最も強力な予測因子：

1. ナトリウム利尿ペプチド上昇（OR 11.8）
2. 年齢≥65歳（OR 9.26）
3. 心拡大（OR 3.53）
4. 貧血（OR 3.27）

 

表3：HFpEFとの関連に関する多変量ロジスティック回帰分析

心房細動は多変量解析で有意でなかったが、HFpEFとの強い関連性とHFA-PEFFアルゴリズムにおけるその影響の過小評価を考慮し、最終モデルに強制投入した。

多変量ロジスティック回帰分析の結果、以下がHFpEFの存在と関連することが判明した（p≤0.03）：

• 年齢≥65歳
• 冠動脈疾患
• ナトリウム利尿ペプチド上昇
• 貧血
• 心拡大
• 左室高電位

これら6つの変数と心房細動に対し、β回帰係数に比例した重み付け点を割り当て、スコアリングシステムを作成した：BREATH2スコア

 

図1：HFpEFの確率推定のためのBREATH2スコア

BREATH2スコアの構成要素：

合計：0～9点

BREATH2スコアは、対照群からのHFpEFの強力な識別能を示した（AUC 0.84、p < 0.0001）。H2FPEFスコアと比較して優れた識別能を示した（vs. AUC 0.72、DeLong p < 0.0001）。

 

外部コホートにおけるBREATH2スコアの検証

外部検証コホートには105例（HFpEF患者35例、対照70例）を組み入れた。検証コホートのベースライン特性は導出コホートと類似していた。

BREATH2スコアは、本コホートにおいて対照群からのHFpEFの良好な識別能を示した（AUC 0.78、p < 0.0001）。検証コホートにおけるBREATH2スコアの診断性能は、H2FPEFスコアより優れていた（vs. AUC 0.66、DeLong p = 0.02）。

図2：H2FPEFスコアと比較したBREATH2スコアの診断精度

受信者動作特性曲線分析により、BREATH2スコアは導出コホート（A）および外部検証コホート（B）の両方において、非心原性呼吸困難（対照群）から駆出率が保たれた心不全を識別した。診断性能は両コホートにおいてH2FPEFスコアより優れていた。

モデルの較正（Calibration）

次に、モデル較正を評価するため、BREATH2スコアを全集団（n=727）に適用した。

HFpEFのモデルベース確率はBREATH2スコアの増加に伴い上昇し、各スコアにおける観察HFpEF有病率と高い一致を示した（図3）。

 

図3：BREATH2スコアの較正

BREATH2スコアは各対象者を5つの異なるリスクカテゴリーに分類し、HFpEFの確率は4～93%の範囲であった。

スコア	HFpEF確率	リスク分類	推奨対応
0-1点	4%	超低リスク	紹介不要
2-3点	19%	低リスク	経過観察
4-5点	50%	中等度リスク	紹介推奨
6-7点	77%	高リスク	紹介必須
8-9点	93%	超高リスク	緊急紹介

重要な知見：

• BREATH2スコア4～5点でHFpEFの尤度が有意に上昇した（50%）
• BREATH2スコア<4点の群はHFpEFの低リスクであった（確率4～19%）
• 各カテゴリーにおけるHFpEFのモデルベース確率は、実際の観察有病率と高い一致を示した

侵襲的に証明されたHFpEFコホートにおける検証

運動右心カテーテル検査を79例に施行し、うち51例が駆出率が保たれた心不全の侵襲的基準を満たし、28例は満たさなかった。本コホートの全体的な患者特性は導出コホートと類似していた。

定義により、HFpEF患者では、対照群と比較して安静時および運動時の肺動脈楔入圧と平均肺動脈圧が有意に高値であった。

BREATH2スコアは、この侵襲的コホートにおいて良好な診断性能を示した（AUC 0.75、p = 0.0001）。

→ ゴールドスタンダード（運動右心カテーテル検査）で診断確定した患者群でも診断能を維持

 

感度分析：BREATHスコア（簡易版）

胸部X線写真と心電図検査は一部のプライマリケアの現場で利用できない可能性がある。そこで、胸部X線写真および心電図変数を使用しない別のリスクスコアを開発した。

元のBREATH2スコアから以下を除外：

• 胸部X線写真での心拡大（1点）
• 心電図での左室高電位（1点）

より シンプルなBREATHスコアを作成した：

• B – elevated BRain natriuretic peptide
• E – Elder
• A – Atrial fibrillation
• T – coronary arTery disease
• H – low Hemoglobin

本スコアは0～7点の範囲である。

BREATHスコアの診断精度

コホート	AUC	p値
導出コホート	0.82	<0.0001
外部検証コホート	0.76	<0.0001
侵襲的診断コホート	0.70	0.002

 

考察

HFpEF診断の課題とBREATH2スコアの意義

明らかなうっ血を伴わずに呼吸困難を呈する患者における駆出率が保たれた心不全の診断は、特にプライマリケアの現場で困難である。運動試験の必要性に加え、HFpEFの診断は定義により主に心エコー検査によるEFの確認を必要とし、これはしばしば二次医療機関への紹介を要する。

本研究では、プライマリケアの現場で広く利用可能な7つの臨床変数を用いた駆出率が保たれた心不全スクリーニングのための新規スコアリングシステムを開発した：

1. 年齢≥65歳
2. 冠動脈疾患
3. 心房細動
4. ナトリウム利尿ペプチド上昇
5. 貧血
6. 心拡大
7. 心電図での左室高電位

開発したBREATH2スコアは、導出コホートにおいて対照群からHFpEFを識別した。

次に、外部検証コホートおよび運動右心カテーテル検査によりHFpEFの診断を確定した侵襲的診断コホートにおいて、識別能を検証した。

BREATH2スコアは、各患者をHFpEF確率4～93%の異なるリスクカテゴリーに分類した。これらの知見は、BREATH2スコアが心エコー検査の利用できないプライマリケアの現場において、二次医療機関への紹介判断を支援する効果的かつ使いやすいスクリーニングツールであることを示唆している。

 

HFpEFのためのプライマリケアスクリーニングツールの必要性

プライマリケア医は、地域社会において駆出率が保たれた心不全を有する患者またはそのリスクのある患者の同定に重要な役割を担う。

心不全患者数が世界的に増加しており、かつ患者の約70%がHFpEFを有することを考慮すると、プライマリケア医は多数のHFpEF潜在患者を診察する機会を有する可能性がある。

しかし、HFpEFの診断は特にプライマリケアの現場で困難である。

その理由として、労作性呼吸困難を呈する外来患者がしばしばうっ血の客観的徴候を欠き、結果として有意な診断不足に至ることが挙げられる。

H2FPEFスコアとHFA-PEFFアルゴリズムは、HFpEFの診断支援のために開発されている。

しかし、心エコー検査評価の要件により、プライマリケアの現場での幅広い適用が制限される可能性がある。

定義上駆出率保持の実証が必要であり、また運動試験も必要となることから、診断と精査のために二次医療機関への紹介がしばしば必要となる。

 

使いやすいプライマリケアスクリーニングツールは、地域社会における駆出率が保たれた心不全の効果的な紹介と早期診断を促進し得る。

 

BREATH2スコアの特徴と人種的・地域的配慮

本研究では、広く利用可能な変数を組み込んだ新規スコアリングシステム、BREATH2スコアを開発し検証した。構成要素は、年齢≥65歳、冠動脈疾患、心房細動、ナトリウム利尿ペプチド上昇、貧血、胸部X線写真での心拡大、心電図での左室高電位であり、これらはいずれも駆出率が保たれた心不全と関連する。

 

重要な考察：肥満について

駆出率が保たれた心不全の非常に強力な危険因子である肥満が、本スコアリングシステムに組み込まれなかった点に注意が必要である。これは、HFpEFの臨床的特徴と併存症における人種的・地域的差異を考慮して解釈すべきである。

集団	肥満頻度	平均BMI
日本人HFpEF患者	約6.5%	24.7 kg/m²
アメリカ人HFpEF患者	約80%	30.2 kg/m²

 

この事実は、肥満の存在（BMI >30 kg/m²）に重きを置くH2FPEFスコアの本研究における控えめな診断能力と関連している可能性がある。

最近の臨床試験データによれば、アジア人HFpEF患者の平均BMIは24.7 kg/m²、ヨーロッパ人は30.2 kg/m²であり、アジア人患者の大多数およびヨーロッパ人の約半数がH2FPEFスコアのBMI基準を満たさない可能性が示唆される。

本研究結果はH2FPEFスコアの有用性を否定するものではなく、むしろ異なる人種的・地域的集団に適した危険因子を考慮することの重要性を強調するものである。

BREATH2スコアは、日本のように駆出率が保たれた心不全の肥満表現型が少ない地域において適切であり、代替診断ツールとなり得ると考えられる。

 

HFA-PEFFアルゴリズムの使用と運動試験の重要性

本研究では、HFpEFの診断確定をHFA-PEFFアルゴリズム（ステップ2～3）に基づいて行った。

本アルゴリズムは、洞調律患者よりも心房細動患者においてより高いナトリウム利尿ペプチドレベルと左房容積を要求するため、駆出率が保たれた心不全と心房細動を有する一部の患者が見逃される可能性への懸念がある。

これにより、BREATH2スコアに対する心房細動の効果が過小評価された可能性がある。

一方、運動試験を組み込んだHFA-PEFFスコアを診断定義に使用したことは、本研究の強みである。これは、多くのHFpEF患者が運動試験なしには同定されない可能性があるためである。

実際、本研究のHFpEF患者の26%が運動試験により診断された。

 

臨床的意義

本研究では、プライマリケア医による駆出率が保たれた心不全スクリーニングを支援するためBREATH2スコアを開発した。本スコアは、プライマリケアの現場で広く利用可能なパラメータで構成されており、HFpEFのリスクのある患者の最前線に位置するプライマリケア医にとって容易に適用可能である。

図4：BREATH2スコアを用いたHFpEFスクリーニングを支援するアプローチ

BREATH2スコアを用いることで、プライマリケア医は二次医療機関または専門の呼吸困難クリニックへの紹介が必要な患者を判断できる。

紹介の判断基準：

スコア	HFpEF確率	推奨対応
6～9点	77～93%	HFpEFの診断確定と追加精査のための紹介を検討すべき
4～5点	50%	HFpEFの妥当な確率があるため、紹介が適切
0～3点	4～19%	HFpEFを有する可能性が低く、紹介は不要かもしれない

 

このアプローチにより、より効率的なHFpEF紹介が促進され、HFpEFの早期診断と治療につながる可能性がある。

元のBREATH2スコアから心拡大と左室高電位を除外した感度分析でも、HFpEF同定において同様の診断性能が示された。胸部X線写真と心電図は一部のプライマリケアの現場で利用できない可能性があり、このよりシンプルなスコアはそのような状況で適用可能である。

本研究の限界

本研究にはいくつかの限界がある：

1. 選択バイアスと紹介バイアス
   • 本研究は三次紹介センターで実施され、全患者が運動負荷試験のために紹介された
   • プライマリケアの現場で初診を受ける患者は、専門の呼吸困難クリニックに紹介される患者とは異なる可能性
2. 身体診察所見の評価
   • ほとんどの患者で明らかなうっ血を認めなかったため、身体診察所見を評価しなかった
3. 診断基準の限界
   • HFA-PEFFアルゴリズムの非常に高い特異度（93%）と陽性予測値（98%）を考慮すると、陽性検査を有する患者は高い信頼性でHFpEFを有すると考えられる
   • 一方、HFA-PEFF結果が陰性の参加者において、一部のHFpEF患者が見逃されている可能性は否定できない
4. 左室長軸ストレインの測定
   • 検証コホートでは左室長軸ストレインのデータが得られず、一部のHFpEF患者が見逃された可能性がある
5. 糖尿病の非包含
   • HFpEFの存在との有意な関連（p = 0.046）にもかかわらず、モデルの簡素化のため糖尿病を最終モデルに含めなかった
   • ただし、BREATH2スコアに糖尿病（1点）を追加してもHFpEF検出精度の有意な改善は認められないことを確認した（DeLong p > 0.05）
6. 運動右心カテーテル検査での検証
   • 少数サンプルながら、ゴールドスタンダード検査施行例における結果の検証は本研究の強みである
7. 駆出率が低下した心不全への適用
   • 本研究の主な焦点はHFpEFにあったため、駆出率が低下した心不全患者は除外した
   • BREATH2スコアは駆出率が低下した心不全に適用可能かもしれないが、さらなる調査が必要
8. 人種的限界
   • 本研究の全参加者は日本人であった
   • したがって、本研究結果が白人集団に適用可能かどうかは実証できなかった
   • 様々な地域および民族におけるBREATH2スコアの有用性を検討するため、さらなる研究が必要

 

結論

7つの臨床的・血液学的・放射線学的・心電図学的変数で構成されるBREATH2スコアは、非心原性呼吸困難から駆出率が保たれた心不全を強固に識別し、個々のリスクを層別化する。

この新規スコアリングシステムは、心エコー検査が利用できないプライマリケアの現場において、診断確定と精査のために患者を二次医療機関に紹介する際の効果的なスクリーニングツールとして有用である。

 

日本の医療現場への示唆

BREATH2スコアの3つの強み

1. 即日判定可能
   • 心エコー検査待ち時間なし
   • 血液検査、胸部X線、心電図のみ
2. 日本人集団に最適化
   • 肥満を重視しない設計
   • H2FPEFスコアより高い診断精度（AUC 0.84 vs 0.72）
3. 紹介の適正化
   • 明確な閾値（4点）
   • 低リスク患者の不要な紹介を削減

期待される臨床的インパクト

• 早期発見率向上：プライマリケアでのスクリーニング精度向上
• 医療資源の最適化：適切な患者への専門医紹介
• 予後改善：早期SGLT2阻害薬導入による心不全入院の予防

 

Take Home Message

BREATH2スコア：覚えるべき3つのポイント

1. 心エコーなしでHFpEFをスクリーニング

   → プライマリケアで即日使用可能

2. 7項目、最大9点でリスク層別化

   → 4点以上で専門医紹介を検討

3. 日本人に最適化された診断基準

   → H2FPEFより高精度（AUC 0.84）

感染症リスクの理論的根拠： 薬理学的に誘導された尿糖が尿路生殖器微生物の成長に好ましい環境を提供すると考えられている。In vitro研究では、尿サンプルへのグルコース添加が細菌成長を有意に促進することが示された。

 臨床エビデンス

2型糖尿病

SGLT2阻害薬は中等度から高度の血糖降下効果を有する。2型糖尿病における血糖コントロールという当初の使用目的に加えて、SGLT2阻害薬は現在の糖尿病ガイドラインにおいて心血管および腎リスク軽減の役割も持ち、その効果は血糖コントロールとは独立している。複数の大規模ランダム化比較試験（RCT）が、異なるSGLT2阻害薬（エルツグリフロジンを除く）で実施され、当初は安全性評価目的であったが、予想外に2型糖尿病患者における主要心血管有害事象の減少という利益を示した。

 心不全

2型糖尿病患者における心不全入院減少というSGLT2阻害薬の利益も、当初は2型糖尿病RCTの安全性エンドポイントとして予想外に発見され、これが心不全患者での確認試験につながった。

左室駆出率低下心不全（HFrEF）での効果：

• ダパグリフロジンとエンパグリフロジンで初めて実証
• 米国心臓協会/米国心臓病学会/米国心不全学会およびヨーロッパ心臓病学会（ESC）ガイドラインでクラスI推奨（LVEF≤40%）

HFmrEF（LVEF 41-49%）およびHFpEF（LVEF≥50%）での推奨：

• ESCガイドライン：最近、両方にクラスI推奨にアップグレード
• 米国ガイドライン：まだクラスIIa推奨（DELIVER試験前に出版されたため）

SGLT2阻害薬はHFmrEFおよびHFpEF患者において、他のガイドライン推奨薬物療法と比較して最高レベルの推奨を受けている。

 

腎疾患

SGLT2阻害薬開始時には一過性にeGFRが低下する（イニシャルディップ）が、これは進行性の長期腎機能喪失とは関連せず、一般的にその後eGFRの低下速度が緩徐になる。

腎保護効果：

• 2型糖尿病の有無にかかわらず実証
• 現行ガイドライン推奨：2型糖尿病と慢性腎臓病（CKD）患者でeGFR≥20mL/min/1.73m²の場合、血糖コントロールに関係なくSGLT2阻害薬開始を推奨

 

SGLT2阻害薬と尿路生殖器感染症

FDAの警告と実際のエビデンス

2015年FDA警告：

• SGLT2阻害薬に関連した重篤な尿路感染症リスク増加について
• 2013年のカナグリフロジン承認以降、19例の生命を脅かす尿路敗血症と腎盂腎炎に基づく

2018年FDA警告：

• 会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）のリスクについて
• 5年間の市販後調査で12例に基づく

 

臨床試験における尿路感染症

主要な心血管アウトカム試験におけるUTI発生率は表1に示す通りである。

メタアナリシスの結果：

• 72の小規模RCTのメタアナリシス：UTI発生率に差なし（SGLT2阻害薬8.7% vs 対照8.7%；相対リスク1.03）
• 重症または複雑性UTIの発生率は全試験で一貫して低い（<2%）

 

疫学研究における尿路感染症

大規模観察研究では、SGLT2阻害薬はDPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬と比較してUTIまたは重症UTIのリスク増加と関連していなかった。

 

性器真菌感染症（GMI）

性器真菌感染症はSGLT2阻害薬服用患者でより多く発生し、特に女性で顕著である。

心血管アウトカム試験でのGMI発生率：

• 治療群：0.8%～6.4%（プラセボ群：0.1%～1.8%）
• 72 RCTのメタアナリシス：SGLT2阻害薬群で有意に高い（5.9% vs 1.5%；相対リスク3.37）
• カナダの行政データベース研究（21,444例）：全体のGMI発生率6.9%（女性10.7%、男性4.3%）

 

フルニエ壊疽

フルニエ壊疽は会陰部と性器領域の表層および深層組織に影響を及ぼす、まれだが致死的な壊死性筋膜炎である。

エビデンス：

• 69,573例を含むRCTのメタアナリシス：SGLT2阻害薬群で3例、対照群で6例のみ
• 米国退役軍人コホート研究：SGLT2阻害薬服用患者での発生率は1,000患者年あたり1.14例
• SGLT2阻害薬とGLP-1作動薬間で有意差なし

 

SGLT2阻害薬関連感染症のリスク因子

尿路感染症のリスク因子

糖尿病関連因子：

• 血糖コントロール不良（HbA1c高値）
• 糖尿病性微小血管合併症
• 高用量ダパグリフロジン（10mg）でリスク増加の報告あり

患者因子：

• 65歳以上
• eGFR≤60mL/min/1.73m²
• 蛋白尿
• 尿路閉塞

興味深いことに、低eGFRとUTI発生の関連は一見矛盾している。SGLT2阻害薬による尿糖は腎機能悪化とともに減少するため、低eGFRはむしろUTIに対して保護的なはずである。この複雑な関連は、腎機能障害による宿主防御機構の障害を反映している可能性がある。

 

性器真菌感染症のリスク因子

主要なリスク因子：

• 女性
• 2型糖尿病（特に罹病期間が長く血糖コントロール不良）
• スルホニル尿素薬またはインスリンの併用（男性で3倍のリスク増加）
• GMIの既往歴
• 肥満（特に女性）
• 男性では非包皮切除

臨床的意義

尿路生殖器感染症のリスク因子はSGLT2阻害薬処方を妨げるべきか？

SGLT2阻害薬の利益は、リスク因子を有する患者においても一般的に尿路生殖器感染症のリスクを上回る。

• 単純性尿路生殖器感染症の既往はSGLT2阻害薬の禁忌ではない
• 再発性または複雑性感染症の患者は基礎的リスク因子を評価する
• 基礎疾患が解決されていれば安全に使用可能

 

SGLT2阻害薬処方時の感染症予防対策

推奨される対策：

1. 患者教育：UTIとGMIの徴候・症状について説明
2. 衛生指導：良好な会陰部衛生の維持を指導
3. 血糖管理：糖尿病患者では適切な血糖コントロールが感染リスクを減少（特にGMI）
4. 抗菌薬予防投与は推奨されない
5. 開始前の尿培養は不要（無症候性細菌尿はSGLT2阻害薬の禁忌ではない）

 

尿路生殖器感染症発生時にSGLT2阻害薬を中止すべきか？

糖尿病性ケトアシドーシスでは一時中止が推奨されるのとは対照的に、FDAラベルも一般的な処方情報も、いかなる重症度の尿路生殖器感染症においてもSGLT2阻害薬の中止を推奨していない。

臨床試験でのエビデンス：

• 過去のRCTでUTIを発症した患者は盲検化された試験薬を中止せず
• プラセボと比較してUTI重症度や再発UTIのリスク増加なし

中止による悪影響： EMPEROR-ReducedおよびEMPEROR-Preserved試験では、6,799例が前向きに盲検下で治療中止を実施：

• 中止から30日後の時点で、エンパグリフロジンを中止した群では心血管死または心不全入院のリスクが増加（ハザード比1.75）
• Kansas City心筋症質問票臨床サマリースコアが1.6ポイント低下
• 重要な示唆：中止後わずか30日で有害転帰が増加する可能性

実臨床での問題：

• 大規模観察研究：GMI後1年間でSGLT2阻害薬中止率32%
• 多くの場合、不必要に中止されている可能性
• 利益がリスクを圧倒的に上回る高リスク患者でも中止される傾向

推奨される対応：

1. 軽度〜中等度の感染症：SGLT2阻害薬を継続しながら標準的治療
2. 重症感染症：生命を脅かす感染症では一時中止を検討（まれな状況）
3. 基本原則：感染症の治療中でもSGLT2阻害薬は継続する

 

尿路生殖器感染症後のSGLT2阻害薬再開について

ほとんどの症例でSGLT2阻害薬は再開すべきであるが、感染症後どのくらいで安全に再開できるかについての推奨はない。

再開のタイミング：

• 感染症が効果的に管理されたら速やかに再開
• 「まず害を与えない」という原則に過度にとらわれて再開を遅らせると、疾患修飾治療を差し控えることで臨床的悪化を招く可能性

再開後のモニタリング：

• 再発UTIは28%の患者で発生（リスク因子：冠動脈疾患、eGFR<45mL/min/1.73m²）
• 高リスク患者では特に最初の2週間、UTIとGMIの徴候・症状をモニタリング推奨

臨床的考慮事項のまとめ

SGLT2阻害薬新規開始時

• 無症候性細菌尿、尿路生殖器感染症の既往は禁忌ではない
• 再発性感染症は基礎原因を評価
• 感染症の徴候・症状について指導
• 良好な会陰部衛生の維持を指導
• 糖尿病患者では血糖コントロールを最適化

感染症発生時

• 早期認識と通常ケアに従った迅速な管理
• 軽度〜中等度および臨床的に安定した重症感染症ではSGLT2阻害薬継続
• 生命を脅かす感染症でリスクが利益を大きく上回る場合のみ中止を検討

再開時

• 感染症が効果的に治療され、他の禁忌がなければ可能な限り早期に再開
• 感染症の徴候・症状をモニタリング（再発率は開始後2週間以内が最も高い）
• 尿路生殖器感染症のリスクよりもSGLT2阻害薬の利益が大きいことを再確認

 

研究の限界

• 2型糖尿病のない患者でのSGLT2阻害薬関連尿路生殖器感染症のデータは限定的
• SGLT2阻害薬使用時の感染症が一般集団と比較して臨床経過、微生物学、治療法で異なるかは不明
• SGLT2阻害薬関連感染症に特化した管理指針（抗菌薬の選択や治療期間など）はまだ確立されていない

結論

SGLT2阻害薬は特に女性でGMIリスクを増加させるが、UTIリスクは一貫して低い。心不全患者でのSGLT2阻害薬中止は有害転帰リスクを増加させる。軽度〜中等度の尿路生殖器感染症では、適切な治療を行いながらSGLT2阻害薬を継続する。重症感染症でも中断期間を最小限にすべきである。

今後の課題：多職種学会からの推奨と承認、さらなるデータが、臨床医の躊躇を排除し、SGLT2阻害薬が処方されるすべての疾患における最良の実践を確立するために必要である。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39829330/ 　　　　　　　　

タイトル：The efficacy and safety of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in patients aged over 80 years with heart failure

＜概要（意訳）＞

序論：

SGLT2阻害薬、特にダパグリフロジンとエンパグリフロジンは、糖尿病治療だけでなく、心不全や慢性腎臓病の治療においても極めて重要な薬剤です。

これらの薬剤は、心血管死亡、心不全による入院、腎機能低下のリスクを有意に減少させることが示されています。

しかし、これらの有益な効果がある一方で、SGLT2阻害薬には骨格筋量の減少（サルコペニア）という潜在的な副作用があることが報告されています。

SGLT2阻害薬は代謝の異化作用を促進し体脂肪を減少させますが、同時に骨格筋量も減少させる可能性があります。

この問題は、リスクが高い高齢の心不全患者の治療において特に重要です。

若年者と比較して、高齢の慢性心不全患者はより多くの併存疾患を持ち、サルコペニア、フレイル（虚弱）、認知機能障害や認知症などの老年症候群を抱えていることが多いのです。

 

複数の臨床試験がSGLT2阻害薬と年齢の相互作用をサブグループ解析として調査し、高齢者における有効性と安全性に焦点を当てています。

しかし、これらの試験はランダム化比較試験（RCT）であり、その性質上、比較的状態の良い患者が含まれる傾向があり、フレイルの程度が低く栄養状態の良い高齢患者が登録される傾向があります。

SGLT2阻害薬の有効性と安全性は、実臨床でよく見られるフレイルや栄養状態の悪い高齢者においては十分に研究されていません。

また、SGLT2阻害薬がサルコペニアやフレイルの進行により、高齢者の心血管死亡や心不全入院に対して相殺効果を持つ可能性も懸念されています。

心不全による入院の繰り返しとそれに伴うフレイルの進行は、高齢患者のQOL（生活の質）に影響を与える重要な要因です。

しかし、実臨床における高齢患者へのSGLT2阻害薬の使用に関するエビデンスは不足しています。

 

私たちは、80歳以上の心不全患者におけるSGLT2阻害薬の有益性や無効性を調査することを目的としました。

特に、フレイルと栄養状態、BMI（体格指数）とSGLT2阻害薬の交互作用に焦点を当てています。

 

方法：

＜対象患者＞

この研究では、2018年1月1日から2023年3月31日までの間に小倉記念病院で心不全のため入院した80歳以上の患者を後ろ向きに評価しました。

初回の心不全入院中に死亡した患者は除外されました。

患者は以下の2つのグループに分けられました：

-SGLT2阻害薬群：心不全入院中または入院前にSGLT2阻害薬（イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン）が処方された患者

-非SGLT2阻害薬群：最初の心不全入院からの退院時までにSGLT2阻害薬が処方されなかった患者

 

研究期間中に複数回の心不全入院があった場合、最初の入院を登録時点としました。

初回心不全入院時にSGLT2阻害薬を服用していなかった患者は非SGLT2阻害薬群に含め、その後の心不全による再入院時にイベントが発生したとみなしました。

現在、心不全治療に承認されているSGLT2阻害薬はダパグリフロジンとエンパグリフロジンの2種類のみですが、SGLT2阻害薬は心不全と心血管死亡抑制に対するクラス効果が認められているため、すべてのSGLT2阻害薬をSGLT2阻害薬群に含めました。

患者は後ろ向きに登録されたため、書面によるインフォームドコンセントは免除されました。

このオプトアウト同意方式は、日本の厚生労働省のガイドラインに準拠しています。

小倉記念病院の倫理審査委員会がこの観察研究のプロトコルを承認し、研究はヘルシンキ宣言に従って実施されました。

研究の目的と詳細な設計は、大学病院医療情報ネットワーク（UMIN000054882）で確認できます。

 

 ＜追跡データの収集方法＞

臨床経過に関する追跡データは、退院後の再入院や死亡に関するデータを含め、当院の医療記録から取得しました。

当院の記録に記載されていないイベントについては、他病院からの紹介状から入院および死亡に関するデータを収集しました。

 

最初の心不全入院からの退院後に当院に戻らず、上記の方法で臨床経過を追跡できなかった患者については、電話によるインタビューを実施し、他の病院への再入院歴と再入院時の診断を確認しました。

 

＜臨床的アウトカム指標＞

主要アウトカムは、最初の心不全入院からの退院後1年以内の「入院を必要とする心不全の悪化」または「全死死亡」の複合指標としました。

予定された治療のための再入院はイベントとしてカウントしませんでした。

心不全の代償不全はフラミンガム基準を用いて診断されました。

 

副次的アウトカムとして、SGLT2阻害薬の安全性を評価しました。

具体的には、最初の心不全入院からの退院後1年以内の、以下の理由による再入院を評価しました：

– 虚血性脳卒中

– 膀胱炎や腎盂腎炎などの尿路感染症（UTI）

– 脱水による腎前性腎障害

虚血性脳卒中、尿路感染症、脱水による入院を要するものを安全性複合アウトカムとしてイベントと見なしました。

イベントの有無を判断するため、2名の循環器内科医が医療記録を確認しました。

 

＜患者特性＞

2018年1月1日から2023年3月31日までの間に、心不全で入院した患者は2931人で、そのうち1738人が80歳以上でした。

入院中に死亡した179人を除外し、最終的に1559人が研究対象となりました。

 

SGLT2阻害薬群には233人の患者が含まれ、そのうち45人（19.3%）は最初の心不全入院前にSGLT2阻害薬が導入されており、188人（80.7%）は最初の心不全入院中にSGLT2阻害薬が導入されました。

一方、非SGLT2阻害薬群には1326人の患者が含まれました（図1参照）。

1年後の臨床追跡情報は1490人（95.6%）の患者から得られました。

 

両群の患者特性は表1にまとめられています。

年齢、性別、心房細動（AF）、eGFR（推算糸球体濾過量）、LVEF（左室駆出率）において両群間に有意な差が認められました。

また、GNRI（老年栄養リスク指数）とアルブミン値にも有意な差があり、SGLT2阻害薬群でより良好な栄養状態の傾向が示されました。

さらに、CFS（臨床的フレイルスケール）にも有意な差があり、非SGLT2阻害薬群ではフレイルの進行がより顕著でした。

 

心不全治療薬に関しては、SGLT2阻害薬群ではミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）およびアンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（ARNI)を含むレニン-アンジオテンシン-アルドステロン（RAA）系阻害薬の導入率が高く、ベータ遮断薬については同程度でした。一方、ループ利尿薬の導入率は非SGLT2阻害薬群で有意に高くなっていました。

心不全治療薬に関しては、SGLT2阻害薬群ではミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）およびアンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（ARNI)を含むレニン-アンジオテンシン-アルドステロン（RAA）系阻害薬の導入率が高く、ベータ遮断薬については同程度でした。一方、ループ利尿薬の導入率は非SGLT2阻害薬群で有意に高くなっていました。

 

SGLT2阻害薬群については、さらに2つのサブセットに分類しました：

– サブセット1：最初の心不全入院前にすでにSGLT2阻害薬が導入されていた患者

– サブセット2：最初の心不全入院中にSGLT2阻害薬が導入された患者

これら2つのサブセットの特性は、補足情報の表S1にまとめられています。

 

結果：

臨床アウトカムの1年累積発生率は図2に示されています。

研究対象全体では、1年間の追跡期間中に：

– 684人（44.9%）が複合アウトカムを経験

– 334人（21.9%）が全死因死亡

– 498人（32.2%）が心不全により再入院

 

非SGLT2阻害薬群とSGLT2阻害薬群を比較すると、非SGLT2阻害薬群で有意に高い発生率が示されました：

– 主要アウトカム（複合）：47.3% 対 31.6%（P < 0.01）

– 全死亡：23.7% 対 11.9%（P < 0.01）

– 心不全による再入院：37.0% 対 25.8%（P < 0.01）

多変量解析［SGLT2i群と非SGLT2i群の患者におけるハザード比（HR）および95%信頼区間（CI）は、単変量および多変量Cox回帰モデルを用いて推定した。交絡因子を調整するために、多変量モデルには以下の説明変数が含まれた：年齢、性別、臨床的虚弱尺度（CFS）、老年栄養リスク指数（GNRI）、推定糸球体濾過率（eGFR）、および心不全入院（HFH）からの退院時のFantastic4の使用。］において、SGLT2阻害薬群は以下の各アウトカムに対して独立したリスク低減と関連していました：

– 主要アウトカム：調整ハザード比（HR）0.66（95%信頼区間[CI]：0.52–0.85、P < 0.01）

– 全死因死亡：調整HR 0.58（95% CI：0.39–0.87、P < 0.01）

– 心不全による再入院：調整HR 0.69（95% CI：0.52–0.91、P < 0.01）

これらの結果は表2に示されています。

非SGLT2阻害薬群とSGLT2阻害薬群の間で、以下の1年累積発生率に有意差は認められませんでした（図3参照）：

– 副次的アウトカム（複合）：11.7% 対 9.4%（P = 0.22）

– 虚血性脳卒中：2.6% 対 0.9%（P = 0.14）

– 尿路感染症：5.0% 対 5.1%（P = 0.97）

– 脱水：4.5% 対 3.8%（P = 0.60）

 

多変量解析においても、安全性複合アウトカムは非SGLT2阻害薬群とSGLT2阻害薬群の間で有意差を示しませんでした（調整ハザード比[HR]：0.80、95%信頼区間[CI]：0.49–1.29、P = 0.61）。

 

単変量解析［虚血性脳卒中、尿路感染症、脱水症の各転帰については、イベント発生件数が少なかったため、単変量Cox回帰モデルを用いて2つのグループ間で比較した。］においても、SGLT2阻害薬は以下の有害事象の発生率に有意な増加を示しませんでした（表3参照）：

– 虚血性脳卒中：HR 0.36（95% CI：0.09–1.50、P = 0.16）

– 尿路感染症：HR 1.02（95% CI：0.53–1.93、P = 0.96）

– 脱水：HR 0.82（95% CI：0.39–1.72、P = 0.60）

 

これらの結果から、80歳以上の高齢心不全患者においても、SGLT2阻害薬は安全性の面で問題がないことが示唆されました。

主要有効性アウトカムと副次的安全性複合アウトカムについて、さまざまな患者グループ間の潜在的な相互作用を調査するために事後解析が実施されました。

分析は以下のグループに基づいて行われました：

– 臨床的フレイルスケール（CFS）：低度（1–3）、中等度（4–6）、高度（7–9）

– BMI：下位四分位（18.2 kg/m²未満）と上位四分位（18.2 kg/m²以上）

– 左室駆出率（LVEF）：40%未満と40%以上

– 糖尿病（DM）：あり、なし

– 老年栄養リスク指数（GNRI）：下位四分位（39.1未満）と上位四分位（39.1以上）

 

多変量解析の結果、SGLT2阻害薬は以下のすべての患者サブグループにおいて、有意な相互作用なしに複合アウトカムのリスクを独立して減少させることが明らかになりました（図4参照）：

– 年齢によらず

– フレイルの程度によらず

– BMIの値によらず

– 左室駆出率の値によらず

– 糖尿病の有無によらず

– 栄養状態（GNRI）によらず

安全性アウトカムに関しても、SGLT2阻害薬は年齢、CFS、BMI、LVEF、糖尿病の有無、GNRIによる栄養状態といった因子との間に相互作用を示しませんでした（図5参照）。

SGLT2阻害薬群内のサブセット比較では、サブセット1（入院前からSGLT2阻害薬を使用）はサブセット2（入院中に導入）と比較して、糖尿病の既往と心不全入院歴の有病率が高いことが分かりました。

また、有効性複合アウトカムと安全性複合アウトカムの両方がサブセット1で有意に高い結果となりました。これらの詳細な結果は表S2と図S1に記載されています。

 

考察：

この単施設・全症例対象の後ろ向き研究は、80歳を超える高齢心不全患者におけるSGLT2阻害薬の有効性と安全性を評価することを目的としました。

結果として、SGLT2阻害薬はこの年齢層において全死亡と心不全入院の調整リスクを有意に低減することが示されました。

さらに、SGLT2阻害薬で一般的に懸念される虚血性脳卒中、尿路感染症、脱水などの有害事象は、80歳以上の患者でも増加しないことが確認されました。

 

過去の研究では、SGLT2阻害薬の心血管死亡と心不全入院の発生率低減における年齢の影響が検討されてきました。

例えば、DELIVER試験やDAPA-HF試験では、75歳以上の患者におけるダパグリフロジンの有効性が示されています。

しかし、これらの研究はランダム化比較試験（RCT）のサブグループ解析であり、比較的健康な高齢患者が含まれる傾向があり、進行したサルコペニア、高度のフレイル、極めて低体重の患者は除外される傾向がありました。

実際、DELIVER試験のサブグループ解析では、ダパグリフロジンとBMIの相互作用に焦点を当てていましたが、BMIが18.5 kg/m²未満の患者はわずか0.9%で、主解析に含まれていませんでした。

 

これらの高度にフレイルな患者は、SGLT2阻害薬の有効性と安全性を検証するための先行研究では十分に検討されていませんでした。

さらに、極めて低体重の患者は特にアジア人種の高齢心不全患者では珍しくなく、本研究の全患者の約25%がBMI 18.2 kg/m²未満であり、無視できない集団です。

注目すべきことに、本研究ではSGLT2阻害薬が極めて低体重で高度にフレイルな患者においてもリスク低減効果を示したことが明らかになりました。

この発見は、これまでのRCTでは十分に検証されていなかった重要な知見です。

 

SGLT2阻害薬の安全性については、尿路感染症、性器感染症、脱水とそれに続く急性腎障害、虚血性脳卒中、骨折、ケトアシドーシスなどのリスク増加が報告されています。

SGLT2阻害薬による有害事象の可能性は無視できず、特に若年患者と比較してフレイルが高度な高齢患者では注意が必要です。

しかし、本研究では80歳以上の高度フレイル、極めて低体重、および栄養不良の多くの患者を対象としましたが、SGLT2阻害薬が安全性複合イベントの数を増加させることはありませんでした。

 

本研究の結果から、フレイル、BMI、GNRIで調整した後も、SGLT2阻害薬は有害事象を増加させることなく全死亡と心不全入院を減少させることが示されました。

この結果は、「SGLT2阻害薬は高齢患者には不適切」という従来の考え方を再考する必要性を示唆し、臨床実践におけるこれらの阻害薬のより積極的な使用を支持する可能性があります。

 

サブグループ解析では、90歳以上の患者、栄養状態が低い患者、高度フレイルの患者においても、SGLT2阻害薬の一貫した有効性が明らかになりました。

同様に、BMIはSGLT2阻害薬と相互作用を示さず、RCTでは対象外とされていた極めて低体重の患者においても、SGLT2阻害薬が有効性と安全性の観点から許容可能な治療法である可能性が示唆されました。

 

SGLT2阻害薬がサルコペニアを促進する懸念があります。

代謝の観点からフレイルは以下の2つのタイプに分類できます：

1. 食欲不振性栄養不良（AM）フレイルフェノタイプ：

   – 特徴：食欲不振、エネルギー摂取量の減少、体重減少、骨格筋および内臓脂肪の減少

 

2. サルコペニア肥満（SO）フレイルフェノタイプ：

   – 特徴：良好な食欲、エネルギー摂取量の増加、体重増加、骨格筋の減少、内臓脂肪の増加

 

SOフレイルフェノタイプの個人はSGLT2阻害薬の恩恵を受ける可能性がありますが、AMフレイルフェノタイプの個人は恩恵を受けない可能性があります。

そのため、極めて低体重の患者ではSGLT2阻害薬の効果が減弱する懸念がありました。

しかし、本研究ではBMIとの相互作用は認められず、極めて低体重の患者においてもリスク低減効果が確認されました。

ただし、ランダム化比較試験からの結果がまだ必要であり、さらなる調査が求められます。

 

予想通り、SGLT2阻害薬群は非SGLT2阻害薬群と比較して、より栄養状態が良好でフレイルの程度が低い患者で構成されていました。

本研究には明らかな選択バイアスが存在し、患者の24%が高度フレイル（CFS: 7–9）でした。

しかし、SGLT2阻害薬群にはCFSスコア7の患者が非SGLT2阻害薬群よりも多く含まれていた可能性があります。

一方、CFSスコア8（極めて重度のフレイルで終末期に近い）および9（終末期で死に近づいている）の患者は、非SGLT2阻害薬群でより一般的だったと考えられます。

終末期の患者にはSGLT2阻害薬を通常導入しないことを考慮することが重要です。

 

SGLT2阻害薬以外の「Fantastic4」の導入率もSGLT2阻害薬群で高かった一方、ループ利尿薬の導入率は低くなっていました。

非SGLT2阻害薬群では心房細動の有病率が高く、eGFRが低く、左室駆出率の低下した心不全患者が少ないという特徴がありました。

本研究では、心房細動、左室駆出率、ループ利尿薬など、心不全の予後に関連する因子について調整することができませんでした。

SGLT2阻害薬の投与に適していると判断された、比較的全体的な健康状態の良い患者が選択された可能性があり、選択バイアスの存在が示唆されます。

 

後ろ向き観察研究という設計上、不良な転帰に関連するその他の測定されていない予後因子についても調整されていません。

これらの選択バイアスと調整されていない因子が研究結果に重要な役割を果たした可能性があります。

この観点から、本研究の結果を一般化するには限界があります。

しかし、できるだけ多くの因子を調整し、超高齢患者におけるSGLT2阻害薬の良好な有効性と安全性を実証したという事実は、患者の高齢だけを理由にSGLT2阻害薬の使用を過度に避けるべきではないことを示唆しています。

 

もし患者の大多数が最初の心不全入院前にすでにSGLT2阻害薬を開始していた場合、安全性アウトカムの解釈には注意が必要です。

これは、SGLT2阻害薬の長期使用は薬剤への耐性の程度を示唆し、そのような患者集団では有害事象はまれであると予想されるためです。

しかし、本研究ではSGLT2阻害薬群の患者のうち、実際にサブセット1（入院前から使用）に分類されたのはわずか19%でした。

SGLT2阻害薬群の大多数を占めるサブセット2（新規導入）は、80歳以上の心不全患者であっても、SGLT2阻害薬の新規導入から恩恵を受けられることを示唆しています。

 

本研究の臨床的意義は、実臨床における高齢者治療において重要です。

SGLT2阻害薬が80歳を超える患者でも有害事象を増加させることなく、全死亡と心不全入院を減少させることができるという知見は、高齢者医療に大きな示唆を与えます。

本研究は後ろ向き研究であり、多変量解析による調整にもかかわらず、SGLT2阻害薬群と非SGLT2阻害薬群の間には一部の予後因子が補正されていないため選択バイアスが残っています。

しかし、本研究の意義は高齢者に対する治療的ニヒリズム（治療あきらめ）を克服する助けとなり、さらなる研究の契機となる可能性がある点にあります。

 

本研究にはいくつかの限界があります：

1. 研究デザインの限界：

   – 単一施設の後ろ向き研究であり、結果の一般化可能性が限られる

 

2. 解釈の限界：

   – SGLT2阻害薬の全死亡に対するリスク低減効果が先行研究よりも大きく見える

   – 年齢、性別、eGFR、BMI、CFSスコア、栄養状態などの共変量はCox回帰分析で調整されたものの、選択バイアスが依然として存在する可能性がある

   – 心房細動、ループ利尿薬、駆出率など重要な因子がイベント数の制約により補正されていない

 

3. 有害事象評価の限界：

   – 骨折、糖尿病性ケトアシドーシス、性器感染症などSGLT2阻害薬に関連するその他の有害事象が、後ろ向き研究の性質とこれらのイベントの検出制限のため調査されていない

 

4. 統計的検出力の限界：

   – SGLT2阻害薬の安全性複合アウトカム評価において、サンプルサイズが小さくイベント数が限られていたため、統計的検出力不足によるタイプ2エラー（偽陰性）が生じた可能性がある

 

結論：

SGLT2阻害薬は、80歳以上の患者においても有害事象を増加させることなく、全死亡と心不全入院のリスクを低減します。

さらに、高度フレイル、低栄養状態、極めて低体重など、基本的にSGLT2阻害薬の導入に躊躇するような患者においても、SGLT2阻害薬が有効かつ安全である可能性が示唆されました。

この知見は、従来治療が控えられていた患者層への治療選択肢を拡大する可能性があります。

 

＜参考情報＞

SGLT2阻害薬治療早期の一時的な腎機能低下に 影響を与える因子と腎予後との関連性を明らかに

https://www.juntendo.ac.jp/news/18661.html　

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38696170/　　　　　　　　　

タイトル：Comparative Outcomes of Empagliflozin to Dapagliflozin in Patients With Heart Failure

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬のエンパグリフロジンとダパグリフロジンは、心不全患者の心血管死と心不全による入院を減少させる。

しかし、同クラスの心疾患治療薬であっても、すべてが同じ効果を示すとは限らない。

例えば、カルベジロールはメトプロロールと比較して心不全患者の死亡率を16％減少させ、クロルタリドンはヒドロクロロチアジドよりも本態性高血圧の治療において降圧効果が高い。

エンパグリフロジンはダパグリフロジンと比較して、糖尿病患者のより大きな体重減少、血圧低下、コレステロール低下に関連する可能性がある。

単一施設のレトロスペクティブ試験において、エンパグリフロジンはダパグリフロジンと比較して、心不全（HFrEF）患者の左室駆出率(LVEF)および機能状態（NYHA、左室拡張末期径、NT-proBNP）の改善と関連する可能性が示唆された。

しかしながら、エンパグリフロジンとダパグリフロジンの心不全患者における臨床的に重要なアウトカムに関する成績は不明である。

本研究の多施設レトロスペクティブコホート研究では、心不全患者においてエンパグリフロジン投与開始群とダパグリフロジン投与開始群の「全ての原因による死亡および入院の複合アウトカム」を比較した。

方法：

本研究は、観察的疫学研究報告の質改善（STROBE）のための声明に従った。

ボストン大学の施設審査委員会により、本研究はヒト参加研究ではないと指定されたため、インフォームド・コンセントと審査は必要なかった。

TriNetX研究協力ネットワーク（新しい治療法の開発を加速するためにリアルワールドデータを用いた研究を推進する医療機関とライフサイエンス企業のグローバルネットワーク）は、主に北米にある81の医療機関からなるネットワークで、非識別化された電子カルテデータを中央データベースに提供している。

対象は、過去にSGLT2阻害薬が未投与であり、エンパグリフロジンまたはダパグリフロジンが新規投与された心不全患者（ICD-10コード：I50x）とした。

患者は、2021年8月18日に発表されたDELIVER試験（HFpEF患者を対象）の後、両SGLT2阻害薬が米国食品医薬品局（FDA）により心不全治療薬として承認された後から2022年12月6日（全患者に1年間の追跡期間を確保するため）の間に基準を満たした場合に組み入れられた。

SGLT2阻害薬の投与開始日を試験0日目とした。

曝露

介入群はエンパグリフロジンの投与開始、比較群はダパグリフロジンの投与開始と定義した。

開始後の薬物使用の変更にかかわらず、全例が最初に投与されたSGLT2阻害薬に従って解析(ITT)された。

アウトカム

主要アウトカムは、試験1日目から365日目までの間に「全ての原因による死亡または入院の複合イベントが起こるまでの期間」であった。

オンラインのTriNetX Query BuilderおよびAnalyticsプラットフォームの制限により、「原因別の死亡または入院」を決定することはできなかった。

副次的アウトカムは、全死亡、入院、最終測定ヘモグロビンA1cとした。

副作用は尿路感染症（ICD-10コード：N39.0）または糖尿病性ケトアシドーシス（ICD-10コード：E10.1xまたはE11.1x）の発生と定義した。

共変量

各患者から、SGLT2阻害薬の選択と複合転帰との関連を交絡させる可能性が高いと思われる共変量を抽出し、傾向スコアモデルに含めるために試験日-365から0まで抽出した。

共変量には、「人口統計学、心臓および糖尿病関連の診断と薬剤使用、糸球体濾過量、HbA1c、ナトリウム利尿ペプチド、左室駆出率、入院など」が含まれた。

共変量の完全なリストと定義はSupplement 1のeTable 1に含まれている。

統計解析

傾向スコア・マッチングに先立ち、共変量は平均値（SD）および個数（％）を用いて適切に要約された。

ロジスティック回帰を用いてエンパグリフロジンとダパグリフロジンの開始に関する傾向スコアを作成し、すべての共変量をモデルに含めた。

年齢以外の共変量はカテゴリー変数としてモデルに含めた。

もともと連続変数であった他の変数（糸球体濾過量、HbA1c、ナトリウム利尿ペプチド、左室駆出率）については、値を臨床的に適切なカテゴリーに割り当てた。

この分類により、複数回の測定や欠損データがある場合でも、すべての共変量と患者をモデルに含めることができる。

バランスは傾向スコアの密度曲線を用いて可視化され、SMD（Standardized Mean Difference：2つの群の平均値の違いを標準偏差で標準化した指標）が0.1未満であれば類似性があると定義され、絶対標準化平均差（SMD）を用いて正式に評価された。

次に、Kaplan-Meier法とlog-rank検定を用いてマッチさせた群間の転帰を比較した。

ハザード比（HR）、95％CI、絶対リスク差（95％CI）も報告した。

患者はKaplan-Meier解析からTriNetXの記録にある最後の事実の翌日で打ち切られた。

E値（観察研究における未測定交絡因子に対する感度分析のアプローチ）は観察されたHRと自由に利用できるオンライン計算機を用いて計算された。

駆出率が低下した心不全（HFrEF）（ICD-10コード：I50.2xまたはI50.4x）および駆出率が維持された心不全（HFpEF）（ICD-10コード：I50.3xまたはI50.4x）の患者で解析を繰り返した。

コホートの同定と統計解析は、それぞれ2023年12月6日にTriNetX Platform16 Query BuilderとAnalytics Functionsを用いて行われた。

このポイント・アンド・クリック・プラットフォームにより、ユーザーは管理された変数定義と限定された一連の解析アプローチを用いて観察研究を実施することができる。

Kaplan-Meier曲線はRバージョン4.2.1を用いて再現した。

αは.05とし、すべての仮説検定は両側とした。

多重検定については考慮していない。

従って、副次的アウトカムと解析は仮説の創出のみと考えるべきである。

結果：

SGLT2阻害薬が未投与の心不全患者744,914例の内、エンパグリフロジン（15,976例［56.9％］）またはダパグリフロジン（12,099例［43.1％］）による治療（計28,075例）を開始した（図1）。

マッチング前の平均年齢は、エンパグリフロジン投与群66.4（±13.4）歳、ダパグリフロジン投与群63.8（±14.2）歳であった。

エンパグリフロジンを投与された患者の内、男性9,247例（57.9％）、黒人3,130例（19.6％）、白人9,576例（59.9％）であった。

同様に、ダパグリフロジンを投与された患者の内、男性7,439例（61.5％）、黒人2,445例（20.2％）、白人7,131例（58.9％）であった（表）。

β遮断薬（SMD,0.043）およびACE阻害薬（SMD,0.065）の使用はマッチング前の群間で同様であった。

アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）（,7731例［63.9％］ vs 8,852例［55.4％］；SMD,0.174）およびサクビトリルバルサルタン（5,471例［45.2％］ vs 5,258例［32.9％］；SMD,0.254）の使用率は、エンパグリフロジン投与群と比較してダパグリフロジン投与群で高かった（表）。

マッチング後の特徴（各群11,007例）は、両投与群間で類似していた（表）。

マッチング後の共変量における最大の差は、ACE阻害薬の使用（エンパグリフロジン：2917 [26.5%] vs ダパグリフロジン：2982 [27.1%]; SMD, 0.013）であった。

マッチング前後の傾向スコア密度曲線を補足1の図1に示す。

＜UACR値別におけるエンパグリフロジンとeGFR年間低下速度との関連性＞

エンパグリフロジン群は、ベースライン時のUACR値に関わらず、eGFRの年間低下速度を緩やかにすることが示された（交互P値=0.57）。  

 UACR＜30mg/gにおけるeGFR年間低下速度は、それぞれ、

プラセボ群で、-2.4（95％CI -2.6～-2.1）mL/min/1.73m²/年であった。

エンパグリフロジン群で、-0.8（95％CI -1.0～-0.5）mL/min/1.73m²/年であった。  

eGFR年間低下速度の勾配差は、1.6（95％CI 1.2～1.9）mL/min/1.73m²/年であった。  

UACR 30～299mg/gにおけるeGFR年間低下速度は、それぞれ、

プラセボ群で、-2.5（95％CI -2.9～-2.2）mL/min/1.73m²/年であった。

エンパグリフロジン群で、-1.4（95％CI -1.7～-1.0）mL/min/1.73m²/年であった。  

eGFR年間低下速度の勾配差は、1.2（95％CI 0.7～1.6）mL/min/1.73m²/年であった。  

UACR>30mg/gにおけるeGFR年間低下速度は、それぞれ、

プラセボ群で、-4.0（95％CI -4.6～-3.3）mL/min/1.73m²/年であった。

エンパグリフロジン群で、-2.3（95％CI -2.9～-1.6）mL/min/1.73m²/年であった。  

eGFR年間低下速度の勾配差は、1.7（95％CI 0.8～2.6）mL/min/1.73m²/年であった。  

安全性に関しては、ベースライン時のUACR値が高い患者で、有害事象、投与中止に至った有害事象、重篤な有害事象、急性腎不全の頻度が高かった。

しかしながら、プラセボ群とエンパグリフロジン群の間には差はなかった。 

＜エンパグリフロジンと顕性アルブミン尿への進展、および正常アルブミン尿または微量アルブミン尿への寛解との関連性＞

ベースライン時に、顕性アルブミン尿を認めなかった8,648例（エンパグリフロジン4,312例、プラセボ4,336例）において、エンパグリフロジン群は、プラセボ群と比較して、顕性アルブミン尿の新規発生率の低下が示された（100人年当たりエンパグリフロジン5.7件 vs. プラセボ7.1件、［HR 0.81（95％CI 0.70-0.94）；p=0.005］。

この傾向は、サブグループ間（年齢、左室駆出率、糖尿病の有無、ベースラインのeGFR、BMI、心不全の既往歴）でも一貫していることが示された。

ベースライン時に、顕性アルブミン尿であった1,025例（エンパグリフロジン525例、プラセボ500例）において、エンパグリフロジン群は、プラセボ群と比較して、正常アルブミン尿または微量アルブミン尿への寛解率の増加が示された［HR 1.31（95％CI 1.07-1.59）；p=0.009］。

エンパグリフロジン群の顕性アルブミン尿から正常アルブミン尿または微量アルブミン尿への寛解率は、年齢が高くなるほど大きくなる傾向が観察された［65歳未満の患者で［HR 1.04（95％CI 0.75-1.44）］、65～75歳の患者で［HR 1.30（95％CI 0.91-1.86）］、75歳超の患者で［HR 1.77（95％CI 1.23-2.56）］（交互P値=0.03）。

＜エンパグリフロジンとアルブミン尿の経時的関連性＞

エンパグリフロジン群は、プラセボ群と比較して、全集団におけるUACRの経時的変化と有意な関連は認められなかった［HR 0.99（95％CI 0.95-1.05）］。

しかしながら、アルブミン尿の減少は、ベースライン時のUACR高値カテゴリーで、より顕著であった（UACR＜30mg/gで［HR 1.04（95％CI 0.97-1.11）］、UACR30-300mg/gで［HR 0.95（95％CI 0.87-1.04）］、UACR＞300mg/gで［HR 0.88（95％CI 0.75-1.03）］（交互P値＝0.04）。

ベースライン時の糖尿病有無におけるUACRの変化は、糖尿病の患者では有意であった［HR 0.91（95％CI 0.85-0.98）］が、糖尿病のない患者では有意ではなかった［HR 1.08（95％CI 1.01-1.16）］。

結論：

このEMPEROR-Pooled試験の事後解析では、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、ベースライン時のUACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）値に関わらず、心血管死または心不全入院の減少、顕性アルブミン尿への進展抑制、正常アルブミン尿または微量アルブミン尿へ寛解する頻度が高かった。

エンパグリフロジンは、全集団におけるUACRの低下と関連しなかったが、糖尿病患者では非糖尿病患者よりもUACRの低下効果が大きかった。

さらに、ベースライン時のUACR値が高い患者では、UACRの低下傾向が観察された。

これらの所見は、エンパグリフロジンによるアルブミン尿の減少を観察するためには、アルブミン尿値が高いことが必要であることを示唆するだろう。

次に、HFpEF患者におけるDPP-4阻害薬による治療の有無群で、傾向スコア・マッチングを実施した。

追跡期間の中央値 3.6年の間で、DPP-4阻害薬による治療群は、「心血管死または心不全による入院」のイベント発生率は低かった[100例/年あたり19.2 vs 25.9 , HR 0.74（0.57-0.97）; p=0.027]。

副次評価項目の「心不全による入院」のイベント発生率は低かった[100例/年あたり16.4 vs 23.3 , HR 0.70（0.53-0.93）; p=0.014]が、「心血管死」のイベント発生率では差がなかった[100例/年あたり5.4 vs 4.9 , HR 1.08（0.70-1.68）; p=0.72]。

主要評価項目と副次評価項目における累積発生率では、それぞれ、

心血管死または心不全による入院：HR 0.77（0.59-1.00）, p=0.047

心不全による入院：HR 0.73（0.55-0.97）, p=0.028

心血管死：HR 1.06（0.69-1.64）, p=0.79

となり、同様の結果が示された。

結論：

糖尿病合併HFpEF患者に対するDPP-4阻害薬の治療は、長期転帰の改善と関連していることが示された。

 

【参考情報】

JROADについて

https://www.j-circ.or.jp/jittai_chosa/about/

慢性腎臓病患者を対象にした4試験（CREDENCE試験、SCORED試験、DAPA-CKD試験、EMPA-KIDNY試験）において、各腎疾患の相対リスクは、それぞれ、

プラセボと比較したSGLT2阻害薬の「糖尿病性腎症または腎症」の相対リスクは、40％[RR 0.60（95％CI 0.53-0.69）]の減少、

プラセボと比較したSGLT2阻害薬の「虚血性腎症または高血圧性腎症」の相対リスクは、30％[RR 0.70（95％CI 0.50-1.00）]の減少、

プラセボと比較したSGLT2阻害薬の「糸球体疾患」の相対リスクは、40％[RR 0.60（95％CI 0.46-0.78）]の減少、

プラセボと比較したSGLT2阻害薬の「その他または不明の腎疾患」の相対リスクは、26％[RR 0.74（95％CI 0.51-1.08）]の減少、

プラセボと比較したSGLT2阻害薬の「診断された全ての腎疾患」の相対リスクは、48％[RR 0.26（95％CI 0.56-0.69）]の減少、

となり、診断された各腎疾患で不均一性は認められず（p=0.67）、一貫したリスク低下が示された。

分析対象となった13試験において、

プラセボと比較したSGLT2阻害薬の「心血管死または心不全による入院」の相対リスクは、

全体患者で23％[RR 0.77（95％CI 0.74-0.81）]の減少

糖尿病患者で23％[RR 0.77（95％CI 0.73-0.81）]の減少

非糖尿病患者で21％[RR 0.79（95％CI 0.72-0.87）]の減少

となり、全体と糖尿病の有無で不均一性は認められず（p=0.67）、一貫したリスク低下が示された。

 

プラセボと比較したSGLT2阻害薬の「心血管死」の相対リスクは、

全体患者で14％[RR 0.86（95％CI 0.81-0.92）]の減少

糖尿病患者で14％[RR 0.86（95％CI 0.80-0.92）]の減少

非糖尿病患者で12％[RR 0.88（95％CI 0.78-1.01）]の減少

となり、全体と糖尿病の有無で不均一性は認められず（p=0.18）、一貫したリスク低下が示された。

 

プラセボと比較したSGLT2阻害薬の「非心血管死」の相対リスクは、

全体患者で6％[RR 0.94（95％CI 0.88-1.02）]の減少

糖尿病患者で7％[RR 0.93（95％CI 0.85-1.01）]の減少

非糖尿病患者で0％[RR 1.00（95％CI 0.85-1.17）]の減少

となり、全体と糖尿病の有無で不均一性は認められず（p=0.43）、一貫したリスク低下が示された。また、有意なリスク低下は示されなかった。

 

プラセボと比較したSGLT2阻害薬の「全死亡」の相対リスクは、

全体患者で11％[RR 0.89（95％CI 0.85-0.94）]の減少

糖尿病患者で12％[RR 0.88（95％CI 0.84-0.93）]の減少

非糖尿病患者で7％[RR 0.93（95％CI 0.84-1.03）]の減少

となり、全体と糖尿病の有無で不均一性は認められず（p=0.36）、一貫したリスク低下が示された。

分析対象となった13試験において、

プラセボと比較したSGLT2阻害薬の「ケトアシドーシス」の相対リスクは、

糖尿病患者で212％[RR 2.12（95％CI 1.49-3.8104）]の増加となったが、

非糖尿病患者では、約30,000例/年の追跡期間中で1例のみの発生であった。

 

プラセボと比較したSGLT2阻害薬の「下肢切断」の相対リスクは、

全体患者で115％[RR 1.15（95％CI 1.02-1.30）]の増加

下肢切断リスクがプラセボの約2倍を示したCANVAS試験を除く全体患者で

106％[RR 1.06（95％CI 0.93-1.21）]の増加

糖尿病患者で115％[RR 1.15（95％CI 1.02-1.03）]の増加

非糖尿病患者で2％[RR 0.98（95％CI 0.43-2.25）]の減少

となり、全体と糖尿病の有無で不均一性は認められず（p=0.71）、一貫したリスク低下が示された。

Lancet. 2022 Nov 19;400(10365):1788-1801.

結論：

SGLT2阻害薬は心血管系の有効性が確立されていることに加え、心血管リスクが高い2型糖尿病患者だけでなく、糖尿病の状態、原発性腎疾患、腎機能に関わらず、慢性腎臓病患者または心不全患者においても、腎疾患の進行や急性腎障害のリスクを軽減する為に使用するベネフィットが示された。