PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37622398/　

タイトル：Efficacy and safety of the sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor empagliflozin in elderly Japanese adults (≥65 years) with type 2 diabetes: A randomized, double-blind, placebo-controlled, 52-week clinical trial (EMPA-ELDERLY)

＜概要（意訳）＞

目的：

2型糖尿病患者では、心不全や慢性腎臓病に対してもベネフィットがあるSGLT2阻害薬を使用して血糖管理をする症例が増加している。

ただし、SGLT2阻害薬は、一般的に体重を減少させる為、高齢者のサスコペニアを助長する可能性がある。

我々は、高齢2型糖尿病患者の血糖コントロールに加えて、筋肉量と筋力に対するエンパグリフロジンの影響を評価した。

方法：

EMPA-ELDERLY試験は、国内18施設で実施された多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験である。

試験デザインは、以前に報告（Clinical Trials.gov,NCT04531462）している。

65歳以上の日本人２型糖尿病患者の主な包含基準は、「BMI≧22kg/m^２、食事療法および運動療法のみ、または経口血糖降下薬による治療下で血糖コントロール不十分 (7.0%≦HbA1c≦10.0%)」とした。

重度の低血糖のリスクがある血糖降下薬（例：インスリン基礎分泌を促進するスルホニル尿素薬、追加分泌を促進するグリニド薬）を服用している場合は、糖尿病診療ガイドラインの推奨に基づき、75歳未満はHbA1c≧7.5%、75歳以上はHbA1c≧8.0%を血糖コントロール目標値とした。

主な除外基準は、「コントロールされていない高血糖 (空腹時血糖値>200 mg/dL)、インフォームド・コンセント12週間以内のSGLT2阻害薬、インスリン、GLP-1受容体作動薬による治療、治験責任医師がMMSE-J（精神状態短時間検査 改訂日本版）によってスクリーニング時に認知機能障害を確認、インフォームド・コンセント12週間以内の急性冠症候群、脳卒中または一過性脳虚血発作、eGFR＜45 mL/分/1.73m２の腎機能障害、および糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）の既往、アジアにおけるサルコペニアワーキンググループ（AWGS 2019）のサルコペニア診断基準に基づき、男性の握力＜28kg、女性の握力＜18kg、低握力の患者（男性＜28 kg、女性＜18 kgの握力と定義）、12秒未満で椅子5回立ち上がりテストを実施できない患者」とした。

適格な被験者は、治験薬の服薬順守と自己血糖測定器の使用訓練の為に、2週間プラセボを割り当てられた。

その後、被験者は、エンパグリフロジン10 mg/日、またはプラセボを1日1回、52週に渡り1：1に無作為に割り当てられた。

無作為化は、第三者のウェブベースの対話型応答システムが使用され、HbA1cレベル（<8.5% / ≥8.5%）と年齢（<75 / ≥75歳）で層別化された。

被験者、研究者、試験の実施または分析に関与するその他のスタッフは、データベースがロックされるまで治療割り当てについては盲検であった。

エンパグリフロジンの用量は、日本の市販後調査でほとんどの高齢2型糖尿病患者が10㎎/日で治療開始1年以上、25㎎へ増量することなく使用されていた為、10㎎/日が選定された。

すべての被験者は、本試験で糖尿病の標準治療を受けていた。

高血糖のレスキュー治療（SGLT2阻害薬または経口セマグルチドを除く）は、異なる日における空腹時血糖値の測定で200 mg/dl以上が2回以上確認された場合に許可された。

主要評価項目は、「ベースラインから52週間後までのHbA1cの変化量」とした。

安全性パラメータを含む副次評価項目は、「ベースラインから52週間後までの体組成［筋肉量、体脂肪量、除脂肪体重（除脂肪量）］、体水分量、推定骨量（骨ミネラル含有量）、四肢骨格筋量指数（SMI：BIAで測定された四肢の筋肉量を身長の二乗で割ることによって計算される）の変化量」とした。

これらはすべて、生体電気インピーダンス(BIA)法により、「タニタMC-780A-N体組成計」を使用して測定された。

追加の副次安全性評価項目は、「ベースラインから52週間後までの握力の変化量、5回椅子立ち上がりテストの所要時間の変化量」とした。

他の評価項目は、「52目における目標HbA1c（SU薬またはグリニドを使用している75歳以上の場合は<8.0%、SU薬またはグリニドを使用している65歳以上〜75歳未満の場合は<7.5%、SU薬またはグリニドを使用していない場合は<7.0%）を達成した被験者の割合」とした。

追加の評価項目には、「ベースラインから52週間後の生活の質（EQ-5D-5LおよびTOPICS-SFにより評価）、自由生活における身体活動（オムロンHJA-750Cの活動量計により測定）、エネルギー摂取（食事頻度アンケートによる推定）、および認知機能（MMSE-Jにより評価）の変化量」を含めた。

安全性は、有害事象と臨床検査値により評価した。

特に関心が高い有害事象は、肝障害、糖尿病性ケトアシドーシス、腎機能低下、下肢切断であった。

結果：

本試験は、2020年10月8日（最初に被験者が登録された日）から2022年8月26日（被験者の最終訪問日）まで実施された。

合計174例の患者がスクリーニングされ、129例がランダム化され、122例が治験を完了した。

エンパグリフロジン群の4例（6.2%）とプラセボ群の6例（9.4%）の被験者が、治験薬を早期に中止した。

ベースライン時点で、被験者の92例（72.4%）が男性、59例（46.5%）が75歳以上で、平均年齢は74.1歳であった。

54例（42.5%）の被験者はBMIが25kg/m^２以上で、平均BMIは25.6であった。

平均HbA1cは7.6%で、2型糖尿病診断後の平均期間は12.1年であった。

2群間での患者特性は類似していた（表1）。

＜血糖コントロール＞

エンパグリフロジン群は、プラセボ群と比較して、時間経過と共にHbA1cを有意に減少させた［52週目のHbA1c平均差−0.57%（95% CI−0.78～−0.36）；p<0.0001）］（図S2）。

このHbA1cの減少は、ベースラインの年齢、性別、2型糖尿病診断からの経過時間、eGFR、BMIに関わらず一貫していた（図1）。

52週目で目標HbA1cを達成したのは、エンパグリフロジン群で35例（54.7%）、プラセボ群で14例（22.2%）であった［オッズ比5.11（95％CI 2.21～11.84）；p=0.0001］。

ベースラインから52週目の空腹時血糖値の平均変化は、エンパグリフロジン群で−21.56±2.53 mg/dl、プラセボ群で−2.17±2.74 mg/dlであった。

プラセボ群ではレスキュー治療を受けた患者が13例（20.6%）いたが、エンパグリフロジン群ではいなかった。

＜体重と体組成＞

ベースラインから52週目における「体重（Body weight）」の変化は、エンパグリフロジン群で－3.27±0.25 kg、プラセボ群で－0.90±0.25 kgであり、時間経過と共に体重を有意に減少させた（図S3）［平均差－2.37（95% CI－3.07～－1.68）kg；p<0.0001）］（表2）。

ベースラインから52週目における「筋肉量（Muscle mass）」の変化は、エンパグリフロジン群で－1.57±0.35 kg、プラセボ群で－0.96±0.36 kgであり、2群間で差はなかった［平均差－0.61（95% CI－1.61～0.39）kg；p=0.2310）］（表2）。

ベースラインから52週目における「除脂肪体重（Lean body mass）」の変化は、エンパグリフロジン群で－1.61±0.26 kg、プラセボ群で－1.08±0.27 kgであり、2群間で差はなかった［平均差－0.53（95% CI－1.28～0.22）kg；p=0.1632）］（表2）。

ベースラインから52週目における「四肢骨格筋量指数（SMI：四肢筋肉量の合計を身長の2乗で割った値で筋肉量を評価）」の変化は、エンパグリフロジン群で－0.33±0.06 kg、プラセボ群で－0.25±0.06 kgであり、2群間で差はなかった［平均差－0.08（95% CI－0.26～0.10）kg；p=0.3725）］（表2）。

ベースラインから52週目における「骨ミネラル量（Bone mineral content）」の変化は、エンパグリフロジン群で－0.09±0.01 kg、プラセボ群で－0.06±0.02 kgであり、2群間で差はなかった［平均差－0.03（95% CI－0.07～0.01）kg；p=0.1975）］（表2）。

一方で、ベースラインから52週目における体脂肪（Body fat mass）と体水分（Total body water）におけるエンパグリフロジン群とプラセボ群の変化差は、それぞれ、［平均差－1.84（95% CI－2.65～1.04）kg；p<0.0001）］と［平均差－0.63（95% CI－1.23～0.03）kg；p=0.0384）］となり、プラセボ群と比較して、エンパグリフロジン群で有意な減少があった。

これらの結果は、３つの年齢層（65歳から75歳未満、75歳から80歳未満、80歳以上）におけるサブグループ解析において、一般的に一貫した結果であったが、体水分（Total body water）と四肢骨格筋量指数（SMI）は、それぞれ、［年齢別の体水分平均変化：65歳から75歳未満では0.07 (95%CI –0.73～0.86)kg、75歳から80歳未満では－1.59(95%CI –2.61～－0.56)kg、80歳以上では-1.49(95%CI –3.05～0.08)kg］と［年齢別のSMI平均変化：65歳から75歳未満では－0.143(95%CI –0.090～0.376)kg、75歳から80歳未満では－0.478(95%CI –0.7772～－0.185)kg、80歳以上では－0.167(95%CI –0.624～0.289)kg］となり、交互作用（p＝0.0152とp＝0.0266）があった。

ベースラインから52週目における握力（Handgrip strength）と5回立ち上がりテスト（Five times sit-to-stand test）におけるエンパグリフロジン群とプラセボ群の変化差は、それぞれ、［平均差－0.3（95% CI－1.1～0.5）kg；p=0.4208）］と［平均差0.0（95% CI－1.0～0.9）秒；p=0.9276）］となり、2群間で差はなかった。

＜身体活動、食事摂取、生活の質、認知機能＞

表3には、身体活動、推定食事摂取量、EQ-5D-5Lスコア、TOPICS-SFスコア、MMSE-Jスコアのベースラインから52週後までの変化が示している。

ベースラインから52週後の身体活動の平均変化は、エンパグリフロジン群で－6.50 分/日、プラセボ群で－1.12 分/日となり、2群間でわずかに減少したが、有意な変化はなかった［－5.38（95％CI -13.20～2.45） 分/日; p=0.1751］。

ベースラインから52週後の推定エネルギー摂取量の平均変化は、エンパグリフロジン群で46.3kcal/日とわずかに増加し、プラセボ群で－29.1 kcal/日とわずかに減少したが、2群間で有意な変化はなかった［75.4（95％CI -34.6～185.4） kcal/日; p=0.1768］。

ベースラインから52週後の推定炭水化物摂取量の平均変化は、エンパグリフロジン群で9.2 g/日とわずかに増加し、プラセボ群で－3.9 g/日とわずかに減少したが、2群間で有意な変化はなかった［13.1（95％CI －1.1～27.3） g/日; p=0.0701］。

ベースラインから52週後の推定タンパク質摂取量の平均変化は、エンパグリフロジン群で0.6 g/日とわずかに増加し、プラセボ群で－0.6 g/日とわずかに減少したが、2群間で有意な変化はなかった［1.1（95％CI -3.6～5.8） g/日; p=0.6356］。

ベースラインから52週後の推定脂肪摂取量の平均変化は、エンパグリフロジン群で－0.1 g/日とわずかに減少し、プラセボ群で0.6 g/日とわずかに増加したが、2群間で有意な変化はなかった［－0.7（95％CI -6.0～4.5） g/日; p=0.7885］。

生活の質を評価するEQ-5D-5Lスコア、TOPICS-SFスコアのベースラインから52週後の平均変化は、2群ともに明らかな変化はなかった。

認知機能を評価するMMSE-Jの平均変化は、ベースラインと52週目ともに23点以上（正常な認知機能）であった。

＜安全性＞

有害事象の発生率は、エンパグリフロジン群で73.8%、プラセボ群で71.9%であった。

治験薬の中止率は、エンパグリフロジン群で4.6%、プラセボ群で4.7%であった。

重篤な有害事象の発生率は、エンパグリフロジン群で12.3%、プラセボ群で12.5%であり、後者でのみ致命的な有害事象があった。

軽度の低血糖は、各グループで1件ずつ報告されたが、血糖値70㎎/dl未満や第三者の解除が必要となるような重篤な低血糖が確認されたケースはなかった。

筋力の低下が確認されたケースはなかった。

下肢切断、腎機能障害、脱水症（volume depletion）に関連する有害事象が確認されたケースはなかった。

糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）が確認されたケースはなかったが、各グループ1例で尿中ケトン体陽性の報告があった。

以前にサルコペニアと診断された患者は、スクリーニング時に除外されたが、本試験でのサルコペニアは、AWGS2019（サルコペニア新診断基準）で評価した。

両群の一部は、この基準を満たしていたが、重度のサルコペニアは52週目にプラセボ群でのみ観察された（表S3）。

ベースラインから52週目のeGFRの平均変化（図S4）は、2.01（95％CI -1.19～5.21） ml/min/1.73 m²であった（p=0.2160）。

ディスカッション：

本試験では、高齢2型糖尿病患者におけるエンパグリフロジンの血糖値、体重、体組成に対する影響を調査した。

一部のSGLT2阻害薬では筋肉量が減少することを示唆する研究があることを考慮すると臨床的関心の高いトピックスであろう。

我々は、エンパグリフロジンが日本人高齢2型糖尿病患者のHbA1c、体重、体脂肪に対して有意で臨床的に意味のある減少をもたらし、筋肉量や握力には影響を与えないことを示した。

さらに、エンパグリフロジンとプラセボの2群間での有害事象は一般的に同様であった。

EMPA-ELDERLY試験の対象集団は、全例が高齢者（平均年齢74歳、約50%が75歳超）で構成されており、2型糖尿の発症から長期（診断後平均12年）の間、中等度の高血糖（平均HbA1c 7.6%）であった。

平均BMIは25.6 kg/m^２で、少なくとも43％はBMI25 kg/m^２（肥満）であった。

52週におけるエンパグリフロジン10mg/日の平均HbA1c低下効果（-0.57%）は、以前の日本人2型糖尿病患者を含む臨床試験と日本の実臨床データの結果と同様であった。

エンパグリフロジンによるHbA1c低下効果は、年齢、性別、2型糖尿病の罹病期間、eGFR、BMIに関わらず一貫していた。

52週における平均体重減少効果（-2.37 kg）は、過体重または肥満の2型糖尿病患者にける体重を約1-3 kgの低下効果を示した以前の臨床試験と同様であった。

本試験は、高齢2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬の体組成、特に筋肉量の影響にフォーカスしていることは特筆すべきことである。

以前の研究では、SGLT2阻害薬による体重減少は、筋肉量ではなく、主に脂肪の減少効果が大きいことが示されており、SGLT2阻害薬の体組成への影響は、一般的に本試験の被験者よりもBMIが高く、若い年齢層で調査されている。

日本の2型糖尿病患者の約70%は65歳以上であり、15％は65歳以上でサルコペニアを併発している。

SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会は、75歳以上の高齢者あるいは65歳から74歳で老年症候群（サルコペニア、認知機能 低下、ADL低下など）のある場合には慎重に投与することを推奨している。

本試験では、エンパグリフロジンによる筋肉量や筋力の有意な変化は示されなかったが、体脂肪（－1.84kg）および体水分（－0.63kg）の有意な減少が示された。

これは、エンパグリフロジンによる日本人高齢2型糖尿病患者の体重減少は、体脂肪と体水分の減少を示し、筋肉量や身体的パフォーマンスに影響を与えないことを示している。

高齢2型糖尿病患者の筋肉量の維持は、多くの場合、エネルギーまたはタンパク質の摂取と関連している。

カナグリフロジンで見られたような、有意なエネルギー摂取量の増加や主要栄養素摂取量の変化は観察されなかったが、エンパグリフロジンによるエネルギー摂取量のわずかな増加は筋肉量の維持に寄与した可能性がある。

別の要因としては、エンパグリフロジンによって体脂肪が大幅に減少したため、脂肪組織からの脂肪分解エネルギーによる尿中カロリー損失の代償である可能性がある。

さらに、SGLT2阻害薬による脂肪酸の利用の増加とともにケトン体が増加する為、循環ケトン体の増加は、骨格筋の分解を抑制することで筋肉量の維持にも寄与する可能性がある。

2群における身体活動が類似していることも要因である可能性がある。

年齢のサブグループ分析は探索的なものであるが、エンパグリフロジンの筋肉量に対する影響は、年齢層に関わらず一貫していた（交互p>0.05）おり、非常に高齢者であっても筋肉量の低下リスクがほとんどないことを示唆している。

これは、筋肉（握力と5回立ち上がりテスト）の測定において、年齢間の交互作用がないことによって裏付けられている。

除脂肪体重（Lean body mass）と四肢骨格筋量指数（SMI：四肢筋肉量の合計を身長の2乗で割った値で筋肉量を評価）には、年齢間（65歳から75歳未満、75歳以上）の有意な交互作用があり、「除脂肪体重とSMI」におけるエンパグリフロジン群とプラセボ群との平均差は年齢層の上昇に伴い大きくなる傾向が見られた。

これは、生体電気インピーダンス法（BIA）で体組成を評価した時の体水分は、除脂肪体重に含まれると仮定される為、体の水分含有量の変化と関連している可能性があり、「体水分」おけるエンパグリフロジン群とプラセボ群との平均差も年齢層の上昇に伴い大きくなる傾向が見られた。

重要な点は、コホート全体におけるエンパグリフロジンの除脂肪体重（Lean body mass）と四肢骨格筋量指数（SMI）に対する影響は中立であったことである。

前述のように、日本では高齢2型糖尿病患者に対して潜在的な有害事象を防ぐためにSGLT2阻害薬の慎重な使用が勧められている。

しかしながら、本試験では、日本人高齢2型糖尿病患者に対するエンパグリフロジンの忍容性は良好であり、有害事象の発生率は2群間でほぼ同様であった。

糖尿病性ケトアシドーシス、確認された低血糖、下肢切断、筋力低下の報告例はなく、新たな安全性の懸念は見られなかった。

さらに、体水分は年齢とともにわずかに減少したが、75歳以上でも脱水の有害事象は報告されなかった。

2型糖尿病患者は、心不全などの心腎合併症にリスクが高く、年齢もこれらの合併症の更なる危険因子である。

画期的なEMPA-REG OUTCOME試験では、エンパグリフロジンは2型糖尿病患者の心血管死、全死亡、心不全による入院、腎症を減少させた。

この心腎リスクの減少は、年齢層（65歳未満、65歳～75歳未満、75歳以上）に関わらず一貫していた。

ADA/EASDコンセンサスレポートおよび、日本の2 型糖尿病治療アルゴリズムコンセンサスステートメントでは、心不全、その他の心血管疾患、慢性腎臓病のある2型糖尿病患者の血糖管理にSGLT2阻害薬を推奨している。

ゆえに、心腎リスク減少を目的としてSGLT2阻害薬を処方される高齢2型糖尿病患者が増加している為、本試験の所見は臨床的に非常に重要である。

本試験には、いくつかの注目すべき長所と限界がある。

体組成の変化を二次評価項目として事前に指定したランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験として、SGLT2阻害薬のエンパグリフロジンが高齢2型糖尿病患者の筋肉量や筋力を減少させないことを示すこれまでで最も強力なエビデンスとなる。

主な限界は、低BMI（<22 kg/m^２）患者を除外と、比較的短い治療期間（≤52週）である。

注目すべきことに、EMPA-REG OUTCOME試験では、低BMI（<24 kg/m^２）のアジア人におけるエンパグリフロジンによる体重減少は最小限であり、一方で心腎リスクの減少効果はBMIに関わらず一貫しており、コホート全体と同様の結果であった。

最後に、EMPA-ELDERLY試験では体組成を分析するために生体電気インピーダンス法（BIA）を使用したが、これは一般的にゴールドスタンダードと見なされる二重エネルギーX線吸収測定法（DXA）ではなかった。

結論：

SGLT2阻害薬のエンパグリフロジン10mg/日は、日本人高齢2型糖尿病患者の血糖コントロールを改善し、筋肉量や身体的なパフォーマンスを損なうことなく、脂肪量の減少により、体重を減少させた。

さらに、新たな安全性の懸念は認められず、忍容性は良好であった。

【参考情報】

EMPA-ELDERLY試験の試験デザイン

日本人高齢2型糖尿病患者に対するSGLT2阻害薬のランダム化臨床試験デザイン – やまちゃんの気まぐれ喫茶｜医学論文を通じて研鑚に励もう！ (yamachanmr-kimagrekissa.com)

EMPA-ELDERLY試験で使用した体組成計

業務用マルチ周波数体組成計MC-780A-N ポールタイプ | タニタ (tanita.co.jp)

NV-191専用印刷台紙NV-191-RE02A｜タニタ | タニタ (tanita.co.jp)

EMPA-ELDERLY試験で使用した活動量計

活動量計 HJA-750C Active style Pro｜活動量計・歩数計｜商品・サービス｜オムロン ヘルスケア (omron.co.jp)