PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35711093/　　　　　　　

タイトル：Early changes in estimated glomerular filtration rate post-initiation of empagliflozin in EMPEROR-Reduced

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬は、2型糖尿病（T2D）、慢性腎臓病（CKD）、駆出率が低下した心不全（HFrEF）の患者において、主要な心血管イベント、特に心不全による入院を減少させ、腎臓の転帰を改善する。

さらに、HFrEFでは、SGLT2iを1～2年間投与すると、推定糸球体濾過量（eGFR）の低下速度がプラセボと比較して遅くなり、投与開始後4週目からのeGFRの勾配の差で評価される。

しかし、SGLT2阻害薬は、糸球体内圧の急性低下に起因すると思われるイニシャルディップ（初期のeGFR低下）を誘発する可能性がある。

腎臓におけるSGLT2阻害薬の作用については、生物学的にある程度理解されているものの、特に血行動態のメカニズムはかなり複雑である。

臨床医は、SGLT2阻害薬の投与開始後に、イニシャルディップ（初期のeGFR低下）を認めると不安を感じ、リスク回避のために治療を中止したり差し控えたりしたくなるかもしれません。

このような行動は、臨床医がレニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA）系阻害薬の投与開始後早期にeGFRの低下に直面したときにもよく見られる。

EMPA-REG OUTCOME試験およびCREDENCE試験に登録されたT2D患者において、プラセボと比較したエンパグリフロジンおよびカナグリフロジンの臨床的有用性は、それぞれ、イニシャルディップによる影響を受けなかった。

DAPA-HF試験に登録されたHFrEF患者において、ダパグリフロジン投与開始後のeGFR低下は平均的に小さく、ダパグリフロジンに無作為に割り付けられた患者では転帰の改善と関連していたが、プラセボに無作為に割り付けられた患者では関連していなかった。

イニシャルディップの影響は、T2DとHFrEFでは異なる可能性があり、後者は体液量や腎機能の急激な変化の影響を受けやすい可能性がある。

本研究では、EMPEROR-Reduced試験に登録されたHFrEF患者において、治療開始後のイニシャルディップ（初期のeGFR変化）、特徴、決定因子、予後的意義を明らかにすることを目的とした。

方法

EMPEROR-Reduced試験は無作為化、二重盲検、並行群間、プラセボ対照、イベント駆動型の試験であり、そのデザインについては既に述べた。

対象は、左室駆出率40％以下の慢性心不全（NYHAクラス II～IV）で、心不全の治療を受けている男性または女性であった。

左室駆出率30％以下の患者は、12ヵ月以内に心不全で入院しているか、NT-proBNPの値が著しく上昇していること（LVEF 31〜35％の場合は1000pg/ml以上、36〜40％の場合は2500pg/ml以上）を条件として優先的に登録された。

これらの閾値は、心房細動の患者では2倍であった。

20ヵ国520施設の倫理委員会がプロトコールを承認し、全患者が文書によるインフォームド・コンセントを行った。

患者は、通常の治療に加えて、プラセボまたはエンパグリフロジン10mgを1日1回投与する群に二重盲検法で1：1の割合で無作為に割り付けられた。

患者は、主要アウトカム、心不全に関連する症状および機能的能力、開始時、バイタルサイン、バイオマーカー（eGFRを含む）、有害事象について、試験来院時に定期的に評価された。

無作為化された全患者は、試験の全期間にわたり、試験参加者が試験薬を服用しているか、試験来院スケジュールを遵守しているかに関わらず、事前に規定された転帰の発生について追跡された。

合計3,730例の患者が組み入れられ、中央値16ヵ月の追跡が行われた。

主要エンドポイントは、心血管死または心不全による入院（HHF）の複合で、最初のイベント発生までの時間として解析された。

心血管死、全死亡、腎複合エンドポイント［慢性透析または腎移植の必要性、40％以上の持続的eGFR低下、eGFR＜15ml/分/1.73m^２（ベースラインeGFRが30ml/分/1.73m^２以上の場合）または＜10ml/分/1.73m^２（ベースラインeGFRが30ml/分/1.73m^２未満の場合）の持続）］についても解析した。

本解析で事前に規定された安全性の評価は、特別に関心のある有害事象（急性腎障害、急性腎不全）に焦点を当てており、MedDRAに従って定義されました。

結果：

＜eGFRの初期変化とベースライン特性との関連＞

無作為化から4週目までのeGFRの変化は、両群で発生し、エンパグリフロジン群ではプラセボ群と比較して平均-2.5（95％CI-3.1～-1.9 ml/min/1.73m²）のeGFR低下が認められた（図1）。

無作為化から4週目までのeGFR変化に対するエンパグリフロジンの効果を修飾したベースライン共変量は、「ベースライン時の血圧と過去12ヵ月間のHHF既往歴」であった（図2）。

「ベースライン時の血圧が高く、過去12ヵ月間にHHFの既往がない患者」は、「血圧が低く、HHFの既往がある患者」と比較して、無作為化から4週目までの平均eGFR減少がそれぞれ大きかった。

残りのベースライン特性は、エンパグリフロジンとeGFRの初期変化の関連を有意に修飾しなかった。

無作為化から4週目のeGFR変化率（平均±標準誤差）は、エンパグリフロジンで-4.9±0.4％、プラセボで-0.8±0.4％であった（オンライン補足図S1）。

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1829-1839.

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1829-1839.

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1829-1839.

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1829-1839.

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1829-1839.

Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1829-1839.

タイトル：Effects of empagliflozin on progression of chronic kidney disease: a prespecified secondary analysis from the empa-kidney trial

＜概要（意訳）＞

目的：

慢性腎臓病(CKD)は一般的な疾患であり、生活の質を低下させ、高価な腎代替療法を行わなければ致命的となる腎不全、心血管疾患、死亡のリスクを高める。

CKDを対象とした試験では、従来、腎不全（稀なアウトカム）と、ベースラインからのeGFR年間低下率（通常40～57％）を組み合わせた二項対立型の複合臨床転帰が用いられてきた。

後者は、現在、無作為化試験において、腎不全の有効な代替アウトカムとして規制当局に認められている。

また、このeGFR年間低下率（eGFR勾配）は、CKD進行の有効な代用指標と考えられ、臨床試験の主要評価項目として用いられるかもしれない。

RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、ファインレノン（非ステロイド性選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）など、多くの腎保護治療薬は、イニシャルディップ（初期のeGFR低下）を引き起こし、その後、長期的（または慢性的）にeGFR勾配を低下させる。

従って、新しい治療薬がeGFRの総勾配を構成するこれら2つの要素に及ぼす影響を理解することが重要である。

SGLT2阻害薬の無作為化試験では、糖尿病の有無にかかわらず慢性腎臓病患者において、腎臓病の進行リスクを減少させることが一貫して示されている。

CKD患者を対象としたSGLT2阻害薬に関する過去2つの試験の二次解析では、SGLT2阻害薬のeGFR勾配に対する影響は、患者のタイプによって異なることを示すいくつかのエビデンスが得られたが、これらの試験は有意なアルブミン尿を有する患者のみを対象としていた。

この為、この影響は、ベースラインのアルブミン尿やその他の臨床的特徴によって異なるかどうかを検討するには限界があった。

本研究では、進行リスクのあるCKD患者を幅広く対象（低アルブミン尿、低eGFR、糖尿病の有無等）としたEMPA-KIDNEY試験からeGFR勾配や腎アウトカムに対するエンパグリフロジンのプラセボに対する影響を異なるタイプの腎臓病患者において評価した。

方法：

EMPA-KIDNEY試験は、無作為化二重盲検プラセボ対照第3相試験で、8カ国（カナダ、中国、ドイツ、イタリア、日本、マレーシア、英国、米国）の241施設で実施された。

対象患者は、18歳以上で、人種調整後のeGFRが20～45 mL/分/1～73m^２未満（アルブミン尿のレベルに関係なし）、またはeGFRが45～90 mL/分/1～73m²未満で、スクリーニング受診時の尿中アルブミン/クレアチニン比（uACR）が200mg/g以上の患者で、適応と忍容性があれば、臨床的に適切な用量のRAS阻害薬単剤を処方することとした。

糖尿病は有無に関わらず対象とし、多発性嚢胞腎は除外された唯一の原発性腎疾患とした。

1日45mg以上のプレドニゾロンまたはそれに相当するもの（副腎皮質ホルモン）を投与されている患者、または過去3ヵ月以内に免疫抑制薬の静脈内投与を受けていた患者は除外した。

適格で同意の得られた全ての患者は、無作為化前の導入（run-in）期間で1日1回投与のプラセボ錠を15週間投与された。

この間、現地の治験責任医師がスクリーニングデータを検討し、現在のRAS阻害薬の使用を評価し、後の無作為化に参加可能な患者を選定した。

対象となる患者が報告した原発性腎疾患は、現地の主任研究者によって確認された。

試験期間中における患者の臨床責任は、地元の医師にあった。

導入期間の終了後、適格患者は、中央分析と長期保存に必要な血液と尿のサンプルを採取され、エンパグリフロジン（10mg1日1回）、またはプラセボを経口投与する群に無作為に1:1に割り付けられた。

追跡調査の際、患者は腎臓の状態（透析治療または腎臓移植の有無）、試験薬のアドヒアランス（中止理由も含む）、併用薬の詳細に関する情報を提供した。

また、重篤な有害事象（およびプロトコールで指定された非重篤な有害事象）については、構造化面接を行い、血圧と体重の臨床測定を行い、クレアチニン、肝機能、カリウムの局所安全性評価のために採血を実施した。

血液検体および来院時の尿検体は、中央検査機関に送られ、有効性の解析および保存された。

英国で本研究に参加している患者は、エンパグリフロジンの中止によるeGFRの影響を評価する為、最終追跡調査の約4週間後におけるクレアチニンの分析用に血液サンプルの提供を求められた。

本研究のアウトカムは、「ベースラインから最終追跡調査までの期間（総勾配と定義）」と「2ヵ月後から最終追跡調査までの期間（慢性勾配と定義）」に分けて算出されたeGFRの年間変化率とした。

これは、当初のプロトコールにおける3次アウトカムに該当し、この探索的解析は事前に指定されていた。

イニシャルディップ（初期のeGFR低下）は、ベースライン時と2ヵ月後の追跡調査時のeGFRの差として算出された。

結果：

2019年5月15日～2021年4月16日の間に、6,609例の患者が無作為に割り付けられ、その後、中央値で2.0年（IQR 1.5～2.4）追跡された。

事前に規定された「eGFRのサブグループ」には、eGFR 30mL/分/1.73m²未満が2,282例（34.5％）、eGFR 30～45mL/分/1.73m²未満が2,928例（44.3％）、eGFR　45mL/分/1.73m²以上が1,399例（21.2％）含まれた。

事前に規定した「uACRのサブグループ」には、uACR 30mg/g未満が1,328例（20.1％）、uACR 30～300mg/gが1,864例（28.2％）、uACR 300mg/g以上が3,417例（51.7％）含まれた。

低eGFRの患者は、高齢で、糖尿病を罹患する割合が高かった。

eGFR 45mL/min/1.73m²以上の患者は、uACR値が最も高かったが、これはスクリーニング時にuACR 200mg/g以上でなければ適格とされなかった為である。

uACR値が高い患者は、若く、糖尿病を罹患する割合が低く、平均eGFRが高かった。

無作為化から2ヵ月後の追跡調査までの間、エンパグリフロジン治療の影響で低下した「eGFRの初期低下（イニシャルディップ）」は、プラセボと比較して、2.12mL/分/1.73m²（95％CI 1.83-2.41）、相対的低下は6％であった。

この相対的低下は、主要なサブグループ（糖尿病の有無、eGFR、uACR）間で有意に異なったが、年齢、BMI、HbA1c、および脂質低下薬の使用による影響を受けており、他の事前に規定されたサブグループでも概ね同様であった。

Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jan;12(1):39-50.

全体として、「2ヵ月後から最終追跡調査までの期間（慢性勾配と定義）」で算出（イニシャルディップの影響を除外）したeGFRの年間低下率は、プラセボと比較して、エンパグリフロジンは1.37mL/min/1.73m²（95％CI 1.16-1.59）の遅延を示した。

これは、平均50％（95％CI 42-58）の相対的減少に相当する。

糖尿病の有無におけるeGFRの年間低下率では、糖尿病の無い患者と比較して、糖尿病の有る患者でより大きな遅延効果を示し、より大きな相対的減少効果が観察された（62％[50-73]対40％[29-51]；異質性p=0.0074）

eGFRカテゴリー(<20、20 to <30、30 to <45、≥45)におけるeGFRの年間低下率では、

相対的減少効果が異なる（傾向p=0.012）が示され、eGFRカテゴリーが高くなるにつれて、その効果は大きくなることが示された。

uACRカテゴリー（<30、30 to 300、>300 to <1000、1000 to <2000、≥2000）におけるeGFRの年間低下率では、

相対的減少効果が異なる（傾向p＜0.0001）が示され、uACRカテゴリーが高くなるにつれて、その効果は小さくなることが示された。

「ベースラインから最終追跡調査までの期間（総勾配と定義）」で算出されたeGFRの年間変化率は、

プラセボと比較して、エンパグリフロジンは0.75mL/min/1.73m2（95％CI 0.54-0.96）遅らせた。

これは、平均26％（95％CI 19-33）の相対的減少に相当する。

これらの差は、eGFRの初期低下（2か月間のイニシャルディップの影響）と慢性勾配と定義したeGFRの年間変化率に対する影響を組み合わせた結果を反映している。

Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jan;12(1):39-50.

考察：

我々の解析では、進行リスクのあるCKD患者コホートにおいて、エンパグリフロジンは、イニシャルディップ（投与2ヶ月におけるeGFRの初期低下）により、約2mL/分/1.73m²（6％の相対的低下）の僅かな腎機能低下を引き起こし、その後、長期的な腎機能低下を半減させた。

この全体的な結果は、末期腎不全、ベースラインから40％以上の持続的なeGFR低下、eGFR 10mL/min/1.73m^２未満の低下、または腎不全による死亡というカテゴリー別複合アウトカムで評価した場合の腎臓病進行リスクの29％（95％CI 19-38）の減少を補足するものである。

CKDの進行に対するエンパグリフロジンの有益な効果は、糖尿病の状態やeGFRによって異なるが、アルブミン尿によって最も顕著であり、アルブミン尿の低い患者では、相対的な有益性が実際に大きくなる可能性がある。

これらの所見は、CKD患者を対象とした他のSGLT2阻害薬の臨床試験における結果と一致しているが、これらの臨床試験は糖尿病、有意なアルブミン尿、またはその両方を有する患者に焦点を当てたものである。

EMPA-KIDNEYの大規模試験に組み入れられた患者の範囲は広いため、CKD患者を対象とした他のSGLT2阻害薬の大規模試験に組み入れられた患者よりも、より多様な集団を対象とした検討が可能となった・

特に、EMPA-KIDNEY試験には、他の試験では除外されていた、eGFR 25mL/min/1.73m²未満で、uACR 200mg/g未満の患者が含まれている。

糖尿病がなく、有意なアルブミン尿（uACR＜200mg/g）がない患者にSGLT2阻害薬を使用することを（推奨するのではなく）提案しているいくつかの国際的なガイドラインに反して、これらの解析では、アルブミン尿が少ない患者（糖尿病の有無にかかわらず）は、急性腎障害や心血管疾患のリスク低下という他の利点に加えて、SGLT2阻害による腎機能の維持という点でかなりのベネフィットを享受できる可能性が高いことが示唆された。

EMPA-KIDNEY試験には、1型糖尿病の患者は殆ど含まれておらず、常染色体優性多発性嚢胞腎患者や腎移植を受けた患者は試験の対象ではなかった。

また、CKDの進行リスクが低い患者（eGFR 45mL/min/1.73m²以上でuACR 200mg/g未満の患者）は意図的に除外された。

本試験は、明確な有益性のエビデンスが得られたため、予定よりも早く試験が中止となり、患者は平均2年間しか治療を受けなかったが、この治療による長期的な影響を評価するため、治療終了後にさらに2年間の追跡調査が行われている。

結論：

EMPA-KIDNEY試験において、エンパグリフロジンは、プラセボと比較して、イニシャルディップ（eGFRの初期低下）を引き起こし、その後、CKDの長期的な進行を実質的に遅延させた。

この長期的なベネフィットは、ベースラインにおける糖尿病の有無、eGFR値、uACR値によって異なった。

この試験は、最もリスクの高い患者のアウトカムに明らかなベネフィットが得られた為、早期に中止されたが、これらの解析は、アルブミン尿のレベルが低い患者など、よりリスクの低い患者には、他の証明された心血管系および死亡率のベネフィットに加えて、腎機能の維持という点でもベネフィットが享受されることを示唆している。

これらの結果は、エンパグリフロジンが広範囲の患者において慢性腎臓病の進行速度を遅らせることを示唆している。

この知見は、アルブミン尿を用いてSGLT2阻害薬による治療を推奨する患者を層別化してきたガイドラインを覆すものである。

アルブミン尿が低い患者（その結果、慢性腎臓病の進行リスクが低い患者）は、急性腎障害や心血管疾患のリスクの減少に加えて、腎機能の維持という点でもSGLT2阻害薬による治療が有益である。

SGLT2阻害薬が広く使用されるようになれば、CKDが公衆衛生に及ぼす影響に大きなインパクトを与えることが示唆される。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34047459/　

タイトル：Impact of the initial decline in estimated glomerular filtration rate on the risk of new-onset atrial fibrillation and adverse cardiovascular and renal events in patients with type 2 diabetes treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors

＜概要（意訳）＞

目的：

SGLT2阻害薬治療後の2型糖尿病患者における推定糸球体濾過量（eGFR）の初期低下（イニシャルディップ）の影響を調査する。

方法：

台湾の多施設における医療データを使用し、2016年6月1日から 2018年12月31日の間

、SGLT2阻害薬治療の1～3ヶ月後のベースライン/フォローアップeGFRデータが利用可能な2型糖尿病患者11,769例を対象とした。

SGLT2阻害薬による治療開始日から、「有害事象の発生、SGLT2阻害薬の服用中止、研究期間の終了」のいずれか早い方を患者の追跡期間とした。

結果：

全体における平均追跡期間は13.9±9.1ヶ月、平均年齢は59.0±11.7歳、ベースラインの平均eGFRは88.3±29.2 mL/分/1.73m²であった。

SGLT2阻害薬のエンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジンで治療された患者は、それぞれ、6,513例(55.3%)、5,147例(43.7%)、109例(0.9%)であった。

eGFRのカットオフ値は、CREDENCE試験とEMPA-REG OUTCOME 試験の事後分析で報告された値に基づき、eGFR 低下なし群(G1: n=4,371)、初期eGFRの低下割合が0-10%低下群 (G2: n=3,593)、10-20%低下群(G3: n=2,376)、20-30%低下群 (G4: n=999)、30％超低下群(G5: n=430)に分類した。

一般に、初期eGFR 低下が大きい患者は、「高齢、主に女性、複数の併存疾患、HbA1cレベルが高値」であった。

また、「抗血小板薬、β遮断薬、レニン-アンギオテンシン系阻害薬、ループ利尿薬、インスリン」を投与された患者は、初期eGFR低下の割合が高かった。

一方で、「スタチンとメトホルミン」を投与された患者は、初期eGFR低下の割合が低かった(p<0.05)。

10週間（中央値）におけるSGLT2阻害薬による治療は、全体として3.5%±14.0%の初期 eGFR低下と関連していた。

また、5群における初期eGFRの平均変化は、それぞれ、

G1（eGFR低下なし群）：10.6 mL/分/1.73m²

G2（初期eGFR 0-10％低下群）：-4.3 mL/分/1.73m²

G3（初期eGFR 10-20％低下群）：-13.8 mL/分/1.73m²

G4（初期eGFR 20-30％低下群）：-23.6 mL/分/1.73m²

G5（初期eGFR ＞30％低下群）：-35.8 mL/分/1.73m²

となった。

また、各群における平均eGFRの変化は、一般的に、24週以降は安定していることが示された。

SGLT2阻害薬による治療24週からeGFRの最終測定値までのeGFRの平均勾配は、それぞれ、

G1（eGFR低下なし群）：-1.84 mL/分/1.73m²

G2（初期eGFR 0-10％低下群）：-2.12 mL/分/1.73m²

G3（初期eGFR 10-20％低下群）：-1.87 mL/分/1.73m²

G4（初期eGFR 20-30％低下群）：-0.84 mL/分/1.73m²

G5（初期eGFR ＞30％低下群）：1.02 mL/分/1.73m²

となり、5群間で有意な差は示されなかった（p=0.516）。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33181154/　

タイトル：Characterization and implications of the initial estimated glomerular filtration rate ‘dip’ upon sodium-glucose cotransporter-2 inhibition with empagliflozin in the EMPA-REG OUTCOME trial

＜概要（背景）＞

背景：

AKIに関する有害事象（AE）の市販後報告により、FDA（米国食品医薬品局）は、AKI（急性腎障害）リスクのある患者に対するSGLT2阻害薬の使用に警告を発した。

しかしながら、臨床試験および大規模な観察研究データでは、SGLT2阻害薬によるAKIリスクの低下が示されている。

本研究では、SGLT2阻害薬の使用による「initial dip（初期のeGFR低下）」の臨床的意義をよりよく理解するために、EMPA-REG試験で観察された 「初期のeGFR低下」が、ベースライン特性の影響を受けているかどうか、および/または、心血管と腎臓の臨床アウトカム、安全性に影響を与えているかどうかを調査した。

方法：

EMPA-REG試験[7,020例の2型糖尿病患者、治療期間（中央値）2.6年、観察期間（中央値）3.1年、eGFR≥30 ml/min/1.73 m²]において、ベースラインと4週目のeGFR値が利用可能な6,668例をeGFRの変化率によって3つのカテゴリー[>10％減少（dipper）、>0％から≤10％の低下（intermediate）、低下なし（non dipper）]に分類し、事後分析を行った。

結果：

「initial dip（初期のeGFR低下）」は、被験者間で大きな個人差があった。

ベースラインから4週目のeGFR変化の中央値は、プラセボ群で-0.05（IQR –4.04〜+ 4.27）ml/min/1.73m²、SGLT2阻害薬群で-2.69（IQR –24.9〜+ 17.7）ml/min/1.73m²であった。

３つのeGFR変化率カテゴリーの内訳は、SGLT2阻害薬群とプラセボ群で、それぞれ、dipper（>10％減少）：28.3％と13.4％、intermediate（>0％から≤10％の低下）：41.1％と39.5％、non dipper（低下なし）：30.5％と47.1％であった。

SGLT2阻害薬群のnon dipper（低下なし）とintermediate（>0％から≤10％の低下）における、ほとんどのベースライン特性は、同等であった。

一方で、dipper（>10％減少）とnon dipper（低下なし）におけるベースライン特性には、いくつかの違いがあった。

dipper（>10％減少）の被験者は、糖尿病の罹病期間がより長く、腎障害とアルブミン尿を呈する割合がより多い為、KDIGOリスクがより高かった。

さらに、降圧薬の服用数と高血圧がより多い為、血圧コントロール不良がより多かった。

また、インスリン使用がより多く、メトホルミンとSU薬の使用がより少なかった。

SGLT2阻害薬群で「初期の大きなeGFR低下（>30％）」を経験した被験者は、SGLT2阻害薬群とプラセボ群で、それぞれ、1.4％（n=64）と0.9％（n=20）であり、非常に稀であった。

これらのベースライン特性は、dipper（>10％減少）と同等であったが、併存疾患と心血管リスク要因がより多い傾向があった。

eGFR変化率カテゴリーに応じたSGLT2阻害薬群のベースライン平均eGFR（ml/min/1.73m²）は、それぞれ、dipper（>10％減少）：68.3±18.1、intermediate（>0％から≤10％の低下）：79.5±22.9、non dipper（低下なし）：72.9±20.6であった。

また、4週目の平均eGFRの変化は、それぞれ、dipper（>10％減少）：–12.6±5.7、intermediate（>0％から≤10％の低下）：–3.3±2.4、non dipper（低下なし）：+ 5.4±5.7であった。