＜ベースライン時のMRA使用有無におけるバイタルサインとバイオマーカーの変化＞

体重、ヘモグロビン、尿酸、NT-proBNP、ナトリウムの変化は、ベースラインのMRA使用量に関係なく同様であった（全交互p値＞0.1）（表3）。

血清カリウム、eGFR、SBPの経時的変化もベースライン時のMRA使用有無で有意な差はなかった（図1）。

＜ベースライン時のMRA使用有無における有害事象＞

エンパグリフロジンの安全性プロファイルは、ベースライン時のMRA使用有無に関わらず良好であった。

治験責任医師が報告した高カリウム血症および重篤な高カリウム血症は頻度が低く（6％未満）、ベースライン時のMRA使用有無による差は認められなかった。

すべての有害事象［高カリウム血症、低カリウム血症、あらゆる有害事象、重篤な有害事象、

治験薬投与中止に至った有害事象、急性腎障害、体液量減少、症候性低血圧、尿路感染症］は、ベースライン時のMRA使用有無に関わらず、有意な差はなかった（表4）。

＜試験期間中におけるMRA治療の開始と中止＞

ベースライン時、エンパグリフロジン投与群ではより多くの患者がMRAを受けていた［エンパグリフロジン群 n/N=151/265(57.0％)、プラセボ群 n/N=125/265(47.2％)、p= 0.024］（表5）。

入院中にMRAの新規治療が開始されたのは、プラセボ群で24例（前治療歴のない患者140例の内17.1％）、エンパグリフロジン群で19例（前治療歴のない患者114例の内16.7％）であった。

入院中にMRAを開始した患者において、血清カリウムはベースラインから90日目まで0.6　mmol/L増加し、プラセボ群とエンパグリフロジン群の絶対差はわずか（0.1～0.2mmol/L）であった（オンライン補足表S1）。

90日時点では、エンパグリフロジン群168例（63.4％）プラセボ群152例（57.4％）がMRA治療を受けていた。

考察：

このEMPULSE試験の事後解析では、ベースラインのMRA使用の有無で患者特性に差があることが示され、前者はより若く、より良好な腎機能を有し、虚血性HFが多く、より重度に左室駆出率が低下していた。

MRA使用の有無で患者特性に相違があったが、エンパグリフロジンはMRA使用の有無に関わらず、同様の臨床的有用性を示した。

ベースライン以後の血清カリウム、eGFR、血圧、有害事象は、ベースラインのMRA使用の有無で、エンパグリフロジンとプラセボの間に大きな差は認められなかった。

MRAとエンパグリフロジンによる治療を同時に開始しても、MRAとプラセボを投与開始した場合と比較して、臨床的に意味のあるカリウムの変化は認められなかった。

43例（入院中にMRAの新規治療が開始されたプラセボ群24例、エンパグリフロジン群19例）の小さなサブグループに基づくものではあるが、これらの所見は、HF治療にSGLT2阻害薬がルーチンに使用される前に行われたSTRONG-HF試験を発展させ、入院中にMRAとエンパグリフロジンを併用した治療を開始することを支持するものである。

これらの所見を総合すると、エンパグリフロジンはMRA治療に加えて有益であり、忍容性も良好であることが示唆された（図1）。

90日間の追跡期間におけるMRAの開始および中止に関するデータは、エンパグリフロジン群とプラセボ群との間に有意差を示さなかった。

EMPEROR-Reduced試験およびEMPEROR-Preserved試験では、エンパグリフロジン投与群ではMRAの開始および中止が少なかったが、これはエンパグリフロジン投与により良好な臨床状態が得られたためと考えられる。

とはいえ、有益性のメカニズムが異なっており、かつ重複していないことから、臨床現場では、SGLT2阻害薬の使用に関わらず、臨床的適応がある場合にはいつでもMRA治療を継続することが望ましい。

EMPULSE試験では、ベースライン時にMRAを使用していた患者は50％強であり、これらの患者は殆どが（新規のAHFイベントではなく）、除脈を経験した慢性のHFrEF患者であった。

使用されたMRAの用量［スピロノラクトンまたはエプレレノン(カリウム保持性利尿薬)の中央値25mg/日］は、利尿用量ではなく、アルドステロン遮断作用、抗リモデリング作用、抗線維化作用をもたらすものであった。

エンパグリフロジン10mg/日は、初期にナトリウム利尿作用と利尿作用がみられ、その後、抗酸化ストレス抑制作用とオートファジー促進作用がみられ、これらはベースラインのMRAの使用とは無関係に作用するようであることから、これらの薬剤の作用機序は異なるが相補的であることが支持される。

SGLT2阻害薬とMRAは、共に心臓や腎臓以外にも多面的な効果を示し、入院や死亡率を減少させる可能性がある。

EMPEROR-Reduced試験、EMPEROR-Preserved試験、DAPA-HF試験、DELIVER試験に登録された幅広い駆出率の慢性心不全患者において、SGLT2阻害薬はベースラインのMRA使用の有無に関わらず、一般的に有効であり、これらの薬剤の独立した効果をさらに支持した。

重要なことは、慢性心不全において、SGLT2阻害薬に無作為に割り付けられ、ベースライン時にMRAを服用していた患者では、高カリウム血症の発生率が有意に低かったことである。

このことは、SGLT2阻害薬がMRAの忍容性を高め、慢性心不全における治療アドヒアランスを向上させる可能性を示唆している。

EMPULSE試験において、高カリウム血症（治験責任医師報告、カリウム＞5.5mmol/L、カリウム＞6mmol/Lのいずれか）の絶対数は稀であり、いずれの高カリウム血症の定義においても、MRA使用の有無に関わらず、有意な交互作用は示されなかった。

この結果から、エンパグリフロジンとMRAの併用は、MRA単独と比較して過剰な高カリウム血症を引き起こさないことが示唆された。

AHF患者は、「高カリウム血症」を含む副作用を引き起こす可能性のある薬剤や用量の変更を頻繁に経験するため、これは臨床的に重要である。

エンパグリフロジンとMRAの併用は、高カリウム血症を含む過剰な有害事象をもたらさなかった。

AHFにおいて考慮すべき他の重要なパラメータは、「腎機能と血圧」である。

SGLT2阻害薬とMRAは共に、初期（±4～8週間）にeGFR低下（イニシャルディップ）を引き起こす可能性があるが、その後eGFRは回復する。

この点に関して、我々の研究では、エンパグリフロジンとMRAの併用で過剰なeGFRの低下は認められなかったことを示している。

さらに、ベースライン時にエンパグリフロジンとMRAを服用している患者間で、SBPの変化や症候性低血圧の過度のリスクに差は認められなかった。

本研究には、いくつかの限界があることを認識すべきである。

エンパグリフロジンと異なり、MRAの使用は患者に無作為に割り付けられたものではなく、その結果、MRAの使用者と非使用者では患者プロファイルが大きく異なるため、ベースラインのMRAの使用とエンパグリフロジンの潜在的な効果修飾との間の因果関係を推論することができないなどである。

ここで使用されたMRAの用量は、慢性心不全の用量（すなわち、利尿薬の用量ではない）であり、これらの所見はAHFでより高用量のMRA（例えば、スピロノラクトン100mg/日）を使用している患者に一般化することはできない。

無作為化前のMRA治療期間は記録されていないが、MRAの用量は慢性心不全で使用された用量と一致しており、患者は本試験に組み入れられる前からMRA治療を受けていたことが示唆される。

本研究では、HFのサブタイプ間におけるMRA治療の効果の差を検出するための検出力は限られている。

結論：

エンパグリフロジンは、ベースラインのMRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）使用の有無に関わらず有益であり、忍容性も良好であった。

これらの所見は、AHF（急性心不全）で入院した患者において、エンパグリフロジンをバックグラウンドのMRA治療に加えて使用することを支持するものである。

【参考情報】

STRONG-HF試験

Journal_Club_20221121.pdf (chiba-u.jp)

治療最適化のベネフィットに重点を置いた STRONG-HF 試験 – Cardio ThinkLab

急性心不全症状の対応

急性心不全症状の対応 | 看護roo![カンゴルー] (kango-roo.com)

＜血清ナトリウムおよびカリウムの軌跡に対するエンパグリフロジンの効果＞

ベースラインの平均血清ナトリウム濃度は、プラセボ群で140.5±2.7 mmol/L、エンパグリフロジン群で140.0±3.3 mmol/Lであった。

ベースラインの平均血清カリウム濃度は、プラセボ群で4.17±0.43 mmol/L、エンパグリフロジン群で4.16±0.45 mmol/Lであった。

図2に、血清ナトリウム値と血清カリウム値の変化を示す。

ベースラインから15日目（p = 0.0503）、30日目（p = 0.1534）、90日目（p = 0.1314）におけるナトリウム値の差は小さく、２群間で統計的に有意な差はなかった。

同様に、ベースラインから15日目（p = 0.0723）、30日目（p = 0.7347）、90日目（p = 0.9618）におけるカリウム値の差も、２群間で統計的に有意な差はなかった。

＜ベースラインのeGFRによる主要アウトカム＞

ベースラインのeGFRがEMPULSE試験の主要アウトカムに影響を及ぼすというエビデンスは認められなかった。

eGFR＜45、45≦eGFR＜60、eGFR≧60ml/min/1.73m²におけるエンパグリフロジンを投与された患者の勝率は、それぞれ、1.56（1.08-2.25）、1.14（0.73-1.78）、1.48（1.04-2.13）であり、eGFRのサブグループ間で交互作用は認められなかった（交互p値＝0.5400）（図3）。

 

同様に、ベースラインのeGFRは、「心血管死または心不全イベント」の複合副次アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果に影響を与えなかった。

ハザード比（95％CI）は、eGFR＜45で0.54（0.28-1.04）、45≦eGFR＜60で0.91（0.35-2.35）、eGFR≧60 ml/min/1.73 m^２で0.82（0.35-1.91）であり、eGFRのサブグループ間で交互作用は認められなかった（傾向p値＝0.4079；表2）。

＜腎有害事象＞

各治療群とベースラインのeGFR（45未満、45～60未満、60ml/分/1.73m^２以上）別の腎有害事象を表3に示す。

腎障害は、ベースラインのeGFRが45≦eGFR＜60およびeGFR≧60 ml/min/1.73 m^２の患者と比較して、ベースラインのeGFR＜45 ml/min/1.73 m^２の患者でより頻繁に発生したが、ベースラインeGFRによる治療群間の有意な交互作用は認められなかった（傾向p値＝0.6620）。

腎障害全体の発生率はプラセボ群の17.0％に対し、エンパグリフロジン群で11.2％であった（p=0.0528）。

ベースラインのeGFRが45≦eGFR＜60およびeGFR≧60 ml/min/1.73 m^２の患者と比較して、ベースラインのeGFR＜45 ml/min/1.73 m^２の患者で急性腎障害イベントが報告される頻度が高かったが、適切なモデルに適合させるにはイベントが不十分であった。

治験責任医師が報告した急性腎障害（AKI）は、90日間の治療期間中、エンパグリフロジン群で3.8％に対しプラセボ群で7.2％発現した（p = 0.0935）。

考察：

EMPULSE試験では、急性心不全で入院し、eGFRが20 ml/min/1.73 m^２と低い患者を含め、エンパグリフロジン群とプラセボ群に無作為に割り付け、90日間治療した。

このpost hoc解析では、ベースラインのeGFRに関わらず、一次比較で認められた臨床的有用性は一貫していた。

エンパグリフロジンを投与された患者のeGFRは早期に緩やかに低下した（イニシャルディップが認められた）が、90日後にはプラセボとの差はほとんどなかった。

腎有害事象は、エンパグリフロジン投与群とプラセボ投与群で同等であった。

また、エンパグリフロジンは、90日の投与期間において血清ナトリウムおよびカリウム値に影響を与えなかった（グラフ抄録）。

 

SGLT2阻害薬の効果は主として、腎近位尿細管におけるナトリウム-グルコース交換に関係するため、エンパグリフロジンの有益な臨床効果が腎機能に関わらず全ての慢性腎臓病患者において存在し続けたという所見は重要である。

SGLT2阻害薬の尿細管に対する作用は、理論的にはeGFRの低下によって影響を受けるかもしれないが、今回の解析ではそのようなことはみられなかった。

このことは、慢性腎臓病と腎機能の悪化が頻繁に起こり得る急性心不全において、特に重要である。

 

SGLT2阻害薬による治療を受けている患者において、eGFRが早期に2〜4ml/分/1.73m^２低下することは、非常に一貫した一般的な所見であり、糖尿病で心血管リスクが高い患者、慢性腎臓病、慢性心不全の患者においてこれまでに証明されている。

本論文は、これらの知見とEMPA-RESPONSE-AHF試験から得られた知見を拡張したものである。

EMPA-RESPONSE-AHF試験では、急性心不全患者が入院後24時間以内にエンパグリフロジンとプラセボに無作為に割り付けられた。

そのパイロット試験では、SGLT2阻害薬によるeGFRへの影響は開始24時間後と早くから認められ（8ml/min/1.73m^２）、今回の解析よりも大きかった。

EMPULSE試験から得られた今回の解析結果と一致して、エンパグリフロジン群とプラセボ群におけるeGFRの平均差は入院後30日でほとんどなかった。

 

SGLT2阻害薬で観察される早期のeGFRの減少は、尿細管ナトリウムおよび塩化物排泄の増加が黄斑部によって感知され、求心性血管収縮を引き起こし、腎血流量の減少、ひいては糸球体濾過の減少をもたらす、いわゆる尿細管糸球体フィードバック機構(tubulo-glomerular feed-back:TGF)によって引き起こされる可能性が高い。

ループ利尿薬と同様に、十分な利尿とともに腎機能が早期に低下することは、心不全の悪化、心血管死、心不全による再入院のリスクの低下に関係していると考えられる。

慢性心不全を対象とした先行研究では，SGLT2阻害薬投与開始後のeGFRの早期低下（イニシャルディップ）後、長期的に腎機能の低下速度が緩徐となることが示されており，長期的な腎保護作用が示唆されている。

これらの効果は、血行動態の改善と腎灌流の改善に関連しているのかもしれない。

 

しかし、急性心不全患者を対象とした本研究（急性期）と、糖尿病、慢性腎臓病、慢性心不全患者を対象とした研究（慢性期）との間には、1つ顕著な違いがある。

後者の群では、eGFRの変化は通常、無作為化治療の52～76週で交差する。

この時点では、腎機能の低下速度が緩徐であるために、早期の腎機能低下が補われている。

本試験では、90日目ですでにeGFR勾配が交差しており、これは慢性期の試験よりもはるかに早い。

これは急性心不全患者における腎機能と血行動態のより大きな変化に関係しているのかもしれない。

しかし、慢性期の試験の患者ではeGFRの初期低下が2.5-4.5ml/min/1.73m^２であったのに対し、本研究におけるeGFRの初期低下は、わずか2ml/min/1.73m^２（15日目のプラセボとの平均差）であったことは注目に値する。

 

最後に、腎有害事象はエンパグリフロジン投与群とプラセボ投与群で同等であった。

糖尿病、慢性腎臓病および慢性心不全を有する患者では、腎有害事象はSGLT2阻害薬で治療された患者でより少なく観察された。

例えば、慢性腎臓病患者において、ダパグリフロジンは主要アウトカムであるeGFRの50％以上の持続的低下、末期腎臓病、腎または心血管死の複合を44％減少させた。

同様に、糖尿病患者において、エンパグリフロジンは血清クレアチニンの倍加の発生率を44％減少させた。

また、慢性心不全患者において、エンパグリフロジンは、慢性透析または腎移植の複合腎アウトカム、またはeGFRの50％以上の持続的低下を減少させた。

 

この研究にはいくつかの限界がある。

第一に、尿中アルブミン排泄量を測定するための尿サンプルを採取しなかったことである。

第二に、糖尿病、慢性腎臓病、慢性心不全の患者を対象としたSGLT2阻害薬のランダム化臨床試験と比較すると、本研究の症例数（530例）は少なかった。

それにも関わらず、急性心不全患者における今回の所見は、慢性心不全患者を対象としたこれらの大規模試験と非常に一致していた。

 

結論：

本研究は、急性心不全で入院した患者におけるエンパグリフロジンの臨床的有用性は、ベースラインのeGFRに関わらず一貫することが示された。

エンパグリフロジン群は、早期に緩やかな腎機能低下（イニシャルディップ）を引き起こしたが、90日後にはプラセボ群との平均eGFRの差は消失していた。

全体的な腎有害事象および治験責任医師が報告した急性腎障害は、プラセボ投与群とエンパグリフロジン投与群で同程度であった。

【参考情報】

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