PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33275161/　

タイトル：The liver-alpha cell axis associates with liver fat and insulin resistance: a validation study in women with non-steatotic liver fat levels

＜概要（意訳）＞

背景：

2型糖尿病を発症する多くの患者は、グルカゴンレベルの上昇（高グルカゴン血症）の所見が見られる。

肝臓-α細胞（グルカゴンを分泌する膵臓のα細胞）軸の概念は、高グルカゴン血症と肝臓脂肪含有量の増加との相関を示すという過去の研究報告がある。

しかしながら、この相関は非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の被験者が対象になっている。

本研究では、肝臓脂肪含有量の低い女性コホートにおける肝臓-α細胞軸の指標である「グルカゴン-アラニン指数（空腹時グルカゴン×空腹時アラニン）」と「肝臓脂肪含有量」、「インスリン抵抗性」との関連を調査した。

【参考情報】http://ohashi-clinic.net/t-news/t-news1912.html　

げっ歯類で肝グルカゴン受容体シグナリングを阻害するとα細胞増殖、高グルカゴン血症、高アミノ酸血症が見られる。高アミノ酸血症はα細胞過形成一因とも考えられる。これらの現象は肝・α細胞軸と名付けられている。

方法：

前向き観察研究であるPPSDiab（2型糖尿病の予測・予防・細分類）研究に参加している2型糖尿病発症リスクが低いまたは高い若い女性79例（1型・2型糖尿病は除外、アミノ酸と肝臓脂肪含有量を測定できた被験者が対象）のデータを分析した。

肝臓の脂肪含有量はMRIで計測し、インスリン抵抗性はHOMA-IRとして計算した。

「グルカゴン-アラニン指数」と「肝臓脂肪含有量」、「HOMA-IR」等におけるスピアマンの相関分析を実施した。

また、「グルカゴン-アラニン指数」と「肝臓脂肪含有量」、「HOMA-IR」等における多変量線形回帰分析を実施した。

結果：

まず、空腹時のアラニン（pmol/L）、グルカゴン（μmol/L）、グルカゴン-アラニン指数を肝臓脂肪含有量（平均0.51％）の四分位数（Q1～4）間で比較した。

空腹時のアラニンは、四分位数Q1～4にかけて継続的に増加した。

一方、空腹時のグルカゴンとグルカゴン-アラニン指数は、四分位数Q2～4で増加した。

空腹時のアラニン、グルカゴン、グルカゴン-アラニン指数は、肝臓脂肪含有量と相関していた。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30066148/　

タイトル：Empagliflozin is associated with improvements in liver enzymes potentially consistent with reductions in liver fat: results from randomised trials including the EMPA-REG OUTCOME® trial

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬は、血糖低下作用と心血管死に対する有益な効果に加えて、肥満指数を改善する。

本研究では、2型糖尿病患者のアミノトランスフェラーゼ（脂肪肝と関連するALT、AST）に対するSGLT2阻害薬の効果を調査した。

方法：

ベースラインからのALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）、AST（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）の変化を下記の試験別に調査した。

・EMPA-REGOUTCOME®試験（n=7,020、評価期間：28週、164週時点）

・４つのプラセボ対照試験（n=2,477、評価期間：24週時点）

・SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）vs グリメピリドの試験（n=1,545、評価期間：28週、104週時点）

また、ASTとALTのベースラインからの平均差（U/I）は、全ての試験参加者のデータを使用し、ベースラインの3分位数のTertile3（highest tertile)と全体での分析を実施した。

結果：

EMPA-REGOUTCOME®試験：「28週時の全体」におけるALTとASTの平均差（U/I）

ALT：−2.22 (−2.83, −1.62)、p<0.0001

AST：−1.01 (−1.48, −0.54)、p<0.0001

EMPA-REGOUTCOME®試験：「28週時のTertile3」におけるALTとASTの平均差（U/I）

ALT：−4.36 (−5.51, −3.21)、p<0.0001

AST：−1.53 (−2.35, −0.72)、p=0.0002

EMPA-REGOUTCOME®試験：「164週時の全体」におけるALTとASTの平均差（U/I）

AST：−1.26 (−2.12, −0.40)、p=0.0040

ALT：−0.66 (−1.45, 0.13)、p=0.1007

EMPA-REGOUTCOME®試験：「164週時のTertile3」におけるALTとASTの平均差（U/I）

AST：−2.22 (−3.78, −0.66)、p=0.0053

ALT：−0.99 (−2.34, 0.36)、p=0.1504

４つのプラセボ対照試験：「24週時の全体」におけるALTとASTの平均差（U/I）

ALT：−3.15 (−4.11, −2.18)、p<0.0001

AST：−1.45 (−2.12, −0.78)、p<0.0001

４つのプラセボ対照試験：「24週時のTertile3」におけるALTとASTの平均差（U/I）

ALT：−5.60 (−7.41, −3.79)、p<0.0001　

AST：−2.84 (−4.14, −1.54)、p<0.0001

SGLT2阻害薬 vs グリメピリドの試験：「28週時の全体」におけるALTとASTの平均差（U/I）

ALT：−4.88 (−6.68, −3.09)、p<0.0001

AST：−2.78 (−3.92, −1.64)、p<0.0001

SGLT2阻害薬 vs グリメピリドの試験：「28週時のTertile3」におけるALTとASTの平均差（U/I）

ALT：−7.14 (−10.11, −4.18)、p<0.0001

AST：−3.92 (−5.79, −2.04)、p<0.0001

SGLT2阻害薬 vs グリメピリドの試験：「104週時の全体」におけるALTとASTの平均差（U/I）

ALT：−4.28 (−6.11, −2.45)、p<0.0001

AST：−3.00 (−4.33, −1.67)、p<0.0001

SGLT2阻害薬 vs グリメピリドの試験：「104週時のTertile3」におけるALTとASTの平均差（U/I）

ALT：−6.03 (−9.02, −3.04)、p<0.0001

AST：−5.25 (−7.47, −3.03)、p < 0.0001

全ての試験において、SGLT2阻害薬群でASTとALTは減少を示したが、減少した平均差の関係は、ALT＞ASTであった。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29895557/　

タイトル：Effect of Empagliflozin on Liver Fat in Patients With Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized Controlled Trial (E-LIFT Trial)

＜概要（意訳）＞

背景：

ナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT-2）阻害剤は、齧歯類モデルで脂肪肝を減少させることが示されている。

しかしながら、ヒトの肝脂肪に対するSGLT-2阻害薬の効果に関するデータは殆どない。

本研究では、MRIプロトン密度脂肪画分測定法（MRI-PDFF）を使用して、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）合併2型糖尿病患者の脂肪肝に対するSGLT-2阻害剤の効果を調査した。

方法

2016年3月～2017年5月の間に、NAFLD合併2型糖尿病患者50例をSGLT2阻害薬（標準治療にエンパグリフロジン10 mg/日を追加）群または対照群（標準治療）に無作為に割り付けた。

主要評価項目は、「ベースラインから20週における、MRI-PDFFで測定した脂肪肝の減少」とした。

副次評価項目は、「アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ（γ-GTP）値の減少」とした。

結果：

両群間における血糖（HbA1c、FBG）低下作用には、差がなかった（差をつけなかった）。

主要評価項目の「脂肪肝の減少」は、SGLT2阻害薬群の方が対照群より有意な減少が示された（SGLT2阻害薬群と対照群の平均MRI-PDFF差 -4.0％; p<0.0001）。

ベースラインから20週時点の「MRI-PDFFで測定した脂肪肝の減少」では、

SGLT2阻害薬群：16.2％ ⇒ 11.3％ ; p<0.0001

対象群：16.4％ ⇒ 15.5％ ; p=0.057

となり、SGLT2阻害薬群で有意な減少が示された。

また、副次評価項目の「ALT、AST、γ-GTPの減少」では、

ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）は2群間で有意な減少を示したが、

AST（p=0.212）とγ-GTP（p=0.057）は有意な減少を示さなかった。