感度分析の結果

モデルに年齢および性別サブグループデータを含めるか除外するかの感度分析は、個別参加者データを持つ4つのSGLT2阻害薬試験のうち1つを除外した分析を除いて、SGLT2阻害薬を服用している高齢者のHbA1c結果に影響を与えませんでした（eFigure6）。

高齢者でのMACEリスクのより大きな相対的減少はすべての感度分析で維持または増大しました。

HbA1cとMACEの両方について個別レベルデータを持つ14の試験にデータを制限した分析でも同様の結果が得られました（eFigure8）。

MACEの分析結果は、個別参加者データを持つGLP1受容体作動薬およびDPP-4阻害薬の単一試験の包含または除外、およびサブグループデータの包含または除外によって異なりました（eFigure6）。

 

有害事象との交互作用

いかなる薬剤クラスと消化器系有害事象、低血糖、または尿路感染症との間にも年齢または性別による治療交互作用はありませんでした（eFigure9）。

SGLT2阻害薬、GLP1受容体作動薬、またはDPP4阻害薬での重篤な有害事象にも年齢または性別による治療交互作用はありませんでした（eFigure9）。

死亡は試験全体で稀でした（eFigure10）、また非心血管死亡に対する年齢-治療または性別-治療相互作用の証拠はありませんでした（eFigure11）。

切断またはケトアシドーシスのモデルを適合させるには、個別参加者試験データ内のイベント数が少なすぎました（eTable2）。

 

MACE試験における年齢別・性別特異的効果

SGLT2阻害薬の効果

図3は、年齢-治療および性別-治療の相互作用と、各クラスのプラセボと比較した全体的な年齢別・性別特異的相対的有効性との関連を示しています。

SGLT2阻害薬は性別に関わらず高齢者でMACEの減少と関連していました（75歳女性でHR 0.84、95%信頼区間0.76-0.93；75歳男性でHR 0.81、95%信頼区間0.73-0.89；65歳女性でHR 0.91、95%信頼区間0.85-0.97；65歳男性でHR 0.88、95%信頼区間0.80-0.96）。

 

GLP1受容体作動薬の効果

GLP1受容体作動薬については、男性参加者（例えば65歳男性でHR 0.99、95%信頼区間0.89-1.11）および高齢者（75歳女性でHR 0.91、95%信頼区間0.79-1.05；75歳男性でHR 1.03、95%信頼区間0.87-1.20）ではMACEの有意な減少との関連はありませんでした。

しかし、若年女性参加者では（55歳女性でHR 0.85、95%信頼区間0.81-0.91；65歳女性でHR 0.88、95%信頼区間0.82-0.95）MACEリスクの減少が見られました。

 

結果の解釈に関する注意点

これらの知見は慎重に解釈する必要があります。

GLP１受容体作動薬クラスは全体としてMACEに対する有益性を示しましたが（eFigure 3）、このクラス内の一部の薬剤については、MACEへの効果がnullでした（eFigure 12）。同様に、DPP4阻害薬の年齢および性別による有効性の差異もありましたが、これらの薬剤はMACEに対する全体的な効果がnullであったため、慎重に解釈すべきです。

すべての相互作用の推定値は、特定の試験の包含に敏感でした。

補足資料のeTable2は、すべてのランダム効果モデルの異質性推定値を提供しています。

考察

主要な研究結果の要約

本ネットワークメタ分析は、103試験からの個別参加者データ（IPD）を含む601試験を対象に、2型糖尿病患者における3つの新しい薬剤クラス（SGLT2阻害薬、GLP1受容体作動薬、DPP4阻害薬）の有効性が年齢や性別によって異なるかどうかを評価しました。

HbA1cに関しては、SGLT2阻害薬は年齢の増加とともに効果がわずかに低下し、45歳と比較して75歳では、プラセボと比較した治療効果が約0.25%減弱しました。

対照的に、SGLT2阻害薬によるMACE（主要心血管イベント）の減少は、若年者と比較して高齢者でより大きいことが示されました。

GLP1受容体作動薬については、高齢者でのHbA1c低下効果がより大きく、一方で心血管有効性は若年女性参加者でより高いというエビデンスが一部ありました。

 

先行研究との比較

年齢や性別による2型糖尿病治療の有効性の異質性（交互作用）を評価した先行研究は、一般に無作為化対照試験の集計データやサブグループデータを使用するか、または観察研究（非無作為化）データに依存していました。

SGLT2阻害薬とGLP1受容体作動薬の有効性における男女間の差異に関するメタ分析では、心血管アウトカムに対する有効性に統計的に有意な差は見られませんでしたが、女性患者群の推定値における統計的不確実性が大きいため、女性患者間での心血管有効性の低下の可能性が推測されていました。

私たちの分析は、より大規模かつ包括的な研究群を含み、個別参加者データを取り入れることで、より高い精度を提供し、性別がこれらの薬剤クラスの有効性の差異と関連していないことをより明確に示しました。

 

関連する最近のメタ分析との関係

最近のネットワークメタ分析は、心不全、末期腎疾患、および本分析に含まれていない薬剤関連有害事象を含む、さまざまな臨床アウトカムにわたる2型糖尿病治療の有効性を評価しました。

この最近のネットワークメタ分析では、MACEに加えて、SGLT2阻害薬とGLP1受容体作動薬が心不全による入院リスクと末期腎疾患のリスクを低減し、末期腎疾患の低減においてはSGLT2阻害薬の方が優れた有効性を示すことが明らかになりました。

治療による有害事象は一般的にクラス特異的であり、SGLT2阻害薬での性器感染症やGLP1受容体作動薬での消化器系合併症などが含まれていました。

しかし、この先行分析では年齢や性別による異質性を評価しておらず、IPDの分析も含まれていませんでした。

 

年齢によるSGLT2阻害薬の効果差異：腎機能の影響と臨床的示唆

年齢と腎機能低下による血糖降下効果への影響

SGLT2阻害薬の血糖降下効果が高齢者で減弱する理由として、最も考えられるのは年齢関連の腎機能低下です。

例えば、最近のDPP4阻害薬とSGLT2阻害薬を比較した二重盲検3群クロスオーバー研究では、推定糸球体濾過量が60～90 ml/min/1.73m²の参加者は、90 ml/min/1.73m²超の参加者と比較して、SGLT2阻害薬服用時よりもDPP4阻害薬服用時の方が低いHbA1cを示しました。

この文脈において、血糖降下効果が低いにもかかわらず、高齢者ではSGLT2阻害薬によるMACE（主要心血管イベント）の減少がより大きかったことは注目に値します。

 

HbA1c以外の心血管リスク因子の重要性

この結果は、MACEのリスク決定における代替指標（HbA1cなど）の限界を浮き彫りにしています。

MACEにおいては、高血糖よりも高血圧や脂質異常症がより重要なリスク因子となります。また、この知見は、高血糖を特徴としない心不全や慢性腎臓病などの糖尿病以外の疾患における心血管転帰の改善にもSGLT2阻害薬が有効であることと一致しています。

 

高齢患者治療への臨床的示唆

現在の臨床ガイドラインでは、複数の長期的疾患やフレイル（虚弱）を持つ高齢者に対して、有害事象のリスクが高いため、より緩やかな血糖コントロール目標を推奨しています。

今回の結果は、高齢者を治療する際に、安全性、忍容性、患者の優先事項に加えて、治療の心臓保護効果を考慮する必要性を強調しています。

本研究の結果は、対象試験に含まれる高齢者間で同等またはより良好な心血管有効性を示していますが、臨床試験では80歳以上の人々はほとんど登録されていません。

また、試験参加者と日常診療で治療を検討される人々の間には測定されていない差異が存在する可能性が高いです。

例えば、心血管イベントと合併症の両方のリスクを増加させるフレイルなどの年齢関連状態は、これらの試験では定量化されていません。

したがって、本分析では、かなり高齢（80歳以上）またはフレイルを有する人々での有効性が同様であるかどうかは評価されていません。

これは、リスクとベネフィットのバランスが最も不確実なグループです。

 

将来の研究への提言

さらに、治療効果に対する年齢の影響は、腎機能や併存疾患の有無と程度などの他の測定可能な年齢関連特性を通じて調整されている可能性が高いです。

将来の研究でこのような特性を考慮することで、より特定の特性に応じた治療のベネフィットについてより細かな理解が可能になるかもしれません。

これにより、高齢者全体での治療効果だけでなく、異なる生理学的・臨床的特性を持つ高齢者における効果も特定できるでしょう。

高齢者やフレイルを持つ人々を募集・維持し、機能状態を明示的に測定・報告する臨床試験が必要です。

 

研究の限界点と結論

研究限界

データの可用性と代表性

• 本分析の主な強みは個別参加者データ（IPD）を使用して年齢・性別と治療の相互作用を推定したことですが、すべての対象試験でこれが利用可能ではありませんでした（601試験中103試験、17%のみ）。
• IPDの利用可能性は治験スポンサーのデータ共有体制に依存していたため、含まれたIPDは無作為サンプルではありません。
• 研究者らは直接的な研究著者への接触による追加IPDの入手は試みませんでした。

 

方法論的制約

• マルチレベルネットワークメタ回帰の使用により、個別レベルデータの有無に関わらず、すべての治療比較（クラス内、クラス間、プラセボとの比較）を交互作用の推定に使用できました。
• クラス内の薬剤効果は独立して推定されましたが、相互作用推定においては同一クラス内の薬剤間で相互作用が共通であると仮定しており、実際には各クラスで少なくとも一部の個別レベルデータを持つ試験が必要です。

 

アウトカムと分析の範囲

• 多数の試験を含めましたが、心血管アウトカムを評価した試験の割合は比較的小さいものでした。
• 複数の薬剤クラスを持つ試験群は、ソフトウェアが群内の成分の明示的モデル化を許可しないため除外し、クラスレベルの相互作用に焦点を当てました。
• 臨床的に関連性の高い血糖および心血管有効性を評価しましたが、他の臨床エンドポイント（腎臓イベントなど）は含まれていません。

 

有害事象と絶対リスクの評価

• これらの薬剤と確立されたリスクとの関連が年齢や性別によって異なるかどうかを評価しましたが、試験データ内のイベント数が少ないために分析は制限されました。
• より希少なイベントの特定がより容易な日常的医療データの活用が理想的である特定の有害事象との新規関連の特定は試みませんでした。
• MACEを絶対リスクの観点から提示しませんでした。

多くの状況では、年齢とともにMACEのリスクが高まる可能性が高く、これは治療の絶対的利益を増加させる傾向がありますが、競合リスク（非心血管死亡など）も年齢とともに高まる可能性があります。

したがって、高齢者における治療の絶対的利益は、相対的治療効果だけでなく、標的集団におけるMACEと競合イベントの発生率にも依存します。

結論

SGLT2阻害薬、GLP1受容体作動薬、およびDPP4阻害薬は、年齢および性別グループ全体でHbA1c低下と関連していました。

SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬は、MACEのリスク低下と関連していましたが、その中でもSGLT2阻害薬はHbA1c低下効果が小さいにもかかわらず若年者よりも高齢者でより心臓保護的である一方、GLP-1受容体作動薬は若年者でより心臓保護的であることが示唆されました。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39829330/ 　　　　　　　　

タイトル：The efficacy and safety of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in patients aged over 80 years with heart failure

＜概要（意訳）＞

序論：

SGLT2阻害薬、特にダパグリフロジンとエンパグリフロジンは、糖尿病治療だけでなく、心不全や慢性腎臓病の治療においても極めて重要な薬剤です。

これらの薬剤は、心血管死亡、心不全による入院、腎機能低下のリスクを有意に減少させることが示されています。

しかし、これらの有益な効果がある一方で、SGLT2阻害薬には骨格筋量の減少（サルコペニア）という潜在的な副作用があることが報告されています。

SGLT2阻害薬は代謝の異化作用を促進し体脂肪を減少させますが、同時に骨格筋量も減少させる可能性があります。

この問題は、リスクが高い高齢の心不全患者の治療において特に重要です。

若年者と比較して、高齢の慢性心不全患者はより多くの併存疾患を持ち、サルコペニア、フレイル（虚弱）、認知機能障害や認知症などの老年症候群を抱えていることが多いのです。

 

複数の臨床試験がSGLT2阻害薬と年齢の相互作用をサブグループ解析として調査し、高齢者における有効性と安全性に焦点を当てています。

しかし、これらの試験はランダム化比較試験（RCT）であり、その性質上、比較的状態の良い患者が含まれる傾向があり、フレイルの程度が低く栄養状態の良い高齢患者が登録される傾向があります。

SGLT2阻害薬の有効性と安全性は、実臨床でよく見られるフレイルや栄養状態の悪い高齢者においては十分に研究されていません。

また、SGLT2阻害薬がサルコペニアやフレイルの進行により、高齢者の心血管死亡や心不全入院に対して相殺効果を持つ可能性も懸念されています。

心不全による入院の繰り返しとそれに伴うフレイルの進行は、高齢患者のQOL（生活の質）に影響を与える重要な要因です。

しかし、実臨床における高齢患者へのSGLT2阻害薬の使用に関するエビデンスは不足しています。

 

私たちは、80歳以上の心不全患者におけるSGLT2阻害薬の有益性や無効性を調査することを目的としました。

特に、フレイルと栄養状態、BMI（体格指数）とSGLT2阻害薬の交互作用に焦点を当てています。

 

方法：

＜対象患者＞

この研究では、2018年1月1日から2023年3月31日までの間に小倉記念病院で心不全のため入院した80歳以上の患者を後ろ向きに評価しました。

初回の心不全入院中に死亡した患者は除外されました。

患者は以下の2つのグループに分けられました：

-SGLT2阻害薬群：心不全入院中または入院前にSGLT2阻害薬（イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン）が処方された患者

-非SGLT2阻害薬群：最初の心不全入院からの退院時までにSGLT2阻害薬が処方されなかった患者

 

研究期間中に複数回の心不全入院があった場合、最初の入院を登録時点としました。

初回心不全入院時にSGLT2阻害薬を服用していなかった患者は非SGLT2阻害薬群に含め、その後の心不全による再入院時にイベントが発生したとみなしました。

現在、心不全治療に承認されているSGLT2阻害薬はダパグリフロジンとエンパグリフロジンの2種類のみですが、SGLT2阻害薬は心不全と心血管死亡抑制に対するクラス効果が認められているため、すべてのSGLT2阻害薬をSGLT2阻害薬群に含めました。

患者は後ろ向きに登録されたため、書面によるインフォームドコンセントは免除されました。

このオプトアウト同意方式は、日本の厚生労働省のガイドラインに準拠しています。

小倉記念病院の倫理審査委員会がこの観察研究のプロトコルを承認し、研究はヘルシンキ宣言に従って実施されました。

研究の目的と詳細な設計は、大学病院医療情報ネットワーク（UMIN000054882）で確認できます。

 

 ＜追跡データの収集方法＞

臨床経過に関する追跡データは、退院後の再入院や死亡に関するデータを含め、当院の医療記録から取得しました。

当院の記録に記載されていないイベントについては、他病院からの紹介状から入院および死亡に関するデータを収集しました。

 

最初の心不全入院からの退院後に当院に戻らず、上記の方法で臨床経過を追跡できなかった患者については、電話によるインタビューを実施し、他の病院への再入院歴と再入院時の診断を確認しました。

 

＜臨床的アウトカム指標＞

主要アウトカムは、最初の心不全入院からの退院後1年以内の「入院を必要とする心不全の悪化」または「全死死亡」の複合指標としました。

予定された治療のための再入院はイベントとしてカウントしませんでした。

心不全の代償不全はフラミンガム基準を用いて診断されました。

 

副次的アウトカムとして、SGLT2阻害薬の安全性を評価しました。

具体的には、最初の心不全入院からの退院後1年以内の、以下の理由による再入院を評価しました：

– 虚血性脳卒中

– 膀胱炎や腎盂腎炎などの尿路感染症（UTI）

– 脱水による腎前性腎障害

虚血性脳卒中、尿路感染症、脱水による入院を要するものを安全性複合アウトカムとしてイベントと見なしました。

イベントの有無を判断するため、2名の循環器内科医が医療記録を確認しました。

 

＜患者特性＞

2018年1月1日から2023年3月31日までの間に、心不全で入院した患者は2931人で、そのうち1738人が80歳以上でした。

入院中に死亡した179人を除外し、最終的に1559人が研究対象となりました。

 

SGLT2阻害薬群には233人の患者が含まれ、そのうち45人（19.3%）は最初の心不全入院前にSGLT2阻害薬が導入されており、188人（80.7%）は最初の心不全入院中にSGLT2阻害薬が導入されました。

一方、非SGLT2阻害薬群には1326人の患者が含まれました（図1参照）。

1年後の臨床追跡情報は1490人（95.6%）の患者から得られました。

 

両群の患者特性は表1にまとめられています。

年齢、性別、心房細動（AF）、eGFR（推算糸球体濾過量）、LVEF（左室駆出率）において両群間に有意な差が認められました。

また、GNRI（老年栄養リスク指数）とアルブミン値にも有意な差があり、SGLT2阻害薬群でより良好な栄養状態の傾向が示されました。

さらに、CFS（臨床的フレイルスケール）にも有意な差があり、非SGLT2阻害薬群ではフレイルの進行がより顕著でした。

 

心不全治療薬に関しては、SGLT2阻害薬群ではミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）およびアンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（ARNI)を含むレニン-アンジオテンシン-アルドステロン（RAA）系阻害薬の導入率が高く、ベータ遮断薬については同程度でした。一方、ループ利尿薬の導入率は非SGLT2阻害薬群で有意に高くなっていました。

心不全治療薬に関しては、SGLT2阻害薬群ではミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）およびアンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（ARNI)を含むレニン-アンジオテンシン-アルドステロン（RAA）系阻害薬の導入率が高く、ベータ遮断薬については同程度でした。一方、ループ利尿薬の導入率は非SGLT2阻害薬群で有意に高くなっていました。

 

SGLT2阻害薬群については、さらに2つのサブセットに分類しました：

– サブセット1：最初の心不全入院前にすでにSGLT2阻害薬が導入されていた患者

– サブセット2：最初の心不全入院中にSGLT2阻害薬が導入された患者

これら2つのサブセットの特性は、補足情報の表S1にまとめられています。

 

結果：

臨床アウトカムの1年累積発生率は図2に示されています。

研究対象全体では、1年間の追跡期間中に：

– 684人（44.9%）が複合アウトカムを経験

– 334人（21.9%）が全死因死亡

– 498人（32.2%）が心不全により再入院

 

非SGLT2阻害薬群とSGLT2阻害薬群を比較すると、非SGLT2阻害薬群で有意に高い発生率が示されました：

– 主要アウトカム（複合）：47.3% 対 31.6%（P < 0.01）

– 全死亡：23.7% 対 11.9%（P < 0.01）

– 心不全による再入院：37.0% 対 25.8%（P < 0.01）

多変量解析［SGLT2i群と非SGLT2i群の患者におけるハザード比（HR）および95%信頼区間（CI）は、単変量および多変量Cox回帰モデルを用いて推定した。交絡因子を調整するために、多変量モデルには以下の説明変数が含まれた：年齢、性別、臨床的虚弱尺度（CFS）、老年栄養リスク指数（GNRI）、推定糸球体濾過率（eGFR）、および心不全入院（HFH）からの退院時のFantastic4の使用。］において、SGLT2阻害薬群は以下の各アウトカムに対して独立したリスク低減と関連していました：

– 主要アウトカム：調整ハザード比（HR）0.66（95%信頼区間[CI]：0.52–0.85、P < 0.01）

– 全死因死亡：調整HR 0.58（95% CI：0.39–0.87、P < 0.01）

– 心不全による再入院：調整HR 0.69（95% CI：0.52–0.91、P < 0.01）

これらの結果は表2に示されています。

非SGLT2阻害薬群とSGLT2阻害薬群の間で、以下の1年累積発生率に有意差は認められませんでした（図3参照）：

– 副次的アウトカム（複合）：11.7% 対 9.4%（P = 0.22）

– 虚血性脳卒中：2.6% 対 0.9%（P = 0.14）

– 尿路感染症：5.0% 対 5.1%（P = 0.97）

– 脱水：4.5% 対 3.8%（P = 0.60）

 

多変量解析においても、安全性複合アウトカムは非SGLT2阻害薬群とSGLT2阻害薬群の間で有意差を示しませんでした（調整ハザード比[HR]：0.80、95%信頼区間[CI]：0.49–1.29、P = 0.61）。

 

単変量解析［虚血性脳卒中、尿路感染症、脱水症の各転帰については、イベント発生件数が少なかったため、単変量Cox回帰モデルを用いて2つのグループ間で比較した。］においても、SGLT2阻害薬は以下の有害事象の発生率に有意な増加を示しませんでした（表3参照）：

– 虚血性脳卒中：HR 0.36（95% CI：0.09–1.50、P = 0.16）

– 尿路感染症：HR 1.02（95% CI：0.53–1.93、P = 0.96）

– 脱水：HR 0.82（95% CI：0.39–1.72、P = 0.60）

 

これらの結果から、80歳以上の高齢心不全患者においても、SGLT2阻害薬は安全性の面で問題がないことが示唆されました。

主要有効性アウトカムと副次的安全性複合アウトカムについて、さまざまな患者グループ間の潜在的な相互作用を調査するために事後解析が実施されました。

分析は以下のグループに基づいて行われました：

– 臨床的フレイルスケール（CFS）：低度（1–3）、中等度（4–6）、高度（7–9）

– BMI：下位四分位（18.2 kg/m²未満）と上位四分位（18.2 kg/m²以上）

– 左室駆出率（LVEF）：40%未満と40%以上

– 糖尿病（DM）：あり、なし

– 老年栄養リスク指数（GNRI）：下位四分位（39.1未満）と上位四分位（39.1以上）

 

多変量解析の結果、SGLT2阻害薬は以下のすべての患者サブグループにおいて、有意な相互作用なしに複合アウトカムのリスクを独立して減少させることが明らかになりました（図4参照）：

– 年齢によらず

– フレイルの程度によらず

– BMIの値によらず

– 左室駆出率の値によらず

– 糖尿病の有無によらず

– 栄養状態（GNRI）によらず

安全性アウトカムに関しても、SGLT2阻害薬は年齢、CFS、BMI、LVEF、糖尿病の有無、GNRIによる栄養状態といった因子との間に相互作用を示しませんでした（図5参照）。

SGLT2阻害薬群内のサブセット比較では、サブセット1（入院前からSGLT2阻害薬を使用）はサブセット2（入院中に導入）と比較して、糖尿病の既往と心不全入院歴の有病率が高いことが分かりました。

また、有効性複合アウトカムと安全性複合アウトカムの両方がサブセット1で有意に高い結果となりました。これらの詳細な結果は表S2と図S1に記載されています。

 

考察：

この単施設・全症例対象の後ろ向き研究は、80歳を超える高齢心不全患者におけるSGLT2阻害薬の有効性と安全性を評価することを目的としました。

結果として、SGLT2阻害薬はこの年齢層において全死亡と心不全入院の調整リスクを有意に低減することが示されました。

さらに、SGLT2阻害薬で一般的に懸念される虚血性脳卒中、尿路感染症、脱水などの有害事象は、80歳以上の患者でも増加しないことが確認されました。

 

過去の研究では、SGLT2阻害薬の心血管死亡と心不全入院の発生率低減における年齢の影響が検討されてきました。

例えば、DELIVER試験やDAPA-HF試験では、75歳以上の患者におけるダパグリフロジンの有効性が示されています。

しかし、これらの研究はランダム化比較試験（RCT）のサブグループ解析であり、比較的健康な高齢患者が含まれる傾向があり、進行したサルコペニア、高度のフレイル、極めて低体重の患者は除外される傾向がありました。

実際、DELIVER試験のサブグループ解析では、ダパグリフロジンとBMIの相互作用に焦点を当てていましたが、BMIが18.5 kg/m²未満の患者はわずか0.9%で、主解析に含まれていませんでした。

 

これらの高度にフレイルな患者は、SGLT2阻害薬の有効性と安全性を検証するための先行研究では十分に検討されていませんでした。

さらに、極めて低体重の患者は特にアジア人種の高齢心不全患者では珍しくなく、本研究の全患者の約25%がBMI 18.2 kg/m²未満であり、無視できない集団です。

注目すべきことに、本研究ではSGLT2阻害薬が極めて低体重で高度にフレイルな患者においてもリスク低減効果を示したことが明らかになりました。

この発見は、これまでのRCTでは十分に検証されていなかった重要な知見です。

 

SGLT2阻害薬の安全性については、尿路感染症、性器感染症、脱水とそれに続く急性腎障害、虚血性脳卒中、骨折、ケトアシドーシスなどのリスク増加が報告されています。

SGLT2阻害薬による有害事象の可能性は無視できず、特に若年患者と比較してフレイルが高度な高齢患者では注意が必要です。

しかし、本研究では80歳以上の高度フレイル、極めて低体重、および栄養不良の多くの患者を対象としましたが、SGLT2阻害薬が安全性複合イベントの数を増加させることはありませんでした。

 

本研究の結果から、フレイル、BMI、GNRIで調整した後も、SGLT2阻害薬は有害事象を増加させることなく全死亡と心不全入院を減少させることが示されました。

この結果は、「SGLT2阻害薬は高齢患者には不適切」という従来の考え方を再考する必要性を示唆し、臨床実践におけるこれらの阻害薬のより積極的な使用を支持する可能性があります。

 

サブグループ解析では、90歳以上の患者、栄養状態が低い患者、高度フレイルの患者においても、SGLT2阻害薬の一貫した有効性が明らかになりました。

同様に、BMIはSGLT2阻害薬と相互作用を示さず、RCTでは対象外とされていた極めて低体重の患者においても、SGLT2阻害薬が有効性と安全性の観点から許容可能な治療法である可能性が示唆されました。

 

SGLT2阻害薬がサルコペニアを促進する懸念があります。

代謝の観点からフレイルは以下の2つのタイプに分類できます：

1. 食欲不振性栄養不良（AM）フレイルフェノタイプ：

   – 特徴：食欲不振、エネルギー摂取量の減少、体重減少、骨格筋および内臓脂肪の減少

 

2. サルコペニア肥満（SO）フレイルフェノタイプ：

   – 特徴：良好な食欲、エネルギー摂取量の増加、体重増加、骨格筋の減少、内臓脂肪の増加

 

SOフレイルフェノタイプの個人はSGLT2阻害薬の恩恵を受ける可能性がありますが、AMフレイルフェノタイプの個人は恩恵を受けない可能性があります。

そのため、極めて低体重の患者ではSGLT2阻害薬の効果が減弱する懸念がありました。

しかし、本研究ではBMIとの相互作用は認められず、極めて低体重の患者においてもリスク低減効果が確認されました。

ただし、ランダム化比較試験からの結果がまだ必要であり、さらなる調査が求められます。

 

予想通り、SGLT2阻害薬群は非SGLT2阻害薬群と比較して、より栄養状態が良好でフレイルの程度が低い患者で構成されていました。

本研究には明らかな選択バイアスが存在し、患者の24%が高度フレイル（CFS: 7–9）でした。

しかし、SGLT2阻害薬群にはCFSスコア7の患者が非SGLT2阻害薬群よりも多く含まれていた可能性があります。

一方、CFSスコア8（極めて重度のフレイルで終末期に近い）および9（終末期で死に近づいている）の患者は、非SGLT2阻害薬群でより一般的だったと考えられます。

終末期の患者にはSGLT2阻害薬を通常導入しないことを考慮することが重要です。

 

SGLT2阻害薬以外の「Fantastic4」の導入率もSGLT2阻害薬群で高かった一方、ループ利尿薬の導入率は低くなっていました。

非SGLT2阻害薬群では心房細動の有病率が高く、eGFRが低く、左室駆出率の低下した心不全患者が少ないという特徴がありました。

本研究では、心房細動、左室駆出率、ループ利尿薬など、心不全の予後に関連する因子について調整することができませんでした。

SGLT2阻害薬の投与に適していると判断された、比較的全体的な健康状態の良い患者が選択された可能性があり、選択バイアスの存在が示唆されます。

 

後ろ向き観察研究という設計上、不良な転帰に関連するその他の測定されていない予後因子についても調整されていません。

これらの選択バイアスと調整されていない因子が研究結果に重要な役割を果たした可能性があります。

この観点から、本研究の結果を一般化するには限界があります。

しかし、できるだけ多くの因子を調整し、超高齢患者におけるSGLT2阻害薬の良好な有効性と安全性を実証したという事実は、患者の高齢だけを理由にSGLT2阻害薬の使用を過度に避けるべきではないことを示唆しています。

 

もし患者の大多数が最初の心不全入院前にすでにSGLT2阻害薬を開始していた場合、安全性アウトカムの解釈には注意が必要です。

これは、SGLT2阻害薬の長期使用は薬剤への耐性の程度を示唆し、そのような患者集団では有害事象はまれであると予想されるためです。

しかし、本研究ではSGLT2阻害薬群の患者のうち、実際にサブセット1（入院前から使用）に分類されたのはわずか19%でした。

SGLT2阻害薬群の大多数を占めるサブセット2（新規導入）は、80歳以上の心不全患者であっても、SGLT2阻害薬の新規導入から恩恵を受けられることを示唆しています。

 

本研究の臨床的意義は、実臨床における高齢者治療において重要です。

SGLT2阻害薬が80歳を超える患者でも有害事象を増加させることなく、全死亡と心不全入院を減少させることができるという知見は、高齢者医療に大きな示唆を与えます。

本研究は後ろ向き研究であり、多変量解析による調整にもかかわらず、SGLT2阻害薬群と非SGLT2阻害薬群の間には一部の予後因子が補正されていないため選択バイアスが残っています。

しかし、本研究の意義は高齢者に対する治療的ニヒリズム（治療あきらめ）を克服する助けとなり、さらなる研究の契機となる可能性がある点にあります。

 

本研究にはいくつかの限界があります：

1. 研究デザインの限界：

   – 単一施設の後ろ向き研究であり、結果の一般化可能性が限られる

 

2. 解釈の限界：

   – SGLT2阻害薬の全死亡に対するリスク低減効果が先行研究よりも大きく見える

   – 年齢、性別、eGFR、BMI、CFSスコア、栄養状態などの共変量はCox回帰分析で調整されたものの、選択バイアスが依然として存在する可能性がある

   – 心房細動、ループ利尿薬、駆出率など重要な因子がイベント数の制約により補正されていない

 

3. 有害事象評価の限界：

   – 骨折、糖尿病性ケトアシドーシス、性器感染症などSGLT2阻害薬に関連するその他の有害事象が、後ろ向き研究の性質とこれらのイベントの検出制限のため調査されていない

 

4. 統計的検出力の限界：

   – SGLT2阻害薬の安全性複合アウトカム評価において、サンプルサイズが小さくイベント数が限られていたため、統計的検出力不足によるタイプ2エラー（偽陰性）が生じた可能性がある

 

結論：

SGLT2阻害薬は、80歳以上の患者においても有害事象を増加させることなく、全死亡と心不全入院のリスクを低減します。

さらに、高度フレイル、低栄養状態、極めて低体重など、基本的にSGLT2阻害薬の導入に躊躇するような患者においても、SGLT2阻害薬が有効かつ安全である可能性が示唆されました。

この知見は、従来治療が控えられていた患者層への治療選択肢を拡大する可能性があります。

 

＜参考情報＞

SGLT2阻害薬治療早期の一時的な腎機能低下に 影響を与える因子と腎予後との関連性を明らかに

https://www.juntendo.ac.jp/news/18661.html