PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39899304/　　　　　　　　　

タイトル：Age and Sex Differences in Efficacy of Treatments for Type 2 Diabetes: A Network Meta-Analysis

＜概要（意訳）＞

序論：

最近の糖尿病治療薬の発展と背景

過去20年間で、新たな血糖降下薬は2型糖尿病の管理に大きな変革をもたらしました。SGLT2阻害薬（SGLT2i）やGLP-1受容体作動薬（GLP1ra）などの薬剤が心血管系および腎臓の転帰を改善する有効性は確立されており、臨床現場で広く使用され、臨床ガイドラインにも組み込まれています。

しかし、治療効果が患者の特性によって異なる可能性から、高齢者や女性など臨床試験での代表性が低い人々への試験結果の適用について疑問が生じています。

高齢糖尿病患者の実態と特有のリスク

世界的な推計によれば、65歳以上の5人に1人が糖尿病を抱えており、2型糖尿病患者のほぼ半数が65歳以上です。

さらに、加齢に関連する機能制限やフレイル（虚弱）などの状態は、2型糖尿病患者ではより早期に現れる傾向があります。

糖尿病合併症のリスクは年齢とともに増加し、治療による絶対的な利益が増大する可能性があります。

一方で、高齢者は強化血糖コントロールによる低血糖に対してより脆弱である可能性もあります。

性差による糖尿病の影響と管理の違い

女性における2型糖尿病と心血管疾患の絶対リスクは男性より低いものの、糖尿病は女性において男性よりも心血管リスクの相対的な増加が大きいという特徴があります。

また、女性患者は心血管合併症のパターンが異なり、心血管リスク因子の管理が男性患者よりも集中的でない傾向があります。

そのため、治療効果が年齢や性別によって異なるかどうかを判断することが重要です。

現在の臨床ガイドラインと研究の目的

現在の臨床ガイドラインでは、男性患者と女性患者、あるいは異なる年齢層に対して異なる糖尿病治療を推奨していません。

しかし、臨床試験における女性参加者や高齢者の過少代表による不確実性が強調されています。

私たちは、集約データと個別参加者試験データの両方の系統的レビューとメタ分析を実施し、SGLT2i、GLP1raおよびDPP4i治療の有効性が年齢と性別によって異なるかどうかを推定することを目的としました。

研究方法

系統的レビューとネットワークメタ分析の概要

本系統的レビューとネットワークメタ分析は、事前に指定されたプロトコル（PROSPERO:CRD42020184174）に従って実施されました。

このプロトコルは、ネットワークメタ分析を地域集団サンプルに較正する広範なプロジェクトの一部であり、代表的なサンプルを反映した有効性の推定値の提供を目指しています。本論文は、較正前の年齢および性別と治療の相互作用の評価結果を提示しています。

研究結果は、系統的レビューとメタ分析のための優先的報告項目（PRISMA）ガイドラインに従って報告されています。

適格性基準と検索戦略

適格と判断された研究は、18歳以上の2型糖尿病と診断された成人を登録し、SGLT2阻害薬（SGLT2i）、GLP-1受容体作動薬（GLP1ra）、またはDPP4阻害薬（DPP4i）の血糖（HbA1c）または主要心血管イベント（3P-MACE：心血管死、非致死的心筋梗塞または非致死的脳卒中と定義）に対する有効性を、プラセボまたは他の薬剤クラスの実薬対照と比較した無作為化試験でした。

同一クラス内の比較および登録されていない試験は除外しました。

優越性または非劣性を評価したかどうかに関わらず、試験は含めました。

クロスオーバーデザインの試験では、クロスオーバー前のデータのみを含めました。

キーワードとMedical Subject Headings（検索用語の詳細は補足資料に記載）を使用して、2つの電子データベース（MedlineとEmbase）および米国と中国の臨床試験登録機関を、開始から2022年11月まで検索しました。

すべてのタイトルと抄録をスクリーニングし、潜在的に適格と思われる研究をすべて全文レビュー用に保持しました。

スクリーニングのすべての段階は、2名のレビュアーが独立して実施し、不一致は合意によって解決し、必要に応じて第三のレビュアーを関与させました。

2024年8月に検索を更新し、初回検索日以降に発表された適格な登録試験の結果を含めました。

すべての適格試験について、Vivliリポジトリを通じて第三者研究者による分析のために個別参加者データが利用可能かどうかを評価し、独立運営委員会にアクセスを申請しました。

データ抽出方法

治療薬と患者基本情報の抽出

薬剤名、用量、投与レジメンは、clinicaltrials.govおよび公開文書（論文や臨床研究報告書）から得られたテキスト文字列から抽出しました。

ベースライン時の年齢と性別は、集約データ試験では公開文書から、または個別参加者データから取得しました。

HbA1c結果はclinicaltrials.govまたは公開文書から抽出しました。

個別参加者データのある試験では、ベースライン時および主要評価項目の時点でのHbA1c値を抽出しました。

評価項目の値が欠損している場合は、最後に利用可能な観測値を使用しました。

感度分析として、ベースライン観測値を使用する分析も行いました。

MACEデータの抽出と定義の標準化

主要心血管イベント（MACE）の結果は、公開文書（年齢別・性別サブグループを含む）から手動で抽出しました。

3P-MACEは心血管死、非致死的心筋梗塞、または非致死的脳卒中と定義されました。

個別参加者データのある試験では、この定義は判定されたイベントを使用して試験間で統一されました。

集約データについては、研究間の一貫した比較を可能にするために3P-MACEの結果が抽出されました。

個別レベルの試験データはVivliリポジトリでクリーニングおよび統一化されました。

有害事象データの抽出

有害事象に関するデータも個別参加者データから抽出され、重篤な有害事象および各薬剤クラスとの確立された関連性のあるイベントに焦点を当てました。

各試験について、発生した重篤な有害事象、消化器系有害事象、尿路感染症、低血糖エピソード、切断、およびケトアシドーシスが特定されました。

標準化された定義がないため、集約試験では有害事象は評価されませんでした。

各研究のバイアスリスクはコクランのバイアスリスク評価ツールを用いて評価されました。

統計解析方法

基本的な解析アプローチ

統計解析の詳細については、電子付録（Supplement）のeMethodsに記載されています。

まず、各試験の年齢および性別分布について、可能な場合は個別参加者データ（IPD）を用いて、それ以外は公表された要約統計量から要約しました。

次に、以前に記述したように、Rのmultinmaパッケージを使用してHbA1cとMACE（主要心血管イベント）に対するマルチレベルネットワークメタ回帰モデルを適合させました。このモデリングアプローチは、無作為化を乱さず、標準的なネットワークメタ分析よりも厳格でない仮定を採用し、（集計バイアスを引き起こすことなく）個別参加者データ、集計レベルの試験データ、サブグループレベルの試験データを、治療と共変量の相互作用を推定するモデルに組み込むことができるために選択されました。

HbA1cとMACEの分析モデル

HbA1cのネットワークメタ分析では、対象薬剤の異なる適応を反映して、単剤療法、二剤併用療法、三剤併用療法の試験ごとに個別にモデルを適合させました。

MACE試験はすべて、参加者が心血管リスクに基づいて選択されていたため、一緒に分析されました。

2つ以上の治療の併用効果を評価する治療群は除外されました。

SGLT2i、GLP1ra、DPP4i、およびメトホルミンについては、治療群は薬剤と用量によって分類されました。

インスリンは単一カテゴリとしてモデル化されました。

残りの薬剤クラスについては、同じ試験内で用量は異なるが同じ薬剤の群は、単一の群に統合されました。すべてのモデルで、プラセボを対照治療としました。

交互作用の評価方法

個別参加者データのある試験については、年齢、性別、治療による各アウトカムの試験レベル回帰モデルを適合させ、年齢と治療および性別と治療の相互作用を評価しました。

HbA1cについては、ベースラインのHbA1cを共変量として含む線形回帰モデルを適合させました。

試験を完了しなかった参加者については、最後に記録された値を使用しました。

MACE転帰にはCox回帰モデルを適合させました。

MACE転帰の分析では、非心血管死を競合イベントとして扱い、原因特異的ハザード比を提示しました。

また、非心血管死亡率（最初のMACE発生前に死亡が発生した場合と定義）についても、競合イベントの原因特異的ハザード比を推定しました。

モデルの検証と結果の解釈

Coxモデルでは比例ハザード仮定をスケール化されたSchofield残差をプロットすることでチェックしました。

HbA1cおよびMACE転帰の非線形性については、残差プロットと年齢の制限付き三次スプラインを検査しました。

個別参加者データの推定値は、試験転帰および各試験の年齢・性別分布に関する集計試験レベルデータと（MACEについては）サブグループレベルデータとともにメタ分析されました。

有害事象データについては、個別参加者データ内の発生イベントに準ポアソンおよび負の二項回帰モデルを適合させ、結果をメタ分析しました。

プラセボを対照カテゴリとして使用しました。

モデルは、主効果および年齢-治療と性別-治療の相互作用について、事後平均と95%信頼区間を用いて要約されました。

95%信頼区間は値の妥当な範囲を示します。

したがって、95%信頼区間がnull（HbA1c比較ではゼロ、MACE比較では1）を含む場合、「効果なし」または「交互作用なし」が妥当な解釈の一つとなります。

転帰間の比較を可能にするために、HbA1cとMACEの両方について個別レベルまたは集計データを持つ14の試験にデータを制限して主要分析を繰り返しました。

いずれの分析も、多重検定のための正式な調整を行いませんでした。

個別参加者データの要約および集計レベルのデータは、プロジェクトのGitHubリポジトリで入手可能です。

研究結果

系統的レビュー結果

適格な687試験を特定し、そのうち601試験をネットワークメタ分析に含めました（図1）。これらのうち、592試験がHbA1cアウトカムを報告し、23試験がMACE（主要心血管イベント）アウトカムを報告し、14試験が両方を報告していました。

集計レベルの498試験には303,311人の参加者が含まれ、個別参加者データのある103試験には92,182人の参加者が含まれていました。

試験レベルの詳細とバイアスリスクはオンラインプロジェクトリポジトリに示されています。

表1は、各薬剤クラスについてHbA1cを報告している含まれた試験の総数と集計ベースライン特性を示しています。

個別参加者データのある試験と集計データのある試験の特性は類似していました。

MACEを報告する試験については、試験レベルの詳細が表2に示されています。

女性参加者よりも男性参加者の方が多く、高齢者を対象とした試験を含め、ほぼすべての試験参加者の年齢範囲は40～80歳でした（eFigure1、eTable1、補足資料）。

主要な治療効果

各治療とプラセボを比較したHbA1cに対する主要な治療効果は、共変量のない標準的なネットワークメタ分析にてeFigure 2に示されています。

治療によるHbA1cの絶対的減少範囲は-0.5%から-1.5%でした。

MACEに対する主要な治療効果は、プラセボと比較してSGLT2iとGLP1raでMACEのハザードが減少し、DPP4iでは有意な結果が見られませんでした（eFigure3）。

年齢-治療および性別-治療の交互作用

図2は、年齢-治療および性別-治療の相互作用を示し、HbA1cとMACEに対する治療の有効性の年齢および性別による違いを評価しています。

補足：

図2で言及されている「固定効果」と「変量効果」は、ネットワークメタ分析における統計モデルの構築方法に関連しています。

固定効果（Fixed Effects）

• 意味: 固定効果モデルでは、すべての試験における真の治療効果は同一であると仮定しています。つまり、異なる試験間で観察される治療効果の違いは、サンプリング誤差（偶然）のみによるものと考えます。
• 具体例: 例えば図2では、同じ薬剤（カナグリフロジン300mg）についての治療効果が、すべての研究で基本的に同じであると仮定したモデル推定値が固定効果として示されています。
• グラフでの表示: 図2では固定効果が赤色の点で表示されています。

変量効果（Random Effects）

• 意味: 変量効果モデルでは、真の治療効果が研究間で変動する可能性を考慮します。つまり、各試験には独自の真の効果があり、これらの効果は共通の分布から抽出されると考えます。
• 具体例: 同じカナグリフロジン300mgでも、異なる研究間で患者集団、診療環境、併用薬などが異なるため、治療効果に真の違いがあると仮定したモデル推定値です。
• グラフでの表示: 図2では変量効果が青色の点で表示されています。

実際のデータでの意味

• 図2では、薬剤クラス内での治療効果を推定する際、固定効果と変量効果の両方のモデルが使用されています。
• 固定効果と変量効果の推定値が近い場合、研究間の異質性（ばらつき）が少ないことを示唆します。
• 両者の推定値が大きく異なる場合、研究間の異質性が大きいことを示唆し、変量効果モデルの方がより適切かもしれません。

このように、図2では各薬剤クラスについて、年齢や性別による効果の変化を、異なる統計モデルのアプローチで評価した結果を比較して示しています。

これにより、結果の頑健性（robustness）や一貫性を確認できます。

SGLT2阻害薬は年齢の増加とともに絶対的なHbA1c低下効果が減少しました（30歳高齢化するごとに、単剤療法で0.24%、95%信頼区間0.10-0.38、二剤併用療法で0.17%、95%信頼区間0.10-0.24、三剤併用療法で0.25%、95%信頼区間0.20-0.30のHbA1c低下効果の減少）。

年齢-治療相互作用の非線形性の証拠はありませんでした（eFigure 4）。

追跡期間が6ヶ月以上の試験に分析を限定した場合も結果は同様でした（eFigure5）。

GLP1受容体作動薬は、単剤療法および二剤併用療法において、年齢の増加とともにHbA1c低下に対するより大きな絶対的効果を示しました（30歳増加ごとにそれぞれ-0.18%、95%信頼区間-0.31～-0.05および-0.24%、95%信頼区間-0.40～-0.07のHbA1c低下）が、三剤併用療法では示しませんでした（30歳増加ごとに0.04%、95%信頼区間-0.02～0.11）。

DPP-4阻害薬は、高齢者の二剤併用療法においてわずかに良好な絶対的HbA1c低下効果を示しましたが（30歳増加ごとに-0.09%、95%信頼区間-0.15～-0.03のHbA1c低下）、単剤療法または三剤併用療法での有効性変動の証拠はありませんでした（それぞれ30歳増加ごとに-0.08%、95%信頼区間-0.18～0.01および-0.01%、95%信頼区間-0.06～0.05のHbA1c低下）。

三剤併用療法のみでSGLT2阻害薬の有効性に男性有利の小さな差異（-0.06%、95%信頼区間-0.18～0.06）があったことを除き、性別による有効性の変動はありませんでした。

年齢・性別による心血管イベントへの治療効果の差異

年齢による心血管イベント（MACE）への影響

高齢者ではSGLT2阻害薬によるMACEの相対的リスク減少がより大きく（30歳年齢増加ごとにHR 0.76、95%信頼区間0.62-0.93）、GLP1受容体作動薬によるMACEの相対的リスク減少は小さくなりました（30歳年齢増加ごとにHR 1.47、95%信頼区間1.07-2.02）。DPP-4阻害薬の信頼区間はnull値を含んでいました（HR 0.73、95%信頼区間0.52-1.00）。

MACE試験における性別-治療相互作用をモデル化すると、DPP-4阻害薬は男性参加者でより効果が低いことが示されました（男性対女性でHR 1.65、95%信頼区間1.25-2.21）。

ただし、この関連性は分析に性別サブグループデータを含めた後（HR 1.22、95%信頼区間1.04-1.42）、および個別参加者データを持つ唯一のDPP-4阻害薬試験を除外した後には弱まり、信頼区間はnull値を含みました（eFigure 6）。

GLP1受容体作動薬（男性対女性でHR 1.17、95%信頼区間0.87-1.58）およびSGLT2阻害薬（男性対女性でHR 0.95、95%信頼区間0.86-1.06）については、性別-治療相互作用の証拠はありませんでした。

追加モデルでは、試験に含まれる年齢範囲内での年齢-治療相互作用の非線形性は示されませんでした（eFigure7）。

JAMA. 2025 Feb 3:e2427402.

JAMA. 2025 Feb 3:e2427402.

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32165164/　

タイトル：Efficacy of SGLT-2 inhibitors in older adults with diabetes: Systematic review with meta-analysis of cardiovascular outcome trials

＜概要（意訳）＞

目的：

SGLT2阻害薬とスタチンは、特に、心血管疾患の既往歴がある2型糖尿病患者に有益な心血管保護効果が期待できる経口薬である。

本研究では、年齢（高齢/非高齢）とスタチン使用有無により層別化された2型糖尿病患者のMACE（主要有害心血管イベント）リスクに対するCVOT(心血管アウトカム試験)の系統的レビューとメタアナリシスを計画した。

方法：

電子検索は2020年1月20日まで実施した。

成人2型糖尿病患者の従来治療にSGLT2阻害薬とプラセボを追加したRCT（ランダム化比較試験）でMACEを主要転帰とした試験を対象とした。

事後分析の統計的影響を最小限に抑えるために、評価項目はMACEに限定した。

ランダム効果（変量効果）モデルを使用して、ハザード比[HR（95％CI）]を算出した。