＜コホート＞

ダパグリフロジンがCKD治療薬として承認される前後の期間のCKDを研究するため、各国ごとに2つのコホートを作成した［図1；ダパグリフロジンの承認日： 日本（2021年8月25日）、スウェーデン（2021年12月21日）、米国（2021年4月30日）］。

承認前コホート（2016～2021年）では、患者はCKD発症日を指標とし、データベース終了、死亡、追跡不能まで追跡された。

承認後コホート（2021～2023年）では、承認前コホートと同じ指標を適用した場合、患者数が大幅に減少し、追跡期間が短くなることが予想されたため、CKD患者およびT2Dのない患者は、腎保護治療（RAS阻害薬またはSGLT-2阻害薬）の新規開始日（初回使用と定義）を指標とした。

スウェーデンでは、承認前コホートのデータソースが必要な期間をカバーしていなかったため、承認後コホートには別のデータソースを使用した（補足方法）。

＜患者特性＞

両コホートの患者について、人口統計、併存疾患、治療など、指標（CKD発症日）以前の特徴を記述した（補足表2および補足表3）。

治療薬の使用は、指標日前の1年間に少なくとも1回処方されたものに基づいている（補足表4）。

T2D患者は、血糖降下薬に関する診断コードが記録され、1型糖尿病または妊娠糖尿病の診断コードがない患者と定義した。

スウェーデンでは、承認前のコホートに診断コードが含まれていた。

T2Dのない患者は、血糖降下薬の薬剤コードがなく、1型糖尿病または妊娠糖尿病の診断コードがない患者と定義した（補足表2）。

＜臨床転帰＞

承認前コホートの各患者について、指標日（CKD発症日）から12ヵ月間以下の臨床転帰が記載された：

CKD（急性腎不全、特定不能の腎不全、糖尿病性腎疾患、高血圧性CKD、透析、糸球体疾患、腎尿細管間質性疾患、その他の診断を含む）、心不全（HF）、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患（補足表2）、全ての原因による入院、心血管死亡率および全死亡率。

CKD、HF、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患と診断された入院患者についても評価した。

＜病院医療費＞

各国において、承認前コホートの各患者について、CKD、HF、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患のいずれかの診断に関連する計画的および計画外の入院および外来受診にかかった費用を、指標日（CKD発症日）から最長5年間累計した。

承認前コホートはデータが得られた期間が長いため、この解析に使用された。

この解析では、ある入院に対して複数の診断が登録される可能性がある。

＜腎保護薬の使用＞

CKDの発症が腎保護治療の使用に及ぼす影響を検討するため、承認前コホートにおいて、CKD発症前3ヵ月および発症後12ヵ月におけるRAS阻害薬および/またはSGLT2阻害薬の治療状況を評価した。

CKD発症後12ヵ月間のRAS阻害薬/SGLT-2阻害薬による治療状況は、このコホートにおいて RAS阻害薬/SGLT-2阻害薬の治療に対してナイーブであった患者（開始前12ヵ月間治療を受けていないと定義）、またはこれらの治療経験のある患者においても評価された。

＜RAS阻害薬およびSGLT２阻害薬の用量と持続性＞

RAS阻害薬の持続性は、承認前コホートではT2Dを有する患者と有さない患者において、承認後コホートではT2Dを有さない患者において、指標後12ヵ月の間に評価された。

RAS阻害薬にはいくつかの種類がある（ACE阻害薬とARB）。

登録薬の処方量に基づき、各国で入手可能な最高用量を用いて、各RAS阻害薬を低用量（入手可能な最高用量の50％未満）、中用量（入手可能な最高用量の50〜99％）、高用量（入手可能な最高用量の100％）の3つの用量レベルに分類した。

RAS阻害薬の種類によって使用可能な最高用量が国によって異なるため、国ごとに分けて実施した（補足表5）。

ダパグリフロジンの持続性は、各国におけるCKDの承認後の期間（承認後コホート）において、T2Dのない患者を対象として、指標後12ヵ月間で評価した。

ダパグリフロジンの持続性は、患者がT2Dの適応のためではなく、CKDの治療のためにダパグリフロジンを投与されたことを確認するために、T2Dを有さない患者において評価した。

ダパグリフロジンの治療開始は、最初に記録された10mg処方と定義した。

CKD治療のための目標用量を持たないRAS阻害薬とは異なり、ダパグリフロジンの目標用量はすべての国で10mgとガイドラインで推奨されている。

また、5mgの用量で使用することも可能である。

したがって、ダパグリフロジンは目標用量（10mg；CKD治療における承認用量）と中間用量（5mg）の2つの用量レベルに分類された。

RAS阻害薬とSGLT2阻害薬の両方について、充填された各処方箋の投与期間は、箱に含まれる錠剤の数と処方された用量でカバーされる日数に基づいて計算された。

ある調剤で回収された錠剤がすべて使用された場合、患者は新しい包装が回収されるまで治療中止とみなされた。

したがって、持続性はある時点で治療を受けている患者の割合に基づいており、服薬アドヒアランスの低下と意図的な中止の両方によって影響を受ける。

結果：

ベースラインの特徴（承認前コホート）

承認前コホートでは、日本（75 ,965例）、スウェーデン（76,133例）、米国（297,134例）において、CKDステージ3-4の患者449,232例が同定された(表1）。

ほとんどの患者はT2Dではなかった（日本、スウェーデン、米国ではそれぞれ82％、77％、78％が非T2D）。

T2D患者の年齢中央値は、T2Dでない患者よりわずかに低かった。

HFとアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の有病率は、国によって若干の差があった。

総人口におけるHFの有病率は17〜31％、ASCVDの有病率は20〜36％であった。

ベースライン時に降圧治療（サイアザイド系薬剤、RAS阻害薬、カルシウム拮抗薬）を受けている患者の割合は、日本で31％、スウェーデンで68％、米国で62％であった。

いずれの国においても、大多数の患者を占めるT2Dのない患者は、T2Dのある患者よりもベースライン時の腎臓保護治療、心血管保護治療、降圧治療が少なかった。

血糖降下薬の使用については、補足図2を参照のこと。

＜臨床転帰（承認前コホート）＞

CKDおよび/またはHFと診断された入院のリスクは、すべての国でASCVD（心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患）と診断された入院よりも高かった（図2A-C）。

同様の順位は5つの疾患を主病名とする入院でも観察された（補足図3）。

全ての原因による入院イベント率は、日本で93.5、スウェーデンで74.4、米国で25.7イベント/100人/年であった（補足表6）。

全ての原因による院内および院外死亡率は14.6イベント/100人/年であった（スウェーデンのみデータあり）。

院内死亡率は、日本で14.1、スウェーデンで8.7、米国で6.5イベント/100人/年であった。

一般に、致死的および非致死的リスクは、T2Dを合併していない患者と合併している患者でわずかに高いか、同程度であった。

＜病院医療費（承認前コホート）＞

CKD発症後のCKDおよび/またはHF入院の費用は、すべての国でASCVDイベントの費用よりも高かった（図2 D-F）。

T2D患者の入院費は、すべての国でT2Dでない患者よりわずかに高かった（補足図4）。

＜腎保護薬の使用＞

CKDの発症が腎保護治療の使用に及ぼす影響を検討するため、承認前コホートにおいて、CKD発症前3ヵ月および発症後12ヵ月におけるRAS阻害薬および/またはSGLT2阻害薬の治療状況を評価した。

CKD発症後12ヵ月間のRAS阻害薬/SGLT-2阻害薬による治療状況は、このコホートにおいて RAS阻害薬/SGLT-2阻害薬の治療に対してナイーブであった患者（開始前12ヵ月間治療を受けていないと定義）、またはこれらの治療経験のある患者においても評価された。

＜RAS阻害薬およびSGLT２阻害薬の用量と持続性＞

RAS阻害薬の持続性は、承認前コホートではT2Dを有する患者と有さない患者において、承認後コホートではT2Dを有さない患者において、指標後12ヵ月の間に評価された。

RAS阻害薬にはいくつかの種類がある（ACE阻害薬とARB）。

登録薬の処方量に基づき、各国で入手可能な最高用量を用いて、各RAS阻害薬を低用量（入手可能な最高用量の50％未満）、中用量（入手可能な最高用量の50〜99％）、高用量（入手可能な最高用量の100％）の3つの用量レベルに分類した。

RAS阻害薬の種類によって使用可能な最高用量が国によって異なるため、国ごとに分けて実施した（補足表5）。

ダパグリフロジンの持続性は、各国におけるCKDの承認後の期間（承認後コホート）において、T2Dのない患者を対象として、指標後12ヵ月間で評価した。

ダパグリフロジンの持続性は、患者がT2Dの適応のためではなく、CKDの治療のためにダパグリフロジンを投与されたことを確認するために、T2Dを有さない患者において評価した。

ダパグリフロジンの治療開始は、最初に記録された10mg処方と定義した。

CKD治療のための目標用量を持たないRAS阻害薬とは異なり、ダパグリフロジンの目標用量はすべての国で10mgとガイドラインで推奨されている。

また、5mgの用量で使用することも可能である。

したがって、ダパグリフロジンは目標用量（10mg；CKD治療における承認用量）と中間用量（5mg）の2つの用量レベルに分類された。

RAS阻害薬とSGLT2阻害薬の両方について、充填された各処方箋の投与期間は、箱に含まれる錠剤の数と処方された用量でカバーされる日数に基づいて計算された。

ある調剤で回収された錠剤がすべて使用された場合、患者は新しい包装が回収されるまで治療中止とみなされた。

したがって、持続性はある時点で治療を受けている患者の割合に基づいており、服薬アドヒアランスの低下と意図的な中止の両方によって影響を受ける。

結果：

ベースラインの特徴（承認前コホート）

承認前コホートでは、日本（75 ,965例）、スウェーデン（76,133例）、米国（297,134例）において、CKDステージ3-4の患者449,232例が同定された(表1）。

ほとんどの患者はT2Dではなかった（日本、スウェーデン、米国ではそれぞれ82％、77％、78％が非T2D）。

T2D患者の年齢中央値は、T2Dでない患者よりわずかに低かった。

HFとアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の有病率は、国によって若干の差があった。

総人口におけるHFの有病率は17〜31％、ASCVDの有病率は20〜36％であった。

ベースライン時に降圧治療（サイアザイド系薬剤、RAS阻害薬、カルシウム拮抗薬）を受けている患者の割合は、日本で31％、スウェーデンで68％、米国で62％であった。

いずれの国においても、大多数の患者を占めるT2Dのない患者は、T2Dのある患者よりもベースライン時の腎臓保護治療、心血管保護治療、降圧治療が少なかった。

血糖降下薬の使用については、補足図2を参照のこと。

＜臨床転帰（承認前コホート）＞

CKDおよび/またはHFと診断された入院のリスクは、すべての国でASCVD（心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患）と診断された入院よりも高かった（図2A-C）。

同様の順位は5つの疾患を主病名とする入院でも観察された（補足図3）。

全ての原因による入院イベント率は、日本で93.5、スウェーデンで74.4、米国で25.7イベント/100人/年であった（補足表6）。

全ての原因による院内および院外死亡率は14.6イベント/100人/年であった（スウェーデンのみデータあり）。

院内死亡率は、日本で14.1、スウェーデンで8.7、米国で6.5イベント/100人/年であった。

一般に、致死的および非致死的リスクは、T2Dを合併していない患者と合併している患者でわずかに高いか、同程度であった。

＜病院医療費（承認前コホート）＞

CKD発症後のCKDおよび/またはHF入院の費用は、すべての国でASCVDイベントの費用よりも高かった（図2 D-F）。

T2D患者の入院費は、すべての国でT2Dでない患者よりわずかに高かった（補足図4）。

＜腎保護薬の使用（承認前コホート）＞

承認前コホートでは、指標（CKD発症日）における腎保護薬（RAS阻害薬およびSGLT2阻害薬）の使用率は、T2D患者（43～73％）に比べて、T2Dのない患者（18～48％）で低く、CKD発症後12ヵ月における使用率の変化は、すべての国でほとんど認められなかった（図3）。

承認前のコホートにおいて、RAS阻害薬およびSGLT2阻害薬に対してナイーブな患者における腎保護薬の新規開始は、CKDステージ3-4の発症後12ヵ月で8-20％であった（補足図5A-C）。

これらの治療中止率は、16-27％であった（補足図5D-F）。

RAS阻害薬を開始した患者において、継続率は国によって異なっていた。

日本では33％、スウェーデンでは73％、米国では62％の患者がCKD発症後12ヵ月の時点で治療を継続していた（図4A-C）。

RAS阻害薬の治療を継続している患者のうち、大多数は低用量（45-61％）または中間用量（30-49％）で治療を受けており、高用量の使用は少なかった（6-19％）（図4D-F）。

＜SGLT2阻害薬とRAS阻害薬の用量（承認後コホート、T2Dなし）＞

承認後コホートには、115,443例の患者がいた（日本48,909例、スウェーデン7168例、米国59,366例）。

承認後コホート患者の全ベースラインデータは補足表7に示されている。

承認前コホートと承認後コホートで新たにRAS阻害薬の投与を開始した患者では、持続性（図5A-C対図4D-F）および用量（補足図6A-C対図4A-C）のパターンは類似していた。

新規にRAS阻害薬の投与を開始した承認後コホートでは、日本、スウェーデン、米国でそれぞれ79％、25％、40％の患者が投与開始から12ヵ月後にはRAS阻害薬の投与を受けていなかった（補足図6A-C）。

治療継続中の患者のうち、高用量で治療を受けていたのは日本、スウェーデン、米国でそれぞれ5％、7％、16％であった（図5A-C）。

新たにSGLT2阻害薬の投与を開始した患者の継続率は様々であり、日本、スウェーデン、米国ではそれぞれ40％、19％、49％が投与開始から12ヵ月後にダパグリフロジンの投与を受けていなかった（補足図6D-F）。

治療継続中の患者のうち、97-99％はCKDに推奨される10mgの目標用量で治療を受けており、5mgを投与された患者はほとんどいなかった（図5D-F）。

CKD と診断された患者全体3,690,290 例（日本1,210,675 例、スウェーデン193,302例、米国2,286,313例）において、ダパグリフロジン10mgの服用率は低く、特にT2Dのない 患者において低かった（補足図 7）。

全体では、日本、スウェーデン、米国でそれぞれ、1.4％、5.1％、1.3％の患者が最終観察日（承認後12ヵ月以上）にダパグリフロジン10mgを服用していた。

T2Dのない患者に相当する値は、それぞれ1.0％、3.5％、0.3％であった。

考察：

日本、スウェーデン、米国で新たにCKDステージ3-4の患者を対象としたこの大規模な最新の研究では、対象患者の79％はT2Dがない患者であった。

T2Dのない患者はT2Dのある患者よりも、ベースライン時に腎臓や心血管を保護する治療を受けている割合が少なかった。

疾患修飾療法（RAS阻害薬および/またはSGLT2阻害薬）が開始された場合でも、開始1年後の最大投与量以下の投与と高い中止率はすべての国で共通していた。

これらの所見を総合すると、CKDの罹患率および死亡率の重要な負担と、腎臓を保護する治療を適時に開始し維持する必要性が浮き彫りになった。

RAS阻害薬および/またはSGLT2阻害薬による治療は、アルブミン尿や蛋白尿の減少、CKDの進行遅延、腎イベントや心血管イベントおよび死亡の予防など、CKD患者に多くのベネフィットをもたらす。

本研究の結果は、すべての国において、CKDステージ3-4の発症後1年間は、腎保護治療の使用がほとんど増加していないことを示している（図3）。

このような治療停滞の理由としては、CKDに対する臨床的認識の低さ、過小診断、このような患者集団におけるRAS阻害薬治療の有用性に関する知識不足などが考えられる。

観察された腎保護治療の1年開始率の低さと大幅な中止率は、T2D患者のみを対象としたCKD発症患者を対象とした最近の米国での研究結果（1年開始率17.8％、中止率56.0％）と同様であった。

CKDにおけるRAS阻害薬治療の中止は、死亡および主要心血管系イベントのリスク上昇と関連することが示された最近の研究で、治療中止の重大性が浮き彫りになった。

本研究で観察された予防的治療の未実施率は、患者の大多数を占めるT2Dのない患者において特に高かった。

T2Dのない患者はT2Dのある患者と同様の罹患率や死亡率のリスクを有しているにも関わらずである。

これは、T2Dのない患者はリスクが低いと認識されていること、T2Dのある患者と比較して推奨されるフォローアップ頻度が低いこと、治療勧告や計画的なフォローアップ受診の遵守に差があることなどが一因と考えられる。

日本におけるRAS阻害薬の使用率の低さは、日本では高血圧症にしか適応がないことに一因があるかもしれない。

さらに、日本のCKDガイドラインでは、高齢患者にRAS阻害薬を使用する際には注意が必要であり、日本ではより広範な降圧治療戦略が適用されている。

本研究におけるRAS阻害薬の低用量/中間用量の広範な使用は、これまでHFの治療で報告されてきたものと同様である。

RAS阻害薬の目標用量が存在するHFとは対照的に、CKDの治療ではRAS阻害薬には目標用量がない。

CKD（およびHF）治療におけるRAS阻害薬の低用量/中用量と高用量使用の効果は完全には理解されておらず、結果として生じるリスクコントロールに影響を及ぼす可能性がある。

RAS阻害薬の持続性が低いことや低用量/中間用量が使用されているのは、eGFRの初期低下（イニシャルディップ）、患者の高齢化、高カリウム血症や低血圧などの副作用のリスク増加またはその認識によるものと考えられる。

RAS阻害薬の使用量は経時的にほとんど変化しておらず（ほとんど増量されていない）、SGLT2阻害薬（ダパグリフロジン）がCKD治療薬として承認される前後で、投与量や中止率に大きな差は認められなかった。

投与開始から12ヵ月後にダパグリフロジンの投与を継続した患者のほとんどは、10mgの目標用量を維持していた。

SGLT2阻害薬の継続率が最も低かったのは米国であった。

日本やスウェーデンとは対照的に、米国では患者が医療保険料を支払い、保険制度にもよるが、多くの患者が追加治療費も全額または一部負担している。

日本とスウェーデンでは治療費の自己負担もあるが、スウェーデンではこの自己負担に年間限度額が適用されるため、患者の経済的負担はほとんどない。

このことは、スウェーデンにおけるダパグリフロジンの継続率が最も高かったことを説明できるかもしれない。

スウェーデンでは、薬剤治療費はすべて公的保険制度でカバーされている。

これらの所見から、患者の治療費負担が治療へのアクセスに与える影響は、これらの治療薬の継続率を改善するための重要な修正可能な要因であることが示唆される。

また、この集団における承認後の治療介入率はすべての国で低く、これはHF適応後に観察された変化と同様の所見であることに留意することが重要である。

ヨーロッパとカナダ（スウェーデンを含む）の11カ国のCKDステージ1-5の患者を対象とした最新の研究であるCaReMe研究のCKD有病者240万人と比較すると、我々の研究における死亡率は、これらのCKDステージ3-4の有病者で高かった。

しかし、この研究の患者は今回の研究よりやや若く、約4分の1は軽度のCKD（ステージ1または2）であった。

ヨーロッパとカナダ（スウェーデンを含む）の11カ国で行われたCKDステージ1-5の患者を対象とした最新の研究であるCaReMe研究（1年以内に死亡した患者の割合は6-9％）のCKD有病者240万人と比較すると、本研究の死亡率はCKDステージ3-4の患者で高かった。

しかし、この研究の患者は本研究よりも若干若く、約4分の1が軽度のCKD（ステージ1または2）であった。

興味深いことに、すべての国において、致死的および非致死的リスクは、T2Dのない患者とT2Dのある患者でわずかに高いか、あるいは同程度であった。

T2D患者とそうでない患者との間の差は、T2D患者に比べてそうでない患者の年齢中央値がわずかに高いことによって一部説明できるかもしれない。

しかし、T2Dのない患者ではリスクを低下させる治療が少なかったこと、および/または新たにCKDが発見された後に患者が選択されたことなど、他の要因によっても同様のリスクが説明できるかもしれない。

とはいえ、このことは、新たにCKDステージ3-4が発見されたT2Dのない患者において、リスクに対する認識が高まっていることを支持するものである。

心腎合併症（HFまたはCKD）による入院率および費用は、すべての国において、またT2Dの状態に関わらず、ASCVDよりも高かった。

このパターンは、CaReMe研究の結果や、HFと糖尿病患者に関する最新の研究の結果と一致している。

最近の研究では、非糖尿病性CKD患者はCKD病期の悪化やHFによる入院を含む重篤な臨床的有害転帰のリスクが高いことも示された。

本研究の結果と合わせると、T2DのないCKD患者の大多数は、現在満たされていない医療ニーズを持っていることが明らかになる。

本研究の長所としては、同時期の患者数が多いこと、多国籍で総人口の現実の医療データを集計したこと、人口統計、治療ガイドライン、医療制度が異なるにもかかわらず、3カ国で得られた結果が一貫していることなどが挙げられる。

その他の長所としては、使用したCKD定義の妥当性、多様な患者の臨床的特徴、病院の総医療費の入手可能性などが挙げられる。

本研究の限界としては、CKDの治療に関する医療制度やガイドラインが異なる他の国への一般化可能性が限られていること、承認後のコホートでは患者の追跡調査が限られていることなどが挙げられる。

日本のデータセットは病院でのデータのみに限定されているため、一般診療所での患者を追加的に同定したスウェーデンや米国のデータベースよりも、より進行した疾患進行/合併症を有する患者が多く含まれている可能性が高い。

日本と米国には全国的な死亡登録がないため、全死亡率（病院内外）の完全なカバーデータはスウェーデンでのみ入手可能であった。

処方の理由が記録されていないため、患者はCKD以外の適応症（例えば、高血圧のためのRAS阻害薬）で腎保護治療を受けた可能性がある。

投与量の変更が適切に記録されていない場合、追跡調査中に使用された投与量が過小または過大評価された可能性がある。

治療を中断したと定義された患者は、12ヵ月の追跡期間中に治療を再開することができた。

従って、我々の解析は、これらの治療法の中止を過大評価し、目標/高用量達成を過小評価している可能性がある。

結論：

日本、スウェーデン、米国では、CKDステージ3-4の患者のほとんどは、T2Dのない患者であった。

CKDステージ3-4では、T2Dの有無に関わらず、主にCKDとHFによる入院と死亡による有害な転帰が一般的であった。

特に、T2Dのない患者では、RAS阻害薬および/またはSGLT2阻害薬によるガイドライン推奨の治療を受けていない患者の割合が多く、この高リスク群におけるリスク管理と未治療の改善の必要性が強調された。

CKD適応の承認後、ダパグリフロジンの導入は低調であったが、ダパグリフロジンを投与された患者は10mgの目標用量を維持する可能性が高かった。