エンパグリフロジンによる心臓および腎臓の保護に関するEMPA-KIDNEY試験により、進行リスクのあるCKD患者6,609例において、エンパグリフロジン10mgの1日1回投与がプラセボと比較して、腎臓病の進行または心血管死のリスクを28％［95％CI(18％-36%）］減少させることが示された。

大規模なプラセボ対照試験のメタアナリシスにより、これらの知見が拡大され、CKD、心不全、または心血管リスクの高い2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬が腎疾患の進行リスクを約5分の2に、AKIリスクを約4分の1に減少させ、その効果は糖尿病の状態に関わらず一貫していることが示された。

SGLT2阻害薬は、心血管系の転帰、特に心不全による入院のリスクも低下させる。

このような心血管系へのベネフィットは、特に心不全の既往がある患者において大きいが、糖尿病のないCKD患者やeGFRが低値の患者では心血管系イベントの発生数が少ないため、これらの集団における効果の確実性は低い。

SGLT2阻害によって誘発される尿糖排泄の量は、eGFRが低下するにつれて、また正常血糖に近づくにつれて減少する。

したがって、このような患者では、SGLT2阻害薬の他の作用も減弱する可能性があるという仮説を立てることは妥当である。

SGLT2阻害薬がCKDの体組成に及ぼす影響を検討する為に、我々はEMPA-KIDNEY試験に生体インピーダンスに基づくサブ試験を組み込んだ。

主要目的は、生体インピーダンス由来のパラメータを用いて、CKD患者の体液状態に対するエンパグリフロジン10mgの1日1回投与とプラセボの効果を評価することであった。

また、この“Fluid Overload(体液量過剰)”に対する影響を、経時的かつ様々なタイプのCKD患者において評価することも目的とした。

本論文では、エンパグリフロジンの生体インピーダンス由来の体組成パラメータの影響に関するサブスタディの知見も、潜在的に関連する体重、血圧、糖化ヘモグロビン（HbA1c）およびヘマトクリットとの関連を検討した。

方法：

EMPA-KIDNEY試験は、20≦eGFR<45 ml/分/1.73㎡ 、または45≦eGFR<90 ml/分/1.73㎡かつUACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）≧200 mg/gの進行リスクのある患者が組み入れられた。

生体インピーダンス測定は、フレゼニウス・メディカル・ケア社の体組成モニター（BCM）生体インピーダンス分光測定装置を使用した。

この装置は、腎不全患者における体液状態の評価に広く検証され、ランダム化比較試験で使用されている。

すべての生体インピーダンス測定は、訓練を受けた現地の研究コーディネーターが行った。

その後、年齢、性別、体重、身長のデータを電気抵抗の生体インピーダンス測定値と組み合わせ、独自の係数を用いて検証された3コンパートメントモデル式を用いて、体組成のパラメータが一元的に導き出された。

「主要アウトカム」は、生体インピーダンスから推定されるECW(細胞外水分量)の過剰値に基づくものであり、体液量過剰とした。

これはリットル単位で報告され、正の値も負の値もありうる（図1）。

一般集団の基準範囲は、-1.1L～+1.1Lである。

＋1.1L（絶対値）の体液量過剰は、＋7％の（相対的）体液量過剰にほぼ相当する。

この閾値を超える値は、一貫して死亡および心血管イベントのリスク増加と関連しており、中等度の体液量過剰の閾値は7％以上15％以下、または重度の体液量過剰の閾値は15％以上とされている。

現地の研究コーディネーターは、BCM装置の自動品質スコア（Q値）が80点（100点満点）を下回った場合に測定を繰り返すよう訓練された。

絶対値で-5 Lより低い “Fluid Overload “値は、一貫して低品質の生体インピーダンス測定と関連しており、無効とみなされた。

本試験の「主要評価項目」は、エンパグリフロジンとプラセボの比較による、経時的な体液量過剰の絶対値に対する影響であり、完全性を期すために相対的な体液量過剰に対する影響も示した。

少なくとも382例の参加により、治療群間の絶対的「体液量過剰」において少なくとも0.3Lの差を検出する90％以上の検出力（両側P値0.05の場合）が得られると推定された。

「主要な副次的アウトカム」は、心不全による死亡、心不全による入院、新たな中等度または重度の体液量過剰の発症（ベースライン時に、このレベルの体液量過剰がない参加者）と定義された初発の複合心血管疾患イベント発生までの期間に対するエンパグリフロジンのプラセボに対する効果であった。

「その他の副次的アウトカム」は、異なる測定時点における「体液量過剰」に対するエンパグリフロジンとプラセボの効果であった。

三次アウトカムは、補足的方法に詳述されており、全てのECW（細胞外水分量）およびICW（細胞内水分量）に対するエンパグリフロジン対プラセボの効果の解析を含む。

さらに、”Fluid Overload “に対する効果を説明するために、体水分（ECWとICWの合計）に対するエンパグリフロジン対プラセボの効果をpost hoc解析として評価した。

EMPA-KIDNEY試験の全データから得られた知見との関連で、生体インピーダンスサブスタディからの推論を行うため、追加解析として、全試験コホートにおける体重、BMI、ウエストヒップ比（W/H比）、糖化ヘモグロビン(HbA1c)、ヘマトクリット、血圧（収縮期および拡張期）に対するエンパグリフロジン対プラセボの影響を評価した。

全コホートの結果を強調したのは、サブスタディよりも統計的検出力が高く、一般化可能性が広いためである。

サブスタディの結果は、標準的な異質性の統計学的検定を用いて全コホートの結果と比較した。

主要アウトカムに関する事前に規定された感度分析には、データの質評価の影響を評価する3つの分析が含まれた。

エンパグリフロジンの利尿薬使用に対する影響に関する解析は、post hocに含まれた。

結果：

2019年5月22日から2021年4月14日の間に、668例がサブスタディの参加に同意した。

1例が金属製膝関節インプラントのため除外され、ベースライン時に使用可能な生体インピーダンス測定がなかった7例が除外され、660例が解析対象となった（補足図1、補足資料）。

MMRM解析では、有効な追跡調査用の生体インピーダンス測定が行われなかった40例の同意参加者（エンパグリフロジンで21例、プラセボで19例）の内、3例は最初の追跡調査測定前に死亡、28例は追跡調査測定の未実施（コロナウイルス疾患により2019年の受診が不可能）、9例はデータの質が低かった為、除外した。

この結果、MMRM解析の為に1,047件の有効な追跡調査用生体インピーダンス測定が可能であった合計620例の参加者が残った。

サブスタディでは、平均年齢は64歳で、205例（31％）が女性であった（表1）。

募集時に136例（21％）が心不全と診断され、256例（39％）が糖尿病であった。

平均eGFRは36.0 ml/min/1.73m²、NT-proBNPの中央値は211 ng/Lであった。

平均体重は88.8 kg、平均BMIは30.3 kg/m²であった。

ベースライン時の平均体液量過剰の絶対値は0.4 Lで、126例（19％）と30例（5％）は、それぞれ中等度（Moderate “Fluid Overload”）と重度（Severe “Fluid Overload”）の体液量過剰を認めた（表1）。

重度の体液量過剰は、正常高値の体液量過剰（Normohydrated）と比較して、心不全患者は2倍多く、NT-proBNP値は5倍高かった（補足表2）。

さらに、体液量過剰の参加者は、年齢が高く、男性で、糖尿病の既往があり、eGFRが低い傾向があった（補足表2）。

サブスタディのコホートの特徴は、イギリスとドイツでのみ実施されたため人種的多様性は低かったが、試験全体のコホートとほぼ一致していた（補足表3）。

サブスタディにおける試験治療のアドヒアランスは、全試験集団におけるアドヒアランスと一致していた。

追跡期間12ヵ月（試験期間のほぼ中間点）において、生存していたサブスタディ参加者の内、エンパグリフロジン群では318例中282例（88.7％）、プラセボ群では320例中292例（91.3％）が、割り当てられた試験治療薬の少なくとも80％を服用していた。

＜生体インピーダンスに由来するパラメータへの影響＞

主要評価項目において、エンパグリフロジン投与群ではプラセボ投与群と比較して「体液量過剰」の平均絶対値が0.24 L低く［平均絶対値の差-0.24L、95％CI（-0.38～-0.11）］、2ヵ月後［平均絶対値の差-0.23L、95％CI（-0.37～-0.08）］および18ヵ月後［平均絶対値の差-0.26L、95％CI（-0.46～-0.06）］においても同様の差が認められた（図2、表2）。

この所見は、データの質評価の影響を評価する感度分析においても同様であった（補足表4）。

主要アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果は、性別、糖尿病の状態、およびNT-proBNPとeGFRの調査範囲によるサブグループでも同様であった（異質性または傾向P値は0.3以上、図3および補足表5）。

ベースラインの体液の状態（体液量減少、正常低値、正常高値、中等度、重度の体液量過剰；異質性または傾向p値= 0.71）、利尿薬の使用有無（p=0.07）、またはUACRの範囲（<30、≧30≦300、>300；ｐ=0.33）で分けた事後探索的サブグループにおいても、異質性は認められなかった（補足図2）。

生体インピーダンスによる総体水分の平均絶対差は-0.82L（-1.24～-0.40）であった。

その内訳は、ECWが-0.49L（-0.69～-0.30）（このうち「体液過多」の群間差-0.24Lはその構成要素である）、ICWが-0.30L（-0.57～-0.03）であった。

除脂肪組織と脂肪組織に関するパラメータ（表2、補足表6、7）に有意な群間差はみられなかった。

全コホートにおいて、体重の平均絶対差は-0.9kg（-1.2～-0.6）であり（図4、補足表8）、体重に対するエンパグリフロジンの効果は経時的に有意に変化しなかった（交互p値＝0.47、補足表8）。

全コホートにおいて、性別、ベースラインのeGFR、糖尿病の状態別のサブグループにおいて、体重に対するエンパグリフロジンの効果の異質性を示すエビデンスはなかった（図4、人種別の事後解析：補足図4）。

全コホートにおいて、性別、ベースラインeGFR、NT-proBNP（図4）、人種（補足図4）で細分した場合、収縮期血圧に対するエンパグリフロジンの効果の不均一性を示すエビデンスはなかったが、糖尿病患者において収縮期血圧の差がより大きいことを示唆するいくつかのエビデンスがあった（図4）。

考察において、SGLT2の阻害は糖尿病患者において利尿作用とは異なる（おそらく動脈硬化または内皮機能への影響による）付加的な降圧作用を有するかもしれないという仮説が提起されたとの記載あり。

サブスタディにおける人体計測、HbA1c、ヘマトクリット、血圧への影響は、全コホートの結果とほぼ一致していた（補足表8-11）。

EMPA-KIDNEY試験では、進行リスクのある幅広いCKD患者において、SGLT2阻害が腎臓病の進行に明らかに有効であることが示された。

この大規模なEMPA-KIDNEYサブスタディの利点は、そのサンプルサイズ、長い期間、系統的な測定、無作為化二重盲検デザインにある。

これらにより、群間差は偏りがなく、信頼できるものとなっている。

BCM装置にはいくつかの技術的限界がある。

例えば、BCMパラメータは直接測定されたものではなく、導き出されたものであり、健康な参照集団に対して正規化された計算式に基づいている。

また、”体液量過剰”の極端な値では推定値の精度が落ちる可能性がある（ただし、サブスタディ集団では極端な値はまれであった）。

さらに、脂肪量の推定は不正確であるため、脂肪量に対する統計的効果がないとしても、何らかの影響を排除することはできない。

BCM装置はまた、脂肪率のサブタイプ（例えば、内臓と末梢）を確実に評価するものではない。

追跡調査はコロナウイルス疾患2019年の制限の影響を受け、バイオインピーダンスの測定が一部見落とされた。

また、事前に規定された主要な二次複合解析は、試験計画時に予測されたよりも試験集団の心血管リスクが低かったため、検出力不足であった。

とはいえ、このサブスタディでは、主要アウトカムおよびその他の継続的に測定されたアウトカムについて、信頼できる明確な結果を提供するのに十分なデータが収集された。

サブスタディに貢献した地域の関係で、アジア系、黒人、混血、その他の人種は十分ではなかったが、全試験コホートの体重、HbA1c、血圧に対する効果は、調査した人種全体においてサブスタディの結果とほぼ同様であり、このことは我々の結論が一般化できる可能性が高いことを示唆している。

最後に、他の利尿薬の使用は現地の医師によって決定され、プロトコールによって管理されていなかった。

プラセボ群ではループ利尿薬の新規使用がより多く観察されたため、体液パラメータ、体重、血圧に対する効果の推定値はエンパグリフロジンの完全な効果をわずかに過小評価している可能性がある。

結論：

進行リスクのある幅広いCKD患者において、エンパグリフロジンは生体インピーダンスに由来する体液過負荷の推定値を持続的に減少させたが、脂肪量には統計学的に有意な影響を及ぼさなかった。

【参考情報】

腎・泌尿器分野におけるInBodyの活用事例と有用な指標

【公式】体成分分析装置InBody | インボディ

体水分均衡の特徴と重要性

【公式】体成分分析装置InBody | インボディ

BIAの原理と体組成評価

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jssmn/53/4/53_123/_pdf