中等度リスク群3.22、高リスク群2.98、超高リスク群1.14；傾向P値=0.001）。

EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験を個々に解析しても同様の結果が得られた。

KDIGOの低リスク分類と比較すると、高リスク分類ではeGFR低下率が小さかった。

Unconfounded slope（非拘束勾配）法で算出したeGFR低下率は、超高リスク群の患者で年平均0.5～1.5mL/分/1.73m^２、低リスク群の患者で年平均2.5～4.0mL/分/1.73m^２であった（傾向P値＜0.0001）。

同様の結果は、Total eGFR slope（総勾配）法とChronic eGFR slope（慢性勾配）法で算出したeGFR低下率でも認められ、その結果はEMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験で一貫していた。

しかしながら、eGFR低下率の傾向パターンとは対照的に、ベースラインのKDIGOリスク分類が高い患者は、腎複合エンドポイントのリスクが高かった（低リスク0.42、中リスク1.16、高リスク1.41、超高リスク3.63/100人年当り；傾向P値＜0.0001）。

EMPEROR-Reduced試験のコホートとEMPEROR-Preserved試験のコホートでも、一貫した結果が得られた。

＜ベースラインのKDIGOリスク分類別におけるエンパグリフロジンの転帰＞

エンパグリフロジンは、すべてのKDIGOリスク分類において心血管死またはHFによる入院のリスクを一貫して減少させた［低リスク群HR 0.81（95％CI 0.66-1.01）、中リスク群HR 0.63（95％CI 0.52-0.76）、高リスク群 HR 0.82（95％CI 0.68-0.98）、超高リスク群 HR 0.84（95％CI 0.71-1.01）; 傾向P値＝0.30）］。

同様に、KDIGOリスク分類別におけるHF総入院（傾向P値=0.82）またはHF初回入院までの期間（傾向P値=0.19）に対しても、エンパグリフロジンの一貫した結果が示された。

一方で、KDIGOリスク分類に関わらず、心血管死（傾向P値＝0.683）または全死亡（傾向P値＝0.876）におけるリスク減少は示されなかった。

エンパグリフロジンは、KDIGOの全リスク分類において、52週時点におけるKCCQ-CSS（心不全患者のQOL）を同様に改善した。

すべてのHFエンドポイントについて、EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験で同様の傾向であった。

J Am Coll Cardiol. 2023 May 16;81(19):1902-1914.

＜推定年間eGFR低下率と腎転帰＞

エンパグリフロジンのKDIGOリスク分類別の各時点におけるeGFRに対する効果を、プールデータおよび個々の試験について補足図10～12に示す。

EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験にける、Unconfounded slope（非拘束勾配）法、Total eGFR slope（総勾配）法、Chronic eGFR slope（慢性勾配）法の３つの方法で算出したeGFR低下率に対する本剤の影響を、図2および3に別々に示す。

Total eGFR slope（総勾配）法で算出したeGFR低下率に対するエンパグリフロジンの影響は、EMPEROR-Reduced試験の方がEMPEROR-Preserved試験よりも有意に大きかった為（124週時点で0.87mL/分/1.73m² vs 0.10mL/分/1.73m² ; 交互P値=0.023）、この方法で算出したデータはプールされなかった。

Unconfounded slope（非拘束勾配）法で算出したeGFR低下率に対するエンパグリフロジンの影響は、EMPEROR-Reduced試験およびEMPEROR-Preserved試験のいずれにおいても有意な抑制効果を示し、KDIGOのリスク分類においても同様の結果を示した（EMPEROR-Reduced試験の傾向P値=0.35、EMPEROR-Preserved試験の傾向P値= 0.57）。

すべての解析において、Unconfounded slope（非拘束勾配）法で算出したeGFR低下率に対する影響と比較すると、Total eGFR slope（総勾配）法で算出したeGFR低下率の影響は小さかった。

しかしながら、Chronic eGFR slope（慢性勾配）法で算出したEMPEROR-Reduced試験およびEMPEROR-Preserved試験におけるeGFR低下率の影響は、Unconfounded slope（非拘束勾配）法と比較して、同等またはそれ以上であった（図2および3）。

Chronic eGFR slope（慢性勾配）法で算出したeGFR低下率の影響において、EMPEROR-Reduced試験では、低リスク分類と比較して高リスク分類でエンパグリフロジンの影響は小さかった（傾向P値=0.015）が、EMPEROR-Preserved試験ではその傾向は示さなかった（傾向P値=0.62）。

いずれの試験においても、eGFR低下率の３つの算出方法を用いた場合、KDIGOリスク分類がエンパグリフロジンの転帰に対する影響に及ぼす明らかな影響は認められなかった（図2および3）。

両試験のプールデータでは、腎複合エンドポイントに対するエンパグリフロジンの影響は、KDIGO分類のリスクが最も低い患者で最も小さかった［HR 0.95（95％CI：0.39-2.34）］が、各リスクカテゴリーのイベント数は少なく、有意な傾向は示されなかった（傾向P値＝0.76）。

個々の試験のデータはまばらで、腎複合エンドポイントに対するKDIGOリスク分類の影響を評価することはできなかった（補足図8および9）。

J Am Coll Cardiol. 2023 May 16;81(19):1902-1914.

＜安全性アウトカム＞

エンパグリフロジンのKDIGOリスク分類における安全性転帰への影響を補足表3に概説する。

観察されたエンパグリフロジンの有害事象は、KDIGOリスク分類の影響はなかった。

＜考察＞

このEMPEROR-Pooled解析では、いくつかの重要な所見が示された（中央図）。

第一に、プラセボで治療された場合、KDIGO分類のリスクが高い患者は、低い患者と比較して、有害なHFおよび腎アウトカムのリスクが高く、健康状態が経時的に悪化した。

第二に、エンパグリフロジンは、ベースラインにおけるKDIGO分類のすべてのリスクカテゴリーにおいて、心血管死またはHFによる入院のリスクを減少させ、eGFR低下速度を遅らせた。

この所見は、EMPEROR-Reduced試験およびEMPEROR-Preserved試験において一貫していた。

第3に、３つの方法により算出したeGFR勾配に基づく結果は、その算出方法に大きく依存した。

EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験の合計9,714例のHF患者をKDIGOリスク分類に層別化し、低リスク患者32.0％、中リスク患者29.1％、高リスク患者21.9％、超高リスク患者17.0％とした。

プールされた集団の主なベースラインの特徴を説明する。

ベースラインにおけるKDIGO分類のすべてのリスクカテゴリーにおいて、エンパグリフロジンは、心血管死またはHFの初発入院のリスクを減少させ、eGFR低下速度を遅らせ、52週時点のKCCQ-CSSスコア（QOL）を増加させた。

これまでにHF患者を対象とした臨床試験で、KDIGOのリスク分類に応じた臨床転帰を検討した試験はない。

PARAGON-HF試験(HFpEF患者を対象としたサクビトリルバルサルタン vs バルサルタン)は、PARADIGM-HF試験（HFrEF患者を対象としたサクビトリル/バルサルタン vs エナラプリル）、TOPCAT試験（HFpEF患者を対象としたスピロノラクトン vs プラセボ）において、ベースラインのeGFR 60mL/min/1.73m²未満と以上の患者では、それぞれ、サクビトリル/バルサルタンまたはスピロノラクトンに同様の結果がみられた。

SGLT2阻害薬の2つの大規模試験（DAPA-HF試験［HFrEF患者を対象としたダパグリフロジン vs プラセボ］およびDELIVER試験［HFpEF患者を対象としたダパグリフロジン vs プラセボ］）において、ベースラインのeGFR 60mL/min/1.73m²未満と以上に関わらず、ダパグリフロジンの一貫した結果が示された。

注目すべき点は、これらの試験では最も進行した腎臓病（eGFR＜30mL/min/1.73m2）の患者を除外しており、UACRはPARADIGM-HF試験でのみ収集された。

対照的に、EMPERORプログラム（EMPEROR-Reduced試験とEMPEROR-Preserved試験）ではUACRを測定し、eGFR 20mL/min/1.73m²という腎機能低値の患者も含まれていた。

したがって、われわれの解析はKDIGOのリスク分類をHFの大規模試験に適用した最初のものである。

2型糖尿病患者を対象とした３つの試験（EMPA-REG OUTCOME試験 [エンパグリフロジン]、CANVAS試験 [カナグリフロジン]、VERTIS-CV試験およびVERTIS-CV 試験[エルツグリフロジン]）では、KDIGO分類のリスクが高い患者ほど、リスクの低い患者と比較して、主要なHFまたは腎の有害事象リスクが高かった。

しかし、EMPA-REG OUTCOME試験とCANVAS試験では、SGLT2阻害薬によるHFと腎臓のアウトカムにおける相対リスク低下は、ベースラインのKDIGOのリスク分類に関わらず同程度であり、治療による絶対リスク低下は高リスクと超高リスクの患者で最大であった。

一方で、VERTIS-CV試験では、ベースラインのKDIGOのリスク分類は、心血管死およびHFによる入院に対するエルツグリフロジンの相対リスク減少に有意な影響を及ぼし、KDIGO分類の低リスク患者では、治療効果はほとんど認められなかった（交互P値=0.03）。

DAPA-CKD試験では、CKDに対するダパグリフロジンの効果はKDIGOのリスク分類に関わらず一貫していたが、この試験では最もリスクの低い患者は登録されなかった。

EMPEROR試験プログラムでは、HF患者のHFまたは腎アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果はKDIGOのリスク分類に関わらず一貫しており、EMPA-REG OUTCOME試験およびCANVAS試験で報告されたものと同様の傾向が示された。

さらに、健康関連のQOL改善はKDIGOのすべてのリスク分類で観察された。

この結果は、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬などの他のHF治療薬で観察された結果と一致している。

腎の重要な転帰を評価するのに十分なパワーがない臨床試験においては、eGFR低下率に対する治療効果の大きさを代用指標として用いることが提案されている。

eGFR勾配の群間差を検討する解析により、主要な腎イベントを評価するためにデザインされた試験よりも小規模で短期間の試験で薬効を識別できることが期待されている。

0.5～1.0mL/分/1.73m^２の群間差は、腎有害転帰のリスクを30％減少させることを予測するのに使えると提唱する人もいる。

しかし、eGFR勾配の計算には数多くのアプローチが可能であり、利用可能なモデルはデータの除外や基礎となる仮定において大きく異なり、一般的に使用されているモデルは著しく異なる結果をもたらし、観察された結果と重要な不一致を示す可能性がある。

実際に、eGFR勾配の解析が上手くいくのは、治療前のeGFRが高い場合、治療がeGFRに即効性がない場合、十分な試験期間がある場合だけであるという意見もある。

SGLT2阻害薬の大規模試験に登録された慢性心不全患者には、eGFR勾配の信頼性に関するこれらの前提条件は、いずれも当てはまらない。

典型的な軽度〜中等度HF患者のeGFRは約60〜65mL/min/1.73m^２であり、追跡期間は平均1.5〜2.5年に過ぎず、SGLT2阻害薬は腎内血行動態作用によりeGFRを低下させる即時可逆的効果（イニシャルディップ）を有する。

そのため、eGFR勾配を計算するために、この初期の勾配を除外し、治療中の値のみに基づいてeGFRの勾配を推定し、ベースライン値を除外する研究者もいる。

これは “慢性勾配 “と呼ばれるアプローチ［Chronic eGFR slope（慢性勾配）法］である。

また、ベースライン値を含めることを余儀なくされ、2-コンパートメントモデルを用いて ““総勾配”を計算しようとする研究者もいる。

線形性が存在しないにもかかわらず、この計算では（特定の時点における）1年ごとの低下に対する単一の値が得られるが、これは基礎となるデータも病態生理学も表していない。

重要なことは、このモデルではSGLT2阻害薬で治療された患者における治療中のすべてのeGFR値の可逆的な低下を説明できないことである。

EMPEROR試験のデータを分析する際、無作為化治療中止後30日のeGFRを測定した為、

「慢性勾配（Chronic eGFR slope）法」と「総勾配（Total eGFR slope）法」モデルの両方に内在する困難を回避することができた。

このベースライン値とオフトリートメント値を比較することで、薬剤の有無に左右されないeGFRの年変化量を推定することができた。

本稿では、この方法を「非拘束勾配（uncfounded eGFR slope）法」と呼ぶ。

我々は、「非拘束勾配（uncfounded eGFR slope）法：ベースラインから無作為化治療中止30後までの期間を対象」によりeGFRの推定年間低下速度を算出した為、患者における「慢性勾配（Chronic eGFR slope）法：イニシャルディップの影響を除く、治療薬投与4週後から治療薬投与終了までの期間を対象」と「総勾配（Total eGFR slope）法：ベースラインから治療薬投与終了までの期間を対象」の価値を包括的に評価することができた。

プラセボ群では、腎有害転帰の低リスク患者と比較して、このリスクが最も高い患者におけるeGFR勾配の低下はかなり緩やかであり、腎機能が低下した患者ではeGFR勾配の絶対的な変化は信頼できないという推奨が再確認された。

さらに重要な点として、エンパグリフロジンの全eGFR勾配に対する効果の大きさは、「非拘束勾配（uncfounded eGFR slope）法」に対する効果と比較して小さく、「慢性勾配（Chronic eGFR slope）法」に対する効果の大きさは一般的に大きかった。

この観察結果は、「総勾配（Total eGFR slope）法」は、SGLT2阻害薬の真の治療効果を著しく過小評価する可能性が高いことを示している。

最後に、KDIGOのリスク分類全体において、エンパグリフロジンのeGFR勾配に対する効果は、腎転帰に対する本剤の効果と密接に一致しなかったが、この観察は、特に低リスク患者における腎イベントの数が少ないために制限されている。

今回の解析の主な限界は、二重盲検療法の期間が比較的短く、eGFRの変化と腎臓の主な有害転帰の発生を関連付ける能力に限界があったことである。

結論：

エンパグリフロジンは、EMPEROR-Reduced試験およびEMPEROR-Preserved試験のデータをプール解析した場合、別々に解析した場合でも、KDIGOの全てのリスク分類において心血管死またはHF入院のリスクを減少させた。

「総勾配（Total eGFR slope）法：ベースラインから治療薬投与終了までの期間を対象」を用いた場合、SGLT2阻害薬のイニシャルディップによる腎内血行動態への影響が含まれる為、eGFR勾配に対するSGLT2阻害薬の真の治療効果を過小評価する可能性がある。

J Am Coll Cardiol. 2023 May 16;81(19):1902-1914.

BMIと体重変化別におけるHFrEF患者の臨床転帰に対するSGLT2阻害薬の影響

やまちゃん — Sun, 26 Nov 2023 03:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36325584/　　

タイトル：Weight change and clinical outcomes in heart failure with reduced ejection fraction: insights from EMPEROR-Reduced

＜概要（意訳）＞

目的：

SGLT2阻害薬による治療で低下するベースラインからのBMIと体重減少は、駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者の転帰に影響を及ぼす可能性がある。

本研究では、HFrEF患者を対象としたEMPEROR-Reduced試験において、ベースラインのBMI、体重減少が主要評価項目（心血管死または心不全による初回入院までの期間）および、副次評価項目に与えるエンパグリフロジンの影響をプラセボと比較した。

方法：

今回の解析では、ベースライン時のBMIによって患者を以下のカテゴリーに分類した。

世界保健機関（WHO）の肥満度分類により、<20、20〜<25、25〜<30、30〜<35、≥35 kg/m^２とした。

BMI＜20 kg/m^２および35＞kg/m^２のサンプル数が少なかったため、BMI20 kg/m^２をカットオフ低値とし、35 kg/m^２をカットオフ高値とした。

さらに、体重の変化がうっ血の徴候によって影響を受けるかどうかを評価するために、ベースライン時に末梢浮腫がある患者とない患者の体重の変化を調査した。

結果：

＜患者特性＞

無作為化された3,730例の内、ベースラインのBMI＜20 kg/m^２は180例、BMI 20〜<25 kg/m^２は1,038例、BMI 25～30 kg/m^２は1,345例、BMI 30～<35 kg/m^２は774例、BMI＞35 kg/m^２は393例であった。

BMIが低い患者と比較して、BMIが高い患者は、若く、白人が多く、糖尿病と心房細動を合併していることが多く、血圧とヘモグロビン値が高かった。

左室駆出率（LVEF）は異なるBMIカテゴリーで同程度であった。

BMIが高い患者ほど、心不全重症度が高く（NYHA分類 III〜IV度）、末梢の浮腫やうっ血を伴う容積負荷の徴候がみられた。

KCCQスコアは、BMIが高い患者ほど低かった。

低比重リポタンパク質（LDL）と総コレステロール値については、異なるBMIカテゴリー間に有意な差はなかった。

慢性閉塞性肺疾患(COPD)または悪性腫瘍の既往がある患者の割合は、異なるBMIカテゴリー間でほぼ同様であった。

＜ベースラインのBMIカテゴリー別の臨床転帰リスク＞

プラセボ群における主要評価項目（心血管死または心不全による初回入院までの期間）の発生率は、BMI< 20 kg/m^２で最も高く（24.6件/患者100例/年）、BMI 25～30 kg/m^２（19.3件/患者100例/年）で最も低かった。

BMIを連続変数として評価した場合、BMI < 20 kg/m^２と「全死亡」との間に関連性が認められたが、潜在的交絡因子で調整した後は、その関連性は認められなかった。

プラセボ群では、各BMIカテゴリー（それぞれ-1.96、-2.31、-1.71、-3.66、-1.83）で、eGFR低下傾向は認められなかった。

＜体重変化＞

エンパグリフロジン投与群の内、313例（17.4％）が52週目に5％以上の体重減少を示し、79例（4.4％）が10％以上の体重減少を示した。

プラセボ群では、230例（12.8％）が52週目に5％以上の体重減少を示し、69例（3.8％）が10％以上の体重減少を示した。

BMI < 20 kg/m^２では、ベースラインからの体重増加が両群でわずかに認められたが、体重増加はエンパグリフロジンでわずかに少なかった。

BMI＞35 kg/m^２では、両群とも平均体重はベースラインから減少したが、初期の変化はエンパグリフロジン群でより顕著であった。

BMI中間の3つのカテゴリー（20〜<25 kg/m^２、BMI 25～30 kg/m^２、30～<35 kg/m^２）では、体重はプラセボ群では比較的安定していたが、エンパグリフロジン群では緩やかな体重減少が認められた（52週目の平均変化量は0.6～1.4kg）。

ベースライン時に末梢性浮腫のある患者（n=504、13.5％）では、末梢性浮腫のない患者（n=3226、86.5％）よりも、体重は若干減少したが、治療群間に差はなかった

エンパグリフロジン投与群の末梢性浮腫を有する患者のベースラインから12週目までの平均体重変化は、-0.90kg（95％CI -1.37～-0.43）であったのに対し、プラセボ投与群では-1.17kg（95％CI-1.63～-0.72）であった。

また、ベースライン時に浮腫のなかった患者の体重変化は、エンパグリフロジン投与群で+0.29kg（95％CI 0.11～0.47）、プラセボ投与群で-0.68kg（95％CI -0.86～-0.50）であった。

Eur J Heart Fail. 2023 Jan;25(1):117-127.

＜体重変化と臨床転帰＞

体重変化を時間依存性共変量とした解析では、「体重減少」は、エンパグリフロジン群（体重減少1％あたりのハザード比［HR 1.0522（95％CI 1.0300-1.0749）、p<0.01］）、およびプラセボ群（体重減少1％あたりのハザード比［HR 1.0599（95％CI 1.0288-1.0919）、p<0.01］）で、「全死亡リスクの上昇」と関連していた。

一方で、「体重増加」は、エンパグリフロジン群（体重増加1％あたりのハザード比［HR 0.9871（95％CI 0.9437-1.0325）、p=0.57］）、およびプラセボ群（体重増加1％あたりのハザード比［HR 0.9748（95％CI 0.9337-1.0178）、p＝0.25］）で、「全死亡リスクの上昇」と関連しなかった。

治療群間で、これらの関連に差があるかどうかを検定したところ、全死亡リスクに関する治療と体重変化との有意な交互作用は認められなかった（p=0.94）。

つまり、エンパグリフロジン群とプラセボ群の治療効果は、体重変化の影響を受けなかった。

「体重減少」は、エンパグリフロジン群（体重減少1％あたりのハザード比［HR 1.0115（95％CI 0.9822-1.0417）、p=0.4443］）の主要評価項目（心血管死または心不全による初回入院までの期間）のリスク上昇と関連しなかったが、プラセボ群（体重減少1％あたりのハザード比［HR 1.0371（95％CI 1.0067-1.0684）、p=0.0165］）では、わずかな主要評価項目のリスク上昇と関連していた。

逆に、「体重増加」は、プラセボ群（体重増加1％あたりのハザード比［HR 1.0160（95％CI 0.9865-1.0464）、p＝0.2911］）では主要評価項目のリスク上昇と関連しなかったが、エンパグリフロジン群（体重増加1％あたりのハザード比［HR 1.0345（95％CI 1.0051-1.0647）、p＝0.0210］）では、わずかな主要評価項目のリスク上昇と関連していた。

＜ベースラインBMI別におけるエンパグリフロジンの臨床転帰に及ぼす影響＞

プラセボ群と比較したエンパグリフロジン群の「主要評価項目」に対する治療効果は、すべてのBMIカテゴリーで一貫していた（交互p＝0.32）。

同様に、「心不全による入院の総数（交互p=0.31）」、「心血管死（交互p=0.86）」、「全死亡（交互p=0.99）」においても、一貫した治療効果があった。

一方で、「初発の心不全による入院」については、BMIカテゴリーで異なる治療効果があった（交互p=0.04）。

Eur J Heart Fail. 2023 Jan;25(1):117-127.

＜ベースラインBMI別におけるエンパグリフロジンの腎機能低下とQOLに及ぼす影響＞

エンパグリフロジン群は、異なるBMIカテゴリーにおいてeGFR低下率に好ましい影響を与えた（交互p＝0.67）。

全体として、腎複合アウトカムのリスクは、エンパグリフロジンによりプラセボに対してHR 0.50（95％CI 0.32-0.77）で減少し、異なるBMIカテゴリー間で治療異質性は認められなかった（交互p＝0.76）。

ベースラインから52週目までのKCCQ-CSS変化の平均差は、BMIカテゴリー間で一貫していた（52週目の交互p＞0.99）。

Eur J Heart Fail. 2023 Jan;25(1):117-127.

＜安全性＞

全体として、あらゆる有害事象または重篤な有害事象の発生率は、すべてのBMIカテゴリーにおいて治療群間で同程度であった。

症候性低血圧、急性腎不全、および確認された低血糖の発生率は、BMIカテゴリーを問わず両治療群で同程度であった。

治療中止に至った有害事象はBMI＜20kg/m²で最も多かった。

性器感染症は少数例であったが、BMIカテゴリーに関わらず、エンパグリフロジンの方がプラセボより発生率が高かった。

考察：

このEMPEROR-Reduced試験の事後解析では、いくつかの重要な所見が報告された。

第１に、主要評価項目（心血管死または心不全による初回入院までの期間）の発生率は、低BMIおよび高BMIカテゴリーで最も高かった。

第2に、エンパグリフロジンの「体重減少」は、プラセボに対して「高BMI群」でわずかに大きい傾向が認められ、「低BMI群」では有意な体重減少は認められなかった。

第3に、「体重減少」はエンパグリフロジン群、プラセボ群ともに「全死亡リスクの上昇」と関連していたが、それにも関わらず、心不全および腎臓の転帰に対するエンパグリフロジンのプラセボに対する効果は、ベースラインのBMIカテゴリー間で一貫していた。

最後に、「QOL」に対するエンパグリフロジンの有益性は、BMIカテゴリー間で一貫していた。

全体として、これらの結果はHFrEF患者の臨床管理の指針として重要な臨床的意味を持つ。

エンパグリフロジンは、ベースラインのBMIや体重減少を理由にHFrEF患者の投与を差し控えるべきでないことが示唆された。

高BMIカテゴリー（BMI 30〜35 kg/m²未満）の「全死亡リスク」は、低BMIカテゴリー（BMI 20 kg/m²未満）の半分以下であった。

BMIを連続変数として評価した場合、「BMIと死亡率」の間には「U字型」の関連があり、NT-proBNPで調整するとBMI 25kg/m²付近で最もリスクが低くなることがわかった。

さらに、エンパグリフロジン群およびプラセボ群では、体重増加はみられなかったが「体重減少」は「全死亡リスクの上昇」と関連していた。

この知見は、心不全患者における体重および体重変化と死亡率との逆相関を示した先行研究と一致している。

このことは、末梢性浮腫のない患者がエンパグリフロジンで体重を減少させたが、プラセボでは体重を減少させなかったという考えからも支持される。

また、HFrEF患者における体重減少は、悪性腫瘍や炎症性疾患の発症など、全死亡リスクを増加させる可能性のある多数の疾患を併発していることが原因である可能性があることも非常に重要である。

今回の解析では、2つの治療群において、「体重減少または増加」と「主要評価項目」との間に一貫した関連は観察されなかった。

さらに、体重減少と死亡率の関連にもかかわらず、エンパグリフロジンの主要評価項目および副次評価項目に対する有益な効果は、BMIカテゴリー間で一貫していたことが示された。

痩せ型の心不全患者にSGLT2阻害薬を投与すべきかどうかを問う医師がいる中で、これらの点は重要である。今回の結果は、この点で安心感を与えるものである。

結論：

HFrEF患者におけるエンパグリフロジンのベネフィットは、プラセボと比較して、全てのBMIカテゴリーで一貫して認められた。

体重減少に関しては、治療群にかかわらず、全死亡リスクの上昇と関連していた。

安全性に関する新たなシグナルは認められなかった。

Eur J Heart Fail. 2023 Jan;25(1):117-127.

【参考情報】

WHO – 世界保健機関の基準によるBMI判定

【みんなの知識ちょっと便利帳】BMI Calculator, WHOの判定基準によるBMI指数計算, ボディマス指数計算, ダイエット・減量の目安に (benricho.org)

むくみについて

ろうさいニュース -新潟労災病院- (johas.go.jp)

EMPEROR-Reduced試験

EMPEROR-Reduced試験：ジャディアンスの有効性と安全性－日本人集団の解析－｜べーリンガープラス (boehringer-ingelheim.com)

心不全患者におけるSGLT2阻害薬のアルブミン尿に対する影響

やまちゃん — Fri, 03 Nov 2023 01:00:00 +0000

PubMed URL：　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36129693/　

タイトル：Association of Empagliflozin Treatment With Albuminuria Levels in Patients With Heart Failure: A Secondary Analysis of EMPEROR-Pooled

＜概要（意訳）＞

目的：

アルブミン尿は、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）としてルーチンに評価され、糸球体濾過バリアの構造的損傷を示し、腎臓および心血管系の予後不良と関連している。 SGLT2阻害薬は2型糖尿病患者のUACRを低下させることが証明されているが、心不全患者のUACRに対する影響については、まだ十分に研究されていない。

本研究では、幅広い左室駆出率レベルの心不全患者を対象としたエンパグリフロジンの大規模臨床試験における「ベースラインのアルブミン尿、およびアルブミン尿の変化」とアウトカムの関連を解析した。

方法：

この事後解析では、EMPEROR-Reduced試験（EF≦40％の心不全患者を対象）とEMPEROR-Preserved試験（EF＞40％の心不全患者を対象）の国際多施設無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照試験の患者データを統合し、EMPEROR-Pooled解析を実施した。

各試験でベースラインのUACRデータが欠落している患者は、解析から除外した。

EMPEROR-Preserved試験は2017年3月27日から2021年4月26日まで、EMPEROR-Reduced試験は2017年4月6日から2020年5月28日まで実施された。

本研究では、これらのデータを2022年1月から6月まで分析した。

アルブミン尿は、朝排尿時のスポット尿検体からUACRを用いて評価され、無作為化時およびその後の各試験来院時（4週目、12週目、32週目、52週目、その後は24週毎）に採取され、中央検査室で分析された。

正常アルブミン尿はUACR＜30 mg/g、微量アルブミン尿はUACR 30～299 mg/g、顕性アルブミン尿はUACR≧300 mg/gと定義された。

EMPEROR試験の主要評価項目は「心血管死または心不全の初回発現までの期間」であり、重要な副次評価項目は「初発および再発の心不全の発現、eGFRのベースラインからの変化の傾き」、その他の副次評価項目（探索的）は「腎の複合評価項目イベント（慢性透析、腎移植、または持続的なeGFR低下のいずれか）の初回発現までの期間等」、その他の評価項目（探索的）は「治験薬投与中止後30日までのeGFRのベースラインからの変化等」であった。

追加の事後解析では、「ベースライン時に顕性アルブミン尿を認めなかった患者における顕性アルブミン尿への進展、およびベースライン時に顕性アルブミン尿を認めた患者における正常アルブミン尿または微量アルブミン尿への持続的寛解」におけるエンパグリフロジンとアルブミン尿の変化との関連を検討した。

UACRの経時的変化についても、コホート全体、ベースラインのUACRと糖尿病のサブグループ別に評価した。

最後に、ベースラインのUACRカテゴリー別に治療の安全性を評価した。

結果：

合計9,673例（平均年齢69.9歳、女性3,551例［36.7％］、男性6,122例［63.3％］、アジア人1,496例［15.5％］、黒人514例［5.3％］、白人7,130例［73.7％］、その他の人種476例［4.9％］）の患者が組み入れられた。

EMPEROR-Reduced試験からは3,710例、EMPEROR-Preserved試験からは5963例が含まれ、ベースラインのUACRが欠落していた45例（0.5％）は全集団から除外された。

プール集団では、5,552例が正常アルブミン尿（UACR＜30mg/g）であり、1025例が顕性アルブミン尿（UACR＞300mg/g）であった。

正常アルブミン尿と比較して、顕性アルブミン尿の患者背景は、「若年、白人以外の人種、肥満、男性、ヨーロッパ以外の地域、NT-proBNP、高感度トロポニンTの高値、高血圧、NYHA分類の重症度が高い、心不全の罹病期間が長い、12ヶ月未満の心不全入院が多い、糖尿病（インスリン使用を含む）、高血圧、低eGFR、ACE阻害薬またはARBおよびMRAの使用頻度が低い」という特徴があった。

左室駆出率（LVEF）は、UACRのカテゴリー間で同様であった。

＜ベースライン時のUACR値別におけるエンパグリフロジンと評価項目との関連性＞

プラセボ群では、ベースライン時のUACRの値が高いほど、各評価項目のイベント増加が観察された。

例えば、UACR＞300mg/gの患者は、UACR＜30mg/gの患者に比べて、主要評価項目のイベント（心血管死または初発の心不全入院までの期間）の発生率が2.7倍（100人年当たり22.2対8.2）、心血管死イベントの発生率が2.3倍（100人年当たり8.2対3.6）高かった。

エンパグリフロジン群では、全解析［心血管死または心不全の初回発現までの期間、心血管死、初発の心不全入院、初発および再発の心不全入院、全死亡、腎複合エンドポイント等］におけるアウトカムとの関連は、ベースライン時のUACR値に関わらず、一貫していることが示された（交互P値>0.05）。

例えば、主要評価項目のイベント発生率は、プラセボと比較して、UACR＜30mg/gの患者で20％の減少［HR 0.80（95％CI 0.69-0.92）］、UACR30-299mg/gの患者で26％の減少［HR 0.74（95％CI 0.63-0.86）］、UACR>300mg/gの患者で22％の減少［HR 0.78（95％CI 0.63-0.98）］が示された（交互P値=0.71）。

JAMA Cardiol. 2022 Nov 1;7(11):1148-1159.

＜UACR値別におけるエンパグリフロジンとeGFR年間低下速度との関連性＞

エンパグリフロジン群は、ベースライン時のUACR値に関わらず、eGFRの年間低下速度を緩やかにすることが示された（交互P値=0.57）。

UACR＜30mg/gにおけるeGFR年間低下速度は、それぞれ、

プラセボ群で、-2.4（95％CI -2.6～-2.1）mL/min/1.73m²/年であった。

エンパグリフロジン群で、-0.8（95％CI -1.0～-0.5）mL/min/1.73m²/年であった。

eGFR年間低下速度の勾配差は、1.6（95％CI 1.2～1.9）mL/min/1.73m²/年であった。

UACR 30～299mg/gにおけるeGFR年間低下速度は、それぞれ、

プラセボ群で、-2.5（95％CI -2.9～-2.2）mL/min/1.73m²/年であった。

エンパグリフロジン群で、-1.4（95％CI -1.7～-1.0）mL/min/1.73m²/年であった。

eGFR年間低下速度の勾配差は、1.2（95％CI 0.7～1.6）mL/min/1.73m²/年であった。

UACR>30mg/gにおけるeGFR年間低下速度は、それぞれ、

プラセボ群で、-4.0（95％CI -4.6～-3.3）mL/min/1.73m²/年であった。

エンパグリフロジン群で、-2.3（95％CI -2.9～-1.6）mL/min/1.73m²/年であった。

eGFR年間低下速度の勾配差は、1.7（95％CI 0.8～2.6）mL/min/1.73m²/年であった。

JAMA Cardiol. 2022 Nov 1;7(11):1148-1159.

安全性に関しては、ベースライン時のUACR値が高い患者で、有害事象、投与中止に至った有害事象、重篤な有害事象、急性腎不全の頻度が高かった。

しかしながら、プラセボ群とエンパグリフロジン群の間には差はなかった。

JAMA Cardiol. 2022 Nov 1;7(11):1148-1159.

＜エンパグリフロジンと顕性アルブミン尿への進展、および正常アルブミン尿または微量アルブミン尿への寛解との関連性＞

ベースライン時に、顕性アルブミン尿を認めなかった8,648例（エンパグリフロジン4,312例、プラセボ4,336例）において、エンパグリフロジン群は、プラセボ群と比較して、顕性アルブミン尿の新規発生率の低下が示された（100人年当たりエンパグリフロジン5.7件 vs. プラセボ7.1件、［HR 0.81（95％CI 0.70-0.94）；p=0.005］。

この傾向は、サブグループ間（年齢、左室駆出率、糖尿病の有無、ベースラインのeGFR、BMI、心不全の既往歴）でも一貫していることが示された。

ベースライン時に、顕性アルブミン尿であった1,025例（エンパグリフロジン525例、プラセボ500例）において、エンパグリフロジン群は、プラセボ群と比較して、正常アルブミン尿または微量アルブミン尿への寛解率の増加が示された［HR 1.31（95％CI 1.07-1.59）；p=0.009］。

エンパグリフロジン群の顕性アルブミン尿から正常アルブミン尿または微量アルブミン尿への寛解率は、年齢が高くなるほど大きくなる傾向が観察された［65歳未満の患者で［HR 1.04（95％CI 0.75-1.44）］、65～75歳の患者で［HR 1.30（95％CI 0.91-1.86）］、75歳超の患者で［HR 1.77（95％CI 1.23-2.56）］（交互P値=0.03）。

JAMA Cardiol. 2022 Nov 1;7(11):1148-1159.

＜エンパグリフロジンとアルブミン尿の経時的関連性＞

エンパグリフロジン群は、プラセボ群と比較して、全集団におけるUACRの経時的変化と有意な関連は認められなかった［HR 0.99（95％CI 0.95-1.05）］。

しかしながら、アルブミン尿の減少は、ベースライン時のUACR高値カテゴリーで、より顕著であった（UACR＜30mg/gで［HR 1.04（95％CI 0.97-1.11）］、UACR30-300mg/gで［HR 0.95（95％CI 0.87-1.04）］、UACR＞300mg/gで［HR 0.88（95％CI 0.75-1.03）］（交互P値＝0.04）。

ベースライン時の糖尿病有無におけるUACRの変化は、糖尿病の患者では有意であった［HR 0.91（95％CI 0.85-0.98）］が、糖尿病のない患者では有意ではなかった［HR 1.08（95％CI 1.01-1.16）］。

JAMA Cardiol. 2022 Nov 1;7(11):1148-1159.

結論：

このEMPEROR-Pooled試験の事後解析では、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、ベースライン時のUACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）値に関わらず、心血管死または心不全入院の減少、顕性アルブミン尿への進展抑制、正常アルブミン尿または微量アルブミン尿へ寛解する頻度が高かった。

エンパグリフロジンは、全集団におけるUACRの低下と関連しなかったが、糖尿病患者では非糖尿病患者よりもUACRの低下効果が大きかった。

さらに、ベースライン時のUACR値が高い患者では、UACRの低下傾向が観察された。

これらの所見は、エンパグリフロジンによるアルブミン尿の減少を観察するためには、アルブミン尿値が高いことが必要であることを示唆するだろう。

心不全入院の既往期間別における心不全患者に対するSGLT2阻害薬の効果

やまちゃん — Sun, 09 Apr 2023 01:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36872213/

タイトル：Recency of Heart Failure Hospitalization, Outcomes, and the Effect of Empagliflozin: An EMPEROR-Pooled Analysis

＜概要（意訳）＞

背景：

ひとたび心不全で入院した患者は、再入院と死亡のリスクが高くなります。

早期治療は、患者の転帰に大きな影響を与える可能性がある。

本研究では、以前に心不全で入院したタイミング別に、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10mg/日）の転帰と効果を検討した。

方法：

EMPEROR-Reduced試験（追跡期間の中央値16ヶ月）とEMPEROR-Preserved試験（追跡期間の中央値26ヶ月）を組み合わせたEMPEROR-Pooled（追跡期間の中央値21ヶ月）には、9,718例の心不全患者が含まれていた。

以前に心不全で入院したタイミングは、「入院の既往なし、＜３ヶ月、３-６ヶ月、6-12ヶ月、＞12ヶ月」であった。

主要評価項目は、追跡期間における「心血管死または初発の心不全による入院までの期間」であった。

結果：

合計9,718例の患者が、本研究の分析に含まれた。

これらの内、試験登録前に心不全入院の既往がない患者は6,270例、3ヶ月以内に心不全入院した患者は1,050例、3-6ヶ月以内に心不全入院した患者は734例、6-12ヶ月以内に心不全入院した患者は736例（欠損値のある29例を含む）、12ヶ月以上前に心不全入院した患者は928例であった。

登録後30日以内に入院した患者は、275例(2.8%)のみであった。

心不全入院後から試験に登録された期間が短い患者は、より若く、男性が多く、アジア人が多く、LVEFが低く、NT-pro BNPが高く、心拍数が高く、血圧が低く、NHYA分類のIII度またはIV度が多く、心房細動と2型糖尿病の既往者が多く、ループ利尿薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）、アンギオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬(ARNI)での治療割合が高かった。

一方で、試験登録の12ヶ月以上前に心不全入院した患者は、ACE阻害薬/ARB、およびβ遮断薬での治療割合が最も高かった。

プラセボ群における主要評価項目のイベント発生率（100人/年）は、心不全入院後から試験に登録された期間が短い患者ほど、高くなった。

試験登録の3ヶ月以内に入院した患者で26.7、3-6ヶ月以内に入院した患者で18.1、6-12ヶ月以内に入院した患者で13.7、12ヶ月以上前に入院した患者で2.8であった。

また、心不全入院の既往がない患者は、12ヶ月以上前に入院した患者よりもイベント発生率が高かった（10.6 vs 2.8）。

JACC Heart Fail. 2023 Feb 20;S2213-1779(23)00073-2

プラセボ群と比較したエンパグリフロジン群の主要評価項目（心血管死または初発の心不全による入院）イベントの年間絶対リスク減少（aARR：100人/年の差）と相対リスク減少（RR）は、それぞれ

全体：-2.7、0.77（0.70-0.84）

心不全入院の既往なし：-2.4、0.77（0.68-0.87）

試験登録の12ヶ月以上前に入院：-0.6、0.80（0.43-1.48）

試験登録の6-12ヶ月以内に入院：-0.8、0.93（0.68-1.27）

試験登録の3-6ヶ月以内に入院：-5.5、0.67（0.50-0.91）

試験登録の3ヶ月以内に入院：-6.9、0.73（0.59-0.90）

となり、心不全入院後から試験に登録された（最近の心不全入院）期間に関わらず、一貫していた(交互p=0.67)。

JACC Heart Fail. 2023 Feb 20;S2213-1779(23)00073-2

同様の傾向が、主要評価項目、全ての原因による死亡（全死亡）、複合腎イベントの各々で見られました。

薬物治療の中止につながる有害事象も、心不全入院後から試験に登録された期間が短い患者でより顕著であった。

結論：

最近、心不全で入院した患者（心不全入院後から試験に登録された期間が短い患者）は、イベントのリスクが高くなる。

SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）は、最近の心不全入院に関係なく、心不全イベントを減少させることが示された。

SGLT2阻害薬の心血管および腎転帰に対する収縮期血圧の影響

やまちゃん — Sun, 30 Jan 2022 01:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556320/　

タイトル：Empagliflozin Improves Cardiovascular and Renal Outcomes in Heart Failure Irrespective of Systolic Blood Pressure

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）は、HFrEF患者の心血管死または心不全による入院リスクを軽減するが、収縮期血圧（SBP）との交互作用は不明である。

本研究の目的は、EMPEROR-Reduced試験におけるSGLT2阻害薬の「心血管および腎転帰」に対する「収縮期血圧」の影響を評価することである。

方法：

3,730例の被験者は、ベースラインのSBP値により3群[<110 mmHg（928例）、110-130 mm Hg（1,755例）、> 30 mm Hg（1,047例）]に割り付けられた。

本研究では、SGLT2阻害薬の「心血管死または心不全による入院（一次転帰）」、ならびに「心不全の総入院、eGFRの低下率、腎転帰」に対する効果、「収縮期血圧」との交互作用を調査した。

結果：

3,730例の被験者は、エンパグリフロジン10㎎/日（1,863例）またはプラセボ（1,867例）に無作為に割り付けられた。

ベースラインの患者特性において、SBPが低い（＜110 mmHg）患者は、左室駆出率（LVEF）が低く、NT-proBNP（pg/mL）の血中濃度が高く、過去12ヶ月の心不全入院歴が高く、心不全の重症度が高かった。

また、ARNI（アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬）の投与率、デバイス[植込み型除細動器、心臓再同期療法 (CRT)]による治療率が高かった。

「ベースラインのSBP」と「主要エンドポイントのイベント発生率」との関係は、プラセボ群のイベント発生率を計算することによって評価した。

「心血管死または心不全による入院」の発生率（100人/年）は、それぞれ、

SBP＜110 mmHg：26.29 (22.23-30.69)

SBP 110-130 mmHg：20.84 (18.13-23.74)

SBP>130 mmHg：16.46 (13.42-19.81)

となり、ベースラインSBPの低下に伴い、増加することが示された（交互p=0.0015）。

「心不全による総入院」の発生率（100人/年）は、それぞれ、

SBP＜110 mmHg：28.07

SBP 110-130 mmHg：21.96

SBP>130 mmHg：17.87

となり、ベースラインSBPの低下に伴い、増加することが示された（交互p=0.0075）。

次に、プラセボ群と比較した、「心血管死または心不全による入院」に対する、SGLT2阻害薬群のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

SBP＜110 mmHg：0.78 (0.61-1.00)

SBP 110-130 mmHg：0.71 (0.58-0.87)

SBP>130 mmHg：0.82 (0.62-1.09)

となり、SGLT2阻害薬の「心血管死または心不全による入院」に対する効果は、ベースラインのSBPに影響しないことが示された（交互p=0.83）。

プラセボ群と比較した、「心不全による総入院」に対する、SGLT2阻害薬群のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

SBP＜110 mmHg：0.74 (0.51-1.06)

SBP 110-130 mmHg：0.66 (0.50-0.88)

SBP>130 mmHg：0.74 (0.51-1.07)

となり、SGLT2阻害薬の「心不全による総入院」に対する効果は、ベースラインのSBPに影響しないことが示された（交互p=0.96）。

J Am Coll Cardiol. 2021 Sep 28;78(13):1337-1348.

プラセボを補正したベースラインのSBPグループの血圧変化は、それぞれ、

SBP＜110 mmHg：早期にわずかに上昇

SBP 110-130 mmHg：変化なし

SBP>130 mmHg：わずかに低下

となった。

プラセボ群の症候性低血圧の発生率（100人/年）は、それぞれ、

SBP＜110 mmHg：8.2

SBP 110-130 mmHg：4.0

SBP>130 mmHg：2.9

となり、ベースラインSBPの低下に伴い「症候性低血圧」のリスク増加が示された。

また、同様の傾向がSGLT2阻害薬群[SBP＜110 mmHg：7.3、SBP 110-130 mmHg：4.9

、SBP>130 mmHg：3.0]で示されたが、プラセボ群と同程度であった。

J Am Coll Cardiol. 2021 Sep 28;78(13):1337-1348.

プラセボ群と比較したSGLT2阻害薬群の「eGFRの変化差（mL/min/1.73 m^２/year)」は、それぞれ、

SBP＜110 mmHg：1.85 (0.55-3.15)

SBP 110-130 mmHg：1.79 (0.87-2.71)

SBP>130 mmHg：1.56 (0.39-2.74)

となり、SGLT2阻害薬の「eGFRの変化差」に対する効果は、ベースラインのSBPに影響しないことが示された（交互p= 0.68）。

また、SGLT2阻害薬群では治療開始時にeGFRのイニシャルディップの影響を受ける可能性がある為、ベースラインから治療中止後23～45日までの「eGFRの変化差（mL/min/1.73 m^２/year)」を評価した。

SBP＜110 mmHg：2.8 (–0.2 to 5.9)

SBP 110-130 mmHg：4.3 (2.1 to 6.5)

SBP>130 mmHg：2.1 (–0.5 to 4.8)

となり、SGLT2阻害薬の「eGFRの変化差」に対する効果は、eGFRのイニシャルディップの影響を考慮しても、ベースラインのSBPに影響しないことが示された（交互p= 0.63）。

J Am Coll Cardiol. 2021 Sep 28;78(13):1337-1348.

プラセボ群と比較した、「腎複合アウトカム[慢性透析、腎移植、持続的なeGFR40％低下、ベースラインeGFR≧30の場合eGFR＜15 mL/min/1.73 m^２（ベースラインeGFR＜30の場合eGFR＜10）]」に対する、SGLT2阻害薬群のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

SBP＜110 mmHg：0.28 (0.10-0.75)

SBP 110-130 mmHg：0.48 (0.23-0.99)

SBP>130 mmHg：0.72 (0.35-1.49)

となり、SGLT2阻害薬の「腎複合アウトカム」に対する効果は、ベースラインのSBPに影響しないことが示された（交互p=0.088）。

結論：

ベースラインの収縮期血圧が低い（<110 mm Hg）HFrEF患者は、心不全の転帰リスクが最も高いことが示された。

SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10㎎/日）は、ベースラインの収縮期血圧に関わらず、心不全と腎の転帰リスクを低減させた。

ベースラインの収縮期血圧が低いHFrEF患者は、SGLT2阻害薬に対する忍容性が高く、収縮期血圧の低下や症候性低血圧の増加を示さなかった。

J Am Coll Cardiol. 2021 Sep 28;78(13):1337-1348.

左室駆出率別に検討した心不全の転帰に対するSGLT2阻害薬の効果

やまちゃん — Tue, 25 Jan 2022 23:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34878502/　

タイトル：Effect of empagliflozin in patients with heart failure across the spectrum of left ventricular ejection fraction

＜概要（意訳）＞

背景：

臨床診療において、心不全入院リスクを低減する治療薬における左室駆出率別の効果は、明らかになっていない。

本研究では、心不全の転帰に対するSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）の効果に及ぼす影響を左室駆出率別に評価した。

方法：

EMPEROR-Reduced試験（対象：HFrEF患者）とEMPEROR-Preserved試験（対象：HFpEF患者）のプール解析[（9,718例の内、SGLT2阻害薬群 4,860例、プラセボ群 4,858例）、ベースライン時のEF：<25％（n = 999）、25-34％（n = 2,230）、35-44％（n=1,272）、45-54％（n=2,260）、55-64％（n=2,092）、≧65％（n=865）]を実施した。

評価項目には、（ⅰ）初発の心不全による入院または心血管死、（ⅱ）初発の心不全による入院、（ⅲ）心不全による総入院（初発および再発）、（ⅳ）心不全患者のQOL[52週時のカンザスシティ心筋症アンケート（KCCQ）のスコア]を含めた。

結果：

プラセボ群と比較したSGLT2阻害薬群の「初発の心不全による入院または心血管死」のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

LVEF<25％：0.77（0.60-0.98）

LVEF≧25 to <35%：0.72（0.59-0.87）

LVEF≧35 to <45%：0.82（0.63-1.05）

LVEF≧45 to <55%：0.74（0.61-0.91）

LVEF≧55 to <65%：0.78（0.62-0.97）

LVEF≧65%：0.98（0.68-1.40）となった。

プラセボ群と比較したSGLT2阻害薬群の「初発の心不全による入院」のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

LVEF<25％：0.73（0.55-0.96）

LVEF≧25 to <35%：0.63（0.50-0.78）

LVEF≧35 to <45%：0.72（0.52-0.98）

LVEF≧45 to <55%：0.66（0.50-0.86）

LVEF≧55 to <65%：0.70（0.53-0.92）

LVEF≧65%：1.05（0.70-1.58）となった。

プラセボ群と比較したSGLT2阻害薬群の「心不全による総入院（初発および再発）」のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

LVEF<25％：0.74（0.50-1.07）

LVEF≧25 to <35%：0.67（0.51-0.87）

LVEF≧35 to <45%：0.79（0.55-1.12）

LVEF≧45 to <55%：0.56（0.42-0.76）

LVEF≧55 to <65%：0.81（0.59-1.10）

LVEF≧65%：1.03（0.67-1.60）となった。

Eur Heart J. 2021 Dec 8;ehab798.

また、LVEF<25％をreferentとした、プラセボ群におけるLVEF別の「初発の心不全による入院または心血管死」のハザード比は、それぞれ、

LVEF≧25 to <35%：0.75（0.61-0.91）

LVEF≧35 to <45%：0.54（0.42-0.68）

LVEF≧45 to <55%：0.42（0.34-0.52）

LVEF≧55 to <65%：0.34（0.27-0.42）

LVEF≧65%：0.29（0.21-0.39）となった。(交互p<0.001)

また、LVEF<25％をreferentとした、プラセボ群におけるLVEF別の「初発の心不全による入院」のハザード比は、それぞれ、

LVEF≧25 to <35%：0.77（0.61-0.97）

LVEF≧35 to <45%：0.53（0.40-0.71）

LVEF≧45 to <55%：0.40（0.31-0.52）

LVEF≧55 to <65%：0.36（0.28-0.47）

LVEF≧65%：0.31（0.22-0.45）となった。(交互p<0.001)

また、LVEF<25％をreferentとした、プラセボ群におけるLVEF別の「心不全による総入院（初発および再発）」のハザード比は、それぞれ、

LVEF≧25 to <35%：0.75（0.56-1.01）

LVEF≧35 to <45%：0.49（0.35-0.69）

LVEF≧45 to <55%：0.36（0.26-0.49）

LVEF≧55 to <65%：0.26（0.18-0.36）

LVEF≧65%：0.29（0.19-0.43）となった。(交互p<0.001)

ゆえに、左室駆出率の増加（25％未満～65％以上）に伴い、プラセボ群の評価イベント[（ⅰ）初発の心不全による入院または心血管死、（ⅱ）初発の心不全による入院、（ⅲ）心不全による総入院（初発および再発）、（ⅳ）心不全患者のQOL]リスクは低下し、SGLT2阻害薬とのリスク差は縮小する傾向（交互p=0.30）が示された。

この結果は、性別の影響を受けていなかった。

また、SGLT2阻害薬は、おもに「心不全による入院」リスクを低減することにより、「心血管死または心不全による入院」リスクを低減した。

Eur Heart J. 2021 Dec 8;ehab798.

結論：

心不全の転帰に対するSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10mg）の効果の大きさは、左室駆出率25％未満から65％未満の心不全患者では、類似していたが、駆出率65％以上では減弱する傾向が示された（交互p=0.30）。

HFrEF患者の心血管アウトカムに対するSGLT2阻害薬の地域・人種差

やまちゃん — Thu, 18 Nov 2021 23:30:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34184057/　

タイトル：Regional and ethnic influences on the response to empagliflozin in patients with heart failure and a reduced ejection fraction: the EMPEROR-Reduced trial

＜概要（意訳）＞

目的：

本研究の目的は、駆出率の低下した慢性心不全患者を対象としたEMPEROR-Reduced試験におけるSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）の心血管アウトカムに対する「地域および人種/民族」の影響を調査することである。

方法：

EMPEROR-Reduced試験に参加した「地域」は、「ラテンアメリカ、北アメリカ、ヨーロッパ、アジア、その他（インドとオーストラリアを含む）」であった。

「人種/民族」は、「白人、黒人、アジア人、その他（ネイティブアメリカン、ハワイ原住民およびその他太平洋諸島民、多人種）」として自己識別された。

結果：

3,730例の内、登録された地域は、「1,353例（36.3％）がヨーロッパ、1,286例（34.5％）がラテンアメリカ、425例（11.4％）が北アメリカ、493人（13.2％）がアジア、173例（4.6％）がその他」であった。

これらの内、「2,629例（70.5％）は白人、257例（6.9％）は黒人、672例（18.0％）はアジア人、114例（3.1％）はその他」の「人種/民族」が登録されていた。

予想通り、ほとんどのアジア人患者（n=493）はアジアで登録され、黒人患者は主にラテンアメリカ（n=154）と北アメリカ（n=100）で登録され、白人患者はヨーロッパ（n=1,281）、ラテンアメリカ（n=1,026）、北アメリカ（ =301）で登録されていた。

Eur Heart J. 2021 Jun 29;ehab360.

「地域」別のベースライン特性において、

ヨーロッパと北アメリカの患者は、その他地域と比較して、年齢が高く、心不全重症度（NYHA Ⅲ～Ⅳ度）が高く、心不全の罹病期間が長く、腎機能（eGFR）が低く、冠動脈疾患と心房細動の既往が高く、NT-proBNPレベルは低かった。

北アメリカの患者は、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）の使用率が最も高かったが、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の使用率は最も低かった。

アジアの患者は、12ヶ月以内における心不全入院の既往が最も高く、QOL（KCCQスコア）も最も高かった。

「人種/民族」別のベースライン特性において、

その他の人種と比較して、黒人の患者は、高血圧の既往が最も高かったが、腎機能は最も保たれていた。

黒人と白人と比較して、アジア人とその他の患者は、BMIが低く、糖尿病の既往が高く、QOLが高かった。

「地域」別のプラセボ群と比較した、SGLT2阻害薬の「心血管死または心不全による入院」リスク[HR（95％CI）]は、それぞれ、

北メリカ：0.69（0.48－1.01）

ラテンアメリカ：0.73（0.58－0.94）

ヨーロッパ：0.94（0.74－1.18）

アジア：0.55（0.38－0.78）

その他：0.50（0.22－1.11）

となり、「地域」間で一貫したSGLT2阻害薬の「心血管死または心不全による入院」リスク低下効果が示された（交互p=0.10）。

「人種/民族」別のプラセボ群と比較した、SGLT2阻害薬の「心血管死または心不全による入院」リスク[HR（95％CI）]は、それぞれ、

白人：0.88（0.75－1.04）

黒人/アフリカ系アメリカ人：0.46（0.28－0.75）

アジア：0.57（0.41－0.78）

その他：0.41（0.15－1.14）

となり、「人種/民族」間で異なるSGLT2阻害薬の「心血管死または心不全による入院」リスク低下効果が示された（交互p=0.008）。

「地域」別のプラセボ群と比較した、SGLT2阻害薬の「心血管死および入院と外来患者の心不全の悪化」リスク[HR（95％CI）]は、それぞれ、

北メリカ：0.73（0.54－1.00）

ラテンアメリカ：0.78（0.63－0.96）

ヨーロッパ：0.74（0.62－0.90）

アジア：0.47（0.35－0.63）

その他：0.45（0.23－0.90）

となり、「地域」間で異なるSGLT2阻害薬の「心血管死および入院と外来患者の心不全の悪化」リスク低下効果が示された（交互p=0.037）。

「人種/民族」別のプラセボ群と比較した、SGLT2阻害薬の「心血管死および入院と外来患者の心不全の悪化」リスク[HR（95％CI）]は、それぞれ、

白人：0.81（0.71－0.93）

黒人/アフリカ系アメリカ人：0.49（0.32－0.74）

アジア：0.48（0.37－0.63）

その他：0.69（0.33－1.46）

となり、「人種/民族」間で異なるSGLT2阻害薬の「心血管死および入院と外来患者の心不全の悪化」リスク低下効果が示された（交互p=0.002）。

Eur Heart J. 2021 Jun 29;ehab360.

「地域」別のプラセボ群と比較した、SGLT2阻害薬の「心不全による総入院（初発と再発）」リスク[HR（95％CI）]は、それぞれ、

北メリカ：0.65（0.46－0.93）

ラテンアメリカ：0.71（0.43－1.18）

ヨーロッパ：0.96（0.70－1.33）

アジア：0.41（0.26－0.66）

その他：0.48（0.16－1.40）

となり、「地域」間で一貫したSGLT2阻害薬の「心不全による総入院（初発と再発）」リスク低下効果が示された（交互p=0.055）。

「人種/民族」別のプラセボ群と比較した、SGLT2阻害薬の「心不全による総入院（初発と再発）」リスク[HR（95％CI）]は、それぞれ、

白人：0.90（0.71－1.13）

黒人/アフリカ系アメリカ人：0.39（0.19－0.80）

アジア：0.45（0.29－0.70）

その他：0.08（0.01－0.70）

となり、「人種/民族」間で異なるSGLT2阻害薬の「心不全による総入院（初発と再発）」リスク低下効果が示された（交互p=0.002）。

「地域」別における「心血管死」の発症率（100人/年）は、プラセボ群/SGLT2阻害薬群で、それぞれ、

北メリカ：9.1 / 9.4

ラテンアメリカ：6.7 / 5.5

ヨーロッパ：7.7 / 7.6

アジア：7.7 / 6.6

その他：10.1 / 3.4

となり、プラセボ群における心血管死の発症率は低く、SGLT2阻害薬群との差は少なかった。また、「地域」間での差は認められなかった（交互p=0.43）。

「人種/民族」別における「心血管死」の発症率（100人/年）は、プラセボ群/SGLT2阻害薬群で、それぞれ、

白人：8.1 / 8.2

黒人/アフリカ系アメリカ人：7.6 / 5.3

アジア：8.0 / 6.5

その他：11.9 /6.2

となり、プラセボ群における心血管死の発症率は低く、SGLT2阻害薬群との差は少なかった。また、「人種/民族」間での差は認められなかった（交互p=0.60）。

Eur Heart J. 2021 Jun 29;ehab360.

結論：

さまざまな地域および人種/民族グループ間において、プラセボ群の主要な心不全イベントの発症率に顕著な違いがあった。

SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）のベネフィットは、心血管死に対して心不全による入院リスクが高いグループ（人種、地域）で顕著であった。

心不全イベントの定義を拡大し、外来患者の心不全イベントの悪化を含めると、地域差は小さくなった（白人患者に対するSGLT2阻害薬の相対リスク減少は、12％から19％に増加した）。

【参考情報】

2020年国勢調査で国の人種・民族構成が明らかに

https://usfl.com/2021/08/post/131081　

HFrEF患者の予後予測におけるNT-proBNPとSGLT2阻害薬の効果

やまちゃん — Sun, 14 Nov 2021 23:30:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556318/　

タイトル：Prognostic Importance of NT-proBNP and Effect of Empagliflozin in the EMPEROR-Reduced Trial

＜概要（意訳）＞

背景：

駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者におけるSGLT2阻害薬のベネフィットとNT-proBNP（N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド）との関係は報告されていない。

本研究では、EMPEROR-Reduced試験におけるエンパグリフロジンの効果とNT-proBNPとの関係を評価した。

方法：

HFrEF患者は、プラセボまたはエンパグリフロジン10mg/日に無作為に割り付けられた。

NT-proBNPは、「ベースライン、4週目、12週目、52週目、100週目」で測定された。

被験者は、ベースラインのNT-proBNP（pg/mL）の四分位数[＜1,115、1,115-1,909、1,910-3,479、≧3,480]により、分類された。

結果：

ベースラインのNT-proBNP値は、3,728例の被験者で利用可能であった。

ベースラインにおけるNT-proBNP値の中央値は、1,910 pg/mL（IQR: 1,115-3,480 pg/mL）であった。

このNT-proBNP値が高い患者は、「年齢が高い、心房細動または心房粗動の既往歴が高い、12ヶ月以内の心不全による入院率が高い、NYHA分類Ⅲ～Ⅳ度の割合が高い、心拍数が高い、QOLが低い、BMIが低い、ARNI使用率が低い、利尿薬使用率が高い、eGFRが低い（全てのp<0.001）」といった特徴があった。

「初発の心血管死または心不全による入院」における、プラセボと比較したSGLT2阻害薬のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

全体：0.75 (0.65-0.86)、[補足]絶対リスク差＝5.3％、NNT＝19

<1,115 pg/m：0.97 (0.66-1.42)

1,115-1,909 pg/m：0.62 (0.45-0.87)

1,910-3,479 pg/m：0.67 (0.51-0.89)

≥3,480 pg/m：0.80 (0.65-0.98

となり、SGLT2阻害薬による治療は、ベースラインのNT-proBNP値に関わらず、全体の結果と一貫した効果が示された（交互p=0.94）。

「初発の心血管死」における、プラセボと比較したSGLT2阻害薬のハザード比は、それぞれ、

全体：0.92 (0.75-1.12) 、[補足]絶対リスク差＝0.8％、NNT＝125

<1,115 pg/m：1.44 (0.84-2.47)

1,115-1,909 pg/m：0.89 (0.56-1.43)

1,910-3,479 pg/m：0.75 (0.49-1.16)

≥3,480 pg/m：0.89 (0.66-1.19)

となり、SGLT2阻害薬による治療は、ベースラインのNT-proBNP値に関わらず、全体の結果と一貫した効果が示された（交互p=0.18）。

「初発の心不全による入院」における、プラセボと比較したSGLT2阻害薬のハザード比は、それぞれ、

全体：0.69 (0.59-0.81) 、[補足]絶対リスク差＝5.1％、NNT＝20

<1,115 pg/m：0.64 (0.38-1.07)

1,115-1,909 pg/m：0.54 (0.36-0.79)

1,910-3,479 pg/m：0.69 (0.50-0.96)

≥3,480 pg/m：0.78 (0.62-1.00)

となり、SGLT2阻害薬による治療は、ベースラインのNT-proBNP値に関わらず、全体の結果と一貫した効果が示された（交互p=0.14）。

「初発の腎複合アウトカム」における、プラセボと比較したSGLT2阻害薬のハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

全体：0.50 (0.32-0.77) 、[補足]絶対リスク差＝1.5％、NNT＝67

<1,115 pg/m：0.34 (0.11-1.06)

1,115-1,909 pg/m：0.63 (0.26-1.54)

1,910-3,479 pg/m：0.44 (0.16-1.23)

≥3,480 pg/m：0.52 (0.26-1.03)

となり、SGLT2阻害薬による治療は、ベースラインのNT-proBNP値に関わらず、全体の結果と一貫した効果が示された（交互p=0.71）。

「eGFR（mL/min/1.73 m^２/年）の平均低下差」は、ベースラインのNT-proBNP値別で、それぞれ、

<1,115 pg/m：1.07 (–0.16 to 2.30)

1,115-1,909 pg/m：1.89 (0.67 to 3.1)

1,910-3,479 pg/m：1.92 (0.67 to 3.1)

≥3,480 pg/m：2.15 (0.79 to 3.5)

となり、SGLT2阻害薬による治療は、ベースラインのNT-proBNP値に関わらず、eGFRの低下を抑制していることが示された（交互p=0.27）。

J Am Coll Cardiol. 2021 Sep 28;78(13):1321-1332.

また、無作為割り付け後、「4週目、12週目、52週目、100週目」で測定したNT-proBNPの平均差は、それぞれ、

4週目：5% (1% to 8%)、p=0.009

12週目：6% (2% to 10%)、p=0.006

52週目：13% (7% to 18%)、p<0.001

100週目：7% (–3% to 16%)、p=0.17

となり、プラセボと比較してSGLT2阻害薬は、52週にかけてNT-proBNP濃度を有意に低下（最大の差）させた。

つぎに、無作為化後12週までに主要評価項目のイベントを発症しなかった被験者（3,730例の87％）を対象とし、ベースラインから12週目までに変化したNT-proBNPと「心血管死または心不全による入院」のリスクを評価した。

ベースラインから12週目までに変化したNT-proBNPは、「低」を（四分位1：<1,115 pg/mL）、「高」を（四分位2〜4：≥1,115pg/mL）として、「低/低」、「高/低」、「低/高」、「高/高」の４つのグループに分類した。

「高/高」グループを参照とした「心血管死または心不全による入院」のハザード比は、そそれぞれ、

「低/低」：0.35 (0.26-0.46)、p<0.001

「高/低」：0.23 (0.15-0.35)、p<0.001

「低/高」：0.61 (0.41-0.91)、p=0.01

となり、（プラセボとSGLT2阻害薬の2群全体で）ベースラインから12週目までにNT-proBNPが「低/低」、「高/低」、「低/高」に変化したグループの「心血管死または心不全による入院」リスクは有意に低いことが示された。

J Am Coll Cardiol. 2021 Sep 28;78(13):1321-1332.

結論：

EMPEROR-Reduced試験では、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）の治療は、ベースラインのNT-proBNPレベルに関わらず、HFrEF患者の心血管および腎エンドポイントのリスクを低下させることが示された。

SGLT2阻害薬による治療は、NT-proBNPを低下させるだけでなく、無作為化12週目までのNT-proBNPの推移は、ベースラインのNT-proBNPよりも予後を予測することを示した。

J Am Coll Cardiol. 2021 Sep 28;78(13):1321-1332.

【参考情報】

NT-proBNPの測定値と慢性心不全の診断指標

http://www.kensin-kensa.com/archives/cat13/ntprobnp/　

HFrEF患者におけるMRAとSGLT2阻害薬の心血管アウトカムに対する相互作用

やまちゃん — Sun, 07 Nov 2021 23:30:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33736821/　

タイトル：Interplay of Mineralocorticoid Receptor Antagonists and Empagliflozin in Heart Failure: EMPEROR-Reduced

＜概要（意訳）＞

背景：

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）とSGLT2阻害薬は、駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者の臨床経過に好影響を与えることが知られている。

本研究では、EMPEROR-Reduced試験におけるSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）とMRAの相互作用の影響を評価した。

方法：

HFrEF患者3,730例を対象にエンパグリフロジン10㎎/日とプラセボの心血管アウトカムの効果を比較したEMPEROR-Reduced試験の2次分析を実施した。

結果：

EMPEROR-Reduced試験では、無作為化時に71％の患者がMRAで治療されていた。

MRAで治療された患者は、その未治療患者と比較して、より若く、腎機能良好であったが、左室駆出率、収縮期血圧、NT-proBNPは低値であった。

しかしながら、心不全に対するデバイス治療は少なかった。

MRAで治療された患者は、2,091例（78.6％）がスピロノラクトン、570例（21.4％）がエプレレノンを処方されていた。

MRAで治療された患者の内、1,355例がプラセボ、1,306例がSGLT2阻害薬に無作為化された。

MRAで治療されない患者の内、512例がプラセボ、557例がSGLT2阻害薬に無作為化された。

「心血管死または心不全による入院」リスクは、プラセボと比較して、

MRA治療ありのSGLT2阻害薬で、24％低下[HR 0.76（95％CI 0.59-0.97）]、

MRA治療なしのSGLT2阻害薬で、25％低下[HR 0.75（95％CI 0.63-0.88）]、

となり、ベースラインでのMRA治療の有無に関わらず、エンパグリフロジンの効果は一貫していた（交互p=0.93）。

「心不全による総入院」リスクは、プラセボと比較して、

MRA治療ありのSGLT2阻害薬で、29％低下[HR 0.71（95％CI 0.56-0.89）]、

MRA治療なしのSGLT2阻害薬で、31％低下[HR 0.69（95％CI 0.48-0.97）]、

となり、ベースラインでのMRA治療の有無に関わらず、エンパグリフロジンの効果は一貫していた（交互p=0.88）。

J Am Coll Cardiol. 2021 Mar 23;77(11):1397-1407.

「腎機能低下を遅らせる効果（ml/min/1.73m^２/年）は、プラセボと比較して、

MRA治療ありのSGLT2阻害薬で、+1.55±0.39、

MRA治療なしのSGLT2阻害薬で、+2.19±0.59、

となり、ベースラインでのMRA治療の有無に関わらず、エンパグリフロジンの効果は一貫していた（交互p=0.36）。

さらに、「腎複合エンドポイント」、「心不全による初発の入院」、「52週時の健康状態（KCCQスコアでQOLを評価）」、「心不全重症度（NYHA分類）の改善/悪化」においても、プラセボと比較したエンパグリフロジンの効果は、ベースラインでのMRA治療の有無に関わらず、一貫していることが示された。

一方で、「心血管死」リスクは、プラセボと比較して、

MRA治療ありのSGLT2阻害薬で、18％低下[HR 0.82（95％CI 0.65-1.05）]、

MRA治療なしのSGLT2阻害薬で、19％増加[HR 1.19（95％CI 0.82-1.71）]、

となり、交互p=0.10となった。

「全死亡」リスクは、プラセボと比較して、

MRA治療ありのSGLT2阻害薬で、16％低下[HR 0.84（95％CI 0.68-1.03）]、

MRA治療なしのSGLT2阻害薬で、15％増加[HR 1.15（95％CI 0.84-1.59）]、

となり、交互p=0.098となった。

ゆえに、「心血管死」と「全死亡」リスクは、ベースラインでのMRA治療の有無に関わらず、エンパグリフロジンの効果は一貫していることが示されたが、ハザード比はMRA治療あり（左側）となし（右側）で方向的に異なる傾向（但し、ともにHR1をまたぐ）が見られた。

ベースライン時に、「MRA治療なし」の患者1,069例（SGLT2阻害薬：557例、プラセボ：512例）の内、SGLT2阻害薬に無作為化された患者は、フォローアップ期間にMRA治療（SGLT2阻害薬：90例、プラセボ：122例）の開始率が35％低かった[HR 0.65（95％CI 0.49-0.85）、p=0.0019]。

一方で、ベースライン時に、「MRA治療あり」の患者2,661例（SGLT2阻害薬：1,306例、プラセボ：1,355例）の内、SGLT2阻害薬に無作為化された患者は、MRA治療（SGLT2阻害薬：164例、プラセボ：210例）の中止率が低かった[HR 0.78（95％CI 0.64-0.96）、p=0.018]。

重度の高カリウム血症（>6.0 mmol/l）のリスクは、プラセボと比較して、SGLT2阻害薬の方が30％低く[HR 0.81（95％CI 0.42-1.58）]、MRA治療の有[HR 0.64（95％CI 0.38-1.05）]/無[HR 0.70（95％CI 0.47-1.04）]に関わらず、一貫していることが示された（交互p=0.56）。

また、他の全ての評価項目においても、ベースライン時のMRA治療は、SGLT2阻害薬の安全性プロファイルに影響を与えていなかった。

J Am Coll Cardiol. 2021 Mar 23;77(11):1397-1407.

結論：

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の使用は、駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者の心血管アウトカムにおけるSGLT2阻害薬の効果に影響を与えなかった。

この結果は、MRAとSGLT2阻害薬を併用することで、HFrEF患者の予後、心不全重症度、QOLを改善できることを示した。

また、SGLT2阻害薬の使用によりMRA治療の継続率が向上する可能性がある為、HFrEF患者の転帰を改善する為に、これらの薬剤を併用する価値はさらに高まるだろう。

【参考情報】

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）一覧・作用機序・服薬指導のポイント

https://pharmacista.jp/contents/skillup/academic_info/hypotensive/3669/　

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の違いや特徴～スピロノラクトン・エプレレノン・エサキセレン～

https://mibyou-pharmacist.com/2020/11/09/mineralocorticoid-receptor-antagonist-mra/　

高カリウム血症

高カリウム血症 – 10. 内分泌疾患と代謝性疾患 – MSDマニュアルプロフェッショナル版 (msdmanuals.com)

体液貯留有無別におけるHFrEF患者の心血管アウトカムに対するSGLT2阻害薬の影響

やまちゃん — Thu, 04 Nov 2021 09:41:51 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33736819/　

タイトル：Empagliflozin in Patients With Heart Failure, Reduced Ejection Fraction, and Volume Overload: EMPEROR-Reduced Trial

＜概要（意訳）＞

背景：

研究者らは、SGLT2阻害薬の深刻な心不全イベント軽減に寄与するのは、体液貯留のある患者にとって特に重要な利尿作用であると仮説を立てた。

本研究では、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）の「主要な心血管アウトカム、症状（重症度）、健康状態（QOL）」に対する影響を体液貯留の有無で評価した。

方法：

この二重盲検ランダム化試験では、糖尿病の有無にかかわらず、心不全と駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者3,730例を対象に、SGLT2阻害薬群（エンパグリフロジン10㎎/日）とプラセボ群における心血管アウトカムの効果を比較した。

すべての対象患者は外来患者を採用したが、研究登録前の1週間以内に急性代償不全または利尿剤の変更があった患者は除外した。

無作為化の前には、治験訪問初日の4週間前に体液貯留があった患者を特定し、体液貯留のなかった（正常または体液量が減少）患者と区別した。

また、ベースラインにおける利尿薬用量を高用量（フロセミド換算で40㎎/日以上）または低用量に分類した。

結果：

無作為化された3,730例の内、1,477例（39.6％）が過去4週間に体液貯留が認められた。

体液貯留の有無に関わらず、ベースライン特性は、左室駆出率とeGFRは類似していたが、体液貯留患者は「高血圧、糖尿病、心房細動の既往」が多かった。

体液貯留患者は、「NYHA分類Ⅲ～Ⅳ度の患者、過去３ヶ月以内における心不全重症度（NHYA）の悪化、過去12ヶ月以内の心不全入院、過去12ヶ月以内における外来での利尿薬静射投与」が多かった（全p<0.0001）。

さらに、体液量過剰患者は、高用量のループ利尿薬での治療を受けているにも関わらず、NT-proBNPレベルが高かった（p <0.0001）。

β遮断薬とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の使用に関しては、２つのグループ間で類似していたが、体液貯留患者では「植込み型除細動器（ICD）または心臓再同期療法（CRT）」の治療は少なく（全p<0.0001）、血清塩化物濃度も低かった（p=0.004）。

注目すべきことに、体液貯留患者は、登録されたアジア系の患者で多かった。

「心血管死または心不全による入院」リスクは、プラセボと比較して、SGLT2阻害薬は体液貯留の有無に関わらず、それぞれ、

29％のリスク低下[HR 0.71（0.58-0.86）、p=0,0004]、

19％のリスク低下[HR 0.81（0.66-0.99）、p=0.035]が示された（交互p=0.34）。

「心不全による総入院（初発と再発）」リスクは、プラセボと比較して、SGLT2阻害薬は体液貯留の有無に関わらず、それぞれ、

40％のリスク低下[HR 0.60（0.47-0.78）、p=0.0002]、

16％のリスク低下[HR 0.84（0.63-1.12）、p=0.24]が示された（交互p=0.09）。

このイベントプロットにおける2群間での乖離は、体液貯留のない患者群では早期に示されたが、体液貯留患者では30～45日後に示された。

「（心不全悪化に伴う）利尿薬による治療の強化」リスクは、プラセボと比較して、SGLT2阻害薬は体液貯留の有無に関わらず、それぞれ、

33％のリスク低下[HR 0.67（0.55-0.82）、p=0.0001]、

32％のリスク低下[HR 0.68（0.55-0.85）、p=0.0008]が示された（交互p=0.88）。

J Am Coll Cardiol. 2021 Mar 23;77(11):1381-1392.

「心血管死」リスクは、プラセボと比較して、SGLT2阻害薬は体液貯留の有無に関わらず、それぞれ、

11％のリスク低下[HR 0.89（0.67-1.17）、p=0.40]、

4％のリスク低下[HR 0.96（0.72-1.27）、p=0.76]が示された（交互p=0.71）。

「eGFR (ml/min/1.73 m2 /年)の低下」リスクは、プラセボと比較して、SGLT2阻害薬は体液貯留の有無に関わらず、それぞれ、

＋1.49±0.42、p=0.0005、

＋2.06±0.50、p<0.0001の改善が示された（交互p=0.38）。

「重篤な有害の腎転帰（長期の透析、腎移植、40％以上のeGFR低下またはベースラインのeGFR≧30の場合は＜15またはeGFR＜30の場合は＜10）」リスクは、プラセボと比較して、SGLT2阻害薬は体液貯留の有無に関わらず、それぞれ、

49％のリスク低下[HR 0.51（0.27-0.95）、p=0.034]、

51％のリスク低下[HR 0.49（0.26-0.92）、p=0.025]が示された（交互p=0.95）。

「4週と52週時点におけるNYHA分類の改善と悪化」リスクは、体液貯留の有無に関わらず、プラセボと比較して、SGLT2阻害薬の方が改善のオッズ比が有意に高く、悪化のオッズ比が有意に低かった。

「12週と52週時点におけるカンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）を用いて測定したQOLの改善」リスクは、プラセボと比較して、SGLT2阻害薬の方が改善することが示された。

「4週と52週時点におけるNT-proBNP」は、体液貯留の有無に関わらず、プラセボと比較して、SGLT2阻害薬で大幅な低下が示された。

「収縮期血圧」は、体液貯留の有無に関わらず、プラセボと比較して、SGLT2阻害薬で4週後に平均1〜2 mm Hg、52週間後に0〜1 mm Hgの低下が示された。

「体重」は、体液貯留の有無に関わらずSGLT2阻害薬の方が4～52週を通じて約1kgの減少が示された。

「4週と52週時点におけるヘマトクリット値」は、体液貯留の有無に関わらず、プラセボと比較して、SGLT2阻害薬で有意な増加が示された。

重要なことに、「体重」の変化は、SGLT2阻害薬で治療された患者個々の「NT-proBNP」または「ヘマトクリット値」の変化とはほとんど相関していなかった。

J Am Coll Cardiol. 2021 Mar 23;77(11):1381-1392.

結論：

本研究では、駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者におけるSGLT2阻害薬の生理学的変化または臨床的ベネフィットを媒介する主作用として、利尿作用の仮説を支持しなかった。

HFrEF患者の心不全悪化リスクにおけるSGLT2阻害薬の効果

やまちゃん — Sat, 30 Oct 2021 23:00:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33081531/　

タイトル：Effect of Empagliflozin on the Clinical Stability of Patients With Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction: The EMPEROR-Reduced Trial

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）は、糖尿病の有無に関わらず、駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者の心血管死または心不全による入院リスクを軽減する。

しかしながら、入院患者および外来患者の心不全の悪化を反映するイベントに対する薬剤の効果については、追加のデータが必要である。

方法：

心不全患者3,730例（NYHA分類Ⅱ～Ⅳ度、EF≦40％）に、心不全の推奨治療に加えて、プラセボまたはSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10㎎/日）を無作為に割り付けた（中央値16ヶ月）。

心不全の悪化を反映した入院患者と外来患者のイベントに関する情報を前向きに収集し、個々のエンドポイントと複合エンドポイントにおける分析を事前に指定した。

結果：

20ヶ国の520施設で3,730例の心不全患者が、プラセボ（n=1,867）またはエンパグリフロジン（n=1,863）に無作為に割り付けられた。

各群のベースライン特性は、バランスがとれていた。

「全ての原因による死亡（全死亡）または心不全による入院」イベントは、それぞれ、

プラセボ群で、512例（23.3/100人・年）

SGLT2阻害薬群で、407例（17.8/100人・年）

となり、エンパグリフロジン治療により24％のリスク低下が示された[HR 0.76（95％CI　0.67-0.87）; p<0.0001]。

「全ての原因による死亡（全死亡）または心血管系による入院」イベントは、それぞれ、

プラセボ群で、674例（33.4/100人・年）

SGLT2阻害薬群で、556例（26.1/100人・年）

となり、エンパグリフロジン治療により22％のリスク低下が示された[HR 0.78（95％CI　0.70-0.87）; p<0.0001]。

「全ての原因による死亡（全死亡）または全ての入院」イベントは、それぞれ、

プラセボ群で、860例（47.3/100人・年）

SGLT2阻害薬群で、743例（38.4/100人・年）

となり、エンパグリフロジン治療により19％のリスク低下が示された[HR 0.81（95％CI　0.74-0.90）; p<0.0001]。

「昇圧剤または陽性変力薬または機械的または外科的介入を必要とする初発の心不全による入院」イベントは、それぞれ、

プラセボ群で、120例（5.0/100人・年）

SGLT2阻害薬群で、91例（3.8/100人・年）

となり、エンパグリフロジン治療により25％のリスク低下が示された[HR 0.75（95％CI　0.57-0.98）; p=0.03]。

また、これらのイベント総数では、36％のリスク低下が示された[HR 0.64（95％CI　0.47-0.87）; p=0.005]。

Circulation. 2021 Jan 26;143(4):326-336.

「CCU（冠疾患集中治療室）/ICU（集中治療室）を必要とする初発の心不全による入院」イベントは、それぞれ、

プラセボ群で、139例（5.7/100人・年）

SGLT2阻害薬群で、89例（3.7/100人・年）

となり、エンパグリフロジン治療により35％のリスク低下が示された[HR 0.65（95％CI　0.50-0.85）; p=0.002]。

また、これらのイベント総数では、33％のリスク低下が示された[HR 0.67（95％CI　0.50-0.90）; p=0.008]。

Circulation. 2021 Jan 26;143(4):326-336.

「全ての原因による死亡（全死亡）、心不全による入院、または心不全悪化による緊急治療(昇圧剤または陽性変力薬または機械的または外科的介入による緊急治療を必要とした心不全)」イベントは、それぞれ、

プラセボ群で、519例（23.7/100人・年）

SGLT2阻害薬群で、415例（18.2/100人・年）

となり、エンパグリフロジン治療により35％のリスク低下が示された[HR 0.76（95％CI　0.67-0.87）; p<0.0001]。

Circulation. 2021 Jan 26;143(4):326-336.

また、エンパグリフロジン治療による、「割り付け後40日間における初発の全ての原因による死亡（全死亡）、心不全による入院、または心不全悪化による緊急治療」イベントのリスク低下は、

12日目[HR 0.42 (95% CI 0.19-0.92)；p=0.029]で認められ、

34日目[HR 0.67 (95% CI 0.44-1.00)；p=0.048]以降も持続していることが示された。

Circulation. 2021 Jan 26;143(4):326-336.

エンパグリフロジン治療により、心不全の重症度（NYHA分類）を改善する可能性は20％～40％高くなり、悪化する可能性は20％～40％低くなった。

無作為化28日後に、統計的有意性が示され52週間維持していた。

NT-proBNPは、プラセボと比較して、4週間後にわずかな減少し、その差は時間経過とともに増加を示した。

Circulation. 2021 Jan 26;143(4):326-336.

結論：

SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）は、駆出率が低下した心不全（HFrEF）の入院と外来患者における心不全イベントとそのリスクを低下する効果が治療開始早期に認められ、その効果は長期にわたり持続していることが示された。

HFrEF患者におけるSGLT2阻害薬の心血管・腎アウトカムに対する腎機能の影響

やまちゃん — Thu, 23 Sep 2021 23:30:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33095032/　

タイトル：Cardiac and Kidney Benefits of Empagliflozin in Heart Failure Across the Spectrum of Kidney Function: Insights From EMPEROR-Reduced

＜概要（意訳）＞

背景：

EMPEROR-Reduced（対象：駆出率が低下した慢性心不全患者、追跡期間中央値：16ヶ月）試験では、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10㎎/日）は、糖尿病の有無に関わらず、「心血管死、心不全による（総）入院」を減少させ、腎機能の低下を遅らせた。

本研究では、エンパグリフロジンの心血管・腎アウトカムに対する腎機能の影響を調査した。

方法：

この事前に指定された分析では、被験者はベースラインの腎機能でCKDの有無によって分類された。

CKDの定義は、「eGFR<60 ml/min/1.73m²または尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）>300 mg/g」とした。

非CKDの定義は、「eGFR≧60 ml/min/1.73m²またはUACR≦300 mg/g」とした。

臨床アウトカム[心血管死または心不全による入院、初発および再発の心不全による入院、腎複合転帰（慢性透析、腎移植、40％以上のeGFRの持続的低下：但し、ベースラインのeGFR>30の場合はeGFR<15の持続的低下、eGFR≦30の場合はeGFR<10の持続的低下）]は、ベースラインの「CKD有無、eGFRカテゴリー（<30、30–44、45–59、60–89、≧90 ml/min/1.73ｍ²）、UACRカテゴリー（<30、30–300、>300mg g）」で評価した。

また、付加的臨床アウトカム（全ての原因による入院、心血管死、全ての原因による死亡、腎複合転帰または心血管死または心不全による入院、腎複合転帰または全ての原因による死亡、急性腎障害）をベースラインの「CKD有無」で評価した。

結果：

「臨床アウトカム」に対する全体アウトカムのハザード比[ＨＲ（95％ＣＩ）]とベースラインの腎機能カテゴリー別における全体アウトカムに対する交互ｐ値は、それぞれ、

心血管死または心不全による入院：0.75（0.65-0.86）

CKD有無（交互p=0.63）

eGFRカテゴリー（交互p=0.12）

UACRカテゴリー（交互p=0.27）

初発および再発の心不全による入院：0.70（0.58-0.85）

CKD有無（交互p=0.78）

eGFRカテゴリー（交互p=0.06）

UACRカテゴリー（交互p=0.32）

腎複合転帰：0.50（0.32-0.77）

CKD有無（交互p=0.78）

eGFRカテゴリー（交互p=0.74）

UACRカテゴリー（交互p=0.16）

となり、ベースラインの広範囲における腎機能に関わらず、SGLT2阻害薬の一貫した効果が示された。

Circulation. 2021 Jan 26;143(4):310-321.

また、「付加的臨床アウトカム」に対する全体アウトカムのハザード比[ＨＲ（95％ＣＩ）]とベースラインのCKD有無における全体アウトカムに対する交互ｐ値は、それぞれ、

全ての原因による入院：0.81（0.73-0.90）、交互p=0.14

心血管死：0.92（0.75-1.12）、交互p=0.53

全ての原因による死亡：0.92（0.77-1.10）、交互p=0.76

腎複合転帰または心血管死または心不全による入院：0.71（0.62 -0.82）、交互p=0.69

腎複合転帰または全ての原因による死亡：0.84（0.71-0.99）、交互p=0.80

急性腎障害：0.66（0.45-0.96）、交互p=0.53

となり、ベースラインのCKD有無に関わらず、SGLT2阻害薬の一貫した効果が示された。

Circulation. 2021 Jan 26;143(4):310-321.

124週における全体の「eGFR変化/年」の平均絶対差（95％CI）は、1.73 (1.10–2.37) ml/min/1.73m²となり、SGLT2阻害薬群の方が有意にeGFRの低下を抑制していた（p<0.001）。

ベースラインの「CKD有無、eGFRカテゴリー（<30、30–44、45–59、60–89、≧90 ml/min/1.73ｍ²）、UACRカテゴリー（<30、30–300、>300mg g）」において、交互作用はCKD有無（交互p=0.045）とeGFRカテゴリー（交互p=0.033）で認められ、「非CKDとeGFR≧45」の被験者において、SGLT2阻害薬群の方がよりeGFRの低下を抑制することが示された。

Circulation. 2021 Jan 26;143(4):310-321.

全ての有害事象発生率は、CKDの有無に関わらず、SGLT2阻害薬群（非CKD：71.9％、CKD：80.2％）とプラセボ群（非CKD：73.5％、CKD：82.9％）で同程度あり、エンパグリフロジンの忍容性は高かった。

結論：

EMPEROR-Reduced試験において、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10㎎/日）は、ベースラインのCKD有無、腎機能障害の重症度に関わらず、主要な有効性アウトカムに有益な効果をもたらし、腎機能の低下速度を遅らせることが示された。

HFrEF患者におけるSGLT2阻害薬の有効性と安全性に対するARNIの影響

やまちゃん — Wed, 15 Sep 2021 23:30:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33459776/　

タイトル：Influence of neprilysin inhibition on the efficacy and safety of empagliflozin in patients with chronic heart failure and a reduced ejection fraction: the EMPEROR-Reduced trial

＜概要（意訳）＞

目的：

駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者を対象に、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）の心血管・腎アウトカムの効果に対するサクビトリル/バルサルタン（ARNI）の影響を評価した。

方法：

EMPEROR-Reduced試験（追跡期間中央値16ヶ月）では、心不全のガイドライン推奨治療に加えて、駆出率が40％以下の心不全（HFrEF）患者3,730例をSGLT2阻害薬群（エンパグリフロジン10㎎/日）またはプラセボ群に無作為に割り付けた。

ベースラインでは、727例（19.5％）の被験者がアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）を投与されていた。

エンパグリフロジンの心血管・腎アウトカムの効果に対するANRIの影響を評価する本研究は、事前に規定した12のサブグループ解析の一つである。

結果：

ARNIを投与されている被験者は、その未投与の被験者と比較して、「収縮期血圧（p<0.0001）、心拍数（p<0.0001）、NT-proBNP（p=0.0001）」がよりコントロールされ、「植込み型除細動器、心臓再同期療法」の心臓デバイス治療（p<0.0001）がより施行されていた。

「心血管死または心不全による入院」における、ARNI投与SGLT2阻害薬群とARNI未投与SGLT2阻害薬群のプラセボ群と比較した、各々のハザード比[HR（95％CI）]と交互p値は、

ARNI＋SGLT2阻害薬群：0.64（95％CI 0.45-0.89）、p=0.0094

SGLT2阻害薬群：0.77（95％CI 0.66-0.90）、p=0.0008

となり、ARNIの有無に関わらず、SGLT2阻害薬の効果は一貫していることが示された（交互p=0.31）。

「初発または再発の心不全による入院」における、ARNI投与SGLT2阻害薬群とARNI未投与SGLT2阻害薬群のプラセボ群と比較した、各々のハザード比[HR（95％CI）]と交互p値は、

ARNI＋SGLT2阻害薬群：0.65（95％CI 0.42-1.00）、p=0.052

SGLT2阻害薬群：0.71（95％CI 0.58-0.88）、p=0.002

となり、ARNIの有無に関わらず、SGLT2阻害薬の効果は一貫していることが示された（交互p=0.72）。

「eGFRの平均低下率（mL/min/1.73m^２/年）」における、ARNI投与SGLT2阻害薬群とARNI未投与SGLT2阻害薬群のプラセボ群と比較した、各々のハザード比[HR（95％CI）]と交互p値は、

ARNI＋SGLT2阻害薬群：＋1.92 ± 0.80、p=0.016

SGLT2阻害薬群：＋1.71 ± 0.35、p<0.0001

となり、ARNIの有無に関わらず、SGLT2阻害薬の効果は一貫していることが示された（交互p=0.81）。

「陽性変力作用（心筋収縮力を上昇させる）または昇圧薬または機械的または外科的介入を必要とする心不全入院までの期間」に関しては、交互作用が認められ（交互p=0.049）、ARNI投与SGLT2阻害薬群[HR 0.45 (0.25–0.80)、p=0.007]の方が、ARNI未投与SGLT2阻害薬群[HR 0.84 (0.66–1.08)、p=0.18]よりも、有意な効果を示した。

Eur Heart J. 2021 Feb 11;42(6):671-680.

バイタルサインとバイオマーカー（血圧、体重、血糖値、尿酸値、NT-proBNP値、ヘマトクリット値）に与える影響は、ARNI投与SGLT2阻害薬群とARNI未投与SGLT2阻害薬群の間に交互作用は認められなかった。

「高カリウム血症、低カリウム血症、低血圧、低血糖」に関連する有害事象は、プラセボ群とSGLT2阻害薬群で類似しており、ARNI有無の影響を受けていなかった。

また、ARNIによる治療の交互作用を分析すると、ARNI投与SGLT2阻害薬群の「体液量減少」の頻度は数値的に高かった（15.0％ vs 9.6%）が、「腎機能悪化」の頻度は数値的に変わらなかった（9.4％ vs 9.4％）。

Eur Heart J. 2021 Feb 11;42(6):671-680.

結論：

心不全および腎イベントリスクを低減するSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10㎎/日）の効果は、サクビトリル/バルサルタン（ARNI）の治療を受けていても影響を受けないことが示された。

ゆえに、SGLT2阻害薬とネプライシン阻害薬の併用治療は、実質的なベネフィットの増加が期待できる可能性があるだろう。

【参考情報】

アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）の解説

アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）の解説｜日経メディカル処方薬事典 (nikkeibp.co.jp)

エンレストの作用機序、特徴、注意点

エンレストの作用機序、特徴、注意点。新しい心不全治療薬について解説。 | くすりカンパニー　　役立つ薬学情報サイト (kusuri-company.com)

糖尿病状態によるHFrEF患者の心血管・腎アウトカムに対するSGLT2阻害薬の効果

やまちゃん — Mon, 13 Sep 2021 23:30:00 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33175585/　

タイトル：Effect of Empagliflozin on Cardiovascular and Renal Outcomes in Patients With Heart Failure by Baseline Diabetes Status: Results From the EMPEROR-Reduced Trial

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬は、駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者の転帰を改善するが、血糖状態（非糖尿病、耐糖能異常、糖尿病）が心不全および腎イベント抑制に影響を与えるかどうかについての追加情報が必要である。

方法：

NYHAクラスⅡ～Ⅳ度で左室駆出率が40％以下の心不全（HFrEF）患者をガイドラインで推奨される治療法に加えて、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10㎎/日）群またはプラセボ群に無作為化した。

事前に規定していた糖尿病の有無別におけるSGLT2阻害薬の効果比較のサブ解析を実施した。

結果：

登録された被験者3,730例（追跡期間の中央値16ヶ月）の内、1,856例（50％）が糖尿病、1,268例（34％）が前糖尿病[HbA1c 5.7-6.4%]、606例（16％）が正常血糖[HbA1c＜5.7％]であった。

平均HbA1cは、糖尿病患者で7.4±1.6％、前糖尿病患者で5.9±0.2％、正常血糖患者で5.3±0.3％であった。

全体における、プラセボ群と比較した、SGLT2阻害薬群の評価項目のハザード比[HR（95％CI）]、また全体と糖尿病状態（正常血糖、前糖尿病、糖尿病）間における交互p値は、それぞれ、

主要評価項目（初発の心血管死または心不全入院までの期間）：0.75（0.65-0.86）、交互p=0.48

重要な副次評価項目（初発かつ再発の心不全による入院）：0.70（0.58-0.85）、交互p=0.28

副次評価項目

（初発の腎複合アウトカム）：0.50（0.32-0.77）、交互p=0.73

（初発の心不全による入院）：0.69（0.59-0.81）、交互p=0.49

（心血管死までの期間）：0.92（0.75-1.12）、交互p=1.00

となり、糖尿病状態に関わらず全体の結果と一貫した「心血管・腎アウトカム」の効果が示された。

Circulation. 2021 Jan 26;143(4):337-349.

また、ベースラインのHbA1c（5％～12％）を連続変数として分析した場合、主要評価項目（初発の心血管死または心不全入院までの期間）に対するSGLT2阻害薬群の効果にも一貫性が示された（交互p=0.40）。

また、SGLT2阻害薬は、前糖尿病または正常血糖の患者のHbA1cを低下させず、低血糖リスクを上昇させなかった。

Circulation. 2021 Jan 26;143(4):337-349.

有害事象による治験薬の投与中止率は、非糖尿病患者ではSGLT2阻害薬群で147例（15.7％）、プラセボ群で152例（16.2％）、糖尿病患者ではSGLT2阻害薬群で175例（18.9％）、プラセボ群で176例（19.0％）であった。

性感染症以外の有害事象において、SGLT2阻害薬群で有意な増加はなく、糖尿病の有無においても同様であった。

低血糖の発生率は、両群において、非糖尿病患者よりも糖尿病患者でより高かった。

また、非糖尿病患者に介助を必要とする重症低血糖は発生しなかった。

結論：

EMPEROR-Reduced試験（駆出率が低下した慢性心不全患者を対象としたエンパグリフロジンの転帰試験）において、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン10㎎/日）は、ベースラインの糖尿病状態とHbA1cに関わらず、駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者の心血管および腎転帰を有意に改善することが示された。

HFrEF患者におけるSGLT2阻害薬の心血管・腎アウトカム

やまちゃん — Mon, 31 Aug 2020 09:15:26 +0000

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32865377/

タイトル：Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬は、糖尿病の有無に関わらず、心不全患者の入院リスクを軽減する。

左室駆出率が著しく低下したHFrEFを含む、広範囲の心不全患者に対する有用性を検討すする為に、より多くSGLT2阻害薬のエビデンスが必要である。

方法：

本試験（EMPEROR-Reduced試験）の参加施設は、20か国の520施設であった。

対象は、左室駆出率（LVEF）≦40％の慢性心不全［NYHA分類Ⅱ～Ⅳ度］の成人（18歳以上）とした。

全ての被験者は、必要に応じて、利尿薬、レニンアンジオテンシン系阻害薬、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、心臓デバイス等の適切な治療を受けていた。

我々は、過去12ヶ月以内に心不全の入院既往のあるLVEF≧30％、またはNT-proBNPがLVEF≦30％で少なくとも600pg/mLのNT-proBNP値を基準とした場合に、非常に高値（LVEF＝31～35％で少なくとも1,000pg/mL、36～40％で少なくとも2,500pg/mL）を示す被験者は除外した。これらのNT-proBNPの閾値は、心房細動を罹患した被験者では2倍であった。

4日～28日間のスクリーニング期間後、本試験の適格基準を満たした被験者を1：1の比率で無作為に、エンパグリフロジン（10 mg/日）、またはプラセボのいずれかを、通常の心不全治療を受けている被験者に追加投与した。

無作為化後の心不全、または他の疾患治療の開始や変更は医師の裁量で可能であった。

試験期間中のフォローアップは、2～3ヶ月毎に実施し、有効性、安全性の評価とバイタルサイン、体重、HbA1c、NT-proBNP、腎機能等を測定した。

さらに、カンザスシティ心筋症アンケート（KCCQ）を使用して患者の生活の質（QOL）を評価した。

SGLT2阻害薬の影響を除いたeGFRに対する効果を評価する為に、エンパグリフロジン、またはプラセボの投与中止から23～45日後にeGFRを再評価した。

全ての被験者は、本試験のレジメンを遵守していたかどうかに関係なく、事前設定した全てのイベントを追跡し分析（ITT解析）した。

統計分析では、階層的データ分析の手順として、主要評価項目と２つの副次評価項目を事前に設定した。

主要評価項目は、初発の「心血管死、または心不全による入院」の複合とした。

1つ目の副次評価項目は、「初発と再発の心不全による入院」とした。

2つ目の副次評価項目は、「二重盲検試験期間におけるeGFRの低下率」とした。

安全性分析には、エンパグリフロジン、またはプラセボを少なくとも1回投与した全ての被験者を含めた。

結果：

2017年4月～2019年11月迄に、合計7,220人の患者が適格性をスクリーニングされ、3,7無作為に3,730人をエンパグリフロジン群（1,863人）とプラセボ群（1,867人）に割り付けた。この2群間におけるベースラインの患者特性は、類似していた。

約50％は糖尿病の既往があり、73％はLVEF（左室駆出率）≦30％、79％はNT-proBNP≧1,000 pg/ml、48％はeGFR<60ml/min/1.73m²^、約20％はアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）を投与されていた。

二重盲検試験期間の追跡データを収集する最終日は、2020年4月29日であった。

プラセボ群の4人の患者は、プラセボを投与されていなかった。

また、エンパグリフロジン群の303人（16.3％）とプラセボ群の335人（18.0％）は、死亡以外の理由で早期に本試験の参加を早期中止となった。

全体で21人（0.6％）の患者が試験終了時の生命状態が確認できなかったが、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19)に関連した影響も少なからず受けていた。

生命状態が不明な患者を含む42人の患者（エンパグリフロジン群22人、プラセボ群20人）は、いくつかのフォローアップ時点でのデータ収集が出来なかった。

フォローアップ期間の中央値は16ヶ月であった。

主要評価項目の「心血管死、または心不全による入院の複合」イベントは、エンパグリフロジン群で361人（19.4％）、プラセボ群で462人（24.7％）が発症した。

プラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、［HR 0.75（95％CI 0.65-0.86）］であり、2群間に有意な差が認められた（p<0.001）。

プラセボ群に対するエンパグリフロジン群の「心血管死」と「心不全による入院」のハザード比は、それぞれ、［HR 0.92（95％CI 0.75-1.12）］と［HR 0.69（95％CI 0.59-0.81）］であった。

エンパグリフロジン群の「心血管死、または心不全による入院の複合」イベントのNNT（治療必要数）は、19（95％CI 13-37）であった。

ベースラインでサクビトリルバルサルタンナトリウム水和物（ANRI）の投与と未投与のエンパグリフロジン群のプラセボ群に対する「心血管死、または心不全による入院の複合」のハザード比は、それぞれ、［HR 0.64（95％CI 0.45-0.89）］と［HR 0.77（95％CI 0.66-0.90）］であり、一貫した結果を示した。

また、エンパグリフロジン群は、階層的データ分析に事前設定した２つの副次評価項目（初発と再発の心不全による入院/eGFRの低下率）にも好影響を与えた。

副次評価項目の「初発と再発の心不全による入院」イベントは、エンパグリフロジン群で388件、プラセボ群で553件であった。

プラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、［HR 0.70（95％CI 0.58-0.85）］であり、2群間に有意な差が認められた（p<0.001）。

副次評価項目の「二重盲検試験期間におけるeGFRの低下率」は、エンパグリフロジン群で-0.55 ml/min/1.73m²、プラセボ群で-2.28 ml/min/1.73m²であった。

プラセボ群とエンパグリフロジン群の差異は、1.73 ml/min/1.73m²（95％CI 0.58-0.85）であり、2群間に有意な差が認められた（p<0.001）。

階層的データ分析に事前設定していない「複合腎イベント（慢性透析/腎移植/eGFRの大幅な持続的低下）」は、エンパグリフロジン群で30人（1.6％）、プラセボ群で58人（3.1％）が発症した。

プラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、［HR 0.50（95％CI 0.32-0.77）］であった。

SGLT2阻害薬の影響を除いたeGFRに対する効果を評価する為に、治療前と試験レジメンの中止後23〜45日の間で、966人の患者をペア測定した。

エンパグリフロジン群のeGFR低下は、–0.93（95％CI –1.97-0.11) ml/min/1.73m² であった。

プラセボ群のeGFR低下は、–4.21（95％CI –5.26-3.17) ml/min/1.73m² であった。

階層的データ分析に事前設定していない「全ての原因による死亡」は、エンパグリフロジン群で249人（13.4％）、プラセボ群で266人（14.2％）が発症した。

プラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、［HR 0.92（95％CI 0.77-1.10）］であった。

N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424.

プラセボを投与されなかったプラセボ群の4人の患者は、安全性分析から除外した。

全ての有害事象は、エンパグリフロジン群で1,420人（76.2％）、プラセボ群で1,463人（78.5％）が発症した。

性器感染症の発症は、プラセボ群［12人（0.6％）］よりもエンパグリフロジン群［31人（1.7％）］の方が多かったが、合併症のある性器感染症の発症はプラセボ群［6人（0.3％）］とエンパグリフロジン群［5人（0.3％）］で同等であった。

また、低血糖、下肢切断、骨折等の発症頻度も2群間で同等であった。

結論：

ガイドラインで推奨された治療を受けている心不全患者において、エンパグリフロジン群の「心血管死、または心不全による入院」のリスクは、糖尿病の有無に関わらず、プラセボ群よりも有意に低かった。

N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424.

【参考情報】カンザスシティ心筋症アンケート（KCCQ）

https://www.medicalonline.jp/news.php?t=review&m=circulation&date=201712&file=20171214-JAMA_Cardio-xx-J.csv

https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/article-abstract/2660059