PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38643286/　　　　　　　　

タイトル：Effects of empagliflozin in patients with chronic kidney disease from Japan: exploratory analyses from EMPA-KIDNEY

＜概要（意訳）＞

背景：

慢性腎臓病（CKD）患者の様々な集団において、4つの大規模臨床なプラセボ対照試験でSGLT2阻害薬の効果が検討された。

メタ解析により、糖尿病の有無にかかわらず、調査されたCKD患者集団においてSGLT2阻害薬の明らかなベネフィットが示された。

それにも関わらず、いくつかのリスクのある集団は未だ十分に研究されていない。

日本は人口100万人当たりの腎不全罹患率が国際的に最も高い国の一つであり、歴史的に臨床試験への参加が少ない。

EMPA-KIDNEY試験では、CKD患者を対象にエンパグリフロジン10mg 1日1回投与の効果が評価され、CKDを対象としたSGLT2阻害薬の4つの大規模臨床試験の中で進行リスクのある幅広い患者が最も組み入れられた。

EMPA-KIDNEY試験の合理的なデザインにより、わずか8ヵ国から6,609例の参加者をリクルートすることができ、日本では25施設から612例が参加した。

本報告では、日本と日本以外の地域からの参加者におけるエンパグリフロジンの効果に関する事後比較を検討することを目的とした（他の地域による効果の比較解析も含む）。

方法：

EMPA-KIDNEY試験の理論的根拠、デザイン、プロトコール、事前に規定されたデータ解析計画、および主要な結果の詳細は以前に報告されている。

試験デザインは合理化されており、協力医師や病院の余分な作業は最小限に抑えられ、必要な情報のみが収集された。

参加者のインタビューによって記録された情報を専用のコンピュータシステムに直接入力し、クレアチニンを中央検査機関で測定することがデータ収集の主な手段であった。

この試験は241施設で実施され、各施設の規制当局および倫理委員会が試験を承認した。

対象となった成人は、CKD-EPI式（人種調整）によるeGFR（推算糸球体濾過量）が20以上45ml/分/1.73m^２未満（アルブミン尿ののレベルに関わらず）、またはeGFRが45以上90ml/分/1.73m^２未満でスクリーニング時のuACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）が200mg/g以上が条件であった。

また、単剤のレニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬の投与に適応と忍容性がある場合には、臨床的に適切な用量を処方することが求められた。

多発性嚢胞腎は唯一除外された主な腎疾患であった。

日本では、規制当局の要請により追加の手続きが必要となった。

これには、無作為化後最初の4週間以内に予定された臨時訪問を行うこと、試験期間中に参加者から報告されたすべての非重篤な有害事象を報告することが含まれた。

事前に規定された主要アウトカムは、「腎疾患の進行または心血管死の複合アウトカムの初発まで期間」であった。

「腎疾患の進行」には、「末期腎不全（維持透析の開始または腎移植の実施）、eGFR10 mL/min/1.73m^２未満の持続的低下、判定された腎疾患による死亡、無作為化割付後のeGFR40%以上の持続的低下」が含まれた。

eGFRの算出には中央検査室での血清クレアチニン測定値が用いられ、中央検査室での結果が欠測の場合は地方検査室でのクレアチニン測定値が用いられた。

「腎疾患の進行」は「その他の副次評価項目」であり、「eGFRの年間変化率（慢性勾配と総勾配）」は「その他の評価項目」であり、これらのアウトカムの探索的解析も事前に指定されていた。

我々は、（eGFRの可逆的な急性の落ち込みを考慮するため）総勾配よりも慢性勾配（イニシャルディップの期間を除外）を重視し、絶対差よりも相対差を重視した。

プラセボ群におけるベースラインのeGFR低下率の絶対値は、通常、サブグループ間で大きく異なるため、絶対値では通常不可能であるが、相対値では、サブグループ間のエンパグリフロジンの効果の違いを直接検証することができる。

地域は、「日本、ヨーロッパ、北アメリカ、中国/マレーシア」の4グループに分けた。

全地域の結果は補足資料に提供されている。

本報告の焦点は、日本と日本以外の地域を組み合わせた事後サブグループ比較である。

すべての解析はintention-to-treatの原則に従って行われた。

最小化アルゴリズムで指定されたベースライン変数（年齢、性別、糖尿病の既往、eGFR、uACR、地域）で調整された事前指定のCox比例ハザード回帰モデルを用いて、生存時間分析（主要アウトカム、腎疾患進行アウトカム、心血管アウトカム、安全性アウトカム）におけるエンパグリフロジンとプラセボのハザード比を推定した。

eGFRの年間変化率に対するエンパグリフロジンの効果は、事前に指定した共有パラメータモデルを用いて評価した。

サブグループで観察されたエンパグリフロジンの比例効果（または差）の異質性の検定は、モデルに関連する交互作用項を含めることにより行った。

連続アウトカム（例：アルブミン尿）に対するエンパグリフロジンの効果は、事前に指定した混合モデル反復測定法を用いた。

完全な統計学的詳細は、以前に発表されたデータ解析計画書および主要報告に記載されている。

感度分析は、日本からの参加者でベースラインのeGFRとアルブミン尿が高いことを考慮した主要アウトカムの探索的モデリングが、事前に指定した共変量に加え、糖尿病の状態、eGFR/uACRのカテゴリー間での交互作用を含めて実施された。

本追加資料には、治験施設管理機関のスタッフからデータ完全性に関する懸念が提起されたことを受け、日本の2施設（無作為化参加者28名）のデータを除外して事後的に実施した感度分析が追加されている。

EMPA-KIDNEY試験における試験データの改ざんは、現場および中央の統計モニタリングで確認されなかったが、これらの施設のデータは販売承認申請から削除された。

結果：

2019年5月から2021年4月までに、6,609例の参加者が無作為化された。

地域別のベースライン特性は、補足表1に記載されている。

ヨーロッパ、北アメリカ、中国/マレーシアの合計5,997例の参加者と比較して、日本の612例の参加者は、糖尿病の既往がない割合が同程度（53％対54％）であったが、他のいくつかのベースライン特性では違いがあった（表1）。

日本の参加者は、平均年齢がやや高く（平均年齢65.3±12歳 vs 63.7±14歳）、女性の割合が低く（26％ vs 34％）、心血管疾患の既往が少なく（15％ vs 28％）、糸球体疾患の割合が高く（32％ vs 25％）、eGFRの平均値が高く（45.2±18.2 vs 36.5±13.8 mL/min/1.73m^２）、uACRの中央値［IQR］が高かった（683[293-1514] vs 290[40-1030]mg/g）。

全体（全地域）において、治験薬に対する忍容性は概して良好であった。

試験のほぼ中間点である12ヵ月時点において、自己申告による治験薬のアドヒアランスは各治療群で同等（エンパグリフロジン89.6％ vs. プラセボ90.3％）であり、中止の理由は別で報告されている。

中央値2.0年の追跡期間中、エンパグリフロジン投与群では主要複合アウトカムである「腎疾患の進行または心血管死」のリスクが28％減少した［HR 0.72（95％CI 0.64-0.82）; p<0.0001］。

糖尿病の状態（異質性p＝0.06）、eGFR（傾向p＝0.78）による主要なサブグループ解析では、相対的な効果は同様であったが、uACRレベルが高い患者では相対的な効果が大きい可能性が示唆された（傾向p＝0.02）。

また、事前に指定した４つの地域カテゴリー全体（ヨーロッパ、北アメリカ、中国/マレーシア）でも、ほぼ同様の効果が認められた（異質性p= 0.06；補足図1）。

事前に指定した地域別のeGFR年間変化率（総勾配）に対するエンパグリフロジンの効果は、地域間で一貫していることが示唆された（異質性p=0.21）が、北アメリカにおけるeGFR年間変化率（慢性勾配）の相対的減少はより大きいことが示唆された（異質性p=0.01；補足図2）。

Clin Exp Nephrol. 2024 Apr 20.

Clin Exp Nephrol. 2024 Apr 20.

Clin Exp Nephrol. 2024 Apr 20.

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36331190/　　

タイトル：Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease

＜概要（意訳）＞

背景：

慢性腎臓病（CKD）は、しばしば進行性で、糸球体濾過量（GFR）の低下とアルブミン尿の存在が、その後の腎不全発症の重要な危険因子となる。

CKDの進行を遅らせ、透析や腎移植を回避することは、透析や腎移植がQOLや心血管系の罹患率や死亡率に及ぼす影響や、腎代替療法に伴う多額の費用を考えると、非常に望ましいことである。

アルブミン尿が増加している糖尿病性腎臓病（DKD）患者を対象とした大規模なプラセボ対照試験では、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、非ステロイド型選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）のフィネレノンは、いずれも腎不全への進行リスクを低下させることを示した。

地域差はあるが、世界的には、CKD患者の大半はuACR(尿中アルブミン/クレアチニン比)のレベルが低く（300 mg/gCr未満）、糖尿病を罹患していない。

したがって、幅広い層のCKD患者を研究することは、公衆衛生的に非常に重要である。

uACR 200mg/gCr以上のCKD患者を対象としたSGLT2阻害薬（ダパグリフロジン10mg/日）のDAPA-CKD試験で事前に指定したサブ解析では、糖尿病の有無に関わらず、腎不全に対するベネフィットがあることが示された。

しかしながら、eGFR 30 mL/min/1.73m^２未満の患者に対するデータは限られており、これらのベネフィットはCKD患者のより幅広い層では異なる可能性がある。

EMPA-KIDNEY試験は、腎疾患および心血管疾患の進行に対するエンパグリフロジン10mg/日（SGLT2阻害薬）の効果と安全性を評価するために実施された国際共同無作為化並行群間二重盲検プラセボ対照臨床試験である。

本試験は、糖尿病の罹患がない患者、eGFR 30 mL/min/1.73m^２未満の患者、uACRレベルの低い患者を含め、より幅広いCKD患者層を対象とすることを目的とした。

方法：

EMPA-KIDNEY試験は、８ヶ国の241施設で実施された。

スクリーニング受診時におけるアルブミン尿のレベルに関係なく、人種調整した20≦eGFR＜45 mL/min/1.73m^２、またはuACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）≧200 mg/gCrかつ45≦eGFR＜90 mL/min/1.73m^２の成人（18歳以上）を適格患者とした。

患者は臨床的に適切な用量の単剤RAS阻害薬を服用していることが必要であったが、治験責任医師がRAS阻害薬の適応がない、あるいは忍容性がないと判断した場合には、プロトコールに明記されているように、患者を組み入れることが可能であった。

一方で、多発性嚢胞腎患者および腎移植を受けた患者は除外された。

すべての適格患者は無作為化前のRun-in（導入）期間に入り、1日1回投与のプラセボ錠が15週間投与された。

この間、現地の治験責任医師はスクリーニングデータを検討し、現在のRAS阻害薬の使用状況を評価し、後の無作為化の対象となる可能性のある患者を承認した。

試験期間中、患者の臨床的責任は地元の医師にあった。

少なくとも6週間のRun-in期間を完了した後、参加に同意した患者から中央分析および保存のための血液および尿検体を採取した。

患者はエンパグリフロジン（10mg、1日1回）またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。

各経過観察時に、患者は腎臓の状態（透析治療または腎移植の有無）、指定された試験レジメンの遵守状況（中止の理由を含む）、併用薬の詳細に関する情報を提供した。

また、重篤な有害事象（およびプロトコールで規定された非重篤な有害事象）について構造化面接で質問され、血圧と体重の臨床評価を受け、クレアチニン、肝機能、カリウムの局所安全性評価のために血液検体を採取された。

尿検体（選択された来院時に入手）および血液検体は、有効性解析および保存のために中央検査室に送られた。

事前に規定された主要アウトカムは、「腎臓病の進行または心血管死の複合アウトカムにおける初発までの期間」であった。

腎臓病の進行には、「末期腎不全（維持透析の開始または腎移植）、eGFR 10mL/分/1.73m²未満の低下、ベースラインから40％以上のeGFR持続的低下、または腎死（腎臓が原因による死亡）」が含まれた。

持続的eGFRの低下の評価には、少なくとも30日間隔で2回連続して予定されたフォローアップ（追跡調査）受診時に測定された値のいずれか、または、最終フォローアップ受診時または死亡（または同意の撤回、追跡調査不能）前の最後の予定された受診時に測定された値のいずれかが用いられた。

血清クレアチニンの中央検査室での測定値がGFRの推定に使用され、中央での測定結果が欠落している場合は、地域の検査室での測定値が使用された。

事前に指定された主要な副次的アウトカムは、「心不全による入院または心血管死、全ての原因による入院（初発と再発を含む）、全死亡」であった。

その他の副次的アウトカムは、「腎疾患の進行、心血管死、ESKDまたは心血管死の複合」であった。

三次評価、安全性評価、検査評価および計画された探索的評価に関する詳細は統計解析計画に記載されている。

主要アウトカムの事前に規定した主要サブグループ解析は、「ベースライン時における糖尿病の状態、eGFR、uACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）」によって層別化した。

死亡、心不全、心筋梗塞、脳卒中、肝障害、ケトアシドーシス、下肢切断、急性腎障害、重篤な生殖器感染症による入院の可能性のあるすべてのイベントは，事前に規定された定義と試験施設から収集された情報源を用いて，試験群の割り付けを知らない臨床医により判定された。

結果：

2019年2月から2021年4月までに、合計8,544例の患者がスクリーニング訪問に参加した。

8,184例（95.8％）が無作為化前のランイン（導入）期間に入り、6,609例が無作為化された。

無作為化時における患者の平均年齢は63.8歳、女性は33.2％、非糖尿病は54.0％であった。

平均（±SD）eGFRは37.3±14.5 mL/min/1.73m^２であり、患者の34.5％はeGFR 30 mL/min/1.73m^２未満であった。

uACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）の中央値は329 mg/gCrであり、患者の48.3％はuACR 300 mg/gCr以下であった。

このようにCKD進行リスクのある幅広い患者が本試験の対象となった。

2022年3月7日、独立データ・安全性モニタリング委員会は、624件の初回一次アウトカムイベントに基づき、正式な中間解析の時点で、有効性を理由に試験を早期に中止する条件はいずれも満たされていると報告した。

追跡調査（フォローアップ）は2022年7月5日に終了し、その時点での追跡調査期間の中央値は2.0年（IQR 1.5～2.4）であった。

合計6,552例（99.1％）が生存しており、最終追跡を完了したか、追跡中に死亡した。

18例（0.3%）で生存状態が不明であり、39例（0.6%）で同意が撤回された。

すべての適格イベントは判定された。

12ヶ月の追跡調査（試験のおおよそ中間点）で、エンパグリフロジン群の3,245例の内、2,909例（89.6％）、プラセボ群の3,239例の内、2,924例（90.3％）は、服薬コンプライアンスが良好（＞80％）であったと報告された。

エンパグリフロジン群18例（0.5％）、プラセボ群31例（0.9％）が試験中にSGLT2阻害薬による治療を非盲検で開始したものを含み、最終追跡調査の時点で、エンパグリフロジン群557例（16.9％）、プラセボ群640例（19.4％）が割り付けられた試験レジメンを中止した 。

＜一次および二次アウトカム＞

主要アウトカムの「腎疾患の進行または心血管死」は、エンパグリフロジン群で3,304例の内432例（13.1％）、プラセボ群で3,305例の内558例（16.9％）で発生し、プラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、[HR 0.72（0.64-0.82）; p<0.001]となった。

ゆえに、エンパグリフロジン群の「心血管死または腎疾患の進行」に対する有意な効果が示された。

主要な副次アウトカムである「心不全による入院または心血管死」、「全ての原因による入院（初発と再発を含む）」、「全死亡」のプラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、それぞれ、[0.84 (0.67–1.07); p=0.15]、[0.86 (0.78–0.95); p=0.003]、[0.87 (0.70–1.08); p=0.21]となった。

ゆえに、エンパグリフロジン群の「全ての原因による入院（初発と再発を含む）」に対する有意な効果が示された。

その他の副次アウトカムである「腎疾患の進行」、「心血管死」、「ESKDまたは心血管死の複合」のプラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、それぞれ、[0.71 (0.62–0.81)]、[0.84(0.60–1.19)]、[0.73 (0.59–0.89)]となった。

＜安全性と有害事象＞

ケトアシドーシスは、エンパグリフロジン群で6例、プラセボ群で1例に発生した（それぞれ、年間100例あたり0.09および0.02イベント）。

下肢切断は、エンパグリフロジン群で28例、プラセボ群で19例に発生した（それぞれ、年間100例あたり0.43および0.29イベント）。

重篤な尿路感染症、高カリウム血症、急性腎障害、重篤または症候性の脱水、肝障害、骨折の発生率は、両群でほぼ同等であった（表2および表S7）。

エンパグリフロジンの投与により、全体として重篤な有害事象の発現率が増加したという明らかなエビデンスは認められず、また、国際医薬用語集（MedDRA第20.1版）においても、特定の臓器クラスにおける重篤な有害事象の発現率が増加したという明らかなエビデンスは認められなかった。

＜臨床測定と検査評価＞

エンパグリフロジン群とプラセボ群の平均体重（±SE）の加重平均差は-0.9±0.1kg、収縮期血圧（SBP）は-2.6±0.3mmHg、拡張期血圧（DBP）は-0.5±0.2mmHg、糖化ヘモグロビン(HbA1c)値は-0.39mmol/モルであった（表S9）。

uACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）は、エンパグリフロジン群でプラセボ群より19％（95％CI 15～23）低かった。

表S10は、18ヵ月目に患者のサブグループで評価した、ヘマトクリット値とヘモグロビン値で観察された群間差の詳細と、血中カルシウム値、リン酸値、ナトリウム値に臨床的に意味のある差がなかったことを示す。

N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):117-127.

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27299675/　　　

タイトル：Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes

＜概要（意訳）＞

背景：

糖尿病は、心腎血管イベントのリスクを高める。

EMPA-REG OUTCOME試験では、SGLT2阻害薬のエンパグリフロジンが、心血管イベントのリスクが高い2 型糖尿病患者の心血管イベントのリスクを低下させた。

本研究では、事前に規定した微小血管転帰である長期的な腎臓に対する影響を調査した。

方法：

eGFR≧30 mL/min/1.73m²である2型糖尿病患者をエンパグリフロジン群（10mg/日または25mg/日）、またはプラセボ群のいずれかに無作為に割り付けた。

事前に規定した腎転帰には、腎症の発生または悪化（マクロアルブミン尿への移行、血清クレアチニン値の倍化、腎代替療法の開始、腎疾患による死亡）およびアルブミン尿の発生が含まれていた。

結果：

42ヵ国の590施設で合計7,020例の患者が少なくとも1回の治験薬を投与された。

99%以上の患者は心血管疾患を発症していた。

ベースライン時のeGFR 45-59 mL/min/1.73m²は17.8％、eGFR 30-44 mL/min/1.73m²は7.7％、ミクロアルブミン尿（微量アルブミン尿）は28.7％、マクロアルブミン尿（尿蛋白）は11.0％であった。

ACE阻害薬またはARBは、80.7％が服用していた。

ベースラインのeGFR≧60またはeGFR≦59 mL/min/1.73m²で、患者を2群に分類した。

ベースラインの患者特性は、2群間で類似していた。

試験中に追加投与された心血管保護薬の投与率はプラセボ群でより高かった。

治療期間の中央値は2.6年、観察期間の中央値は3.1年であった。

「腎症の発症または悪化のイベント」は、エンパグリフロジン群の12.7％（525/4,124例）、プラセボ群の18.8％（388/2,061例）で起こり、相対リスク39％の減少が示された[0.61（0.53-0.70）; p<0.001]。

エンパグリフロジンの2用量の相対リスクの減少は、それぞれ、

10mg：39％減少[0.61（0.53-0.72）; p<0.001]

25mg：39％減少[0.61（0.53-0.71）; p<0.001]

となり、2用量で同等の結果が示された。

N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323-34.

N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323-34.

N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323-34.

N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323-34.

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32205326/　　

タイトル：Conditions, pathogenesis, and progression of diabetic kidney disease and early decliner in Japan

＜概要（意訳）＞

背景：

糖尿病患者の多くは、アルブミン尿を呈することなく、またはアルブミン尿を呈する前に糸球体濾過率（GFR）が低下する。

ゆえに、アルブミン尿および/または低GFRの糖尿病患者は、DKD（糖尿病性腎臓病）と呼ばれている。

腎機能が早期に低下する患者は、糖尿病患者において一定の割合で存在する。

本研究では、DKDと早期腎機能低下患者の有病率を解明し、それらの危険因子を明らかにすることを目的とした。

方法：

この横断的コホート研究には、病院15施設の2,385例の糖尿病患者が含まれていた。

DKDは、尿中アルブミン/クレアチニン比 (ACR) ≥30 mg/gCr および/またはeGFR (推算糸球体濾過量) < 60 mL/min/1.73 m² と定義した。

蛋白尿の有無とeGFRの高低値から患者を4群に分類し、DKDの危険因子を明らかにした。

また、5施設の1,955例におけるeGFRの連続データを使用して、早期腎機能低下患者の有病率と危険因子を特定した。

結果：

維持透析患者、または登録時のACRまたはeGFRデータが欠落している患者を除き、2,385例の患者が本研究に含まれた。

年齢の中央値は64歳であり、62.8%は男性であった。

血清クレアチニン値の中央値は 0.79 mg/dL (四分位数範囲：0.64–0.96 mg/dL) であった。

1型糖尿病の患者は7.8%、2型糖尿病の患者は91%を占めていた。

すべての患者は、ACR (<30 mg/g または ≥30 mg/g) および eGFR (<60 mL/min/1.73 m² または ≥60 mL/min/1.73 m²) に従って４つのグループに分けられた。

本研究では、DKDの有病率は52％、アルブミン尿（ACR ≥30 mg/g）を呈する患者は40％、低eGFR（<60 mL/min/1.73 m²）の患者は30％であった。

1型糖尿病患者のDKD有病率は28％、2型糖尿病患者のDKD有病率は54％であった。

非DKD患者と比較した、DKDの3分類[低eGFR群（eGFR<60かつACR<30）、アルブミン尿群（eGFR≥60かつACR ≥30）、低GFRおよびアルブミン尿群（eGFR<60かつACR ≥30）]に関連する危険因子を明らかにするために、ロジスティック回帰分析を実施した。

この分析では、1型または2型以外の糖尿病患者は除外した。

BMJ Open Diabetes Res Care. 2020 Mar;8(1):e000902.

BMJ Open Diabetes Res Care. 2020 Mar;8(1):e000902.

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33181154/　

タイトル：Characterization and implications of the initial estimated glomerular filtration rate ‘dip’ upon sodium-glucose cotransporter-2 inhibition with empagliflozin in the EMPA-REG OUTCOME trial

＜概要（背景）＞

背景：

AKIに関する有害事象（AE）の市販後報告により、FDA（米国食品医薬品局）は、AKI（急性腎障害）リスクのある患者に対するSGLT2阻害薬の使用に警告を発した。

しかしながら、臨床試験および大規模な観察研究データでは、SGLT2阻害薬によるAKIリスクの低下が示されている。

本研究では、SGLT2阻害薬の使用による「initial dip（初期のeGFR低下）」の臨床的意義をよりよく理解するために、EMPA-REG試験で観察された 「初期のeGFR低下」が、ベースライン特性の影響を受けているかどうか、および/または、心血管と腎臓の臨床アウトカム、安全性に影響を与えているかどうかを調査した。

方法：

EMPA-REG試験[7,020例の2型糖尿病患者、治療期間（中央値）2.6年、観察期間（中央値）3.1年、eGFR≥30 ml/min/1.73 m²]において、ベースラインと4週目のeGFR値が利用可能な6,668例をeGFRの変化率によって3つのカテゴリー[>10％減少（dipper）、>0％から≤10％の低下（intermediate）、低下なし（non dipper）]に分類し、事後分析を行った。

結果：

「initial dip（初期のeGFR低下）」は、被験者間で大きな個人差があった。

ベースラインから4週目のeGFR変化の中央値は、プラセボ群で-0.05（IQR –4.04〜+ 4.27）ml/min/1.73m²、SGLT2阻害薬群で-2.69（IQR –24.9〜+ 17.7）ml/min/1.73m²であった。

３つのeGFR変化率カテゴリーの内訳は、SGLT2阻害薬群とプラセボ群で、それぞれ、dipper（>10％減少）：28.3％と13.4％、intermediate（>0％から≤10％の低下）：41.1％と39.5％、non dipper（低下なし）：30.5％と47.1％であった。

SGLT2阻害薬群のnon dipper（低下なし）とintermediate（>0％から≤10％の低下）における、ほとんどのベースライン特性は、同等であった。

一方で、dipper（>10％減少）とnon dipper（低下なし）におけるベースライン特性には、いくつかの違いがあった。

dipper（>10％減少）の被験者は、糖尿病の罹病期間がより長く、腎障害とアルブミン尿を呈する割合がより多い為、KDIGOリスクがより高かった。

さらに、降圧薬の服用数と高血圧がより多い為、血圧コントロール不良がより多かった。

また、インスリン使用がより多く、メトホルミンとSU薬の使用がより少なかった。

SGLT2阻害薬群で「初期の大きなeGFR低下（>30％）」を経験した被験者は、SGLT2阻害薬群とプラセボ群で、それぞれ、1.4％（n=64）と0.9％（n=20）であり、非常に稀であった。

これらのベースライン特性は、dipper（>10％減少）と同等であったが、併存疾患と心血管リスク要因がより多い傾向があった。

eGFR変化率カテゴリーに応じたSGLT2阻害薬群のベースライン平均eGFR（ml/min/1.73m²）は、それぞれ、dipper（>10％減少）：68.3±18.1、intermediate（>0％から≤10％の低下）：79.5±22.9、non dipper（低下なし）：72.9±20.6であった。

また、4週目の平均eGFRの変化は、それぞれ、dipper（>10％減少）：–12.6±5.7、intermediate（>0％から≤10％の低下）：–3.3±2.4、non dipper（低下なし）：+ 5.4±5.7であった。