感度分析の結果

モデルに年齢および性別サブグループデータを含めるか除外するかの感度分析は、個別参加者データを持つ4つのSGLT2阻害薬試験のうち1つを除外した分析を除いて、SGLT2阻害薬を服用している高齢者のHbA1c結果に影響を与えませんでした（eFigure6）。

高齢者でのMACEリスクのより大きな相対的減少はすべての感度分析で維持または増大しました。

HbA1cとMACEの両方について個別レベルデータを持つ14の試験にデータを制限した分析でも同様の結果が得られました（eFigure8）。

MACEの分析結果は、個別参加者データを持つGLP1受容体作動薬およびDPP-4阻害薬の単一試験の包含または除外、およびサブグループデータの包含または除外によって異なりました（eFigure6）。

 

有害事象との交互作用

いかなる薬剤クラスと消化器系有害事象、低血糖、または尿路感染症との間にも年齢または性別による治療交互作用はありませんでした（eFigure9）。

SGLT2阻害薬、GLP1受容体作動薬、またはDPP4阻害薬での重篤な有害事象にも年齢または性別による治療交互作用はありませんでした（eFigure9）。

死亡は試験全体で稀でした（eFigure10）、また非心血管死亡に対する年齢-治療または性別-治療相互作用の証拠はありませんでした（eFigure11）。

切断またはケトアシドーシスのモデルを適合させるには、個別参加者試験データ内のイベント数が少なすぎました（eTable2）。

 

MACE試験における年齢別・性別特異的効果

SGLT2阻害薬の効果

図3は、年齢-治療および性別-治療の相互作用と、各クラスのプラセボと比較した全体的な年齢別・性別特異的相対的有効性との関連を示しています。

SGLT2阻害薬は性別に関わらず高齢者でMACEの減少と関連していました（75歳女性でHR 0.84、95%信頼区間0.76-0.93；75歳男性でHR 0.81、95%信頼区間0.73-0.89；65歳女性でHR 0.91、95%信頼区間0.85-0.97；65歳男性でHR 0.88、95%信頼区間0.80-0.96）。

 

GLP1受容体作動薬の効果

GLP1受容体作動薬については、男性参加者（例えば65歳男性でHR 0.99、95%信頼区間0.89-1.11）および高齢者（75歳女性でHR 0.91、95%信頼区間0.79-1.05；75歳男性でHR 1.03、95%信頼区間0.87-1.20）ではMACEの有意な減少との関連はありませんでした。

しかし、若年女性参加者では（55歳女性でHR 0.85、95%信頼区間0.81-0.91；65歳女性でHR 0.88、95%信頼区間0.82-0.95）MACEリスクの減少が見られました。

 

結果の解釈に関する注意点

これらの知見は慎重に解釈する必要があります。

GLP１受容体作動薬クラスは全体としてMACEに対する有益性を示しましたが（eFigure 3）、このクラス内の一部の薬剤については、MACEへの効果がnullでした（eFigure 12）。同様に、DPP4阻害薬の年齢および性別による有効性の差異もありましたが、これらの薬剤はMACEに対する全体的な効果がnullであったため、慎重に解釈すべきです。

すべての相互作用の推定値は、特定の試験の包含に敏感でした。

補足資料のeTable2は、すべてのランダム効果モデルの異質性推定値を提供しています。

考察

主要な研究結果の要約

本ネットワークメタ分析は、103試験からの個別参加者データ（IPD）を含む601試験を対象に、2型糖尿病患者における3つの新しい薬剤クラス（SGLT2阻害薬、GLP1受容体作動薬、DPP4阻害薬）の有効性が年齢や性別によって異なるかどうかを評価しました。

HbA1cに関しては、SGLT2阻害薬は年齢の増加とともに効果がわずかに低下し、45歳と比較して75歳では、プラセボと比較した治療効果が約0.25%減弱しました。

対照的に、SGLT2阻害薬によるMACE（主要心血管イベント）の減少は、若年者と比較して高齢者でより大きいことが示されました。

GLP1受容体作動薬については、高齢者でのHbA1c低下効果がより大きく、一方で心血管有効性は若年女性参加者でより高いというエビデンスが一部ありました。

 

先行研究との比較

年齢や性別による2型糖尿病治療の有効性の異質性（交互作用）を評価した先行研究は、一般に無作為化対照試験の集計データやサブグループデータを使用するか、または観察研究（非無作為化）データに依存していました。

SGLT2阻害薬とGLP1受容体作動薬の有効性における男女間の差異に関するメタ分析では、心血管アウトカムに対する有効性に統計的に有意な差は見られませんでしたが、女性患者群の推定値における統計的不確実性が大きいため、女性患者間での心血管有効性の低下の可能性が推測されていました。

私たちの分析は、より大規模かつ包括的な研究群を含み、個別参加者データを取り入れることで、より高い精度を提供し、性別がこれらの薬剤クラスの有効性の差異と関連していないことをより明確に示しました。

 

関連する最近のメタ分析との関係

最近のネットワークメタ分析は、心不全、末期腎疾患、および本分析に含まれていない薬剤関連有害事象を含む、さまざまな臨床アウトカムにわたる2型糖尿病治療の有効性を評価しました。

この最近のネットワークメタ分析では、MACEに加えて、SGLT2阻害薬とGLP1受容体作動薬が心不全による入院リスクと末期腎疾患のリスクを低減し、末期腎疾患の低減においてはSGLT2阻害薬の方が優れた有効性を示すことが明らかになりました。

治療による有害事象は一般的にクラス特異的であり、SGLT2阻害薬での性器感染症やGLP1受容体作動薬での消化器系合併症などが含まれていました。

しかし、この先行分析では年齢や性別による異質性を評価しておらず、IPDの分析も含まれていませんでした。

 

年齢によるSGLT2阻害薬の効果差異：腎機能の影響と臨床的示唆

年齢と腎機能低下による血糖降下効果への影響

SGLT2阻害薬の血糖降下効果が高齢者で減弱する理由として、最も考えられるのは年齢関連の腎機能低下です。

例えば、最近のDPP4阻害薬とSGLT2阻害薬を比較した二重盲検3群クロスオーバー研究では、推定糸球体濾過量が60～90 ml/min/1.73m²の参加者は、90 ml/min/1.73m²超の参加者と比較して、SGLT2阻害薬服用時よりもDPP4阻害薬服用時の方が低いHbA1cを示しました。

この文脈において、血糖降下効果が低いにもかかわらず、高齢者ではSGLT2阻害薬によるMACE（主要心血管イベント）の減少がより大きかったことは注目に値します。

 

HbA1c以外の心血管リスク因子の重要性

この結果は、MACEのリスク決定における代替指標（HbA1cなど）の限界を浮き彫りにしています。

MACEにおいては、高血糖よりも高血圧や脂質異常症がより重要なリスク因子となります。また、この知見は、高血糖を特徴としない心不全や慢性腎臓病などの糖尿病以外の疾患における心血管転帰の改善にもSGLT2阻害薬が有効であることと一致しています。

 

高齢患者治療への臨床的示唆

現在の臨床ガイドラインでは、複数の長期的疾患やフレイル（虚弱）を持つ高齢者に対して、有害事象のリスクが高いため、より緩やかな血糖コントロール目標を推奨しています。

今回の結果は、高齢者を治療する際に、安全性、忍容性、患者の優先事項に加えて、治療の心臓保護効果を考慮する必要性を強調しています。

本研究の結果は、対象試験に含まれる高齢者間で同等またはより良好な心血管有効性を示していますが、臨床試験では80歳以上の人々はほとんど登録されていません。

また、試験参加者と日常診療で治療を検討される人々の間には測定されていない差異が存在する可能性が高いです。

例えば、心血管イベントと合併症の両方のリスクを増加させるフレイルなどの年齢関連状態は、これらの試験では定量化されていません。

したがって、本分析では、かなり高齢（80歳以上）またはフレイルを有する人々での有効性が同様であるかどうかは評価されていません。

これは、リスクとベネフィットのバランスが最も不確実なグループです。

 

将来の研究への提言

さらに、治療効果に対する年齢の影響は、腎機能や併存疾患の有無と程度などの他の測定可能な年齢関連特性を通じて調整されている可能性が高いです。

将来の研究でこのような特性を考慮することで、より特定の特性に応じた治療のベネフィットについてより細かな理解が可能になるかもしれません。

これにより、高齢者全体での治療効果だけでなく、異なる生理学的・臨床的特性を持つ高齢者における効果も特定できるでしょう。

高齢者やフレイルを持つ人々を募集・維持し、機能状態を明示的に測定・報告する臨床試験が必要です。

 

研究の限界点と結論

研究限界

データの可用性と代表性

• 本分析の主な強みは個別参加者データ（IPD）を使用して年齢・性別と治療の相互作用を推定したことですが、すべての対象試験でこれが利用可能ではありませんでした（601試験中103試験、17%のみ）。
• IPDの利用可能性は治験スポンサーのデータ共有体制に依存していたため、含まれたIPDは無作為サンプルではありません。
• 研究者らは直接的な研究著者への接触による追加IPDの入手は試みませんでした。

 

方法論的制約

• マルチレベルネットワークメタ回帰の使用により、個別レベルデータの有無に関わらず、すべての治療比較（クラス内、クラス間、プラセボとの比較）を交互作用の推定に使用できました。
• クラス内の薬剤効果は独立して推定されましたが、相互作用推定においては同一クラス内の薬剤間で相互作用が共通であると仮定しており、実際には各クラスで少なくとも一部の個別レベルデータを持つ試験が必要です。

 

アウトカムと分析の範囲

• 多数の試験を含めましたが、心血管アウトカムを評価した試験の割合は比較的小さいものでした。
• 複数の薬剤クラスを持つ試験群は、ソフトウェアが群内の成分の明示的モデル化を許可しないため除外し、クラスレベルの相互作用に焦点を当てました。
• 臨床的に関連性の高い血糖および心血管有効性を評価しましたが、他の臨床エンドポイント（腎臓イベントなど）は含まれていません。

 

有害事象と絶対リスクの評価

• これらの薬剤と確立されたリスクとの関連が年齢や性別によって異なるかどうかを評価しましたが、試験データ内のイベント数が少ないために分析は制限されました。
• より希少なイベントの特定がより容易な日常的医療データの活用が理想的である特定の有害事象との新規関連の特定は試みませんでした。
• MACEを絶対リスクの観点から提示しませんでした。

多くの状況では、年齢とともにMACEのリスクが高まる可能性が高く、これは治療の絶対的利益を増加させる傾向がありますが、競合リスク（非心血管死亡など）も年齢とともに高まる可能性があります。

したがって、高齢者における治療の絶対的利益は、相対的治療効果だけでなく、標的集団におけるMACEと競合イベントの発生率にも依存します。

結論

SGLT2阻害薬、GLP1受容体作動薬、およびDPP4阻害薬は、年齢および性別グループ全体でHbA1c低下と関連していました。

SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬は、MACEのリスク低下と関連していましたが、その中でもSGLT2阻害薬はHbA1c低下効果が小さいにもかかわらず若年者よりも高齢者でより心臓保護的である一方、GLP-1受容体作動薬は若年者でより心臓保護的であることが示唆されました。

【治療】

推奨11.2:

CKDの発症リスク低減や進行抑制のため、血糖コントロールを最適化します。

 

推奨11.3:

CKDの進行抑制と心血管リスクの低減のため、血圧コントロールを最適化し、血圧変動を抑制します。

 

推奨11.4a:

妊娠していない糖尿病性高血圧患者において:

– 中等度のアルブミン尿(UACR 30-299 mg/g)の場合：ACE阻害薬またはARBの使用を推奨

– 重度のアルブミン尿(UACR ≥300 mg/g)やeGFR低下(<60 mL/min/1.73 m2)の場合：腎症進行抑制と心血管イベント抑制のため、ACE阻害薬またはARBの使用を強く推奨

 

推奨11.4b:

ACE阻害薬、ARB、MRAを使用する際は血清クレアチニンとカリウム値を、利尿薬使用時は低カリウム血症を定期的にモニタリングします。

 

推奨11.4c:

正常血圧で、正常アルブミン尿（UACR <30 mg/g）、正常eGFRの糖尿病患者では、CKDの一次予防としてACE阻害薬やARBは推奨されません。

 

推奨11.4d:

体液量減少の徴候がない状態での軽度から中等度の血清クレアチニン上昇（≤30%）だけを理由に、レニン・アンジオテンシン系阻害薬を中止すべきではありません。

 

推奨11.5a:

2型糖尿病とCKDを合併する患者では、eGFR ≥20 mL/min/1.73 m^２かつ尿中アルブミン ≥200 mg/gの場合、CKDの進行と心血管イベントの抑制のためにSGLT2阻害薬の使用を推奨します。

 

推奨11.5b:

2型糖尿病とCKDを合併する患者では、eGFR ≥20 mL/min/1.73 m^２で尿中アルブミンが正常～200 mg/gの範囲の場合も、CKDの進行と心血管イベントの抑制のためにSGLT2阻害薬の使用を推奨します。

 

推奨11.5c:

2型糖尿病とCKDを合併する患者の心血管リスク低減のために、以下のいずれかの使用を検討します：

– SGLT2阻害薬（eGFR ≥20の場合）

– GLP-1作動薬

– 非ステロイド性MRA（eGFR ≥25の場合）

 

推奨11.5d:

アルブミン尿を伴うCKD患者は心血管イベントとCKD進行のリスクが高いため、臨床試験で有効性が示された非ステロイド性MRAの使用を推奨します（eGFR ≥25の場合）。

ただし、カリウム値の定期的なモニタリングが必要です。

 

推奨11.6:

尿中アルブミン≥300 mg/gのCKD患者では、CKDの進行抑制のために尿中アルブミンを30%以上減少させることを目標とします。

 

推奨11.7:

透析導入前のステージG3以上のCKD患者では、体重1kgあたり0.8gの蛋白摂取を目標とします。

透析患者では、蛋白エネルギー消耗が重要な問題となることがあるため、1.0-1.2 g/kg/日の蛋白摂取を考慮します。

 

推奨11.8:

以下の場合は腎臓専門医への紹介が推奨されます：

– 尿中アルブミンの持続的な増加

– eGFRの持続的な低下

– eGFRが30 mL/min/1.73 m2未満

 

推奨11.9:

以下の場合は速やかに腎臓専門医へ紹介します：

– 腎疾患の原因が不明確な場合

– 管理が困難な問題がある場合

– 腎機能が急速に悪化している場合

【糖尿病性腎臓病の診断】

診断の基本原則：

糖尿病性腎臓病は、他の原発性腎疾患を示唆する所見がない状態で、以下のいずれかまたは両方が認められる場合に臨床診断されます：

– アルブミン尿の存在

– eGFRの低下

 

典型的な臨床像：

– 長期罹患の糖尿病歴

– 網膜症の存在

– 血尿を伴わないアルブミン尿

– eGFRの緩徐な進行性低下

 

重要な注意点：

1. 2型糖尿病では：

   – 診断時にすでに腎症所見が存在することがある

   – 網膜症がなくても腎症が存在することがある

 

2. 最近の傾向として：

   – 1型・2型糖尿病ともに、アルブミン尿を伴わないeGFR低下が増加

   – 米国での糖尿病有病率増加に伴い、この傾向は強まっている

 

腎臓専門医への紹介を検討すべき所見：

1. 活動性のある尿沈渣

   – 赤血球や白血球

   – 細胞性円柱

 

2. 以下の症状・所見：

   – 急速に増加するアルブミン尿や総蛋白尿

   – ネフローゼ症候群

   – 急速なeGFR低下

   – 1型糖尿病で網膜症がない場合

 

これらの所見がある場合、腎生検を含む精査が必要となる可能性があります。

 

特記事項：

– 1型糖尿病：網膜症なしで腎症を発症することは稀

– 2型糖尿病：腎生検で確認された研究によると、網膜症の存在は糖尿病性腎症の診断に対して中等度の感度・特異度しかありません

 

【慢性腎臓病（CKD）のステージ分類】

基本的なステージ分類：

1. 早期ステージ（eGFR ≥60）：

– G1ステージ：高アルブミン尿があり、eGFR正常

– G2ステージ：高アルブミン尿があり、eGFR軽度低下

 

2. 進行期ステージ：

– G3-G5ステージ：eGFRの程度により段階的に分類

 

重要な特徴：

すべてのeGFRレベルにおいて、アルブミン尿の程度は以下のリスクと関連します：

– 心血管疾患（CVD）

– CKDの進行

– 死亡率

 

分類システムの発展：

1. 現行の基本分類：

– eGFRによるステージ分類

– アルブミン尿レベルによるサブ分類

 

2. KDIGOによる包括的分類：

– すべてのeGFRステージでアルブミン尿を考慮

– リスク評価はより正確だが複雑

– 直接的な治療方針決定には結びつきにくい

 

臨床的重要性：

1. eGFRの定量的評価が必要な理由：

– 薬剤投与量の調整

– 使用制限の判断

 

2. アルブミン尿の程度が影響する選択：

– 降圧薬の種類

– 血糖降下薬の種類

 

治療方針決定に影響する追加要因：

1. eGFR低下の経過

– CKD進行リスク

– その他の健康上の悪影響

 

2. 腎障害の原因

– 糖尿病性

– 非糖尿病性の可能性

【急性腎障害（AKI）】

基本的な定義：

AKIは短期間での持続的な血清クレアチニン上昇（すなわちeGFRの急速な低下）により診断されます。

 

リスク因子：

1. 基本的リスク：

– 糖尿病患者は非糖尿病患者よりもAKIのリスクが高い

– 既存のCKDの存在

 

2. 薬剤関連リスク：

– 腎障害を引き起こす薬剤（例：非ステロイド性抗炎症薬）

– 特定の造影剤（ヨード造影剤など）

– 腎血流や腎内血行動態に影響する薬剤

 

特に注意が必要な薬剤：

1. 降圧薬による影響：

– 利尿薬

– ACE阻害薬

– ARB

これらは血管内容量、腎血流量、糸球体濾過に影響を与える可能性があります。

 

2. SGLT2阻害薬に関する重要な知見：

– 以前は容量減少によるAKIの懸念があった

– 特に利尿薬との併用時に懸念された

– しかし、進行した腎疾患や心血管リスクの高い患者での臨床試験では、この懸念は証明されなかった

 

3. 非ステロイド性MRA：

– 腎疾患の進行抑制に使用しても、AKIのリスクは増加しない

 

重要な臨床的注意点：

1. AKIの早期発見と治療が重要：

– CKDの進行リスク増加

– その他の健康上の悪影響と関連

 

2. RAS阻害薬による血清クレアチニン上昇（ベースラインから30%まで）とAKIの区別：

– ACCORD BP試験の解析により、強力な降圧治療による30%までのクレアチニン上昇は：

  – 死亡率増加につながらない

  – 腎疾患の進行につながらない

  – AKIマーカーの有意な上昇を伴わない

 

結論：

容量減少がない状態での血清クレアチニンの軽度上昇（<30%）だけを理由に、ACE阻害薬やARBを中止すべきではありません。

【サーベイランス（経過観察）】

基本的なモニタリング：

年1回のアルブミン尿とeGFRの評価が必要です。

目的は：

– CKDの適時診断

– CKDの進行モニタリング

– 急性腎障害を含む重複腎疾患の検出

– CKD合併症のリスク評価

– 適切な薬剤投与量の決定

– 腎臓専門医紹介の必要性判断

 

既存の腎疾患患者での注意点：

アルブミン尿とeGFRの変化は以下が原因となり得ます：

– CKDの進行

– 新たな腎疾患の重複

– 急性腎障害（AKI）

– 薬剤の影響

 

電解質管理：

1. カリウムのモニタリングが必要な場合：

– 利尿薬使用患者（低カリウム血症のリスク）

– eGFR <60でACE阻害薬、ARB、MRA使用患者

 

2. eGFR <60の患者での追加的注意点：

– 薬剤投与量の確認

– 腎毒性物質（NSAIDs、造影剤など）の最小化

– CKD合併症の評価

 

アルブミン尿の定量的評価で特に重要なタイミング：

– アルブミン尿診断後

– ACE阻害薬/ARB最大耐用量開始時

– 血圧目標達成時

 

重要な臨床的意義：

1. 早期変化の検出：

– eGFR低下前にアルブミン尿増加で検出可能

– 心血管リスクにも影響

 

2. 治療効果の指標：

– ベースラインから30%以上の減少が2年以上持続

– FDAも腎保護効果の代替指標として認定

 

3. 治療方針への影響：

– 継続的な観察で治療反応と疾患進行を評価

– 2型糖尿病では、アルブミン尿を300 mg/g未満または30%以上減少させることで腎心血

管予後が改善

 

注意点：

– RAS阻害薬の半量投与では心腎効果が減弱

– 1型糖尿病では自然寛解もあり、予後との関連は一定でない

 

合併症スクリーニング：

eGFR <60では：

– CKD合併症のスクリーニングが必要

– B型肝炎ワクチン早期接種を検討（特にESKDリスク高い場合）

【予防】

CKDの一次予防として確立されているのは以下の2点のみです：

1. 血糖コントロール（HbA1c目標値7%）
2. 血圧管理（目標値<130/80 mmHg）

 

重要な注意点：

高血圧やアルブミン尿がない場合、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害薬やその他の介入による糖尿病性腎症の予防効果は証明されていません。

 

したがって：

米国糖尿病学会は、糖尿病性腎症の予防のみを目的としたこれらの薬剤の定期的使用を推奨していません。

 

【治療介入】

＜栄養管理＞

非透析CKD患者の蛋白摂取：

– 推奨量：体重1kgあたり約0.8g/日

– この摂取量では、GFR低下が緩徐で、長期的な効果がより大きい

 

過剰な蛋白摂取を避けるべき理由：

（以下の場合、有害となる可能性）

– 1日カロリーの20%以上が蛋白質

– 体重1kgあたり1.3g/日以上

これらは以下のリスクと関連：

– アルブミン尿の増加

– 腎機能低下の加速

– 心血管死亡率の上昇

 

注意点：

– 推奨量（0.8g/kg/日）以下への制限は推奨されない

– 理由：血糖値、心血管リスク、GFR低下速度に影響しない

 

電解質管理：

1. ナトリウム制限：

– 目標：<2,300 mg/日

– 効果：血圧管理と心血管リスク低減

 

2. カリウム摂取：

– 個別化が必要

– 特にeGFR低下例で重要（電解質排泄障害のため）

 

透析患者の特殊性：

– より高い蛋白摂取を考慮

– 理由：栄養失調が主要な問題となることがある

 

以下を考慮して栄養指導を調整（個別化の重要性）：

– 併存疾患

– 使用薬剤

– 血圧

– 検査データ

 

【血糖コントロール目標】

厳格な血糖コントロールの効果：

大規模無作為化試験により、正常血糖に近い厳格なコントロールは以下の効果が示されています：

– アルブミン尿の発症・進行遅延

– eGFR低下の抑制

これは1型糖尿病、2型糖尿病の両方で確認されています。

 

使用薬剤による違い：

1. 1型糖尿病（DCCT/EDIC研究）：

– インスリン単独使用

 

2. 2型糖尿病：

– 様々な薬剤を使用

– 血糖低下そのものがCKDの予防と進行抑制に重要

 

重要な臨床的注意点：

1. CKDの存在による影響：

– 厳格な血糖コントロールのリスクと利益が変化

– 特定の血糖降下薬の使用にも影響

 

2. CKD患者での厳格な血糖コントロールの注意点：

– 低血糖のリスク増加

– 死亡率上昇のリスク

 

3. 効果発現までの時間：

– 2型糖尿病：少なくとも2年

– 1型糖尿病：10年以上

この「タイムラグ」は、eGFRの改善として現れるまでの期間を示します。

 

個別化の必要性：

以下の患者では、より緩やかな血糖コントロールを考慮：

– 進行したCKD

– 重要な併存疾患がある場合

– 低血糖リスクの高い患者

 

特別な注意点：

進行したCKDステージでは、HbA1cの信頼性が低下することに注意が必要です。

 

【血圧管理とACE阻害薬・ARBの使用】

基本的な治療方針：

ACE阻害薬とARBは以下の患者の中心的な治療薬として位置づけられています：

– アルブミン尿を伴うCKD患者

– 糖尿病患者の高血圧治療（腎症の有無を問わず）

 

重要な知見：

SGLT2阻害薬や非ステロイド性MRAの効果を評価したすべての臨床試験で、被験者はACE阻害薬またはARBで治療されており、一部の試験では最大耐用量まで使用されていました。

 

高血圧の影響：

– CKDの発症・進行の強力なリスク因子

– 降圧療法の効果：

1. アルブミン尿のリスク低減
2. 確立したCKD患者（eGFR <60かつUACR ≥300）では、ACE阻害薬/ARBにより

ESKDへの進行リスクが低下

3. 心血管イベントのリスク低減

 

血圧管理目標：

基本目標：<130/80 mmHg

目的：

– 心血管死亡率の低減

– CKD進行の抑制

 

個別化の必要性：

より低い血圧目標の検討が必要な場合：

1. CKD進行リスクの高い患者

   – 特にアルブミン尿を伴う場合

2. 心血管疾患リスクの高い患者
3. 重度のアルブミン尿（≥300 mg/g）を有する患者

 

ただし、個々の患者での予想される利益とリスクのバランスを慎重に評価する必要があります。

 

ACE阻害薬とARBの使用に関する詳細指針

第一選択薬としての位置づけ：

以下の条件を満たす患者では、ACE阻害薬またはARBが第一選択：

– 糖尿病

– 高血圧

– eGFR <60

– UACR ≥300

理由：CKD進行予防の効果が証明されている

 

効果と使用法の重要ポイント：

1. 軽度～中等度のアルブミン尿（30-299 mg/g）での効果：

– 重度アルブミン尿への進行抑制

– CKD進行の遅延

– 心血管イベントの減少

ただし、ESKDへの進行抑制効果は示されていない

 

2. 高血圧を伴わない中等度アルブミン尿での使用：

– 一般的に処方されるが

– この状況での腎アウトカム改善を示す試験結果はない

– 正常血圧の1型・2型糖尿病患者では腎保護効果が証明されていない

 

投与量に関する重要な注意点：

1. 最大耐用量の使用：

– クレアチニン上昇を懸念して最大量まで増量されないことが多い

– しかし、これは最適な治療とは言えない

– 臨床試験での有効性は最大耐用量で示されている

 

2. 新たなエビデンス：

– eGFR <30の患者でも生命予後改善とCKD進行抑制効果あり

– クレアチニン30%上昇は、高カリウム血症がなければ継続可能

 

腎疾患がない場合の使用：

1. 血圧管理には有効だが、以下の薬剤と比較して優位性なし：

– チアジド系利尿薬

– ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬

 

2. 特殊な知見：

– 正常アルブミン尿の2型糖尿病では、ARBがアルブミン尿発症を抑制したが心血管イベントが増加

– 1型糖尿病の初期では糖尿病性糸球体症の予防効果なし

 

併用に関する警告：

ACE阻害薬とARBの併用は：

– 心血管・腎臓への追加的効果なし

– 有害事象（高カリウム血症、AKI）のリスク増加

したがって、併用は避けるべき

【血糖降下薬の腎臓への直接作用】

基本的な概念：

一部の血糖降下薬は、血糖降下作用とは独立した腎臓への直接作用を持っています。

 

SGLT2阻害薬の直接作用：

1. 主要な作用：

– 尿細管でのグルコース再吸収抑制

– 体重減少

– 全身血圧低下

– 糸球体内圧低下

– アルブミン尿減少

– GFR低下の抑制

 

2. 新たに判明した作用機序：

– 腎臓での酸化ストレスを50%以上低減

– アンジオテンシノーゲンの上昇を抑制

– NLRP3インフラマソーム活性を低下

 

GLP-1受容体作動薬：

– 腎臓への直接作用あり

– プラセボと比較して腎アウトカムの改善が報告

– ただし、腎保護効果の詳細なメカニズムはまだ完全には解明されていない

 

【CKD患者での血糖降下薬の選択】

2型糖尿病でCKDを合併している患者での特別な考慮事項：

 

1. 薬剤選択の制限要因：

– eGFR低下による使用可能薬剤の制限

– 以下のリスク軽減の必要性：

  * CKDの進行

  * 心血管疾患

  * 低血糖

 

2. 投与量調整：

– eGFR <60での用量調整が必要

 

治療アルゴリズム：

米国糖尿病学会とKDIGOの合意に基づく推奨アルゴリズムに従って薬剤を選択します（図11.2参照）。

この部分は、最新の知見に基づく血糖降下薬の腎保護作用と、CKD患者での適切な薬剤選択の重要性を示しています。

特にSGLT2阻害薬の多面的な作用機序についての理解が深まっていることが強調されています。

 

CKDにおけるメトホルミンの使用に関する改訂ガイドライン（2016年FDA）

主要な改訂点：

– 血清クレアチニンからeGFRを基準とする評価に変更

– メトホルミン使用可能な腎疾患患者の範囲を拡大

 

具体的な指針：

1. 禁忌：eGFR <30
2. メトホルミン服用中のeGFRモニタリングが必要
3. eGFR <45での継続判断：リスク・ベネフィットの再評価
4. eGFR <45での新規開始は不可
5. eGFR 30-60の患者：ヨード造影剤使用時は一時的に中止

 

新規薬剤の確立された心腎保護効果：

– SGLT2阻害薬：心血管保護と腎保護

– GLP-1受容体作動薬：心血管保護、腎保護の可能性

 

薬剤選択の基準：

– 個々の患者のリスク（心血管・腎臓・血糖コントロール）

– 利便性

– 費用

 

具体的な推奨：

1. SGLT2阻害薬：

– 対象：eGFR ≥20の2型糖尿病

– 効果：血糖管理とは独立したCKD進行抑制と心不全リスク低減

 

2. GLP-1受容体作動薬：

– 主に心血管リスク低減が必要な場合に推奨

– 効果：心血管イベント・低血糖リスクの低減、CKD進行抑制の可能性

 

主要な大規模臨床試験の結果：

– EMPA-REG OUTCOME

– CANVAS

– LEADER

– SUSTAIN-6

 

プラセボと比較した効果：

1. エンパグリフロジン：

– 腎症発症・悪化を39%減少

– 血清クレアチニン倍増リスクを44%減少

 

2. カナグリフロジン：

– アルブミン尿進行を27%減少

– eGFR低下・ESKD・腎死亡を40%減少

 

3. リラグルチド：

– 新規・悪化腎症を22%減少

 

4. セマグルチド：

– 新規・悪化腎症を36%減少

 

注意点：

これらの試験は主にCKD患者を対象としておらず、腎臓への効果は二次的評価項目でした。

 

＜SGLT2阻害薬のCKDに関する3つの大規模臨床試験＞

1）CREDENCE試験：

対象：

– 4,401人の2型糖尿病成人

– UACR ≥300–5,000 mg/g

– eGFR 30–90（平均56、平均アルブミン尿 >900 mg/日）

 

主要評価項目：

– ESKD

– 血清クレアチニン倍増

– 腎死または心血管死

 

結果：

– 有効性が早期に確認され試験中止

– ESKD発症リスクを32%低減

– 主要評価項目を30%低減（含：30日以上の透析、腎移植、eGFR <15の30日以上の持続）

– 99%以上がACE阻害薬またはARB併用

 

心血管アウトカム：

– 心血管死/心不全入院を31%低減

– 心血管死/非致死的心筋梗塞/非致死的脳卒中を20%低減

 

2）DAPA-CKD試験：

対象の特徴：

– CREDENCEと類似

– 特徴：67.5%が2型糖尿病性CKD、残りは非糖尿病性CKD

– 4,304人が参加

– ベースライン平均eGFR 43.1±12.4（範囲：25-75）

– 中央値UACR 949 mg/g（範囲：200-5,000）

 

主要評価項目：

複合エンドポイントの最初の発生までの時間

– eGFR ≥50%の持続的低下

– ESKD到達

– 心血管死

– 腎死

 

結果：

1. 主要評価項目：

– ハザード比0.61（39%リスク低減）

– P < 0.001で有意

 

2. 腎複合アウトカム：

– ハザード比0.56（44%リスク低減）

– P < 0.001で有意

 

3. 心血管アウトカム：

– 心血管死/心不全入院のハザード比0.71

– P = 0.009で有意

 

4. 全死亡：

– ダパグリフロジン群で有意に減少

– P < 0.004

 

これらの試験は、進行したCKDを持つ患者におけるSGLT2阻害薬の腎保護効果と心血管保護効果を明確に示しています。

3）EMPA-KIDNEY試験

対象：

– 腎疾患患者

– eGFR 20-45または

– eGFR 45-90でUACR ≥200 mg/g

– 6,609人の参加者（約半数が糖尿病患者）

 

主要な結果：

エンパグリフロジン投与群で：

– 腎疾患進行リスク低下

– 心血管死亡リスク低下

– ハザード比0.72（28%リスク低減、P < 0.001）

 

SGLT2阻害薬の確認された心血管アウトカム：

– 心不全入院リスクの低減

– 一部で心血管リスクの低減も確認

– GLP-1受容体作動薬も明確な心血管保護効果を示している

 

特に重要な知見

1. SGLT2阻害薬の特徴的な効果：

– eGFR <45では血糖降下効果は減弱

– しかしeGFR 20まで心腎保護効果は維持

– 血糖値に有意な変化がなくても効果あり

 

2. 試験参加者の特徴：

– 多くがベースラインで動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）を有していた

– CANVAS試験のCKD患者の約28%はASCVDがない患者

 

総合的なエビデンス

CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY試験と二次解析の結果から：

– eGFR 20以上の患者で

– 血糖降下効果とは独立して

– 心血管イベントと腎イベントが減少

【急性腎障害】

急性腎障害（AKI）は、血清クレアチニンが短期間に持続的に上昇することで診断され、eGFRの急激な低下としても反映される。

糖尿病の人は、糖尿病のない人に比べてAKIのリスクが高い。

AKIのその他の危険因子としては、既存のCKD、腎障害を引き起こす薬剤（非ステロイド性抗炎症薬など）の使用、特定の静脈内染料（ヨウ素化放射線造影剤など）、腎血流および腎内血行動態を変化させる薬剤の使用が挙げられる。

特に、多くの降圧薬（利尿薬、ACE阻害薬、ARBなど）は、血管内容量、腎血流量、糸球体濾過量を減少させる。

 

SGLT2阻害薬は、特に利尿薬や糸球体濾過を減少させる他の薬と併用した場合、体液量の減少によりAKIを促進する可能性が懸念された。

しかし、進行した腎臓病や腎機能が正常でCVDリスクが高い患者を対象としたランダム化比較試験では、このような結果は得られていない。

また、非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）は、腎臓病の進行を遅らせるために使用してもAKIのリスクを増加させないことも注目に値する。

AKIはCKDの進行やその他の健康有害転帰のリスクを高めるため、AKIの早期発見と治療は重要である。

 

RAS阻害薬（ACE阻害薬やARBなど）による血清クレアチニンの上昇（ベースラインから最大30％）をAKIと混同してはならない。

ACCORD BP試験の解析によると、血清クレアチニンを30％上昇させながら血圧を集中的に下げる群に無作為に割り付けられた参加者では、死亡率や腎臓病の進行は認められなかった。

さらに、AKIのマーカーを測定したところ、クレアチニンの増加に伴うマーカーの有意な増加は認められなかった。

したがって、ACE阻害薬とARBは、体液量の減少がないにもかかわらず、血清クレアチニンが増加（30％未満）しても中止すべきではない。

 

【サーベイランス】

CKDの適時診断を可能にし、CKDの進行を監視し、AKIを含む重畳する腎疾患を検出し、CKD合併症のリスクを評価し、薬剤を適切に投与し、腎臓内科への紹介が必要かどうかを判断するために、「アルブミン尿とeGFR」の両方を毎年モニターすべきである。

すでに腎臓病がある患者の場合、アルブミン尿とeGFRは、CKDの進行、腎臓病に重畳する別の原因の発症、AKI、または上述のような薬剤の他の影響によって変化する可能性がある。

利尿薬は心血管リスクと死亡率に関連する「低カリウム血症」を引き起こす可能性がある為、利尿薬による治療を受けている患者では、「血清カリウム」もモニターすべきである。

 

ACE阻害薬、ARB、MRAの投与を受けているeGFR＜60mL/min/1.73m^２の患者は、定期的に「血清カリウム」を測定すべきである。

さらに、eGFRがこの低値の範囲にある人は、投薬量を確認し、腎毒素（例えば、非ステロイド性抗炎症薬やヨード造影剤）への曝露を最小限にし、潜在的なCKD合併症の評価を受けるべきである（表11.1 ）。

 

尿中アルブミン排泄量を毎年定量的に評価する必要性は明らかである。

特に、アルブミン尿と診断され、ACE阻害薬またはARBを最大耐用量まで投与し、血圧の目標値を達成した後に、このことが当てはまる。

腎機能の早期変化は、eGFRの変化よりも先にアルブミン尿の増加によって検出される可能性があり、このことも心血管リスクに大きく影響する。

 

さらに、FDA（米国食品医薬品局）の心臓病・腎臓病部門では、ベースラインからの最初の減少率が30％以上であり、その後少なくとも2年間維持されることが、腎臓の有益性の有効な代用指標とみなしている。

継続的なサーベイランスにより、治療に対する反応と病期進行の両方を評価することができ、ACE阻害薬やARB治療への参加の評価にも役立つであろう。

さらに、2型糖尿病患者を対象としたACE阻害薬またはARB治療の臨床試験では、アルブミン尿を300mg/g未満、またはベースラインから30％以上減少させることが腎および心血管アウトカムの改善と関連しており、UACRを最大に減少させるように薬剤を漸増すべきであるとする意見もある。

post-hoc解析から得られたデータは、半量のRAS阻害薬では心腎系の転帰に対する有益性が少ないことを示している。

1型糖尿病では、アルブミン尿の寛解が自然に起こることがあり、アルブミン尿の変化と臨床転帰との関連を評価したコホート研究では一貫性のない結果が報告されている。

 

CKD合併症の有病率はeGFRと相関する。

eGFR＜60mL/min/1.73m^２の場合は、CKDの合併症スクリーニングが適応となる（表11.1 ）。

ESKDに進行する可能性のある患者には、B型肝炎ウイルスに対する早期のワクチン接種が適応となる（予防接種に関する詳細については、セクション4「総合的な医学的評価と併存疾患の評価」を参照）。

【予防】

糖尿病患者におけるCKDの一次予防として唯一証明されているのは、血糖値（目標HbA1c 7％）と血圧コントロール（血圧130/80mmHg未満）である。

RAS阻害薬やその他の介入薬が、高血圧やアルブミン尿がない場合に糖尿病性腎臓病の発症を予防するという証拠はない。

したがって、米国糖尿病学会は、糖尿病性腎臓病の発症予防のみを目的として、これらの薬剤を日常的に使用することを推奨していない。

 

【介入】

＜栄養＞

非透析依存性CKDの場合、食事からのタンパク質摂取量は1日当たり約0.8g/kgであるべきである。

食事性蛋白質摂取量が多い場合と比べて、このレベルではGFRの低下が緩徐であり、経時的により大きな効果が認められた。

食事性蛋白質摂取量が多い場合（1日カロリーの20％以上が蛋白質、または1.3g/kg/日以上）は、アルブミン尿の増加、腎機能の急速低下、およびCVD死亡率と関連している為、避けるべきである。

食事性蛋白質を推奨1日摂取量の0.8g/kg/日以下に減らしても、血糖値、心血管リスク指標、GFR低下の経過に変化はない為、推奨されない。

 

食事性ナトリウムの制限（2,300mg/日未満迄）は、血圧のコントロールと心血管リスクの低減に有用であろうし、血清カリウムのコントロールには、食事性カリウムの個別化が必要であろう。

これらの介入は、ナトリウムおよびカリウムの尿中排泄が低下している可能性のあるeGFR低下患者にとって最も重要である。

透析を受けている人の中には、栄養不良が大きな問題となっている人もいる為、透析を受けている人については、食事性タンパク質の摂取量を増やすことを考慮すべきである。

食事からのナトリウムとカリウムの摂取に関する推奨は、併存疾患、薬の使用、血圧、検査データに基づいて個別に行うべきである。

 

＜血糖目標＞

正常血糖に近い状態を目標に血糖を集中的に下げることは、大規模ランダム化試験において、1型糖尿病および2型糖尿病の患者に対してアルブミン尿の発症と進行を遅延させ、eGFRを低下させることが示されている。

1型糖尿病のDCCT/EDIC試験ではインスリン単独で血糖降下が行われ、2型糖尿病の臨床試験では様々な薬剤が使用され、血糖降下そのものがCKDの進行と予防に役立つという結論が支持された。

血糖低下療法がCKDに及ぼす効果は、HbA1cの目標値を定めるのに役立っている。

CKDの存在は、血糖値を集中的に低下させることのリスクとベネフィットに影響し、特定の血糖降下薬が多数ある。

血糖値を集中的に管理することによる有害作用（低血糖と死亡率）は、ベースライン時に腎臓病がある患者で増加していた。

さらに、厳格な血糖コントロールの効果がeGFRの改善として現れるまでに、2型糖尿病では少なくとも2年、1型糖尿病では10年以上のタイムラグがある。

したがって、CKDを有し、合併症が多い患者の中には、低血糖のリスクを減らす為に、目標のHbA1cを高めに設定する場合がある。

また、HbA1c値はCKDの病期が進行すると信頼性が低下する。

 

＜血圧とACE阻害薬およびARBの使用＞

ACE阻害薬とARBは、アルブミン尿を伴うCKD患者や糖尿病患者（糖尿病性腎臓病の有無に関わらず）の高血圧治療において、依然として管理の主軸となっている。

実際、SGLT2阻害薬または非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の効果を評価した試験は、全てACE阻害薬またはARBで治療を受けている患者を対象としており、最大耐用量まで投与した試験もある。

高血圧は、CKDの発症と進行の強力な危険因子である。

 

降圧療法はアルブミン尿のリスクを低下させ、CKDが確立している1型または2型糖尿病患者（eGFR＜60mL/min/1.73m²、UACR≧300mg/g）では、ACE阻害薬またはARBによる治療はESKDへの進行リスクを低下させる。

さらに、降圧療法は心血管イベントのリスクを減少させる。

全ての糖尿病患者において、CVD死亡率を低下させ、CKDの進行を遅らせるためには、血圧値を130/80mmHg未満にすることが推奨される。

より低い血圧目標（例えば、130/80mmHg未満）は、個々の予想されるベネフィットとリスクに基づいて考慮されるべきである。

CKD患者はCKDの進行（特にアルブミン尿のある人）とCVDのリスクが高い。

そのため、特にアルブミン尿が高度に高い（UACR≧300mg/g）患者には、より低い血圧目標が適している場合もある。

 

ACE阻害薬またはARBは、糖尿病、高血圧、eGFR＜60mL/min/1.73m^２、UACR≧300mg/gの患者において、CKDの進行予防に有効であることが証明されているため、血圧治療の第一選択薬として推奨されている。

ACE阻害薬とARBは同様のベネフィットとリスクがあると考えられている。

より低レベルのアルブミン尿（UACR 30～299mg/g）の場合、ACE阻害薬またはARBを最大耐量で投与した試験では、より高度なアルブミン尿（UACR≧ 300mg/g）への進行が抑制され、CKDの進行が抑制され、心血管イベントが減少したが、ESKDへの進行は抑制されなかった。

 

ACE阻害薬またはARBは、高血圧を伴わない中等度のアルブミン尿増加（UACR 30〜299mg/g）に対して処方されることが多いが、このような状況で腎転帰を改善するかどうかを検討するアウトカム試験は行われていない。

さらに、2つの長期二重盲検試験では、アルブミン尿（UACR 30〜299mg/g）の有無に関わらず、正常血圧の1型および2型糖尿病患者において、ACE阻害薬またはARBのいずれにも腎保護効果はないことが示された。

 

ACE阻害薬とARBは、血清クレアチニンが上昇する懸念があるため、一般的に最大耐容量では投与されないことに注意すべきである。

前述したように、このような理由でこれらの治療法を最大量まで投与しないことは、最適な治療法ではないと考えられる。

ACE阻害薬とARBが腎臓病の進行を遅らせる効果があることを証明したすべての臨床試験では、最大耐容量が使用されている。

さらに、現在では、eGFR＜30mL/min/1.73m²の糖尿病患者において、死亡率とCKDの進行抑制の両方に対して有益性を示す研究がある。

さらに、高カリウム血症を伴わない血清クレアチニンの上昇が30％に達した場合には、RAS阻害薬による治療は継続すべきである。

 

腎臓病がない場合、ACE阻害薬やARBは血圧管理に有用であるが、サイアザイド様利尿薬やジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬などの他の降圧薬に比べて優れていることは証明されていない。

尿中アルブミン排泄量が正常な2型糖尿病患者を対象とした試験では、ARBはアルブミン尿の発症を抑制または軽減したが、心血管イベントの発生率は増加した。

アルブミン尿も高血圧も認められない1型糖尿病患者を対象とした試験では、ACE阻害薬やARBは腎生検で評価される糖尿病性糸球体症の発症を予防しなかった。

このことは2型糖尿病患者を対象とした同様の試験でも支持された。

2つの臨床試験でACE阻害薬とARBの併用療法が検討されたが、CVDやCKDに対する有益性は認められず、併用療法では有害事象（高カリウム血症および/またはAKI）の発生率が高かった。

したがって、ACE阻害薬とARBの併用は避けるべきである。

 

【血糖降下薬の直接的腎作用】

血糖降下薬の中には、腎臓に直接、すなわち血糖を介さずに影響を及ぼすものもある。

例えば、SGLT2阻害薬は、腎尿細管でのグルコース再吸収、体重、全身血圧、糸球体内圧、アルブミン尿を減少させ、血糖とは無関係と思われる機序でGFRの低下を遅らせる。

さらに、最近のデータでは、SGLT2阻害薬は、腎臓の酸化ストレスを50％以上減少させ、アンジオテンシノーゲンの増加を抑制し、NLRP3インフラムソーム活性を低下させるという考え方が支持されている。

 

GLP-1受容体作動薬も腎臓に直接作用し、プラセボと比較して腎アウトカムを改善することが報告されているが、腎保護作用に関する決定的な結論はまだ得られていない。

血糖降下薬を選択する際には、腎への影響を考慮すべきである（セクション9「血糖治療に対する薬理学的アプローチ」を参照）。

 

【慢性腎臓病患者に対する血糖降下薬の選択】

2型糖尿病でCKDが確立している患者の場合、eGFRの低下により使用できる薬剤が制限されること、CKDの進行、CVD、低血糖のリスクを軽減することなどが、血糖降下薬の選択に関する特別な考慮事項である。

eGFR＜60mL/min/1.73m^２では、薬物投与の変更が必要な場合がある。

図11.2に、糖尿病とCKDの患者における薬物療法に関する米国糖尿病学会（ADA）とKDIGOのコンセンサスアルゴリズムを示す。

FDAは2016年にCKDにおけるメトホルミンの使用に関するガイダンスを改訂し、治療の指針として血清クレアチニンの代わりにeGFRを使用することを推奨し、メトホルミン治療を考慮すべき腎臓病患者を拡大した。

改訂されたFDAガイダンスでは、以下のように述べられている。

1）メトホルミンはeGFR＜30mL/分/1.73m^２の患者には禁忌である

2）メトホルミン服用中はeGFRをモニターすべきである

3) eGFR＜45mL/min/1.73m^２に低下した場合には、治療継続のベネフィットとリスクを再評価すべきである

4）eGFR＜45 mL/min/1.73 m^２の患者には、メトホルミンを開始すべきではない

5）eGFRが30～60mL/分/1.73m²の患者では、ヨード造影検査の実施時、またはその前に、メトホルミンの投与を一時中止すべきである

 

最近の多くの研究で、SGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬による心血管保護作用、SGLT2阻害薬および、恐らくGLP-1受容体作動薬による腎保護作用が示されている。

どの血糖降下薬を使用するかは、利便性やコストだけでなく、個人のリスク（血糖コントロールに加えて心血管や腎臓）の基準に基づいて選択すべきである。

SGLT2阻害薬は、CKDの進行を遅らせ、血糖管理とは無関係に心不全リスクを軽減する為、eGFR≧20mL/min/1.73m²の2型糖尿病患者に推奨される。

GLP-1受容体作動薬は、心血管イベントと低血糖のリスクを低下させ、CKDの進行を遅らせる可能性がある為、心血管リスクが主な問題であれば、心血管リスク軽減のために推奨される。

 

CVDのリスクが高い2型糖尿病患者やCVD既往患者を対象とした多くの大規模な心血管アウトカム試験では、腎臓への影響を二次アウトカムとして検討している。

これらの試験にはEMPA-REG OUTCOME試験、CANVAS試験、LEADER試験、SUSTAIN-6試験が含まれる。

特に、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、腎症の発症または悪化（UACR＞300mg/gの進行、血清クレアチニンの倍加、ESKD、ESKDによる死亡の複合）のリスクを39％減少させ、eGFR≦45mL/min/1.73m2を伴う血清クレアチニンの倍加のリスクを44％減少させた。

カナグリフロジンは、アルブミン尿の進行リスクを27％減少させ、eGFRの低下、ESKD、またはESKDによる死亡のリスクを40％減少させた。

リラグルチドは、腎症（マクロアルブミン尿の持続、血清クレアチニンの倍加、ESKD、ESKDによる死亡の複合）の新規または悪化のリスクを22％減少させた。

セマグルチドは、腎症（UACR＞300mg/g・Crの持続、血清クレアチニンの倍加、ESKDの複合）の新規または悪化のリスクを36％減少させた（各P＜0.01）。

これらの解析は、主にCKDのために選択されたのではない研究集団の評価と、副次的転帰としての腎臓への影響の検討によって制限された。

 

SGLT2阻害薬に関する3つの大規模臨床試験は、CKD患者および主要な腎アウトカムの評価に焦点を当てている。

カナグリフロジンのCREDENCE試験では、2型糖尿病、UACR≧300～5,000mg/g、eGFR30～90mL/分/1.73m²（平均eGFR56mL/分/1.73m²、平均アルブミン尿>900mg/日）の成人4,401例を対象とし、ESKD、血清クレアチニンの倍加、腎死または心血管死が主要複合エンドポイントであった。

本試験は、有効性が認められた為、早期に中止されたが、対照群に比べESKD発症リスクが32％減少した。

さらに、30日以上の透析、腎移植または中央検査室評価で30日以上持続するeGFR＜15mL/min/1.73m^２、ベースラインからの血清クレアチニンの倍加、腎死または心血管死などの主要エンドポイントの発症は30％減少した。

この有益性は、参加者の99％以上がACE阻害薬またはARBをバックグラウンドとして投与されていた場合であった。

さらに、この進行したCKD群では、心血管系の転帰においても明らかな有効性が認められ、心血管死または心不全による入院が31％減少し、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中が20％減少した。

 

2番目の試験はダパグリフロジンのDAPA-CKD試験である。

この試験はCREDENCE試験と同様のコホートで行われたが、参加者の67.5％が2型糖尿病とCKDを合併しており（残りの1/3は2型糖尿病を合併しないCKD）、エンドポイントが若干異なっていた。

主要エンドポイントは、腎疾患（eGFRの50％以上の持続的低下、ESKD、腎死）の進行または心血管死を含む複合アウトカムの構成要素のいずれかが最初に発生するまでの時間とした。

副次的アウトカムには、腎複合アウトカムの構成要素（eGFRの50％以上の持続的低下またはESKD、腎死）のいずれかが最初に発現するまでの時間、心血管複合アウトカムの構成要素（心血管死または心不全による入院）のいずれかが最初に発現するまでの時間、および全死亡までの時間が含まれた。

本試験には4,304例が参加し、ベースライン時の平均eGFRは43.1±12.4mL/min/1.73m^２（範囲25～75mL/min/1.73m^２）、UACR中央値は949mg/g（範囲200～5,000mg/g）であった。

主要エンドポイントにおいて、ダパグリフロジンによる有意なベネフィットが認められた［HR 0.61（95％CI 0.51-0.72）；P＜0.001］。

eGFRの50％以上の持続的低下、ESKD、または腎死の複合に対するハザード比は、［HR 0.56（95％CI 0.45-0.68）；P＜0.001］であった。

心血管死または心不全による入院の複合のハザード比は、［HR 0.71（95％CI 0.55-0.92）；P=0.009）］であった。

最後に、全死亡は、プラセボ群と比較してダパグリフロジン群で減少した（P < 0.004）。

 

3番目の試験はエンパグリフロジンのEMPA-KIDNEY試験である。

この試験では、20≦eGFR＜45mL/min/1.73m^２、または45≦eGFR＜90mL/min/1.73m²かつUACR≧200mg/gのCKD患者が登録された。

参加者6,609例の約半数が糖尿病であった。

エンパグリフロジン投与群では、腎疾患の進行または心血管死のリスクも低かった［HR 0.72（95％CI 0.64-0.82）、P＜0.001］。

 

心血管系の転帰に関しては、SGLT2阻害薬は心不全による入院リスクを減少させ、一部は心血管系リスクの減少も示している。

GLP-1受容体作動薬は心血管系への有用性を明確に示している(さらに詳細な議論についてはセクション10「心血管疾患とリスク管理」を参照されたい）。

SGLT2阻害薬の血糖低下作用はeGFR＜45mL/min/1.73m²では鈍化するが、eGFRが20mL/min/1.73 m²と低くても、血糖に有意な変化がなくても、腎臓および心血管への有益性は認められた。

 

CANVAS試験のCKD患者の約28％はASCVD（アテローム性動脈硬化性心血管疾患）と診断されていなかったが、これらの試験のCKD患者のほとんどはベースライン時に（ASCVD）と診断されていた。

CREDENCE試験、DAPA-CKD試験、EMPA-KIDNEY試験、およびSGLT2阻害薬を用いた心血管アウトカム試験の二次解析から得られたエビデンスに基づくと、eGFRが20mL/min/1.73 m²の患者では、SGLT2阻害薬の使用により心血管イベントおよび腎イベントが、血糖低下作用とは無関係に減少する。

 

2型糖尿病合併CKD患者におけるGLP-1 受容体作動薬の使用に関連した心血管リスクの低下は明らかであるが、腎アウトカムに対するベネフィットの可能性は、現在進行中のセマグルチド注射剤を用いたFLOW試験の結果によってもたらされるであろう。

上述したように、発表されているデータは限られたCKD患者を対象としており、そのほとんどがASCVDを併発している。

しかし、腎イベントは大規模な臨床試験で主要アウトカムおよび副次的アウトカムとして検討されている。

これらの薬剤の有害事象プロファイルも考慮しなければならない。

これらの薬剤の有害事象情報を含む薬剤固有の要因については、表9.2を参照されたい。

CKD患者における心血管転帰およびCKDに焦点を当てた臨床試験がさらに進行中であり、今後数年のうちに報告される予定である。

 

2型糖尿病合併CKD患者については、併存疾患とCKDの病期によって、特定の薬剤を選択することができる。

SGLT2阻害薬は、CKD進行のリスクが高い人（アルブミン尿、eGFR低下の既往）に推奨される（図9.3）。

2型糖尿病合併CKD患者に対しては、CKDの進行と心血管イベントを抑制するために、eGFR≧20mL/分/1.73 m²かつUACR≧200mg/gの患者におけるSGLT2阻害薬の使用が推奨される。

 

eGFRを上限とした理由は以下の通りである。

SGLT2阻害薬の臨床試験で糖尿病性腎疾患患者に対する有用性を示した主な試験はCREDENCE試験、DAPA-CKD試験、EMPA-KIDNEY試験である。

CREDENCE試験の登録基準は、eGFR＞30mL/min/1.73 m²、UACR＞300mg/gであった。

DAPA-CKD試験には、eGFR＞25mL/分/1.73 m²、UACR＞200mg/gの患者が登録された。

DAPA-CKD試験のサブグループ解析とEMPEROR試験の解析から、SGLT2阻害薬はeGFR＞20mL/min/1.73 m²において有効かつ安全であることが示唆された。

 

EMPEROR-Preserved試験には5,998例が登録され、EMPEROR-Reduced試験には3,730例が登録された。

eGFR>60mL/分/1.73 m²の心不全患者も登録されたが、eGFR>20mL/分/1.73 m²で有効性が認められた。

最近では、EMPA-KIDNEY試験において、eGFRが20mL/min/1.73 m²と低い患者でも有効性が示された。

したがって、新たな推奨はeGFRが20mL/min/1.73 m²と低い患者にもSGLT2阻害薬を使用することである。

さらに、DECLARE-TIMI 58試験では、尿中アルブミンが正常な患者における有効性が示唆された。

以上のことから、2型糖尿病と糖尿病性腎臓病を有する患者では、eGFRが20mL/min/1.73 m²以上の場合、CKDの進行と心血管イベントを抑制する為にSGLT2阻害薬の使用が推奨される。

なお、GLP-1受容体作動薬はeGFRが低い場合にも心血管保護のために使用できるが、用量調節が必要な場合がある。

 

 

＜慢性腎臓病におけるMRAの腎および心血管アウトカム＞

MRAは高カリウム血症のリスクがあるため、これまで糖尿病性腎臓病ではあまり研究されてこなかった。

しかし、存在するデータは、アルブミン尿減少に対する持続的な有益性を示唆している。

MRAにはステロイド系と非ステロイド系の2種類があり、一方を他方に外挿することはできない。

2020年末、フィネレノンの腎効果を検討した2つの試験のうち最初の試験であるFIDELIO-DKD試験の結果、進行した糖尿病性腎臓病の患者において、糖尿病性腎臓病の進行および心血管イベントの有意な減少が示された。

この試験の主要エンドポイントは、腎不全の発症、ベースラインから少なくとも4週間以上にわたるeGFRの40％以上の持続的低下、または腎死の複合エンドポイントの初発までの期間であった。

事前に規定された副次的アウトカムは、心血管死または非致死的心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院）の複合エンドポイントの初発までの期間であった。

その他の副次的アウトカムには、全死亡、全ての原因による入院までの期間、ベースラインから4ヵ月目までのUACRの変化、および以下の複合エンドポイントの初発までの期間が含まれた。

腎不全の発症、ベースラインから少なくとも4週間にわたるeGFRの57％以上の持続的低下、または腎死。

この二重盲検プラセボ対照試験は、2型糖尿病合併CKD患者5,734例を、非ステロイド性MRAであるフィネレノ投与群とプラセボ投与群に無作為に割り付けた。

対象者は、UACRが30～300mg/g未満、eGFRが25～60mL/min/1.73 m²未満、糖尿病性網膜症、またはUACRが300～5,000mg/gかつeGFRが25～75mL/min/1.73 m²未満であった。

カリウム値は4.8mmol/L以下でなければならなかった。

参加者の平均年齢は65.6歳で、30％が女性であった。

平均eGFRは44.3mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿は852mg/g（IQR 446〜1,634mg/g）であった。

主要エンドポイントは、プラセボ群と比較してフィネレノン群で減少し［HR 0.82 （95% CI 0.73-0.93）、P = 0.001］、主要副次評価項目である心血管アウトカムも減少した［HR 0.86 （95% CI 0.75-0.99）、P = 0.03］。

高カリウム血症による中止は、プラセボ群の0.9％に対しフィネレノン群では2.3％であったが、高カリウム血症に関連した死亡例はなかった。

注目すべきは、全群の4.5％がSGLT2阻害薬による治療を受けていたことである。

 

FIGARO-DKD試験では、UACRが30～300mg/g未満でeGFRが25～90mL/min/1.73 m²である2型糖尿病合併CKD患者を対象に、心血管イベント抑制におけるフィネレノンの安全性と有効性が評価された。

カリウム値は4.8mmol/L以下でなければならなかった。

この試験では、対象となる被験者をフィネレノン群（n=3,686）とプラセボ群（n=3,666）に無作為に割り付けた。

スクリーニング時のeGFRが25～60mL/min/1.73 m²の被験者には、ベースライン時の初回用量として10mgが1日1回投与され、スクリーニング時のeGFRが60mL/min/1.73 m²以上の被験者には、初回用量として20mgが1日1回投与された。

血清カリウム値が4.8mmol/L以下でeGFRが安定していれば、1ヵ月後に1日1回10mgから20mgへの増量が推奨された。

参加者の平均年齢は64.1歳（31％が女性）、追跡期間の中央値は3.4年であった。

HbA1cの中央値は7.7％、平均収縮期血圧は136mmHg、平均GFRは67.8mL/分/1.73 m²であった。

駆出率が低下した心不全患者、および血圧コントロール不良の高血圧患者は除外された。

主要複合アウトカムは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院であった。

フィネレノン群はプラセボ群に比して主要エンドポイントを13％減少させた［12.4％ vs. 14.2％；HR0.87（95％CI 0.76-0.98）；P=0.03］。

このベネフィットは、主に、心不全による入院の減少によってもたらされた［3.2％ vs 4.4％ ; HR 0.71（95％CI 0.56-0.90）］。

副次的アウトカムの中で最も注目すべきは、ESKDが36％減少したことである［0.9％ vs 1.3％ ; HR 0.64（95％CI 0.41-0.995）］。

高カリウム血症の発生率は、フィネレノン群で10.8％、プラセボ群で5.3％と高かったが、フィネレノンを投与された3,686例の内、高カリウム血症で試験を中止したのは1.2％にすぎなかった。

 

FIDELITY試験の事前に規定された有効性と安全性のプール解析では、FIGARO-DKD試験とFIDELIO-DKD試験の両試験（N=13,171）から得られた症例が組み入れられ、CKDの重症度の範囲にわたって評価できるようにした。

解析の結果、複合心血管系転帰（非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院）は、プラセボ群に対してフィネレノン群で14％減少した［12.7％ vs 14.4％；HR 0.86（95％CI 0.78-0.95）；P=0.0018］。

また、ベースラインから少なくとも4週間にわたるeGFRの57％以上の持続的低下、または腎死からなる複合腎転帰が、プラセボに対してフィネレノンで23％減少したことも示された［5.5％ vs 7.1％；HR 0.77（95％ CI 0.67-0.88）；P = 0.0002］。

FIDELITY試験のプール解析は、ベースラインのASCVD既往歴に関係なく（駆出率が低下した心不全患者を除外して）、CKDの範囲にわたってフィネレノンの心血管系および腎臓の良好な転帰を確認し、強化するものである。

 

＜腎臓専門医への紹介＞

医療従事者は、「糖尿病患者のUACR値が継続的に上昇している場合、および/またはeGFRが継続的に低下している」、 「腎臓病の病因が不明確」、「管理が困難（貧血、二次性副甲状腺機能亢進症、良好な血圧管理にも関わらずアルブミン尿の著しい増加、代謝性骨疾患、抵抗性高血圧、電解質異常）」、「ESKDに対する腎代替療法を検討する必要がある進行した腎臓病（eGFR＜30mL/分/1.73m^２）」の場合、腎臓専門医への紹介を考慮すべきである。

紹介の閾値は、医療従事者が糖尿病と腎臓病の患者に遭遇する頻度によって異なる。

ステージ4のCKD（eGFR＜30mL/min/1.73 m^２）が発症したときに腎臓専門医に相談することは、コストを削減し、ケアの質を改善し、透析を遅らせることがわかっている。

しかし、他の専門医や医療従事者は、糖尿病患者に対して、CKDの進行性、血圧と血糖の積極的治療による腎保護効果、腎代替療法の潜在的必要性についても教育すべきである。

 

【参考情報】

米国糖尿病学会が「ADA診療ガイドライン2024年版」を発表　

糖尿病の包括的ケアを実現するために最新アップデート

https://dm-rg.net/news/5485f6bd-1945-45ec-8247-31c37d0f168b