PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38953868/　　　　　　　

タイトル：Risk factors for chronic kidney disease progression over 20 years for primary prevention in Japanese individuals at a preventive medicine research center: Focus on the influence of plasma glucose levels

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病（CKD）は、末期腎不全への進行リスク、心血管イベントの悪化、全死亡率の増加のため、世界的に非常に重要な問題として認識されています。

糖尿病は世界的にCKDの主要な原因であり、糖尿病の存在はCKDが腎代替療法を必要とする慢性腎不全へ進行する強いリスク因子です。

CKD発症のリスク因子に関していくつかのモデルが提案されています。

Tangriらは最初に8項目を提案し、当初は年齢、性別、推定糸球体濾過量（eGFR）および尿中アルブミン・クレアチニン比を含み、後に血清カルシウム、リン、重炭酸塩、アルブミン値も含めました。

 

糖尿病性腎臓病（DKD）は、高血糖値が臨床的にCKDの主な原因である場合に糖尿病患者で診断されます。

DKDの中でも古典的な糖尿病性腎症は、持続的なアルブミン尿、eGFRの低下、10年以上の糖尿病歴、網膜症を伴います。

しかし2型糖尿病では発症時期が不明確なことが多く、診断時にはすでにDKDが存在している可能性があります。

米国糖尿病学会のガイドラインでは「糖尿病性腎臓病」という用語を使用し、KDIGOガイドラインでは「糖尿病と慢性腎臓病」という用語を使用しています。

 

糖尿病患者における腎症を含む細小血管症の予防に関する臨床試験では、DCCT/EDIC試験は1型糖尿病に焦点を当て、UKPDS、熊本スタディ、ADVANCE、ACCORD、VADTの研究は2型糖尿病に焦点を当てました。

これらの研究により、厳格な血糖コントロールが基本的にDKDを含む細小血管症の進行を抑制できることが示されました。

さらに、食事と運動、血糖値、血圧、脂質異常症コントロールの多因子介入によって腎症の進行を予防できること、ACE阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬が尿中アルブミンの増加と腎不全への進行を抑制することが報告されています。

 

近年ではナトリウム-グルコース共輸送体2阻害薬やグルカゴン様ペプチド-1アナログ製剤のDKDおよびCKDへの効果も報告されています。

アルドステロン受容体拮抗薬であるフィネレノンも腎症を抑制します。

 

前述のように、CKDに対する治療薬の進歩は目覚ましいものがあります。

しかし、CKD発症のリスク因子、特に血糖値と長期的なCKD発症予防に焦点を当てた臨床報告はあまり多くありません。

CKD発症前のリスク因子の特定、患者の選択、生活習慣の改善による介入は、医学的治療でも疾患の進行を完全に抑制できないことを考えると非常に重要だと考えています。

さらに、CKD発症に関連する因子は、遺伝的要因だけでなく、その国の生活習慣に大きく影響されるという考えがあります。

長期間にわたるリスク因子の分析は価値があるでしょう。

このため、旭中央病院（千葉県旭市）の予防医学研究センターでは、CKD悪化の進行につながる因子を調査し、20年間でeGFR≤30 mL/minに進行した患者としなかった患者を比較することで予後因子を明らかにしました。

 

方法：

2003年1月から2006年12月までに当院予防医学研究センターで健康診断を受けた5,507名のうち、eGFR<60 mL/min/1.73m²の患者485名とフォローアップ期間が15年未満の参加者2,847名を除外し、合計2,175名を対象としました。

観察期間中に死亡が発生することを考慮したFineとGrayモデルを用いて、20年間の観察期間中にeGFRが30 mL/min未満になった日をイベントとし、ベースラインの各種因子がeGFR 30 mL/min未満になるリスクに及ぼす影響を計算しました（図1）。

CKD診断前に比較的多く見られた既存疾患は、腎機能異常（11.4%、39/341名）、高血圧（36.2%、123/340名）、脂質異常症（12.1%、41/340名）、糖尿病/耐糖能障害（9.7%、33/340名）でした。

 

＜アドバイザリーボード＞

CKDの診断に至る経緯はさまざまでした。

参加者のうち2名は厚生労働省指定の難病（IgA腎症および報告なし［各1名］）の診断を受けていた一方、3名は定期健康診断の結果としてCKDと診断されました。

CKDの明確な基礎疾患を特定するために必要な腎生検は、先天的に機能する腎臓が1つしかないことや、患者が処置を受けるための時間と資源の不足など、さまざまな理由で実施されなかったか、延期されていました。

1名の患者では、最初の診断から約14年後にCKDの確定診断が下されるまで、腎生検が複数回実施されました。

 

＜診断時の感情的反応＞

CKD診断時に70%の参加者が将来について心配を感じた一方、残りの30%は特に何も感じなかったか、予想していたため諦めの気持ちで診断を受け入れていました（図2）。

アドバイザリーボード参加者の診断に対する受け止め方は、病状の経過によって異なっており、以下のような意見が挙げられました。

・腎臓病であることを事前に知っていても診断は動揺させるものだった。

・厚生労働省により難病指定されたCKDの一種と診断されたことを知って衝撃を受けた。

・将来透析に至る可能性を考えて心配と絶望感を抱いた。

さらに、長期間未診断のままだったため、病気に備える機会を逃してしまった参加者もいました（図2）。

＜治療＞

治療の特徴

薬物療法と食事管理がCKDの診断前後の主な治療法でした。

これらの治療を受けている参加者の割合は、診断前と比較して診断後に増加しました（薬物療法：76.1%［258/339名］vs 46.0%［156/339名］；食事管理：46.3%［157/339名］vs 18.3%［62/339名］）。

大多数の参加者（84.8%、284/335名）がCKDの進行を遅らせるための自己主導の取り組みの中心として食事管理を挙げました。

 

アドバイザリーボードの参加者は全員が何らかの食事制限、主に塩分とタンパク質摂取の制限を行っていました。

医師から水分摂取の制限を勧められた参加者はおらず、実践もしていませんでした（表2）。運動療法については、2名の参加者が東北大学が開発した「腎臓リハビリテーション」を行っていました。

 

治療満足度

現在の治療に対する満足度を尋ねる質問に対して、44.8%（152/339名）が肯定的に、18.0%（61/339名）が否定的に回答しました。

残りの37.2%（126/339名）は満足でも不満でもありませんでした。

 

アドバイザリーボードの参加者が治療に満足している理由としては、CKDが進行していないことや関連するバイオマーカー（血圧やクレアチニン値など）が安定していることが挙げられました。

指定難病に対する医療費助成による経済的負担の軽減も満足度に寄与する要因として挙げられました。

 

治療に不満を感じる理由としては、一部のCKD薬物療法の長期的な有効性の欠如や、腎機能障害により他の疾患を治療するための薬物療法の選択肢が限られていることが含まれていました。

 

治療目標

CKD治療開始時に治療目標を提示された参加者はわずか14.3%（48/335名）でした（図3）。

 

アドバイザリーボード参加者はそれぞれCKD治療を受ける動機のレベルが異なっていました。

彼らが認識する治療目標も多様でした。

参加者に共通していたのは、数値的な検査値目標以外に、担当医からCKDに対する明確な治療目標が提示されていなかったことでした。

＜疾患と治療に関する知識と認識＞

疾患の理解

約3分の2（65.7%、224/341名）の参加者は、診断されるまでCKDについて知りませんでした。

ほとんどの参加者は診断を通じて、主に疾患、食事、および治療に関する新しい情報を得ていました（図4）。

 

アドバイザリーボードの参加者全員が、診断されるまでCKDについて知りませんでした。

彼らは、CKDの理解が限られており、より認知度の高い糖尿病と混同されていることを強調しました。

「人々は健康に良いものを勧めてきますが、それらはほとんど糖尿病患者や健康な人には良くても、腎臓病にはむしろ悪いものなのです。」

「私は健康そうに見えます…私は自分の病気について人々に話していません。もし話せば、例えば、彼らは私のことを心配するでしょう。」

＜疾患に関する情報＞

調査参加者の半数以上がCKDについて十分な情報を持っていると回答しました。

疾患情報の最も一般的な情報源は担当医（76.2%、260/341名）であり、次いでインターネット（70.1%、239/341名）、書籍（37.5%、128/341名）、看護師と栄養士（19.6%、67/341名）、そして雑誌（15.8%、54/341名）が続きました。

しかし、参加者の約半数は十分な情報を持っていないと考え、多くの人が自分の病気、食事、治療についてさらに知りたいと望んでいました（図5）。

約30%の参加者は医療費に関するさらなる情報を求めていました（図5）。

アドバイザリーボードの参加者は、疾患に関する日常的な情報源として、医師、登録栄養士、書籍や教科書、患者団体が発行するウェブサイトやパンフレット、患者の体験談（ソーシャルネットワーキングサービス[SNS]や動画配信サイトなど）を挙げました。

参加者は、例えば医師に相談するなどして、ウェブサイトの内容を慎重に検討していると述べました。

知りたいが未だ入手できていない情報には、他の患者からの身近な経験（仕事や病院との関わり方、日常生活、食事、合併症など）や、担当医から適切な情報が得られなかった臨床症状（足のけいれんなど）が含まれていました。

一部のCKD患者は治療に対して前向きな姿勢を持っていないことが指摘され、そのような患者に対しては、単に情報を提供するだけでなく、患者の背景に応じて専門的なメンタルカウンセラーや家族のサポートなどによる個別化されたケアを検討する必要があるとされました。

＜疾患/治療の負担と他者からの支援＞

日常生活の負担

日常生活における最も一般的な負担は食事制限であり、次いで薬物療法/外来通院、水分摂取制限、運動制限が続きました（図6）。

アドバイザリーボーの参加者全員が塩分とタンパク質制限などの食事制限を行っていました（表2）。

食事、腎臓の状態、合併症の治療薬に関する制限など、行動制限が日常生活に影響を与えていることが示唆されました。

 

治療や食事に加えて、以下のような経験による心理的負担も指摘されました。

・病気のために困難な場合に、怠けているまたは十分に努力していないと他者に見られる

・病気であることを隠す

・病気のために困難な場合でも通常量の仕事をすることを期待される

また、日常的な負担となる症状には、耳鳴り、足のけいれん、手のこわばり、痙攣、発汗、疲労、呼吸困難が含まれていました。

 

＜治療支援＞

調査参加者の約半数が他者からの支援を受けていませんでした。

支援を受けている人々の中では、参加者と同居する人（家族など）が最も一般的な支援提供者（84.2%）であり、次いで医療従事者（37.6%）が続きました（図7）。

90%以上の参加者が患者グループに所属しておらず、患者グループに参加していたのはわずか6%でした。

アドバイザリーボードのほとんどの参加者が家族からの支援を受けていました。

彼らは患者グループが運営する患者コミュニティに参加し、他のCKD患者と交流していました。

患者コミュニティの環境では、患者同士が積極的に交流しており、そのような場がアクセスしやすいものであることが示唆されました。

 

「他の患者から透析生活がどのようなものかを聞き、非常に前向きな印象を受けました。

それまでは、一度透析が必要になればすべて終わりだと思っていましたが、彼らの話を聞いた後、そうではないと強く感じることができ、そして出産をする勇気を持ちました（出産できると決心したということです）。そのため、透析の実際の経験を持つ人々からのこうした現実の情報や話を聞くことはとても重要だと感じています。」

 

「難病患者の集まりで多くのアドバイスを得ることができます…

話し相手がいることで、一種の精神的なサポートが得られます。そのことに感謝しています。」

 

＜将来への懸念＞

将来に対する最も一般的な懸念理由は透析であり、次いで食事制限、経済的負担、腎移植が続きました（図8）。

アドバイザリーボードのある参加者は、病気の将来の経過についてそれほど心配していない（むしろ自分の状況について現実的に考えている）と述べましたが、他の参加者は常に心配すると言いました。

診断時と比較して懸念は軽減されているものの、将来自分に何が起こるかについてまだ心配していました。

4名の参加者は透析治療がいつ必要になるかを懸念していました。

すべてのアドバイザリーボード参加者（5名）は、主に行動制限や時間的制約を予測して透析を避けたいと考えていました。彼らは腎移植を選択肢として認識していました。

考察：

臨床研究における最近の進展の一環として、患者にとってより関連性の高いアウトカムを生み出す取り組みが行われています。

患者・市民参画（PPI）は、臨床研究に患者と一般市民を積極的に関与させることを目指す成長中のイニシアチブです。

欧米では、患者の経験と認識を体系的に理解し、医薬品開発計画（臨床研究計画）や規制当局による販売承認審査・承認プロセスに患者のニーズと優先事項を取り入れる試みが始まっています。

日本では、患者・市民参画の試みが最近具体化し、日本医療研究開発機構（AMED）によるPPIガイドブックや日本製薬工業協会による患者中心の医薬品開発に関する白書などの資料が公表されています。

医薬品医療機器総合機構（PMDA）内では、2021年9月に患者参画に関する内部指針が策定され、日本における規制当局主導の患者参画の模索が示されています。

このような背景に基づき、本研究は研究スポンサーにより、医師と患者コミュニティとの協力のもとで実施され、本論文は患者著者との共同作業により作成されました。

 

本研究の主な発見には、CKD疾患の病因、背景、治療、認識される負担の多様性と、他者間での疾患に関する適切な理解、支援の増加、CKDとともに生きる人々の経験から学ぶための患者間交流の機会といったCKD患者の共通の未充足ニーズが含まれていました。

調査とアドバイザリーボード参加者から得られた洞察に基づき、患者と医療専門家（HCP）間のコミュニケーションの改善がCKDとともに生きる人々の身体的・心理的負担を軽減する潜在的な要因となる可能性があります。

調査では、70%の参加者が医師からCKDの確定診断を受けた際に、疾患の将来の経過について懸念を表明しました。

 

アドバイザリーボードの一部の参加者も、医師から疾患の証拠に基づく予後が示されず、疾患は治らず透析に至る可能性があると示唆された後、将来について悲観的な気持ちになった経験を共有しました。

他の参加者は診断時を振り返り、医師からもっと楽観的な予後のメッセージがあればよかったと願っていました。

 

CKD患者と医師間のコミュニケーション不足は、CKDの確定診断前にも存在していました。

調査参加者の30%が非CKD疾患の治療過程でCKDと診断されましたが、あるアドバイザリーボード参加者は、非CKD疾患の治療のための腎毒性薬剤の使用に関する繰り返しの懸念表明が長期間無視された際に、医師への不信感が生じたと報告しました。

 

医師と患者のコミュニケーションと合意を通じて確立される治療目標に関して、本研究の外部研究アドバイザーを務めた腎臓専門医の監修のもとで質問票が慎重に作成されたにもかかわらず、調査とアドバイザリーボードでの質問の表現に技術的な問題があり、目標がどのように確立されたかを正確に捉えられなかった可能性があることを認めます。

 

あるアドバイザリーボード参加者は、現在利用可能なCKD治療は疾患を治癒するのではなく透析段階への進行を防ぐことを目的としているため、「（治療）目標」という用語はCKDの文脈では適切ではないと感じていました。

また、一部の参加者は同じ理由から、受けている療法を「治療」とみなすことに抵抗感を示しました。

したがって、「治療目標」という用語を使用したことで、調査参加者の間で何を尋ねているのかについての曖昧さが生じた可能性があります。

さらに、質問は治療目標が医療専門家（HCP）によって共有されたかどうかを尋ねたため、患者と医師の相互合意によって目標が確立されたケースが対象外であるという印象を参加者に与えた可能性があります。

治療目標の質問に対する参加者からのフィードバックは、特定の目標について議論する前に、「目標」と「治療」の意味について患者と医師が合意に達することの重要性を強調しています。

 

また、患者のライフスタイルと好みを考慮しながら、目標の設定と更新について慎重かつ繰り返し患者と医師がコミュニケーションを取ることも重要です。

これには双方向のコミットメントが必要です。

他のHCPのサポートを得て医師がコミュニケーションスキルを向上させる努力と、患者が自分のニーズをHCPに率直に議論し伝える意欲の両方が求められます。

 

CKD患者のコミュニケーション上の課題とニーズは、患者が治療を受ける際のHCPとの間だけでなく、日常的な交流における他の人々との間でも示されています。

アドバイザリーボード参加者は、CKDと診断された後、友人や職場の人々に自分の病気について話すことに躊躇を表明しました。

その結果、他者がCKDに起因する症状（疲労など）や疾患関連の食事制限に共感しない状況を経験しました。

また、患者が病気について話したとき、より広く認知されている糖尿病と混同されたり、不正確な情報に基づく食事管理に関する他者からのアドバイスに困惑したりしたことも報告されました。

 

CKD患者と非医療専門家との間のコミュニケーション問題の根底には、CKDの認知度の低さと一般大衆レベルでのCKDに関する知識不足があります。

調査では、診断前にCKDについて知っていた患者はわずか30%強でした。

診断後、半数以上の患者が医師やインターネットを通じて疾患に関する十分な情報を得たと感じていました。

それにもかかわらず、積極的に情報を求めない可能性のある一般市民に対して、より多くの啓発と教育が提供されるべきです。

 

2020年以来、公益財団法人日本腎臓財団はテレビコマーシャルや駅のポスターを通じてCKD啓発活動を行っています。

CKDに馴染みのない一般市民へのコミュニケーションを増やす取り組みが定期的に行われています。

いくつかのCKD疾患啓発ウェブサイトが地方自治体や製薬会社によって提供されています。

アドバイザリーボード参加者からのコメントにあるように、製薬会社から提供される情報はバランスが取れていて患者視点であるべきです。

例えば、薬についての情報は一般市民にも理解しやすく、服薬指示はライフスタイルの多様性を考慮したものであるべきです。

 

治療支援と疾患情報に関する調査とアドバイザリーボードの結果から、CKD患者が互いにつながりコミュニケーションを取ることが必要かつ重要であることが示されました。

調査では、約半数の患者がCKD治療過程で他者からの支援を受けていないと報告し、残りの大多数は家族からの支援を受けていました。

 

アドバイザリーボードの一部の参加者は、SNSや職場を通じて他の患者とつながる機会があり、疾患や治療経過に関する情報共有を継続していたと報告しました。

また、本研究に協力した患者コミュニティ（Jinlab: https://www.jinlab.jp/）を通じて透析患者と接触し続けることで将来への懸念に対処した経験もあり、患者間のつながりが治療継続における精神的サポートの役割を果たしていることが示唆されました。

患者コミュニティを通じた相互扶助、いわゆるピアサポートは治療の代替ではありませんが、食事、仕事、定期的な医師の診察への対応方法などの日常生活に関する情報を受け取ることで生活の質を向上させ、孤立を防ぎ、他のCKD患者から学び助言を求めながら治療を継続する機会を提供します。

 

患者間の交流の重要性を示唆する一方で、調査ではアドバイザリーボード参加者が患者グループが運営する患者コミュニティに関与していたにもかかわらず、CKD関連の患者グループに参加したことのある患者はわずか6%であることがわかりました。

これは透析前CKDに主眼を置いた患者グループが存在しないことに起因する可能性があります。

この調査では70%の患者がインターネットからCKDに関する情報を入手しており、透析前CKD患者は比較的若く、仕事や家事による時間的制約があることを考慮すると、患者が容易に参加できるオンライン患者コミュニティの価値は今後増加すると予想されます。

 

インターネット上で情報収集や他のCKD患者とのソーシャルネットワーキングを経験したアドバイザリーボード参加者からは、インターネット上で利用可能な情報の信頼性とオンラインでの中傷の両方について懸念が提起されました。

これらの問題を解決するためには、多様な専門知識を持つ人々のサポートを受けながら、容易に管理できる規模と範囲でオンライン患者コミュニティを組織することが重要です。

 

＜研究の強みと限界＞

本研究の強みは、腎移植や透析を受けていないCKD患者の比較的多数（342名）が調査を完了したことです。

研究の限界も指摘すべきです。第一に、参加者は主に50代、次いで60代で、70歳以上の高齢者は少なく（全体の約20%）でした。

高齢参加者が比較的少ない理由の一つは、ウェブ調査の本質的な限界にある可能性があります。

第二に、本研究は特定の患者パネルを通じて患者参加者を募集しました。

複数の患者パネルが使用されたものの、選択バイアスの可能性が高いことを認識する必要があります。

第三に、調査回答やアドバイザリーボード参加者の過去の出来事に関するコメントは必ずしも書面記録に基づくものではないため、思い出しバイアスの影響を受ける可能性があります。

最後に、CKDの診断は参加者の自己申告によるものであることに留意することが重要です。

 

結論：

維持透析や腎移植を受けていないCKD患者を対象とした調査と、患者を含むアドバイザリーボード形式のグループインタビューが実施されました。

調査（量的データ）で捉えられた特徴的な知見は、アドバイザリーボード（質的データ）からの具体的な例によって補完されました。

患者の視点を解釈することで、現実により即した患者の認識とニーズに関する結論を導き出すことができました。

結果として、患者がCKDの診断を得るまでに時間を要し、他者からの十分な理解の欠如に悩まされ、CKDに必要な食事制限を含む行動制限によるストレスを感じていたことが示されました。

 

患者は医療専門家や周囲の人々との日常的な交流におけるコミュニケーション不足を示し、他のCKD患者との交流機会の増加を望んでいました。

私たちはCKD患者、特に透析前段階の患者の負担と考えを理解することで、CKDへの理解を深め、日常的な医療におけるコミュニケーションを改善し、ソーシャルメディアなどの患者コミュニティの重要性と役割を示すことを期待しています。

さらに、この情報が新たな治療法に対する患者のニーズと期待の理解向上、早期診断と治療開始、そして予後を改善するための治療経路の発展に貢献することを期待しています。

＜CKDの有病率＞

IPW法を用いて重み付けおよび推定されたCKDの有病率は、表2に示す通りです。

eGFR60未満または蛋白尿陽性（1+以上）で定義されるCKDは、全参加者の25.3%を占めていました。

CKDステージG3aA1（eGFRが45以上60未満で蛋白尿陰性）は全体の16.6%を占め、これは蛋白尿陰性の軽度腎機能障害のカテゴリーに属します。

CKDの有病率に対する年齢の影響をさらに詳しく調べるため、65-75歳群と75歳以上群でCKDの有病率を推定したところ、高齢群でより高い有病率が認められました：

65-75歳群で約11.8%、75歳以上群で34.6%でした。

さらに、健康診断を受けた人々におけるCKD関連併存疾患の有病率も調査しました。

高血圧は、CKD患者の66.8%に認められ、非CKD者の54.8%と比較して高率でした。

糖尿病は、CKD患者の18.2%、非CKD者の13.9%に認められました。

また、BMIレベルも評価され、BMI 25以上の割合は、CKD患者で31.8%、非CKD者で23.0%でした。

また、健康診断を受けた人々におけるCKDの有病率も算出しました。

CKD患者は16.4%を占め、そのうちG3aA1は11.0%で、これはIPW法を用いて推定した値よりも低い結果でした。

さらに、CKDの有病率を5歳刻みの年齢群ごとに算出したところ、以下のような結果が得られました：

65-70歳：9.6%

70-75歳：13.43%

75-80歳：25.47%

80-85歳：36.21%

85-90歳：49.41%

このように、年齢とともに有病率が増加することが示されました（図1）。

＜モデルの妥当性検証＞

本研究における健康診断未受診の推定確率に関するROC曲線下面積（AUC）は0.82であり、この予測モデルが良好な予測性能を持つことが示されました。

さらに、キャリブレーションプロット（較正図）は全体的に良好な一致を示し、このモデルが観察データを正確に反映していることが示唆されました。

この結果からは、以下の重要な点が明らかになりました：

日本の高齢者におけるCKDの実際の有病率は、これまでの推定よりも高い可能性がある

年齢が上がるにつれてCKDの有病率が著明に増加する

健康診断データのみでの評価では、実際の有病率を過小評価する可能性がある

IPW法を用いることで、より正確な有病率の推定が可能となる

これらの知見は、高齢化が進む日本における腎臓病対策において、重要な示唆を与えるものと考えられます。

考察：

本研究では、健康診断データを用いて日本の高齢者におけるCKDの有病率を推定しました。

65-90歳の高齢者のうち、25.3%がCKDを有すると推定され、特に後期高齢者（75歳以上）では、さらに高い有病率（34.6%）が認められました。

併存疾患に関しては、高血圧と糖尿病が調査され、いずれもCKD患者でより多く認められました。

15年前に実施された先行研究では、日本の11県における全国健康診断プログラム参加者を対象としたCKDの有病率は約13%と報告されていました。

この研究結果は広く認知され重要なものでしたが、健康診断受診者のみを対象としていたため、一般集団への適用には限界がありました。

健康診断受診者のみを分析対象とすることで、健康意識の高い集団による選択バイアスが生じ、CKDの有病率を過小評価している可能性がありました。

この問題を解決するため、本研究ではIPW法を用いてCKDの有病率を推定し、より高い有病率を示しました。

健康診断未受診者の影響は大きく、これらの人々を考慮することの重要性が明らかとなりました。

本研究は、全人口を考慮して有病率を推定した最初の研究であり、非常に示唆に富む研究といえます。

CKDは世界的に重要な健康問題であり、その有病率は他国でも報告されています。

米国のNHANES調査データを用いた先行研究によると、ステージ3および4のCKDの有病率は6.9%と推定され、年齢とともに増加傾向を示しています。

1990年代後半から2000年代初頭にかけてCKDの有病率は上昇傾向にありましたが、2003-2004年以降は安定していると報告されています。

また、アジア諸国における有病率と死亡リスクも報告されています。

各国でクレアチニン測定方法や尿蛋白の定義が異なるため一般的な比較は困難ですが、CKDの有病率は決して低くありません。

本研究において、日本の高齢者におけるCKDの有病率は他国の報告よりも高い結果となりました。

日本の高齢化が進んでいることを考慮すると、他国と比較して高い有病率は比較的妥当な結果と考えられます。

CKDの有病率は社会の高齢化に伴い増加すると予想され、特に高齢化が進む日本においてCKDの有病率を推定することは、中長期的な公衆衛生上の課題解決に有用であり、CKDの進行予防にも寄与する可能性があります。

本研究ではCKDの各ステージの有病率も推定し、患者の17.7%がG3a、4.4%がG3b、0.8%がG4以上に分類されることが判明しました。

75歳以上では、G3aの有病率は23.9%でした。

特にG3aA1ステージにおいて、軽度の腎機能障害があり蛋白尿陰性の高齢患者が多数確認されました。

このパターンは75歳以上の集団で特に顕著でした。

これは加齢による腎機能の生理的な低下を考慮する必要性を示唆しています。

腎機能が年齢とともに低下することは広く知られています。

そのため、腎機能低下が必ずしも臨床的に重要とは限りません。

高齢者におけるCKDの定義については、これまでも議論がありました。

多くの高齢患者でeGFRが低下しており、年齢が重要な修飾因子となるため、画一的な管理は適切ではありません。

さらに、死亡リスクが上昇するGFRの閾値が年齢によって一定でないため、CKDの定義にGFRの年齢特異的閾値を追加することを提案する研究もあります。

しかし、軽度の腎機能障害を持つ高齢者が必ずしもCKD合併症のリスクが低いわけではないとする先行研究もあり、年齢による基準の変動性とは対照的です。

このように、高齢者におけるCKDの診断基準については検討が重ねられてきました。

本研究では高齢者におけるCKDの高い有病率が明らかになりましたが、その臨床的意義については更なる検討が必要です。

本研究には、CKDと軽度の腎機能障害を持つ多くの患者が含まれていましたが、各ステージにおける患者の転帰を評価することはできませんでした。

つまり、心血管疾患の発症率、予後、末期腎不全への進行状況を評価することができませんでした。

特に軽度の腎機能障害があり蛋白尿陰性の集団では、加齢に関連する生理的な腎機能低下と臨床的に重要な病的な腎機能障害を区別することが困難です。

また、本研究ではCKD患者における高血圧の高い有病率も示されました。

先行研究では、早期CKDを持つ高齢患者の高血圧が必ずしも明らかな臨床転帰の悪化につながるわけではないことが示唆されており、このCKD集団の全ての個人が医学的介入を必要とするわけではない可能性を支持しています。

高齢者における早期CKDは議論の多い領域であり、臨床的意義を検討し医学的介入が必要な集団を特定するため、転帰評価を含む追加研究が必要です。

私たちはこのテーマについてさらなる研究を計画しています。

本研究にはいくつかの限界があります。

第一に、保険データベースを用いたコホート研究であることです。

データベースには多くの高齢者が含まれていますが、高齢者の中でも末期腎不全で入院治療中や透析中の患者は健康診断を受ける可能性が低いと考えられます。

これは、重み付け評価を行っても、進行したCKDを持つ患者の有病率を過小評価する可能性のある選択バイアスにつながります。

実際、本研究でG4またはG5に分類されるCKD患者は1%未満と少なく、2022年末時点での慢性透析患者数が約34万人と報告されていることとは大きな開きがあります。

この不一致は本研究の重要な限界の一つです。

しかし、本研究は高齢者における比較的早期のCKD患者を特定する上で有用であり、臨床的価値があると考えています。

第二に、本研究は年1回または半年ごとの追跡調査データに基づく健康診断データベースを使用して実施されました。

KDIGOガイドラインではCKDの診断に少なくとも90日以上の間隔を置いた複数回の腎機能測定を必要としていますが、本研究では2回の健康診断における腎機能測定と尿検査の結果を用いてCKDを診断しました。

各eGFR測定の間隔が潜在的に長くなる可能性があります。

多くの疫学研究では1回の腎機能測定でCKDを定義することが多いですが、本研究では2回の健康診断の結果を用いることで診断の正確性を向上させた可能性があります。

第三に、本研究では各ステージの患者における投薬などのCKDに対する医学的介入の有無を検討していません。

各ステージにおける介入状況や臨床的転帰の評価については、今後検討する必要があります。

さらに、プライバシーの観点から、市町村や企業を含む保険者数に関する情報を得ることができませんでした。

この問題に対処するため、他のデータベースを用いた将来の研究を検討しています。

結論：

日本の高齢者におけるCKDの重み付け有病率は約25%と推定されました。

この有病率は年齢とともに増加し、ほとんどの患者は軽度の腎機能低下を有し、蛋白尿は陰性でした。

高齢化社会において、本研究の知見は高齢者におけるCKDの理解と適切な医学的介入の開発に重要な意義を持つものと考えられます。

eGFRステージ別の分布を見ると、全体集団とAPD群では似た傾向でしたが、QPD群ではG4やG5といった進行したCKDステージの患者さんの割合が高くなっていました（表1）。

 

KDIGOリスク分類での分布を見ると、QPD（定量的タンパク尿測定）群の方がAPD（定性または半定量的タンパク尿測定）群よりも高リスク群に分類される割合が高く、以下のような分布でした：

– 低リスク（表1の緑色）：APD群62.6%/QPD群50.4%

– 中等度リスク（黄色）：APD群20.9%/QPD群24.6%

– 高リスク（オレンジ）：APD群11.0%/QPD群12.6%

– 超高リスク（赤色）：APD群5.5%/QPD群12.4%

 

全てのCKDステージで男性が半数以上を占め、タンパク尿のカテゴリーがA1からA3に進むにつれて男性の割合が増加する傾向がありました（APD群：51.2%/57.9%/58.8%、QPD群：56.5%/55.9%/60.2%）。

平均年齢はG2からG4にかけて上昇し、G2とG3aの間で約10歳、G3aとG4の間で2-3歳の差がありました。

一方で、G5の平均年齢はG4より低くなっていました。

＜CKDの診断率について＞

全研究対象者のうち、eGFRやタンパク尿の基準からCKDと判定された235,059名の中で、実際にCKDの診断コードがついていたのは16.9%（39,788名）でした。

診断率はタンパク尿検査の有無や方法によって大きく異なり：

– APD群：16.5%

– QPD群：43.5%

– タンパク尿データなし群：5.9%

でした。

 

特にG2ステージ（全体で650,622名、うち381,415名[58.6%]が尿タンパク検査結果あり）では：

– タンパク尿データなし群：2.9%

– APD群：10.4%

– QPD群：31.3%

という診断率でした。

中等度リスク群（表S3の黄色部分）に限ると、APD群8.5%、QPD群25.2%でした。

 

全般的に、タンパク尿検査データがある患者さんの方が診断率は高く、特にQPD群で顕著でした。

同じeGFRカテゴリー内では、A3（重度のタンパク尿）で最も診断率が高く、この傾向は早期ステージ（G2とG3a）で特に顕著でした（図2）。

G4やG5の進行したステージではAPD群もQPD群も大多数がCKDと診断されていましたが、タンパク尿データのないG4の患者さんは半数しか診断されていませんでした。

 

また、若い患者（特に18-49歳）の方が高齢者よりも診断率が高い傾向にありました。

合併症（糖尿病、高血圧、心不全）のある患者の方が、ない患者よりも診断率が高く、唯一の例外はQPD群における糖尿病の有無による差がなかった点でした。

＜合併症について＞

最も多く見られた合併症は、高血圧、糖尿病、脳卒中、心不全、狭心症でした（図3、補足表S4）。

糖尿病を除き、APD群とQPD群の間で主要な合併症の発生頻度に大きな違いは見られませんでした。

 

高血圧の有病率は、CKDステージがG3からG5に進行するにつれて、またタンパク尿がA1からA3に増加するにつれて上昇する傾向がありました。

 

糖尿病については興味深い特徴が見られました：

– APD群では高血圧よりも有病率が低い

– QPD群では高血圧よりも有病率が高く、全てのCKDステージのA3で60%以上

– APD群ではタンパク尿の程度が進むほど糖尿病の有病率が上昇

– しかしQPD群のG2ステージではそのような傾向は見られない

 

心血管疾患については：

– 脳卒中、心筋梗塞、狭心症、不整脈の有病率は、CKDステージがG3aからG4に進むにつれて上昇

– しかし、これらの疾患の有病率とタンパク尿レベルとの関連性は比較的弱い

– 一方、心不全の有病率はG5ステージまでCKDの進行に伴って増加

 

また、血清カリウム値で定義される高カリウム血症は、CKDとタンパク尿が進行するにつれて増加し、高尿酸血症も同様の傾向を示しました。

＜投薬について＞

全研究対象者で最も多く処方されていた薬剤は：

1. プロトンポンプ阻害薬（PPI）：16.4%
2. レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬（RAASi）：15.7%
3. カルシウム拮抗薬（CCB）：15.5%
4. 脂質異常症治療薬：12.1%

 

この傾向はAPD群とQPD群の両方で見られましたが、QPD群の方が処方率が高くなっていました。

 

特徴的な処方パターンとして：

– アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）が全ステージでRAASiの中で最も多く処方

– ARBの処方率はeGFRとタンパク尿の進行に伴って上昇

– CCBの処方率もCKDステージとタンパク尿レベルの進行に伴って上昇

– 利尿薬の使用はG2からG5にかけて増加したが、タンパク尿の程度は処方率にあまり影響しない

 

経口血糖降下薬については：

1. DPP-4阻害薬：3.6%
2. スルホニル尿素薬：2.7%
3. ビグアナイド薬：2.5%

の順で多く、この傾向はAPD群とQPD群でも同様でした。

＜検査結果について＞

観察期間中の検査実施率を補足表S6に示しています。

ほぼ全ての検査において、QPD群で最も頻繁に実施されていました。

尿タンパク検査を除き、eGFRステージ別の検査実施率のパターンは、全体集団、APD群、QPD群で類似していました。

 

尿タンパク検査については：

– 半定量検査（試験紙法）が最も一般的（全体の63.2%）

– APD群で99.3%、QPD群で94.4%が実施

– 尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の測定は：

  * QPD群：47.6%（25,716名）

  * APD群：6.5%（29,451名）

– QPD群では、CKDステージが進行するにつれてUACRは低下傾向

– 一方、尿タンパク/クレアチニン比（UPCR）はCKDステージの進行とともに上昇

 

その他の特徴的な検査傾向：

1. 貧血評価のための検査（鉄、TIBC、フェリチン、EPO）：

– CKDとタンパク尿が進行するほど頻繁に実施

 

2. 免疫グロブリン測定：

– G5を除く全CKDステージで、タンパク尿レベルの進行に伴い増加

– G5ではA2とA3で同程度の実施率

 

3. CRPとANCA検査：

– 免疫グロブリン測定と同様の傾向

 

＜CKD患者の経時的な特徴＞

データベースに登録された年間患者数は：

– 2005年：43,508名

– 2020年：279,306名

と大幅に増加

 

＜CKD診断率の経時的傾向＞

– KDIGOヒートマップ上の患者分布は年ごとに類似

– 診断率は2005年から2020年にかけて若干上昇（8.9%→11.1%）

 

合併症の推移：

2010年から2020年にかけて平均年齢と主要合併症の有病率に大きな変化なし

– 2010年：糖尿病35.0%、高血圧43.1%

– 2020年：糖尿病39.3%、高血圧43.7%

 

これらの結果は、CKDの診断と管理に関する実臨床の現状を示すとともに、検査実施パターンの特徴や経時的な変化を明らかにしています。

 

考察：

本研究は、日本において初めてKDIGOヒートマップに基づいて、eGFRと定量的/半定量的尿タンパク検査の結果を用いて、CKD患者の詳細な分布と臨床的特徴を明らかにしました。

 

重要な発見として：

1. 検査実施の問題点：

– eGFR 90 mL/min/1.73 m²未満の90%以上の患者で定量的検査が未実施

– 40%以上では定量的検査も半定量的検査も未実施

– これは、CKDが疑われる患者の初期評価が不十分であることを示唆

– また、異常所見が見られても定量的検査による詳細な評価がなされていないことを示唆

 

2. 診断率の格差：

– タンパク尿検査なし群：5.9%（非常に低い）

– QPD群：43.5%（著しく高い）

– この差は、定量的な尿タンパク評価がCKDの適切な診断に極めて重要であることを示している

– 日本の保険制度ではCKDの診断が管理上必須とされているにもかかわらず、定量的検査結果がある患者でも半数以上が未診断

 

3. 合併症の特徴：

– 全体およびAPD（定性または半定量的タンパク尿測定）群：高血圧 → 糖尿病 → 心血管疾患の順で多い（過去の国内外の報告と一致）

– QPD（定量的タンパク尿測定）群：糖尿病が高血圧より多い

  * 理由：日本では糖尿病患者のみUACR測定が保険適用

  * 糖尿病患者は早期から腎機能の綿密なモニタリングを受けている

 

4. 心血管疾患との関連：

– G2からG3b/G4にかけて心血管疾患の有病率が上昇

– 特に心不全はCKDの進行と最も強い関連を示し、eGFRの低下に伴い直線的に増加

– これは心腎連関（腎臓と心臓が生理的・病理的に相互に影響を及ぼす現象）と一致

 

5. リスク因子の集積：

– A3の患者の60%が男性

– G3bとG4の年齢中央値が81歳

– 進行したeGFRステージとタンパク尿の患者で高血圧と糖尿病の有病率が高い

– これらの結果は、CKDの進行と心血管疾患の発症との関連、および両者の臓器機能障害に共通する問題を裏付けている

 

これらの知見は、心血管疾患の発症と腎機能低下の両方を予防するための早期介入の重要性を強調しています。

 

CKDガイドラインでは進行予防のために早期診断と治療を推奨していますが、実際の診断率には大きな課題があります：

1. 診断率の現状：

– 先行研究：G3a以上で20-25%程度

– 日本のデータベース研究：G3で10%未満

– 本研究：全体で16.9%

– タンパク尿検査の有無による違い：

  * APD群：16.5%

  * QPD群：43.5%

  * タンパク尿データなし群：5.9%

 

2. 定量的検査の重要性：

– 試験紙検査は診療所、大病院、健康診断で容易に実施可能

– しかし定量検査は普及していない

– UACRの保険適用は糖尿病患者のみに限定

– 糖尿病の有無による診断率の違い：

  * タンパク尿データなし群：糖尿病あり26.9% vs なし13.5%

  * QPD群：両者とも43.5%

– この結果は、UACR測定の保険適用制限の再検討が必要かもしれないことを示唆

 

3. 早期診断の課題：

– G2とG3aの診断率はわずか10%

– G2患者の42%で尿タンパク検査未実施

– G2でのAPD群とQPD群の診断率の差（10.4% vs 31.3%）は、定量検査導入の重要性を示唆

– G2-G3bで心不全（12.6%→36.6%）や脳卒中（15.8%→31.4%）が増加することを考えると、早期診断の機会損失は深刻

 

4. 高齢者のCKD管理：

– 加齢に伴う腎臓の萎縮と糸球体数の減少は自然な現象

– 非CKD患者での年間eGFR低下は約2 mL/min/1.73 m²

– 18-49歳の診断率20.2%も不十分だが、高齢者ではさらに低い

– 高齢者のCKD診断と治療に対する認識向上が必要

 

5. 検査実施パターン：

– 免疫グロブリン、CRP、ANCA検査は重症例で多い

– 尿細管機能、貧血、電解質の評価も同様

– QPD群ではA1でも全eGFRステージで検査頻度が高い

– これは重症CKDや定量的タンパク尿検査実施例で、より包括的な評価が行われていることを示唆

 

これらの結果は、CKDの早期発見と管理における現状の課題と改善の必要性を明確に示しています。

 

薬物療法に関する重要な知見：

1. 降圧薬の処方パターン：

– RAASiとCCBが最も多く処方

– RAASiの中ではARBが最多（ロサルタンが2型糖尿病性腎症に適応）

– しかしRAASiの処方率は低い：

  * 全体のG3a：24.0%

  * 高血圧患者：49.2%

  * 欧州（eGFR<60のCKD患者）：59.9%

– CCBの処方率（G3aで21.9%）とほぼ同等

 

2. RAASi処方率が低い理由：

– 高カリウム血症のリスク（G4/G5で22.4%/29.6%）

– JSN2018ガイドラインの推奨：

  * CKDの高血圧管理にACEi、ARB、CCB、利尿薬を推奨

  * G4/G5で高カリウム血症や腎機能低下時はCCBへの切り替えを示唆

  * 75歳以上のCKD患者では第一選択としてCCBを推奨

– 日本の高齢者は体格が小さく、降圧薬への耐性が低い

– 利尿薬はeGFRの低下に伴い使用増加（体液管理が主目的）

 

3. 新しい治療選択肢：

SGLT2阻害薬：

– ダパグリフロジンが2021年に2型糖尿病の有無によらずCKDに承認

– 腎臓・心血管アウトカムの改善を証明

– KDIGOヒートマップ全体で腎臓関連の複合アウトカムを改善

– 幅広い原因のCKDで腎保護効果を証明

– 高カリウム血症や痛風のリスクを軽減

– 高齢者や高リスク患者でも安全性を確認

– 心血管・腎臓への効果に関して費用対効果も証明

– あらゆるステージのCKD管理の中心的治療になる可能性

 

MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）：

– 2型糖尿病を伴うCKD患者での心血管・腎臓への有益性を大規模RCTで証明

– 最近、2型糖尿病を伴うCKDの治療薬として承認

 

これらの結果は、日常診療で遭遇する心腎症候群の管理における課題と機会を示しています。

新しい治療選択肢が登場する中、早期評価と適切な診断がますます重要となっており、これにより適時な医療介入が可能となり、患者と社会のアウトカム改善につながることが期待されます。

 

＜研究の限界＞

本研究にはデータベースの特性に起因するいくつかの制限があります：

1. データベースの制約：

– 主に病院のデータで構成され、診療所は10施設のみ

– 日本の臨床実践全体を完全には反映していない可能性

 

2. データの質に関する制約：

– DPC請求データと電子カルテに基づく情報

– データの妥当性は元の記録の正確さに依存

 

3. データの連携に関する制約：

– 異なる医療機関のデータは連携されていない

– 同一患者が複数の施設を受診している場合、重複カウントの可能性

 

4. 臨床的な制約：

– 検出されたタンパク尿が一過性のものか病的なものか区別できない

 

5. 研究デザインの制約：

– 観察研究のため、因果関係の評価が不可能

 

結論：

本研究の実臨床データから、以下の重要な点が明らかになりました。

1. CKDのリスクがある、またはCKDの定義を満たす患者の多くが：

– 尿タンパク検査を受けていない

– CKDと診断されていない

– 特に早期段階での見落としが顕著

 

2. 今後の展望：

– CKDを標的とする新しい治療選択肢が登場している現在、早期段階でのCKDの評価と診断が極めて重要

– これにより：

  * 患者のQOL改善

  * 社会的・経済的負担の軽減

が期待される

このような包括的な取り組みが、CKD管理の改善に不可欠であることが示唆されます。

＜臨床転帰の発生状況＞

全対象者57,452例中、28,288例（49.2%）で以下のイベントが発生しました：

1. 全ての原因による入院：15,103例（53.4%）
2. 心血管イベント：8,927例（31.6%）
3. 全死亡：2,320例（8.2%）
4. 心血管死：1,411例（5.0%）
5. 腎臓イベント：527例（1.9%）

 

＜eGFR勾配と臨床転帰の関連＞

1. eGFR低下群における転帰リスク（完全モデル）

– 急速低下群で以下の有意なリスク上昇を認めました：

  – 全死亡：2.8倍（95%CI: 1.9-4.2）

  – 心血管死：2.6倍（95%CI: 1.6-4.3）

  – 全ての原因による入院：1.8倍（95%CI: 1.5-2.1）

  – 心血管イベント：1.8倍（95%CI: 1.4-2.2）

– 腎臓イベント：全低下群で増加傾向（急速低下群では非有意）

 

2. eGFR上昇群における転帰リスク

– 粗モデルと多変量モデルでは有意なリスク上昇

– 完全モデルでは上昇傾向のみ（統計学的有意差なし）

※すべてのハザード比は基準群との比較、p<0.01で有意

＜eGFRレベルと臨床転帰リスクの関連性＞

（重度腎機能低下群の臨床転帰）

腎機能が著しく低下した患者群（eGFR <15 mL/min/1.73 m²）では、正常範囲群（eGFR ≥60から<90）と比較して、以下の重要な健康リスクが有意に上昇しました：

– 心血管系への影響

  – 心血管イベント発症：3.2倍増加（95%CI: 2.8-3.6）

  – 心血管死亡：2.9倍増加（95%CI: 2.2-3.9）

– 全般的な健康への影響

  – 全ての原因による入院：2.3倍増加（95%CI: 2.0-2.6）

  – 全死亡：2.7倍増加（95%CI: 2.1-3.5）

 

（高eGFR群の臨床転帰）

興味深いことに、腎機能が著しく高値を示す患者群（eGFR ≥120から≤200）においても、多変量解析の結果、同様の健康リスク上昇が確認されました：

– 心血管系への影響

  – 心血管イベント発症：1.9倍増加（95%CI: 1.6-2.2）

  – 心血管死亡：2.6倍増加（95%CI: 2.0-3.5）

– 全般的な健康への影響

  – 全ての原因による入院：2.2倍増加（95%CI: 2.0-2.4）

  – 全死亡：2.9倍増加（95%CI: 2.4-3.6）

 

＜腎機能と腎臓イベントの関係＞

特筆すべき点として、腎機能低下群では腎臓イベントの発生リスクが劇的に上昇しました：

– 重度低下群（<15）：204.0倍増加（95%CI: 151.0-276.0）

– 中等度低下群（15-30）：37.1倍増加（95%CI: 27.5-50.1）

一方、正常値以上の群では腎臓イベントのリスク上昇は認められませんでした。

＜eGFR変化の臨床的意義＞

腎機能の改善に伴うリスク低減効果として：

– eGFR 1単位（mL/min/1.73 m²）の上昇ごとに

  – 心血管イベント：約1%リスク減少

  – 腎臓イベント：約8%リスク減少

することが判明しました。

 

＜eGFRの動態と相互作用の影響＞

（感度分析による新知見）

共変量調整後の解析により、eGFR上昇群における腎臓イベントリスクの評価が大きく変化しました：

– 軽度上昇群（>1から≤3）

  – 調整前：非有意（HR: 0.7, 95%CI: 0.5-1.0）

  – 調整後：有意なリスク上昇（HR: 1.6, 95%CI: 1.1-2.5）

– 急速上昇群（>3）

  – 調整前：非有意（HR: 1.0, 95%CI: 0.6-1.7）

  – 調整後：顕著なリスク上昇（HR: 3.6, 95%CI: 2.2-5.9）

 

（完全モデルによる解析結果）

eGFR勾配とインデックスeGFRの相互作用を考慮した完全モデルでは：

– 腎臓イベントにおけるeGFR上昇群のリスク評価が逆転

– カテゴリー5（>1から≤3）での変化

  – 多変量モデル：リスク上昇（HR: 1.6, 95%CI: 1.1-2.5）

  – 完全モデル：リスク低下（HR: 0.2, 95%CI: 0.0-0.6）

 

この結果は、eGFRの変化パターンとベースライン値の組み合わせが、臨床転帰の予測に重要な役割を果たすことを示唆しています。

 

＜2型糖尿病と腫瘍の有無によるサブグループ解析＞

（研究対象の基本特性）

本研究の対象集団（n=57,452）のうち、ベースライン時に以下の患者が含まれました：

-2型糖尿病（T2D）患者：21,817例（38%）

-腫瘍既往患者：24,980例（43%）

オンライン補足表1は、T2DM患者と非T2DM患者、および腫瘍既往患者とない腫瘍非既往患者のサブグループにおけるベースライン時の人口統計学的特性を示している。

 

特筆すべき点として、T2Dありで腫瘍なしのサブグループと比較すると、T2Dありで腫瘍ありのサブグループでは、以下の特徴が認められました：

– 併存疾患（高脂血症、高血圧、心血管疾患）の高い保有率

 

さらに、T2Dなしで腫瘍ありのサブグループと比較すると、T2Dありで腫瘍なしのサブグループでは、以下の特徴が認められました：

– 心血管系治療薬（降圧薬、抗血小板薬、Ca拮抗薬、RAA系阻害薬）の高い使用率

 

＜腎機能低下と臨床転帰の関連性＞

カテゴリー2～6（eGFRの傾き：≦-5、>-5～≦-3、>-3～≦-1、>1～≦3、>3）は、カテゴリー1（傾き>-1～≦1）を基準として、転帰別に分析しました：

（T2Dありで腫瘍なし群における特徴）

eGFR低下群では、基準群と比較して腎臓イベントリスクが有意に上昇：

T2Dあり群：

– 急速低下（≤-5 mL/min/1.73 m²/年）：2.1倍増加（95%CI: 1.1-4.3）

– 中等度低下（>-5～≤-3）：2.6倍増加（95%CI: 1.3-5.2）

腫瘍なし群：

– 急速低下：2.3倍増加（95%CI: 1.3-4.2）

– 中等度低下：3.1倍増加（95%CI: 1.7-5.6）

 

（T2Dなしで腫瘍あり群における特徴）

急速なeGFR低下群では、基準群と比較して以下の特徴が観察されました：

– 腎臓イベントリスクの低下傾向

  – T2Dなし群：0.9倍（95%CI: 0.4-1.8）

  – 腫瘍あり群：0.5倍（95%CI: 0.2-1.3）

– 全死亡リスクの顕著な増加

  – T2Dなし群：3.4倍増加（95%CI: 2.0-5.9）

  – 腫瘍あり群：3.4倍増加（95%CI: 2.1-5.6）

 

（eGFR上昇と臨床転帰の関連性）

急速なeGFR上昇群における全死亡リスク：

– リスク増加群：

  – T2Dなし群：2.4倍増加（95%CI: 1.3-4.3）

  – 腫瘍あり群：1.8倍増加（95%CI: 1.1-3.2）

– リスク低下傾向群：

  – T2Dあり群：0.7倍（95%CI: 0.4-1.5）

  – 腫瘍なし群：0.9倍（95%CI: 0.4-2.1）

 

これらの結果は、患者背景（T2Dや腫瘍の有無）によってeGFR変化が臨床転帰に与える影響が大きく異なることを示唆しており、個々の患者特性に応じたリスク評価の重要性を示しています。

考察：

本邦における大規模コホート観察研究から、腎機能指標であるeGFRと臨床転帰との関連について、以下の重要な知見が得られました：

1. eGFRの変動と臨床転帰

– eGFRの低下勾配のみならず、上昇勾配も臨床転帰の悪化と関連する可能性が示唆されました

– 特に、eGFR値が正常範囲を超えて低下または上昇した場合、有害な臨床転帰のリスクが増加することが明らかになりました

2. 臨床転帰への影響

– 死亡、入院、心血管イベントのリスクは、eGFRが正常値から逸脱（低値・高値とも）した場合に上昇

– 腎臓関連イベントのリスクは、eGFRが正常値以下の場合にのみ上昇

 

本研究ではeGFRの複雑な臨床的意義が明らかになりました：

1. インデックスeGFRとeGFR勾配の相互作用

– eGFR上昇群：高いインデックス値で腎臓イベントリスクが3-4%増加

– eGFR低下群：高いインデックス値で腎臓イベントリスクが減少

2. 臨床的示唆

– eGFR勾配は患者のリスク層別化に有用な指標となる可能性

– eGFRの上昇は必ずしも腎機能の改善を意味せず、慎重な解釈が必要

 

研究の強み

1. データの質と規模

– 実臨床環境下での大規模eGFRデータ

– 幅広い患者層を包含

– 複数の統計モデルによる解析

 

2. 臨床的有用性

– 現代の日本人患者集団を反映

– 信頼性の高い臨床推奨の基盤となりうる知見

 

研究の限界

1. データソースに関する制約

– MDVデータベースに基づく結果の一般化可能性

– がん患者の過剰な含有

– 選択バイアスの可能性

 

2. データ収集上の制約

– 生活習慣因子（喫煙、運動等）の欠如

– 社会経済的要因の未考慮

– 心血管系検査データの不足

 

3. 方法論的制約

– 診断・処置コードによる転帰定義

– AKI症例の過小評価

– 入院死亡データのみに基づく解析

 

結論：

本研究により、eGFR勾配が日本人患者における有害転帰リスクの予測に有用である可能性が示されました。

この知見は、腎機能モニタリングにおける新たな視点を提供し、より効果的な患者管理につながる可能性があります。

 

【参考情報】

J-CKD-Database

https://j-ckd-db.jp/

全体のeGFRはベースラインの平均81.76 ml/分/1.73 m^２から、最終観察時には、平均-2.85（95％CI -3.33～-2.38）ml/分/1.73 m²まで減少した。

eGFRの平均変化量は、BMI 20〜<25、25〜<30、≥30 kg/m²の患者では同様［それぞれ、-2.64、-2.35、-3.13 ml/分/1.73 m^２］であったが、BMI <20の患者では、-4.54 ml/分/1.73 ml/分/1.73 m^２と大きかった。

 

ベースラインから3カ月時点までの平均変化量は、全体で-3.54 ml/分/1.73 m^２［BMI <20 kg/ m²で–3.78、BMI 20〜<25 kg/ m²で–3.00、BMI 25〜<30 kg/ m²で–3.46、BMI≥30 kg/ m²で–3.67、BMI不明で–4.92］であった。

3カ月から36ヶ月時点までの平均変化量は、全体で-1.04 ml/分/1.73 m^２［BMI <20 kg/ m²で–2.82、BMI 20〜<25 kg/ m²で0.40、BMI 25〜<30 kg/ m²で1.75、BMI≥30 kg/ m²で0.76、BMI不明で0.58］であった。

全体のHbA1cはベースラインの平均8.03%から、最終観察時には、平均-0.75% (95% CI: -0.78～-0.72) の減少が示された。

HbA1cの減少はBMI <20 kg/m²で最も大きく減少したが、ベースラインの平均HbA1cも他のBMIサブグループよりも高かった。

同様に、ベースラインから最終観察時における全体の平均空腹時血糖値（FPG）の減少［-30.9（95％CI -33.2～-28.6）mg/dl］はBMI <20 kg/m²で最も大きく減少したが、ベースラインの平均FPGはBMIサブグループ間で同様であった。

結論：

この3年間の市販後調査で、エンパグリフロジン（SGLT2阻害薬）は、BMIに関わらず、日本の実臨床において忍容性が高く、長期にわたり有効であることが示された。

ADR（薬物有害反応）は、これまでの研究および日本におけるエンパグリフロジンの使用実態と一貫しており、新たな安全性の懸念は示されなかった。

さらに、すべてのBMIサブグループにおいて、臨床的に意義のある血糖コントロールの改善が3年間の観察期間にわたり維持された。

BMI<20 kg/ｍ^２の患者における平均体重に大きな変化はなかったが、BMIが高い患者では平均して体重がわずかに減少した。

これらの所見は、エンパグリフロジンがBMIに関わらず、低BMIを含むアジア人の心腎リスクと死亡リスクを低下させることを示したEMPA-REG OUTCOME試験のサブグループ解析を補完する。