PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36331190/　　

タイトル：Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease

＜概要（意訳）＞

背景：

慢性腎臓病（CKD）は、しばしば進行性で、糸球体濾過量（GFR）の低下とアルブミン尿の存在が、その後の腎不全発症の重要な危険因子となる。

CKDの進行を遅らせ、透析や腎移植を回避することは、透析や腎移植がQOLや心血管系の罹患率や死亡率に及ぼす影響や、腎代替療法に伴う多額の費用を考えると、非常に望ましいことである。

アルブミン尿が増加している糖尿病性腎臓病（DKD）患者を対象とした大規模なプラセボ対照試験では、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、非ステロイド型選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）のフィネレノンは、いずれも腎不全への進行リスクを低下させることを示した。

地域差はあるが、世界的には、CKD患者の大半はuACR(尿中アルブミン/クレアチニン比)のレベルが低く（300 mg/gCr未満）、糖尿病を罹患していない。

したがって、幅広い層のCKD患者を研究することは、公衆衛生的に非常に重要である。

uACR 200mg/gCr以上のCKD患者を対象としたSGLT2阻害薬（ダパグリフロジン10mg/日）のDAPA-CKD試験で事前に指定したサブ解析では、糖尿病の有無に関わらず、腎不全に対するベネフィットがあることが示された。

しかしながら、eGFR 30 mL/min/1.73m^２未満の患者に対するデータは限られており、これらのベネフィットはCKD患者のより幅広い層では異なる可能性がある。

EMPA-KIDNEY試験は、腎疾患および心血管疾患の進行に対するエンパグリフロジン10mg/日（SGLT2阻害薬）の効果と安全性を評価するために実施された国際共同無作為化並行群間二重盲検プラセボ対照臨床試験である。

本試験は、糖尿病の罹患がない患者、eGFR 30 mL/min/1.73m^２未満の患者、uACRレベルの低い患者を含め、より幅広いCKD患者層を対象とすることを目的とした。

方法：

EMPA-KIDNEY試験は、８ヶ国の241施設で実施された。

スクリーニング受診時におけるアルブミン尿のレベルに関係なく、人種調整した20≦eGFR＜45 mL/min/1.73m^２、またはuACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）≧200 mg/gCrかつ45≦eGFR＜90 mL/min/1.73m^２の成人（18歳以上）を適格患者とした。

患者は臨床的に適切な用量の単剤RAS阻害薬を服用していることが必要であったが、治験責任医師がRAS阻害薬の適応がない、あるいは忍容性がないと判断した場合には、プロトコールに明記されているように、患者を組み入れることが可能であった。

一方で、多発性嚢胞腎患者および腎移植を受けた患者は除外された。

すべての適格患者は無作為化前のRun-in（導入）期間に入り、1日1回投与のプラセボ錠が15週間投与された。

この間、現地の治験責任医師はスクリーニングデータを検討し、現在のRAS阻害薬の使用状況を評価し、後の無作為化の対象となる可能性のある患者を承認した。

試験期間中、患者の臨床的責任は地元の医師にあった。

少なくとも6週間のRun-in期間を完了した後、参加に同意した患者から中央分析および保存のための血液および尿検体を採取した。

患者はエンパグリフロジン（10mg、1日1回）またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。

各経過観察時に、患者は腎臓の状態（透析治療または腎移植の有無）、指定された試験レジメンの遵守状況（中止の理由を含む）、併用薬の詳細に関する情報を提供した。

また、重篤な有害事象（およびプロトコールで規定された非重篤な有害事象）について構造化面接で質問され、血圧と体重の臨床評価を受け、クレアチニン、肝機能、カリウムの局所安全性評価のために血液検体を採取された。

尿検体（選択された来院時に入手）および血液検体は、有効性解析および保存のために中央検査室に送られた。

事前に規定された主要アウトカムは、「腎臓病の進行または心血管死の複合アウトカムにおける初発までの期間」であった。

腎臓病の進行には、「末期腎不全（維持透析の開始または腎移植）、eGFR 10mL/分/1.73m²未満の低下、ベースラインから40％以上のeGFR持続的低下、または腎死（腎臓が原因による死亡）」が含まれた。

持続的eGFRの低下の評価には、少なくとも30日間隔で2回連続して予定されたフォローアップ（追跡調査）受診時に測定された値のいずれか、または、最終フォローアップ受診時または死亡（または同意の撤回、追跡調査不能）前の最後の予定された受診時に測定された値のいずれかが用いられた。

血清クレアチニンの中央検査室での測定値がGFRの推定に使用され、中央での測定結果が欠落している場合は、地域の検査室での測定値が使用された。

事前に指定された主要な副次的アウトカムは、「心不全による入院または心血管死、全ての原因による入院（初発と再発を含む）、全死亡」であった。

その他の副次的アウトカムは、「腎疾患の進行、心血管死、ESKDまたは心血管死の複合」であった。

三次評価、安全性評価、検査評価および計画された探索的評価に関する詳細は統計解析計画に記載されている。

主要アウトカムの事前に規定した主要サブグループ解析は、「ベースライン時における糖尿病の状態、eGFR、uACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）」によって層別化した。

死亡、心不全、心筋梗塞、脳卒中、肝障害、ケトアシドーシス、下肢切断、急性腎障害、重篤な生殖器感染症による入院の可能性のあるすべてのイベントは，事前に規定された定義と試験施設から収集された情報源を用いて，試験群の割り付けを知らない臨床医により判定された。

結果：

2019年2月から2021年4月までに、合計8,544例の患者がスクリーニング訪問に参加した。

8,184例（95.8％）が無作為化前のランイン（導入）期間に入り、6,609例が無作為化された。

無作為化時における患者の平均年齢は63.8歳、女性は33.2％、非糖尿病は54.0％であった。

平均（±SD）eGFRは37.3±14.5 mL/min/1.73m^２であり、患者の34.5％はeGFR 30 mL/min/1.73m^２未満であった。

uACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）の中央値は329 mg/gCrであり、患者の48.3％はuACR 300 mg/gCr以下であった。

このようにCKD進行リスクのある幅広い患者が本試験の対象となった。

2022年3月7日、独立データ・安全性モニタリング委員会は、624件の初回一次アウトカムイベントに基づき、正式な中間解析の時点で、有効性を理由に試験を早期に中止する条件はいずれも満たされていると報告した。

追跡調査（フォローアップ）は2022年7月5日に終了し、その時点での追跡調査期間の中央値は2.0年（IQR 1.5～2.4）であった。

合計6,552例（99.1％）が生存しており、最終追跡を完了したか、追跡中に死亡した。

18例（0.3%）で生存状態が不明であり、39例（0.6%）で同意が撤回された。

すべての適格イベントは判定された。

12ヶ月の追跡調査（試験のおおよそ中間点）で、エンパグリフロジン群の3,245例の内、2,909例（89.6％）、プラセボ群の3,239例の内、2,924例（90.3％）は、服薬コンプライアンスが良好（＞80％）であったと報告された。

エンパグリフロジン群18例（0.5％）、プラセボ群31例（0.9％）が試験中にSGLT2阻害薬による治療を非盲検で開始したものを含み、最終追跡調査の時点で、エンパグリフロジン群557例（16.9％）、プラセボ群640例（19.4％）が割り付けられた試験レジメンを中止した 。

＜一次および二次アウトカム＞

主要アウトカムの「腎疾患の進行または心血管死」は、エンパグリフロジン群で3,304例の内432例（13.1％）、プラセボ群で3,305例の内558例（16.9％）で発生し、プラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、[HR 0.72（0.64-0.82）; p<0.001]となった。

ゆえに、エンパグリフロジン群の「心血管死または腎疾患の進行」に対する有意な効果が示された。

主要な副次アウトカムである「心不全による入院または心血管死」、「全ての原因による入院（初発と再発を含む）」、「全死亡」のプラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、それぞれ、[0.84 (0.67–1.07); p=0.15]、[0.86 (0.78–0.95); p=0.003]、[0.87 (0.70–1.08); p=0.21]となった。

ゆえに、エンパグリフロジン群の「全ての原因による入院（初発と再発を含む）」に対する有意な効果が示された。

その他の副次アウトカムである「腎疾患の進行」、「心血管死」、「ESKDまたは心血管死の複合」のプラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、それぞれ、[0.71 (0.62–0.81)]、[0.84(0.60–1.19)]、[0.73 (0.59–0.89)]となった。

＜安全性と有害事象＞

ケトアシドーシスは、エンパグリフロジン群で6例、プラセボ群で1例に発生した（それぞれ、年間100例あたり0.09および0.02イベント）。

下肢切断は、エンパグリフロジン群で28例、プラセボ群で19例に発生した（それぞれ、年間100例あたり0.43および0.29イベント）。

重篤な尿路感染症、高カリウム血症、急性腎障害、重篤または症候性の脱水、肝障害、骨折の発生率は、両群でほぼ同等であった（表2および表S7）。

エンパグリフロジンの投与により、全体として重篤な有害事象の発現率が増加したという明らかなエビデンスは認められず、また、国際医薬用語集（MedDRA第20.1版）においても、特定の臓器クラスにおける重篤な有害事象の発現率が増加したという明らかなエビデンスは認められなかった。

＜臨床測定と検査評価＞

エンパグリフロジン群とプラセボ群の平均体重（±SE）の加重平均差は-0.9±0.1kg、収縮期血圧（SBP）は-2.6±0.3mmHg、拡張期血圧（DBP）は-0.5±0.2mmHg、糖化ヘモグロビン(HbA1c)値は-0.39mmol/モルであった（表S9）。

uACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）は、エンパグリフロジン群でプラセボ群より19％（95％CI 15～23）低かった。

表S10は、18ヵ月目に患者のサブグループで評価した、ヘマトクリット値とヘモグロビン値で観察された群間差の詳細と、血中カルシウム値、リン酸値、ナトリウム値に臨床的に意味のある差がなかったことを示す。

N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):117-127.

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27299675/　　　

タイトル：Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes

＜概要（意訳）＞

背景：

糖尿病は、心腎血管イベントのリスクを高める。

EMPA-REG OUTCOME試験では、SGLT2阻害薬のエンパグリフロジンが、心血管イベントのリスクが高い2 型糖尿病患者の心血管イベントのリスクを低下させた。

本研究では、事前に規定した微小血管転帰である長期的な腎臓に対する影響を調査した。

方法：

eGFR≧30 mL/min/1.73m²である2型糖尿病患者をエンパグリフロジン群（10mg/日または25mg/日）、またはプラセボ群のいずれかに無作為に割り付けた。

事前に規定した腎転帰には、腎症の発生または悪化（マクロアルブミン尿への移行、血清クレアチニン値の倍化、腎代替療法の開始、腎疾患による死亡）およびアルブミン尿の発生が含まれていた。

結果：

42ヵ国の590施設で合計7,020例の患者が少なくとも1回の治験薬を投与された。

99%以上の患者は心血管疾患を発症していた。

ベースライン時のeGFR 45-59 mL/min/1.73m²は17.8％、eGFR 30-44 mL/min/1.73m²は7.7％、ミクロアルブミン尿（微量アルブミン尿）は28.7％、マクロアルブミン尿（尿蛋白）は11.0％であった。

ACE阻害薬またはARBは、80.7％が服用していた。

ベースラインのeGFR≧60またはeGFR≦59 mL/min/1.73m²で、患者を2群に分類した。

ベースラインの患者特性は、2群間で類似していた。

試験中に追加投与された心血管保護薬の投与率はプラセボ群でより高かった。

治療期間の中央値は2.6年、観察期間の中央値は3.1年であった。

「腎症の発症または悪化のイベント」は、エンパグリフロジン群の12.7％（525/4,124例）、プラセボ群の18.8％（388/2,061例）で起こり、相対リスク39％の減少が示された[0.61（0.53-0.70）; p<0.001]。

エンパグリフロジンの2用量の相対リスクの減少は、それぞれ、

10mg：39％減少[0.61（0.53-0.72）; p<0.001]

25mg：39％減少[0.61（0.53-0.71）; p<0.001]

となり、2用量で同等の結果が示された。

N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323-34.

N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323-34.

N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323-34.

N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323-34.