PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38816204/　　　　　　　

タイトル：Kidney outcomes of SGLT2 inhibitors among older patients with diabetic kidney disease in real-world clinical practice: the Japan Chronic Kidney Disease Database Ex

＜概要（意訳）＞

序論：

糖尿病性腎臓病（DKD）は2型糖尿病（T2DM）を有する高齢患者において重大な医療上の懸念事項です。

DKDの診断は2つの基準に依存しています：推定糸球体濾過量（eGFR）の低下（60 mL/min/1.73 m²未満）と、T2DM患者におけるアルブミン尿またはタンパク尿の存在です。

しかし、これらの臨床的意義は患者の年齢によって異なる可能性があります。

加齢に伴い、多くの患者はGFRの進行性低下を示し、年齢層間でのeGFRの低下はアルブミン尿やタンパク尿の発生率と比較してより顕著です。

このため、若年患者と比較して、T2DMを有する高齢患者は非アルブミン尿性または非タンパク尿性DKDに分類される割合が高くなります。

基礎病理はアルブミン尿やタンパク尿の有無によってDKD患者間で異なることが示されており、eGFRの低下率にも相違が存在します。

SGLT2阻害薬は、当初T2DMの治療において血糖降下作用のみを目的として承認されましたが、T2DMの有無に関わらず慢性腎臓病（CKD）患者における腎保護および心血管保護効果が次第に認識されるようになっています。

いくつかの臨床試験では年齢に関係なくSGLT2阻害薬の有益性が示されていますが、高齢DKD患者のみに焦点を当てた研究はほとんど報告されていません。

この状況が、若年患者と比較して高齢患者におけるSGLT2阻害薬の処方率が低いことの一因となっている可能性があります。

さらに、タンパク尿の有無によるDKDを有する高齢患者間での効果の潜在的な差異については不明確なままです。

本研究は、日本慢性腎臓病データベース（J-CKD-DB-Ex）を用いて、SGLT2阻害薬と他の血糖降下療法を開始したDKDを有する高齢患者におけるeGFRの変化と腎アウトカムの比較に焦点を当てました。

さらに、異なる患者サブグループにおけるSGLT2阻害薬の使用に関連する腎アウトカムの変動を評価しました。

方法：

J-CKD-DB-Exは、21の日本の大学病院からの電子健康記録（EHR）に基づく広範な多施設共同レジストリで、慢性腎臓病（CKD）患者の大規模データを蓄積したものであり、詳細は先行研究に記載されています。

簡潔に述べると、このレジストリは2014年12月に開始され、診断から治療に至るまでの広範な患者データを収集しています。

参加施設はすべて、標準化された構造化医療情報交換システム2（Standardized Structured Medical record Information eXchange 2）のストレージと転送システムを含む、先進的なEHR基準の遵守が義務付けられています。

患者データが匿名化されていることを踏まえ、各参加大学病院のウェブサイトでオプトアウト方式を用いて、「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」に従ってインフォームドコンセントを実施しました。

J-CKD-DB-Exデータベースの5つの病院が、2014年1月1日から2020年12月31日までの進行中の前向き縦断研究に参加することに同意しました。

75歳以上のT2DM患者で、SGLT2阻害薬または他の血糖降下薬を新たに開始した患者の医療記録を選択しました。

治療開始の基準日（index date）は、適応に従って患者が最初に処方を受けた、または調剤を受けた時点としました。

SGLT2阻害薬にはルセオグリフロジン、イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トホグリフロジンが含まれ、一方、他の血糖降下薬にはDPP-4阻害薬、ビグアナイド、α-グルコシダーゼ阻害薬（aGI）、グリニド、スルホニル尿素薬、チアゾリジン、インスリン、およびGLP-1受容体作動薬が含まれ、これらは初期治療または追加治療として使用されました。これらの薬剤には配合剤も含まれます。

患者にとって治療が新規であることを確認するため、過去1年間にその薬剤クラスの処方がなかった症例のみを対象としました。

選択基準として、各薬剤の開始用量に関する推奨投与量と投与方法に従いました。

開始用量は各薬剤によって異なりますが、適応外使用はすべて除外しました。

SGLT2阻害薬は単独で開始された場合のみ、新規開始として含めました。

他の血糖降下薬が新たに開始された場合は、単剤または配合剤のいずれかを含めました。

基準日前180日以内に少なくとも1回のeGFR測定値があるT2DM患者の記録のみを含めるよう選択を絞りました。

治療開始前のeGFR変化を確実に推定するため、基準日前181～365日の期間から少なくとも1回のeGFR測定値を必要としました。

また、基準日後120日以内に少なくとも1回のeGFR測定値も必要としました。

さらに、選択基準には基準日後の最初のeGFR測定日から180日以上経過した後に少なくとも1回の追加eGFR測定値があることも含まれていました。

患者を基準日から、基準治療の終了時（オントリートメント解析のみ）、診療やデータベースからの移動または離脱、死亡、またはデータ利用可能な最終日まで追跡しました。

血清クレアチニンは酵素法により採取・測定されました。

eGFRは日本人係数で修正されたChronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration方程式を用いて算出しました。

尿検査はスポット尿検体に対してディップスティック法を適用しました。

日本臨床検査標準協議会（JCCLS）の方針では、すべての尿ディップスティック検査は、異なる検査ストリップメーカー間で比較可能な結果が得られるよう製造されるべきとされています。

具体的には、尿ディップスティック結果の（1+）、（2+）、（3+）はそれぞれ尿中タンパク質レベル30、100、250～500 mg/dLに相当します。

本研究では、尿ディップスティック結果が（1+）以上の場合をタンパク尿と定義しました。治療開始前のeGFR急速低下（イニシャルディップ）は、年間3.0 mL/min/1.73 m²以上のeGFR低下と定義しました。

主要アウトカムは、追跡期間中のSGLT2阻害薬または他の血糖降下薬開始からのeGFR変化率の有効性を比較することでした。

副次アウトカムは、両群間での複合腎イベントおよび個別腎イベントの発生率（1000人年あたり）を比較することでした。

末期腎臓病（ESKD）はeGFR 15 mL/min/1.73 m²未満と定義され、その診断はその後の測定によっても確認されました。

複合腎エンドポイントは、eGFRの40%以上の持続的低下（その後の測定で確認）またはESKD発症（その後の測定で確認）と定義されました。

複合エンドポイント解析では、患者に複数のイベントが発生した場合、最初のイベントをアウトカムとして記録しました。

感度分析では、エンドポイント特異的分析を実施しました。

これらの分析では、患者が経験したすべての腎イベントを個別にアウトカムとして記録しました。

例えば、最初にeGFRが40%以上低下し、その1か月後にESKDと診断された患者の場合、複合エンドポイント解析ではeGFR低下40%以上のみをアウトカムとして記録しました。エンドポイント特異的分析と感度分析では、eGFR低下40%以上とESKD診断を別々のアウトカムとして記録しました。

結果：

傾向スコアマッチング前には、SGLT2阻害薬による治療を開始した368名の患者と、他の血糖降下薬による治療を開始した899名の患者が適格基準を満たしていることを確認しました。

SGLT2阻害薬新規開始群は、他の血糖降下薬群と比較して若年であり、HbA1c値が高値でした。

基準日前の年間平均eGFR変化率および基準日におけるタンパク尿の有病率については、両群間に有意差はありませんでした。

SGLT2阻害薬群では降圧薬の使用頻度が高く、特にARB、ACE阻害薬、および利尿薬が多く処方されていた一方、DPP-4阻害薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、インスリン、およびグリニドの処方は少なかったです。

傾向スコアマッチングに基づき、本研究ではSGLT2阻害薬を新たに処方された348名の患者と、同数の他の血糖降下薬を新たに処方された患者を分析しました。

傾向スコアマッチング後の群間では、すべての変数において標準化差が10%未満でした。

全696名の患者において、治療開始時の平均年齢は77.7歳、274名（39.4%）が女性、平均eGFRは59.3 mL/min/1.73 m²、298名（42.8%）がeGFR 60 mL/min/1.73 m²未満、平均HbA1cは60 mmol/mol（7.7%）であり、230名（33.0%）の患者にタンパク尿が認められました。

基準日時点で、409名（58.8%）の患者がACE阻害薬またはARBで治療されていました。

表1は傾向スコアマッチング後の基準日における特性を示しています。

DPP-4阻害薬が最も頻繁に処方された他の血糖降下薬でした。

BMJ Open Diabetes Res Care. 2024 May 30;12(3):e004115.

BMJ Open Diabetes Res Care. 2024 May 30;12(3):e004115.

BMJ Open Diabetes Res Care. 2024 May 30;12(3):e004115.

腎イベントの累積発生率を図3に示します。

eGFR40%以上低下とESKDの複合イベントは、SGLT2阻害薬群で38例、他の血糖降下薬群で57例発生しました。

発生率は他の血糖降下薬群で1000人年あたり66.4イベント、SGLT2阻害薬群では1000人年あたり42.1イベントでした。

観察期間中、SGLT2阻害薬群ではeGFR40%以上の低下が38例、ESKDが10例発生しました。

比較すると、他の血糖降下薬群ではそれぞれ56例と17例が発生しました。

Coxモデルによる解析では、SGLT2阻害薬群は他の血糖降下薬群と比較して複合イベントのリスクが低いことが示されました（ハザード比0.64、95%信頼区間0.42～0.97）。

BMJ Open Diabetes Res Care. 2024 May 30;12(3):e004115.

治療開始前のeGFR急速低下の有無に関して、SGLT2阻害薬群と他の血糖降下薬群の腎イベントリスクには不均一性が認められました（交互作用のp=0.049）。

基準日時点でのタンパク尿の有無、eGFR（60 mL/min/1.73 m²未満 vs 60以上）、ACE阻害薬またはARB使用の有無、または年齢（80歳未満 vs 80歳以上）に基づくサブグループ解析では、複合イベントの発生率に群間差はありませんでした（図4）。

BMJ Open Diabetes Res Care. 2024 May 30;12(3):e004115.

フォローアップ期間中、SGLT2阻害薬群ではeGFR50%以上の低下が19例、30%以上の低下が72例発生した一方、他の血糖降下薬群ではそれぞれ35例と90例が発生しました。

考察：

本研究では、全国規模の多施設CKD患者レジストリと実臨床の電子健康記録に基づき、75歳以上のDKD患者においてSGLT2阻害薬による治療を開始した群が、他の血糖降下薬と比較してeGFR低下率が有意に緩やかであるという証拠を見出しました。

SGLT2阻害薬のeGFR低下抑制効果は、タンパク尿を有する患者、eGFRが60 mL/min/1.73 m²未満の患者、および基準日時点でACE阻害薬またはARBを服用している患者でより大きいことが示されました。

さらに、SGLT2阻害薬による治療開始は、他の血糖降下薬と比較して、eGFR40%低下または新規ESKD発症という複合エンドポイントのリスクを低減しました。

SGLT2阻害薬の腎イベントに対する有益性は、タンパク尿の有無、eGFR値（60 mL/min/1.73 m²未満）、基準日時点でのACE阻害薬またはARBの使用、および年齢区分（80歳以上）に関わらず、すべてのサブグループで一貫して観察されました。

T2DMを有するCKD患者に関する過去の報告と同様に、SGLT2阻害薬の開始後には初期ディップが観察されました。

本研究では、初期ディップに2つのピークがあるように見受けられました。

考えられる説明の一つとして、75歳以上の患者では不均一な臨床特性のため、初期ディップの大きさや持続時間が患者間で異なる可能性があります。

この知見は、高齢患者でSGLT2阻害薬を開始後、最初の6ヶ月間は腎機能のモニタリングが必要であることを示唆しています。

高齢者は多様な集団であり、臓器機能の能力、自己管理能力、サルコペニア、および全体的な依存度において大きな個人差があります。

高齢T2DM患者の薬物療法選択においては、治療の複雑さ、副作用、および潜在的な薬物相互作用の考慮が極めて重要です。

エンパグリフロジンのEMPA-REG OUTCOME試験とダパグリフロジンのDECLARE-TIMI 58試験の解析では、T2DM患者の3つの年齢コホート（65歳未満、65～74歳、75歳以上）において、SGLT2阻害薬の腎保護効果と安全性プロファイルが同等であることが示されました。

SGLT2阻害薬投与後の事前に規定された有害事象の報告を評価するグローバル市販後調査では、高齢患者においてより頻繁に報告された有害事象はありませんでした。

本研究の解析では、80歳以上の患者においてもSGLT2阻害薬開始からのeGFR変化率の有効性が観察され、年齢サブグループ間で複合イベントに差はありませんでした。

さらに、SGLT2阻害薬開始前のeGFR変化率によって影響を受ける腎機能に対するSGLT2阻害薬の影響を調査した研究は不足しています。

この考察は臨床的に重要な意義を持ちます。

なぜなら、eGFRの急速な低下を経験している個人は、差し迫った腎不全の高リスク群を構成するためです。

本研究の解析では、SGLT2阻害薬開始前にeGFRの急速な低下を経験したDKDを有する高齢患者では、そのような低下のなかった患者と比較して、SGLT2阻害薬使用に関連する複合腎イベントの減少が比較的少ないことが観察されました。

一方で、治療開始前のeGFR急速低下とSGLT2阻害薬使用の間に統計的に有意な差はなく、治療開始前にeGFRの急速な低下を経験した患者では数値的にeGFR低下の緩和がより大きかったです。

この変動は平均への回帰によって説明できるかもしれません。

これは、治療の種類にかかわらず、以前に急速な低下を示した患者群はその後eGFR低下がより緩やかになる傾向があることを示唆しています。

本研究の堅牢性は、治療開始前後の複数のeGFR測定値の利用可能性と様々なサブグループ間での一貫性分析によって裏付けられています。

大規模なJ-CKD-DB-Exデータリポジトリにより、SGLT2阻害薬または他の血糖降下薬の投与前の腎機能低下率に基づいた患者の層別化が可能となりました。

傾向スコアマッチングや複数の感度分析などの厳格な統計手法の適用により研究結果は強化されていますが、本研究は観察研究デザインであるため、血圧や社会経済的状況などの未測定の交絡因子の可能性を完全に排除することはできません。

しかしながら、日本では全国民に対して国民皆保険制度を提供しているため、SGLT2阻害薬と他の血糖降下薬のどちらで治療を開始するかという意思決定プロセスに経済的要因が大きく影響する可能性は低いでしょう。

データベースはネットワーク内のすべての医療記録の収集を可能にしましたが、ネットワーク外のデータへのアクセスはできませんでした。

本研究では尿タンパクの評価にディップスティック法を用いました。

ディップスティック法は費用対効果が高く標準化に有用ですが、尿中アルブミン/クレアチニン比や尿タンパク/クレアチニン比と比較して感度と特異性に限界があります。

また、血圧低下だけではSGLT2阻害薬の腎機能に対する観察された有益性をすべて説明することはできません。

先行試験と同様に、eGFRの傾きは線形モデルを用いて計算されました。

しかし、SGLT2阻害薬治療開始後のeGFR軌跡を正確に描写するには線形モデルが最適なアプローチではない可能性があることに注意すべきです。

本研究では腎アウトカムのみに焦点を当て、抽出データは電子医療記録情報の一部であったため、安全性パラメータは未探索のままでした。

したがって、特にDKDを有する高齢患者におけるSGLT2阻害薬の安全性側面、機能状態、生活の質に関する指標を精査するためにさらなる研究が不可欠です。

また、マッチングや患者除外のプロセス中に選択バイアスが発生した可能性もあります。

さらに、eGFR評価には治療開始前後の特定の観察回数が必要なため、バイアスが生じる可能性があります。このアプローチは先行研究で評価された手順と一致しています。

最後に、SGLT2阻害薬の長期効果を評価するためには、観察研究から延長フォローアップデータを確保することが不可欠です。

本研究は先行ランダム化研究からの知見を補完するものであり、臨床試験で示されたSGLT2阻害薬の腎機能と腎イベントへの肯定的な影響がDKDを有する高齢患者にも適用される可能性があることを示唆しています。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34593566/　　　

タイトル：Kidney Outcomes Associated With SGLT2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs in Real-world Clinical Practice: The Japan Chronic Kidney Disease Database

＜概要（意訳）＞

序論：

2型糖尿病（T2DM）は腎不全の主要な原因です。しかし、T2DM患者の腎症進行を遅らせる効果的な長期治療法は限られています。

ACE阻害薬とARBは、慢性腎臓病（CKD）を伴うT2DM患者の腎機能低下を遅らせることが示されています。

しかし、タンパク尿のないT2DMとCKD患者における、ACE阻害薬とARBの腎臓への効果については、これまで十分に特徴付けられていませんでした。

SGLT2阻害薬は、当初T2DMの治療のための血糖降下薬としてのみ承認されていましたが、複数の無作為化比較試験（RCT）において、腎臓および心血管保護作用を持つことが

次第に明らかになってきている。

しかし、これまでのRCTの結果が、臨床現場で遭遇する幅広いT2DMとCKD患者に適用できるかどうか、特に重度のアルブミン尿やタンパク尿のないT2DMとCKD患者におけるSGLT2阻害薬の腎臓への影響については、ほとんど分かっていません。

T2DM患者を対象とした国際的な実臨床研究（CVD-REAL 3）の結果では、SGLT2阻害薬の開始は、他の血糖降下薬と比較して推定糸球体濾過量（eGFR）の低下率が遅いことと関連していることが示されました。

スウェーデン、デンマーク、ノルウェーの日常臨床データを使用した別の大規模レジストリベースのコホート研究では、SGLT2阻害薬がDPP-4阻害薬治療と比較して腎イベントのリスクを低下させることが示されました。

しかし、両研究ともCKD患者は対象集団の10%未満であり、アルブミン尿やタンパク尿の評価は行われていませんでした。

さらに、SGLT2阻害薬開始前の腎機能低下率によって、SGLT2阻害薬の腎機能への効果が異なるかどうかを評価した研究はありません。これは臨床的に重要な問題です。

なぜなら、eGFRが急速に低下する患者は短期間で腎不全になるリスクが高いからです。

J-CKD-DB（CKD対策のためこれまで日本腎臓学会が構築してきた腎臓病総合レジストリ）は、全国規模の多施設CKDレジストリです。

J-CKD-DBのデータを使用して、SGLT2阻害薬を開始したT2DMを伴うCKD患者（DKD患者）と他の血糖降下薬を開始した患者の間でeGFR低下率と腎アウトカムを比較し、その関連がタンパク尿の有無とSGLT2阻害薬開始前のeGFRの急速な低下によって異なるかどうかを検討しました。

また、腎アウトカムとSGLT2阻害薬使用との関連が、eGFR（60 mL/min/1.73 m2未満vs.以上）、年齢（65歳未満vs.以上）、ACE阻害薬またはARBの使用の有無によって定義されたサブグループ間で異なるかどうかも評価しました。

方法：

＜データソース、および調査対象者＞

J-CKD-DBは、日本の大学病院21施設からCKD患者の実臨床の電子健康記録（EHR）に基づく多施設レジストリです。

2014年12月に開始され、このデータベースには、すべての入院・外来診療、処方、診断コード、臨床検査値に関する情報が含まれています。

J-CKD-DBに参加する施設は、SS-MIX2（厚生労働省電子的診療情報交換推進事業）ストレージを組み込み、SS-MIX2ストレージシステムにデータを転送できる構造化データ入力機能を持つ電子健康記録システムを備えていることが要件とされました。

SS-MIX2の仕様は、臨床検査項目や処方データに関するコード標準化を含む、日本の医療情報標準化における著しい進歩を採用しました。

多目的臨床データ登録システムというデータ抽出・登録システムが開発され、特にSS-MIX2形式を通じて臨床データを効率的に収集することができます。

データは2014年1月1日から12月31日の間に抽出・編集されました。

入力エラーと医師の負担を避けるため、すべてのデータ要素はSS-MIX2ストレージを使用して自動的に抽出され、J-CKD-DBデータセンターに送信されました。

SS-MIX2では、患者プロフィール（HL7 V2.5[ISO 27931]データ形式）、処方（日本の全国医薬品コード、HOTコード）、検査結果（JLAC10コード）、診断（ICD-10）、主要アウトカムの発生率など、基本的な標準規格が採用されました。

入力エラーや医師の負担を避けるため、すべてのデータ要素はSS-MIX2ストレージを使用して自動的に抽出され、J-CKD-DBデータセンターに送信された。

J-CKD-DBの包含基準は以下の通りです：

1）18歳以上、2）タンパク尿≥1（試験紙法）、またはeGFR <60 mL/min/1.73 m^２。

したがって、このデータセットにはタンパク尿のない、eGFR <60 mL/min/1.73 m^２の患者も含まれています。

本研究は川崎医科大学倫理委員会の監督下で、ヘルシンキ宣言の原則に従って実施されました。

患者記録は匿名化されているため、各参加大学病院のウェブサイト上でオプトアウト方式によるインフォームドコンセントを取得しました。

これは、日本の「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」に準拠したものです。

J-CKD-DBの大学病院21施設のうち5施設が、2014年1月1日から2018年12月31日の間の進行中の前向き縦断研究（J-CKD-DB-Ex）への参加に同意しました。

J-CKD-DB-Ex研究は、実臨床環境におけるCKD患者のeGFR低下の経時的なリスク因子を特定するために設計されました。

今回の分析では、SGLT2阻害薬または他の血糖降下薬を開始する前に1年以上の継続的な登録履歴を持つT2DM患者の記録を選択しました。

治療開始の基準日は、初期治療または追加療法として、SGLT2阻害薬（カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン）または他の血糖降下薬（配合剤を含む）の処方が作成または調剤された日と定義し、前年にその薬剤クラスの処方がないことを条件としました。

さらに、CVD-REAL 3試験で使用された方法に準拠し、基準日以前に少なくとも2回以上のeGFR測定値があり、そのうち少なくとも1回は基準日から180日以内に行われたT2DM患者の記録を選択しました。

さらに、基準日以前のeGFRの変化を確実に推定するには、最初のeGFR測定と最後のeGFR測定の間に少なくとも180日間の期間が必要であることを指定した。

患者は、基準日から、基準治療の終了時（治療中の分析のみ）、診療所またはデータベースからの転居または離脱、死亡、または最後のデータ収集日まで追跡されました。

＜腎機能およびその他の測定＞

各参加者から血清クレアチニンとスポット尿の検体を採取しました。

血清クレアチニンは酵素法で測定されました。

eGFRは、日本人係数で修正されたCKD-EPI（慢性腎臓病疫学共同研究）の方程式を用いて算出されました。

腎機能の急速な低下は、年間3.0 mL/min/1.73 m^２以上のeGFR低下と定義されました。

スポット尿検体に対して試験紙法による尿検査が実施されました。

尿試験紙の結果は各病院の医療スタッフにより判定され、(−)、(±)、(1+)、(2+)、(3+)として記録されました。

日本臨床検査標準協議会（JCCLS）の方針では、すべての尿試験紙検査は、1+の結果が尿蛋白レベル30 mg/dLに相当するように製造されることになっています。

本研究では、1+以上をタンパク尿と定義しました。

主要アウトカムは、SGLT2阻害薬または他の血糖降下薬治療開始からのeGFR変化率でした。

副次的なアウトカムは、eGFRの持続的な減少（50%以上、その後の測定で確認）または末期腎臓病（ESKD）の複合エンドポイントであった。

末期腎臓病は、eGFRが15mL/min/1.73m^２未満（その後の測定で確認）と定義された。

複合エンドポイントの解析では、被験者に複数の事象が発生した場合、最初の事象が結果としてカウントされた。

エンドポイント特異的分析（感度分析）では、被験者に複数の異なるタイプの事象が発生した場合、すべての事象が結果としてカウントされた。

例えば、被験者がeGFRの低下が50%以上を経験し、その1ヵ月後にESKDと診断された場合、複合エンドポイント解析ではeGFRの低下が50%以上のみが転帰としてカウントされるが、エンドポイント特異的分析ではeGFRの低下が50%以上とESKDの両方が別々の転帰としてカウントされる。

結果：

マッチング前に、SGLT2阻害薬の新規導入者1,246例と、他の血糖降下薬の新規導入者2,492例が、本試験の適格基準を満たしました（補足図1）。

SGLT2阻害薬を開始した患者は、より若く、HbA1cとeGFRの値がより高い傾向にありました。

基準日前のeGFR変化の年間平均率、タンパク尿の有病率、降圧薬の使用は、両群で同様でした（補足表2）。

メトホルミン、利尿薬、ACE阻害薬、スタチンはSGLT2阻害薬群でより頻繁に処方される一方、DPP-4阻害薬、インスリン、スルホニル尿素薬の処方は少なかったです。

1対1の傾向スコアマッチング後、コホートはSGLT2阻害薬の新規開始者1,033例と他の血糖降下薬の新規開始者1,033例を含みました。

すべてのベースライン特性は良好にマッチングされ（表1）、すべての変数の標準化差は9.6%以下でした。

SGLT2阻害薬または他の血糖降下薬開始時の平均年齢は64.4歳で、2,066例の開始のうち777例（37.6%）が女性でした。平均HbA1cは61 mmol/mol（7.8%）、平均eGFRは68.1 mL/min/1.73m^２で、2,066例の開始のうち549例（26.6%）がeGFR 60 mL/min/1.73m^２以下であり、タンパク尿は578例（28.0%）に認められました。

2,066例の治療開始のうち、926例（44.8%）が基準日にACE阻害薬またはARBで治療を受けていました（表1）。

SGLT2阻害薬群における特定のSGLT2阻害薬の分布と、他の血糖降下薬群における基準薬剤クラスの分布は表1に示されています。

DPP-4阻害薬（69.7%）、メトホルミン（54.2%）、スルホニル尿素薬（24.8%）が最も頻繁に開始された他の血糖降下薬でした。

＜主要評価項目＞

一次解析における平均追跡期間（±標準偏差）は、SGLT2阻害薬群で21.0±9.8ヶ月、その他の血糖降下薬群で19.5±10.4ヶ月でした。

追跡期間中、eGFR測定の回数の中央値は、SGLT2阻害薬群で11回（四分位範囲7-16回）、その他の血糖降下薬群で10回（7-16回）でした。

治療中の解析では、治療開始前のeGFR年間変化率の平均は、SGLT2阻害薬群で-1.3±4.4 mL/min/1.73m²、その他の血糖降下薬群で-1.4±7.2 mL/min/1.73m²でした。

SGLT2阻害薬およびその他の血糖降下薬の投与開始後、eGFRの年間変化率の平均は、それぞれ-0.47 mL/min/1.73m²/年（95%CI：-0.63から-0.31）および-1.22（-1.41から-1.03）でした（図1および2）。

両群間のeGFR低下率の差は0.75 mL/min/1.73m²/年（0.51～1.00）で、SGLT2阻害薬群が優位でした（P<0.001）。

Diabetes Care. 2021 Nov;44(11):2542-2551.

Diabetes Care. 2021 Nov;44(11):2542-2551.

Diabetes Care. 2021 Nov;44(11):2542-2551.

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32994159/　　

タイトル：Empagliflozin and Cardiovascular and Kidney Outcomes across KDIGO Risk Categories: Post Hoc Analysis of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multinational Trial

＜概要（意訳）＞

背景：

EMPA-REG OUTCOME試験において、SGLT2阻害薬のエンパグリフロジンは、心血管疾患リスクの高い2型糖尿病患者の標準治療に追加することで、プラセボと比較して、心血管死の相対リスクを38％、心不全による入院を35％、腎症の発生または悪化を39％と大幅に減少させた。

本研究では、EMPA-REG OUTCOME試験のデータを使用して、KDIGOリスクカテゴリーにおける患者の心血管・腎転帰にエンパグリフロジンの治療効果に影響があるかどうかを評価した。

方法：

eGFR≧30 mL/min/1.73m^２のアテローム性動脈硬化性心血管疾患を合併した2型糖尿病患者の標準治療に加えて、エンパグリフロジン群（10mg/日または25mg/日）または、プラセボ群を無作為に割り付けた。

KDIGOリスクカテゴリーにおけるリスク別（低リスク、中リスク、高リスク、超高リスク）の心血管・腎転帰と安全性と全体結果との交互作用の有無について事後分析した。

結果：

2010年9月～2013年4月まで、合計7,028例の患者が無作為に割り付けられた。

42ヵ国の590施設で7,020例の患者が、1回以上の治験薬（エンパグリフロジン10mg 2,345例、エンパグリフロジン25mg 2,342例、プラセボ 2,333例）の投与を受けた。

治療期間の中央値は2.6年(IQR 1.9-3.4年)、観察時間の中央値は3.1年（IQR 2.2-3.6年) であり、97%の患者は試験を完了した。

7,020例の内、ベースラインのeGFRおよびUACR（尿中アルブミン／クレアチニン比） の測定値は6,952例（99％）で利用可能であった (エンパグリフロジン群 4,635例、プラセボ群 2,317例)。

ベースラインの患者特性と併用薬は、KDIGOリスクカテゴリー全体でエンパグリフロジン群とプラセボ群の間で類似していた。

KDIGOリスクカテゴリーにおける患者分布は、低リスクで約47％、中リスクで約29％、高リスクで15％、超リスクで8％であった。

Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Oct 7;15(10):1433-1444.

Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Oct 7;15(10):1433-1444.

Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Oct 7;15(10):1433-1444.

Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Oct 7;15(10):1433-1444.

結論：

心血管リスクの高い2型糖尿病患者の心血管・腎転帰に対するエンパグリフロジン（SGLT2阻害薬）のプラセボと比較した治療効果は、KDIGOリスクカテゴリー全体で一貫しており、

ベースラインのCKD状態（eGFR×アルブミン尿）に影響を受けないことが示された。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36351458/　

タイトル：Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬は、心不全、慢性腎臓病、アテローム性動脈硬化性心血管疾患のリスクが高い2型糖尿病患者において、腎臓および心血管の有害事象のリスクを低減することが大規模臨床試験により明らかになっている。

これらの糖尿病の有無を含めた試験では、糖尿病の無い患者のアウトカムを個別に評価するようにデザインされていない。

方法：

SGLT2阻害薬の試験を系統的にレビューし、メタ解析を行った。

MEDLINEおよびEmbaseデータベースの開設から2022年9月5日までに発表された臨床試験を検索した。

対象とした試験は、二重盲検、プラセボ対照、成人（18歳以上）、大規模（1群500例以上）、期間6ヶ月以上を条件とした。

分析に使用される要約レベルのデータは、公開されたレポートから抽出されるか、治験責任医師によって提供され、治療効果を推定するために逆分散加重法（メタ解析の標準的なアプローチ）によりメタ解析した。　

主な有効性アウトカムは、「腎疾患の進行（無作為化時点からのeGFRの持続的50％以上の減少、持続的なeGFRの低下、末期腎疾患、腎不全による死亡）」、「急性腎障害」、「心血管死または心不全による入院の複合」であった。

その他のアウトカムは、「心血管死または心不全による入院、心血管死、非心血管死、全死亡」を別々に検討した。

主な安全性アウトカムは、「ケトアシドーシスと下肢切断」であった。

本研究は、PROSPERO、CRD42022351618 に登録されている。

結果：

文献検索により、15件の大規模試験が特定された。

2 件の大規模試験である1型糖尿病患者1,402例を対象とした試験 (inTandem3試験) 、COVID-19で入院した1,250例を対象とした試験 (DARE-19試験) は、6ヶ月未満の追跡期間であった為、メタ解析から除外された。

残り13件の試験結果には、無作為に割り当てられた合計90,413例の患者が含まれていた。

32,238例(35.7%) は女性で、平均年齢の範囲は61.9～71.8歳であった。

13件の大規模試験は、バイアスリスクが全て低いと判断された。

4件の試験には、アテローム性動脈硬化性心血管疾患のリスクが高い2型糖尿病患者42,568例が含まれていた。

5件の試験には、心不全患者21,947例（糖尿病が11,305例、非糖尿病が10,638例、糖尿病状態不明が4例）が含まれていた。

4件の試験には、慢性腎臓病患者25,898例（糖尿病が20,931例、非糖尿病が4,967例）が含まれていた。

糖尿病状態が不明な4例は、分析から除外し、最終分析における母集団患者は、90,409例になった。

糖尿病患者の99％以上は、2型糖尿病患者であった。

ベースラインの平均eGFRの範囲は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患のリスクが高い2型糖尿病患者で74－85 mL/min/1.73m^２、心不全患者で51－66 mL/min/1.73m^２、慢性腎臓病患者で37－56 mL/min/1.73m^２であった。

追跡期間の中央値は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患のリスクが高い2型糖尿病患者で2.4～4.2年、心不全患者で0.8～2.2年、慢性腎臓病患者で1.3～2.6年であった。

分析対象となった13試験において、

プラセボと比較したSGLT2阻害薬の「腎疾患の進行[無作為化時点からのeGFRの持続的50％以上の減少、持続的なeGFRの低下、末期腎疾患、腎不全による死亡]」の相対リスクは、37％[RR 0.63（95％CI 0.58-0.69）]の減少が示された。

また、糖尿病状態別の相対リスクは、糖尿病患者で38％減少[RR 0.62（95％CI 0.56-0.68）]、非糖尿病患者で31％減少[RR 0.69（95％CI 0.57-0.82）]となり、全体と糖尿病の有無で、不均一性は認められず（p=0.31）、一貫したリスク低下が示された。

プラセボと比較したSGLT2阻害薬の「急性腎障害」の相対リスクは、23％[RR 0.77（95％CI 0.70-0.84）]の減少が示された。

また、糖尿病状態別の相対リスクは、糖尿病患者で21％減少[RR 0.79（95％CI 0.72-0.88）]、非糖尿病患者で34％減少[RR 0.66（95％CI 0.54-0.81）]となり、全体と糖尿病の有無で不均一性は認められず（p=0.12）、一貫したリスク低下が示された。

Lancet. 2022 Nov 19;400(10365):1788-1801.

Lancet. 2022 Nov 19;400(10365):1788-1801.

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33043620/　

タイトル：Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors with and without metformin: A meta-analysis of cardiovascular, kidney and mortality outcomes

＜概要（意訳）＞

目的：

SGLT2阻害薬の心血管・腎に対する保護効果、死亡率に対する抑制効果は、メトホルミン併用の有無に関わらず一貫しているかどうかを評価することを目的とした。

方法：

ベースラインのメトホルミン使用有無による少なくとも一つの心血管・腎イベント、死亡を報告したSGLT2阻害薬のイベント主導型プラセボ対照無作為化試験のメタ分析を実施した。

CANVASプログラムとCREDENCE試験のデータは、個々の被験者データにアクセスできる著者によって（探索）分析された。

糖尿病の有無に関わらず被験者を対象としたSGLT2阻害薬の試験については、2型糖尿病患者の被験者データのみを含めた。

治療効果[HR(95%CI)]は、ランダム効果モデル[参考：複数研究のそれぞれに存在する真の効果の平均値および真の効果の間の分散（異質性の合計）を推定すること]を使用してプールされた。

この分析における主要なアウトカムは、（i）主要有害心血管イベント（MACE）、（ii）心不全または心血管死による入院であった。

結果：

4剤のSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン）における、６つのイベント主導型プラセボ対照ランダム化比較試験[追跡期間の中央値1.5-4.2年、被験者51,743例]をメタ分析に含めた。

その内、4試験[EMPA-REG OUTCOME（n=7,020）、CANVAS Program（n=10,142）、DECLARE-TIMI 58（n=17,160）、VERTIS-CV（n=8,246）]は心血管リスクの高い2型糖尿病患者を対象にした心血管アウトカム試験、CREDENCE試験（n=4,401）は2型糖尿病と慢性腎臓病（CKD）を対象にした腎アウトカム試験、DAPA-HF試験（n=4,744）は糖尿病状態に関わらずHFrEF患者を対象にした試験である。

メトホルミンを投与された被験者の割合は、試験により異なっていた。

DAPA-HF試験は被験者の約半数が非糖尿病であった為、ベースラインでメトホルミンを投与された被験者の割合が最も低かった（21％）。

CREDENCE試験は腎機能が低下した被験者が多かった為、2型糖尿病患者を対象とした他の試験と比較して、ベースラインでメトホルミンを投与された被験者の割合が低かった（58％）。

SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン）の心血管アウトカム試験はベースラインでメトホルミンを投与された被験者の割合が高かった（74～82％）。

ベースラインでメトホルミンを投与されていなかった被験者の特徴は、高齢でインスリンを使用の可能性が高く、糖尿病の罹病期間が長く、eGFRが低く、心不全の病歴があった。

「MACE[主要有害心血管イベント：心血管死、非致命的心筋梗塞、非致命的脳卒中、心不全または心血管死による入院]」におけるハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

メトホルミンの使用あり：0.93 (0.87-1.00)

メトホルミンの使用なし：0.82 (0.71-0.96)

となり、ベースラインのメトホルミン使用に関わらず、「MACE」のリスクを一貫して低下させた（異質性p=0.14）。

「心不全による入院または心血管死」におけるハザード比[HR（95％CI）]は、それぞれ、

メトホルミンの使用あり：0.79(0.73-0.86)

メトホルミンの使用なし：0.74(0.63-0.87)

となり、ベースラインのメトホルミン使用に関わらず、「心不全による入院または心血管死」のリスクを一貫して低下させた（異質性p=0.48）。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34593566/　　

タイトル：Kidney Outcomes Associated With SGLT2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs in Real-world Clinical Practice: The Japan Chronic Kidney Disease Database

＜概要（意訳）＞

背景：

ランダム化比較試験は、SGLT2阻害薬の腎臓保護効果を示しており、臨床診療データベースは、これらの効果が臨床診療で期待できることを示唆している。

しかしながら、尿蛋白の有無、および治療開始前のeGFR低下有無でSGLT2阻害薬の治療効果が変化するかどうかは、CKD合併2型糖尿病患者では不明である。

方法：

全国多施設CKDレジストリであるJ-CKD-DB（慢性腎臓病患者に関する包括的データベース）を使用して、SGLT2阻害薬（カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン）と他の血糖降下薬を開始した患者を1：1で傾向スコアマッチング（血糖降下薬の開始から12ヶ月以内にフォローアップから脱落した被験者は除外）を行った。

一次転帰には「eGFR低下率」が含まれ、二次転帰には「50％以上のeGFR低下または末期腎不全（eGFR<15 mL/min/1.73 m^２）の複合転帰」が含まれていた。

eGFRの勾配分析には、少なくとも２つのindex date（SGLT2阻害薬の初期治療または追加治療の開始日）後の評価が必要であり、最初の評価はindex dateから120日以内に実施され、最後の評価はindex dateから180日以降に実施された。

結果：

傾向スコアマッチングにより、SGLT2阻害薬では1,033例の新規治療群、他の血糖降下薬では1,033例の新規治療群が含まれた。

全体における治療開始時の患者特性は、「平均年齢64.4歳、女性777例（37.6％）、平均HbA1c 7.8%、平均eGFR 68.1 mL/min/1.73 m^２、eGFR60未満549例（26.6％）、尿蛋白あり578例（28.0％）、ACE阻害薬/ARBあり926例（44.8％）」であった。

DPP-4阻害薬（69.7％）、メトホルミン（54.2％）、SU薬（24.8％）は、他の血糖降下薬として最も頻繁に使用されていた。

平均フォローアップ期間は、SGLT2阻害薬で21.0±9.8ヶ月、他の血糖降下薬で19.5±10.4ヶ月であった。

「治療開始前」におけるeGFRの平均年間変化率（mL/min/1.73m^２）は、

SGLT2阻害薬で、-1.3±4.4

他の血糖降下薬で、-1.4±7.2

であり、

「治療開始後」におけるeGFRの平均年間変化率（mL/min/1.73m^２）は、

SGLT2阻害薬で、-0.47（95％CI -0.63〜-0.31）

他の血糖降下薬で、-1.22（-1.41〜-1.03）

eGFR低下率のグループ間差は、0.75（0.51〜1.00）となり、

SGLT2阻害薬の方がeGFR低下率を有意に抑制していた（p<0.001）。