PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39829330/ 　　　　　　　　

タイトル：The efficacy and safety of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in patients aged over 80 years with heart failure

＜概要（意訳）＞

序論：

SGLT2阻害薬、特にダパグリフロジンとエンパグリフロジンは、糖尿病治療だけでなく、心不全や慢性腎臓病の治療においても極めて重要な薬剤です。

これらの薬剤は、心血管死亡、心不全による入院、腎機能低下のリスクを有意に減少させることが示されています。

しかし、これらの有益な効果がある一方で、SGLT2阻害薬には骨格筋量の減少（サルコペニア）という潜在的な副作用があることが報告されています。

SGLT2阻害薬は代謝の異化作用を促進し体脂肪を減少させますが、同時に骨格筋量も減少させる可能性があります。

この問題は、リスクが高い高齢の心不全患者の治療において特に重要です。

若年者と比較して、高齢の慢性心不全患者はより多くの併存疾患を持ち、サルコペニア、フレイル（虚弱）、認知機能障害や認知症などの老年症候群を抱えていることが多いのです。

 

複数の臨床試験がSGLT2阻害薬と年齢の相互作用をサブグループ解析として調査し、高齢者における有効性と安全性に焦点を当てています。

しかし、これらの試験はランダム化比較試験（RCT）であり、その性質上、比較的状態の良い患者が含まれる傾向があり、フレイルの程度が低く栄養状態の良い高齢患者が登録される傾向があります。

SGLT2阻害薬の有効性と安全性は、実臨床でよく見られるフレイルや栄養状態の悪い高齢者においては十分に研究されていません。

また、SGLT2阻害薬がサルコペニアやフレイルの進行により、高齢者の心血管死亡や心不全入院に対して相殺効果を持つ可能性も懸念されています。

心不全による入院の繰り返しとそれに伴うフレイルの進行は、高齢患者のQOL（生活の質）に影響を与える重要な要因です。

しかし、実臨床における高齢患者へのSGLT2阻害薬の使用に関するエビデンスは不足しています。

 

私たちは、80歳以上の心不全患者におけるSGLT2阻害薬の有益性や無効性を調査することを目的としました。

特に、フレイルと栄養状態、BMI（体格指数）とSGLT2阻害薬の交互作用に焦点を当てています。

 

方法：

＜対象患者＞

この研究では、2018年1月1日から2023年3月31日までの間に小倉記念病院で心不全のため入院した80歳以上の患者を後ろ向きに評価しました。

初回の心不全入院中に死亡した患者は除外されました。

患者は以下の2つのグループに分けられました：

-SGLT2阻害薬群：心不全入院中または入院前にSGLT2阻害薬（イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン）が処方された患者

-非SGLT2阻害薬群：最初の心不全入院からの退院時までにSGLT2阻害薬が処方されなかった患者

 

研究期間中に複数回の心不全入院があった場合、最初の入院を登録時点としました。

初回心不全入院時にSGLT2阻害薬を服用していなかった患者は非SGLT2阻害薬群に含め、その後の心不全による再入院時にイベントが発生したとみなしました。

現在、心不全治療に承認されているSGLT2阻害薬はダパグリフロジンとエンパグリフロジンの2種類のみですが、SGLT2阻害薬は心不全と心血管死亡抑制に対するクラス効果が認められているため、すべてのSGLT2阻害薬をSGLT2阻害薬群に含めました。

患者は後ろ向きに登録されたため、書面によるインフォームドコンセントは免除されました。

このオプトアウト同意方式は、日本の厚生労働省のガイドラインに準拠しています。

小倉記念病院の倫理審査委員会がこの観察研究のプロトコルを承認し、研究はヘルシンキ宣言に従って実施されました。

研究の目的と詳細な設計は、大学病院医療情報ネットワーク（UMIN000054882）で確認できます。

 

 ＜追跡データの収集方法＞

臨床経過に関する追跡データは、退院後の再入院や死亡に関するデータを含め、当院の医療記録から取得しました。

当院の記録に記載されていないイベントについては、他病院からの紹介状から入院および死亡に関するデータを収集しました。

 

最初の心不全入院からの退院後に当院に戻らず、上記の方法で臨床経過を追跡できなかった患者については、電話によるインタビューを実施し、他の病院への再入院歴と再入院時の診断を確認しました。

 

＜臨床的アウトカム指標＞

主要アウトカムは、最初の心不全入院からの退院後1年以内の「入院を必要とする心不全の悪化」または「全死死亡」の複合指標としました。

予定された治療のための再入院はイベントとしてカウントしませんでした。

心不全の代償不全はフラミンガム基準を用いて診断されました。

 

副次的アウトカムとして、SGLT2阻害薬の安全性を評価しました。

具体的には、最初の心不全入院からの退院後1年以内の、以下の理由による再入院を評価しました：

– 虚血性脳卒中

– 膀胱炎や腎盂腎炎などの尿路感染症（UTI）

– 脱水による腎前性腎障害

虚血性脳卒中、尿路感染症、脱水による入院を要するものを安全性複合アウトカムとしてイベントと見なしました。

イベントの有無を判断するため、2名の循環器内科医が医療記録を確認しました。

 

＜患者特性＞

2018年1月1日から2023年3月31日までの間に、心不全で入院した患者は2931人で、そのうち1738人が80歳以上でした。

入院中に死亡した179人を除外し、最終的に1559人が研究対象となりました。

 

SGLT2阻害薬群には233人の患者が含まれ、そのうち45人（19.3%）は最初の心不全入院前にSGLT2阻害薬が導入されており、188人（80.7%）は最初の心不全入院中にSGLT2阻害薬が導入されました。

一方、非SGLT2阻害薬群には1326人の患者が含まれました（図1参照）。

1年後の臨床追跡情報は1490人（95.6%）の患者から得られました。

 

両群の患者特性は表1にまとめられています。

年齢、性別、心房細動（AF）、eGFR（推算糸球体濾過量）、LVEF（左室駆出率）において両群間に有意な差が認められました。

また、GNRI（老年栄養リスク指数）とアルブミン値にも有意な差があり、SGLT2阻害薬群でより良好な栄養状態の傾向が示されました。

さらに、CFS（臨床的フレイルスケール）にも有意な差があり、非SGLT2阻害薬群ではフレイルの進行がより顕著でした。

 

心不全治療薬に関しては、SGLT2阻害薬群ではミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）およびアンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（ARNI)を含むレニン-アンジオテンシン-アルドステロン（RAA）系阻害薬の導入率が高く、ベータ遮断薬については同程度でした。一方、ループ利尿薬の導入率は非SGLT2阻害薬群で有意に高くなっていました。

心不全治療薬に関しては、SGLT2阻害薬群ではミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）およびアンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（ARNI)を含むレニン-アンジオテンシン-アルドステロン（RAA）系阻害薬の導入率が高く、ベータ遮断薬については同程度でした。一方、ループ利尿薬の導入率は非SGLT2阻害薬群で有意に高くなっていました。

 

SGLT2阻害薬群については、さらに2つのサブセットに分類しました：

– サブセット1：最初の心不全入院前にすでにSGLT2阻害薬が導入されていた患者

– サブセット2：最初の心不全入院中にSGLT2阻害薬が導入された患者

これら2つのサブセットの特性は、補足情報の表S1にまとめられています。

 

結果：

臨床アウトカムの1年累積発生率は図2に示されています。

研究対象全体では、1年間の追跡期間中に：

– 684人（44.9%）が複合アウトカムを経験

– 334人（21.9%）が全死因死亡

– 498人（32.2%）が心不全により再入院

 

非SGLT2阻害薬群とSGLT2阻害薬群を比較すると、非SGLT2阻害薬群で有意に高い発生率が示されました：

– 主要アウトカム（複合）：47.3% 対 31.6%（P < 0.01）

– 全死亡：23.7% 対 11.9%（P < 0.01）

– 心不全による再入院：37.0% 対 25.8%（P < 0.01）

多変量解析［SGLT2i群と非SGLT2i群の患者におけるハザード比（HR）および95%信頼区間（CI）は、単変量および多変量Cox回帰モデルを用いて推定した。交絡因子を調整するために、多変量モデルには以下の説明変数が含まれた：年齢、性別、臨床的虚弱尺度（CFS）、老年栄養リスク指数（GNRI）、推定糸球体濾過率（eGFR）、および心不全入院（HFH）からの退院時のFantastic4の使用。］において、SGLT2阻害薬群は以下の各アウトカムに対して独立したリスク低減と関連していました：

– 主要アウトカム：調整ハザード比（HR）0.66（95%信頼区間[CI]：0.52–0.85、P < 0.01）

– 全死因死亡：調整HR 0.58（95% CI：0.39–0.87、P < 0.01）

– 心不全による再入院：調整HR 0.69（95% CI：0.52–0.91、P < 0.01）

これらの結果は表2に示されています。

非SGLT2阻害薬群とSGLT2阻害薬群の間で、以下の1年累積発生率に有意差は認められませんでした（図3参照）：

– 副次的アウトカム（複合）：11.7% 対 9.4%（P = 0.22）

– 虚血性脳卒中：2.6% 対 0.9%（P = 0.14）

– 尿路感染症：5.0% 対 5.1%（P = 0.97）

– 脱水：4.5% 対 3.8%（P = 0.60）

 

多変量解析においても、安全性複合アウトカムは非SGLT2阻害薬群とSGLT2阻害薬群の間で有意差を示しませんでした（調整ハザード比[HR]：0.80、95%信頼区間[CI]：0.49–1.29、P = 0.61）。

 

単変量解析［虚血性脳卒中、尿路感染症、脱水症の各転帰については、イベント発生件数が少なかったため、単変量Cox回帰モデルを用いて2つのグループ間で比較した。］においても、SGLT2阻害薬は以下の有害事象の発生率に有意な増加を示しませんでした（表3参照）：

– 虚血性脳卒中：HR 0.36（95% CI：0.09–1.50、P = 0.16）

– 尿路感染症：HR 1.02（95% CI：0.53–1.93、P = 0.96）

– 脱水：HR 0.82（95% CI：0.39–1.72、P = 0.60）

 

これらの結果から、80歳以上の高齢心不全患者においても、SGLT2阻害薬は安全性の面で問題がないことが示唆されました。

主要有効性アウトカムと副次的安全性複合アウトカムについて、さまざまな患者グループ間の潜在的な相互作用を調査するために事後解析が実施されました。

分析は以下のグループに基づいて行われました：

– 臨床的フレイルスケール（CFS）：低度（1–3）、中等度（4–6）、高度（7–9）

– BMI：下位四分位（18.2 kg/m²未満）と上位四分位（18.2 kg/m²以上）

– 左室駆出率（LVEF）：40%未満と40%以上

– 糖尿病（DM）：あり、なし

– 老年栄養リスク指数（GNRI）：下位四分位（39.1未満）と上位四分位（39.1以上）

 

多変量解析の結果、SGLT2阻害薬は以下のすべての患者サブグループにおいて、有意な相互作用なしに複合アウトカムのリスクを独立して減少させることが明らかになりました（図4参照）：

– 年齢によらず

– フレイルの程度によらず

– BMIの値によらず

– 左室駆出率の値によらず

– 糖尿病の有無によらず

– 栄養状態（GNRI）によらず

安全性アウトカムに関しても、SGLT2阻害薬は年齢、CFS、BMI、LVEF、糖尿病の有無、GNRIによる栄養状態といった因子との間に相互作用を示しませんでした（図5参照）。

SGLT2阻害薬群内のサブセット比較では、サブセット1（入院前からSGLT2阻害薬を使用）はサブセット2（入院中に導入）と比較して、糖尿病の既往と心不全入院歴の有病率が高いことが分かりました。

また、有効性複合アウトカムと安全性複合アウトカムの両方がサブセット1で有意に高い結果となりました。これらの詳細な結果は表S2と図S1に記載されています。

 

考察：

この単施設・全症例対象の後ろ向き研究は、80歳を超える高齢心不全患者におけるSGLT2阻害薬の有効性と安全性を評価することを目的としました。

結果として、SGLT2阻害薬はこの年齢層において全死亡と心不全入院の調整リスクを有意に低減することが示されました。

さらに、SGLT2阻害薬で一般的に懸念される虚血性脳卒中、尿路感染症、脱水などの有害事象は、80歳以上の患者でも増加しないことが確認されました。

 

過去の研究では、SGLT2阻害薬の心血管死亡と心不全入院の発生率低減における年齢の影響が検討されてきました。

例えば、DELIVER試験やDAPA-HF試験では、75歳以上の患者におけるダパグリフロジンの有効性が示されています。

しかし、これらの研究はランダム化比較試験（RCT）のサブグループ解析であり、比較的健康な高齢患者が含まれる傾向があり、進行したサルコペニア、高度のフレイル、極めて低体重の患者は除外される傾向がありました。

実際、DELIVER試験のサブグループ解析では、ダパグリフロジンとBMIの相互作用に焦点を当てていましたが、BMIが18.5 kg/m²未満の患者はわずか0.9%で、主解析に含まれていませんでした。

 

これらの高度にフレイルな患者は、SGLT2阻害薬の有効性と安全性を検証するための先行研究では十分に検討されていませんでした。

さらに、極めて低体重の患者は特にアジア人種の高齢心不全患者では珍しくなく、本研究の全患者の約25%がBMI 18.2 kg/m²未満であり、無視できない集団です。

注目すべきことに、本研究ではSGLT2阻害薬が極めて低体重で高度にフレイルな患者においてもリスク低減効果を示したことが明らかになりました。

この発見は、これまでのRCTでは十分に検証されていなかった重要な知見です。

 

SGLT2阻害薬の安全性については、尿路感染症、性器感染症、脱水とそれに続く急性腎障害、虚血性脳卒中、骨折、ケトアシドーシスなどのリスク増加が報告されています。

SGLT2阻害薬による有害事象の可能性は無視できず、特に若年患者と比較してフレイルが高度な高齢患者では注意が必要です。

しかし、本研究では80歳以上の高度フレイル、極めて低体重、および栄養不良の多くの患者を対象としましたが、SGLT2阻害薬が安全性複合イベントの数を増加させることはありませんでした。

 

本研究の結果から、フレイル、BMI、GNRIで調整した後も、SGLT2阻害薬は有害事象を増加させることなく全死亡と心不全入院を減少させることが示されました。

この結果は、「SGLT2阻害薬は高齢患者には不適切」という従来の考え方を再考する必要性を示唆し、臨床実践におけるこれらの阻害薬のより積極的な使用を支持する可能性があります。

 

サブグループ解析では、90歳以上の患者、栄養状態が低い患者、高度フレイルの患者においても、SGLT2阻害薬の一貫した有効性が明らかになりました。

同様に、BMIはSGLT2阻害薬と相互作用を示さず、RCTでは対象外とされていた極めて低体重の患者においても、SGLT2阻害薬が有効性と安全性の観点から許容可能な治療法である可能性が示唆されました。

 

SGLT2阻害薬がサルコペニアを促進する懸念があります。

代謝の観点からフレイルは以下の2つのタイプに分類できます：

1. 食欲不振性栄養不良（AM）フレイルフェノタイプ：

   – 特徴：食欲不振、エネルギー摂取量の減少、体重減少、骨格筋および内臓脂肪の減少

 

2. サルコペニア肥満（SO）フレイルフェノタイプ：

   – 特徴：良好な食欲、エネルギー摂取量の増加、体重増加、骨格筋の減少、内臓脂肪の増加

 

SOフレイルフェノタイプの個人はSGLT2阻害薬の恩恵を受ける可能性がありますが、AMフレイルフェノタイプの個人は恩恵を受けない可能性があります。

そのため、極めて低体重の患者ではSGLT2阻害薬の効果が減弱する懸念がありました。

しかし、本研究ではBMIとの相互作用は認められず、極めて低体重の患者においてもリスク低減効果が確認されました。

ただし、ランダム化比較試験からの結果がまだ必要であり、さらなる調査が求められます。

 

予想通り、SGLT2阻害薬群は非SGLT2阻害薬群と比較して、より栄養状態が良好でフレイルの程度が低い患者で構成されていました。

本研究には明らかな選択バイアスが存在し、患者の24%が高度フレイル（CFS: 7–9）でした。

しかし、SGLT2阻害薬群にはCFSスコア7の患者が非SGLT2阻害薬群よりも多く含まれていた可能性があります。

一方、CFSスコア8（極めて重度のフレイルで終末期に近い）および9（終末期で死に近づいている）の患者は、非SGLT2阻害薬群でより一般的だったと考えられます。

終末期の患者にはSGLT2阻害薬を通常導入しないことを考慮することが重要です。

 

SGLT2阻害薬以外の「Fantastic4」の導入率もSGLT2阻害薬群で高かった一方、ループ利尿薬の導入率は低くなっていました。

非SGLT2阻害薬群では心房細動の有病率が高く、eGFRが低く、左室駆出率の低下した心不全患者が少ないという特徴がありました。

本研究では、心房細動、左室駆出率、ループ利尿薬など、心不全の予後に関連する因子について調整することができませんでした。

SGLT2阻害薬の投与に適していると判断された、比較的全体的な健康状態の良い患者が選択された可能性があり、選択バイアスの存在が示唆されます。

 

後ろ向き観察研究という設計上、不良な転帰に関連するその他の測定されていない予後因子についても調整されていません。

これらの選択バイアスと調整されていない因子が研究結果に重要な役割を果たした可能性があります。

この観点から、本研究の結果を一般化するには限界があります。

しかし、できるだけ多くの因子を調整し、超高齢患者におけるSGLT2阻害薬の良好な有効性と安全性を実証したという事実は、患者の高齢だけを理由にSGLT2阻害薬の使用を過度に避けるべきではないことを示唆しています。

 

もし患者の大多数が最初の心不全入院前にすでにSGLT2阻害薬を開始していた場合、安全性アウトカムの解釈には注意が必要です。

これは、SGLT2阻害薬の長期使用は薬剤への耐性の程度を示唆し、そのような患者集団では有害事象はまれであると予想されるためです。

しかし、本研究ではSGLT2阻害薬群の患者のうち、実際にサブセット1（入院前から使用）に分類されたのはわずか19%でした。

SGLT2阻害薬群の大多数を占めるサブセット2（新規導入）は、80歳以上の心不全患者であっても、SGLT2阻害薬の新規導入から恩恵を受けられることを示唆しています。

 

本研究の臨床的意義は、実臨床における高齢者治療において重要です。

SGLT2阻害薬が80歳を超える患者でも有害事象を増加させることなく、全死亡と心不全入院を減少させることができるという知見は、高齢者医療に大きな示唆を与えます。

本研究は後ろ向き研究であり、多変量解析による調整にもかかわらず、SGLT2阻害薬群と非SGLT2阻害薬群の間には一部の予後因子が補正されていないため選択バイアスが残っています。

しかし、本研究の意義は高齢者に対する治療的ニヒリズム（治療あきらめ）を克服する助けとなり、さらなる研究の契機となる可能性がある点にあります。

 

本研究にはいくつかの限界があります：

1. 研究デザインの限界：

   – 単一施設の後ろ向き研究であり、結果の一般化可能性が限られる

 

2. 解釈の限界：

   – SGLT2阻害薬の全死亡に対するリスク低減効果が先行研究よりも大きく見える

   – 年齢、性別、eGFR、BMI、CFSスコア、栄養状態などの共変量はCox回帰分析で調整されたものの、選択バイアスが依然として存在する可能性がある

   – 心房細動、ループ利尿薬、駆出率など重要な因子がイベント数の制約により補正されていない

 

3. 有害事象評価の限界：

   – 骨折、糖尿病性ケトアシドーシス、性器感染症などSGLT2阻害薬に関連するその他の有害事象が、後ろ向き研究の性質とこれらのイベントの検出制限のため調査されていない

 

4. 統計的検出力の限界：

   – SGLT2阻害薬の安全性複合アウトカム評価において、サンプルサイズが小さくイベント数が限られていたため、統計的検出力不足によるタイプ2エラー（偽陰性）が生じた可能性がある

 

結論：

SGLT2阻害薬は、80歳以上の患者においても有害事象を増加させることなく、全死亡と心不全入院のリスクを低減します。

さらに、高度フレイル、低栄養状態、極めて低体重など、基本的にSGLT2阻害薬の導入に躊躇するような患者においても、SGLT2阻害薬が有効かつ安全である可能性が示唆されました。

この知見は、従来治療が控えられていた患者層への治療選択肢を拡大する可能性があります。

 

＜参考情報＞

SGLT2阻害薬治療早期の一時的な腎機能低下に 影響を与える因子と腎予後との関連性を明らかに

https://www.juntendo.ac.jp/news/18661.html　

この差は、時間の経過とともにイベント回避率の差が徐々に開いていく形で明確に示されました（図2）。

具体的には、36ヶ月時点でのMAKEs回避率はSGLT2阻害薬群で4%高く（0.95 vs 0.91）、60ヶ月時点では6%の差（0.92 vs 0.86）に拡大しました。

この生存曲線は比例ハザード性の検定を満たしていました（カイ二乗値=0.004、P=0.947）。

 

PS調整後の多変量解析では、MAKEsの他の独立した予測因子も特定されました（表2）。脳血管疾患の既往、末梢血管疾患、抗不整脈薬使用のある女性は、MAKEsの発生リスクが高い一方で、ベースラインのeGFRが高値であることや高齢であることは、MAKEsのリスク低下と関連していました。

＜MAKEsの個別評価項目に対するSGLT2阻害薬の効果＞

カプラン・マイヤー解析の結果、SGLT2阻害薬群はRAAS阻害薬群と比較して：

CKDステージ5への進行リスクが48%有意に低下（ハザード比：0.52、95%信頼区間：0.34-0.80、P=0.003）（図3b）

 

ベースラインからのeGFR40%以上の低下リスク（ハザード比：0.87、95%信頼区間：0.69-1.11、P=0.265）や腎代替療法の必要性（ハザード比：0.77、95%信頼区間：0.53-1.11、P=0.164）については、改善傾向は示されたものの統計学的有意差には至りませんでした（図3a、c）

腎臓または心血管死亡との有意な関連は認められませんでした（ハザード比：1.66、95%信頼区間：0.90-3.05、P=0.102）（図3d）

比例ハザード性の仮定は、CKDステージ5と腎代替療法については満たされましたが、eGFR40%以上の低下と死亡については満たされませんでした。

補足図S2は5年間のeGFRの推移を示しています。

 

両群ともeGFRは低下し、SGLT2阻害薬群では48.19から39.54 mL/min/1.73m²へ、RAAS阻害薬群では47.31から38.66 mL/min/1.73m²へと低下しました。

混合効果線形回帰分析の結果、SGLT2阻害薬群の方が全体的な平均eGFRが0.88 mL/min/1.73m²高く、この差は統計学的に有意でした（95%信頼区間：0.07-1.70、P=0.034）。

 

＜腎臓・心血管以外の原因による死亡に対するSGLT2阻害薬とその他のリスク因子の影響（競合リスク）＞

SGLT2阻害薬治療は、RAAS阻害薬と比較して、腎臓・心血管以外の原因による死亡リスクを増加させることはありませんでした（補足表S3-S4参照）。

これらの死亡と独立して関連していたリスク因子は：

高齢（ハザード比：1.06、95%信頼区間：1.04-1.08、P<0.001）

末梢血管疾患（ハザード比：3.12、95%信頼区間：1.44-6.79、P=0.004）

血糖値高値（ハザード比：1.010、95%信頼区間：1.004-1.016、P=0.001）

でした。

 

＜SGLT2阻害薬とRAAS阻害薬の有害事象の比較＞

表3に、両群における一般的な有害事象の累積発生率をまとめています。

尿路感染症（UTI）と急性腎障害（AKI）が最も頻度の高い有害事象でした。

特筆すべきは、SGLT2阻害薬治療がRAAS阻害薬と比較して、UTIのリスクが27%低かったことです（相対リスク：0.73、95%信頼区間：0.56-0.94、P=0.013）。

その他の有害事象（急性腎障害、低血糖、骨折、低血圧、フルニエ壊疽）の発生率は、両群で同程度でした。

考察：

本研究は、CKDステージ2-4の糖尿病および非糖尿病患者を含む多様な患者群において、主に単独療法としてのSGLT2阻害薬の有効性と安全性を、RAAS阻害薬と比較した実臨床研究です。

その結果、SGLT2阻害薬治療は、RAAS阻害薬と比較して：

主要評価項目（MAKEs）のリスクが41%低下

この関連性は、糖尿病の有無や他のCKDリスク因子で調整後も維持

特に、CKDステージ5への進行リスクを48%低下させるという顕著な効果を示しました

 

また、当初懸念されていた安全性に関して、SGLT2阻害薬群では尿路感染症の発生率がむしろ低く、その他の有害事象の発生率も両群で同程度でした。

これらの実臨床での知見は、無作為化比較試験（RCT）の既存のエビデンスを補完し、日常診療におけるSGLT2阻害薬の有効性と安全性に関する新たな洞察を提供しています。

標準治療に追加した場合、実臨床でのCKD管理においてSGLT2阻害薬が有益である可能性が示唆されました。

MAKEsリスクの41%低下という結果は、CKD患者を対象とした大規模RCTで報告されているSGLT2阻害薬のプラセボと比較した複合腎臓イベント14-39%減少という結果と整合性があります。

 

実臨床では服薬アドヒアランスにばらつきがあるという課題があるにもかかわらず、この有益性が維持されたことは、臨床実践における有効性を示唆しています。

また、糖尿病を有するCKD患者を対象に、SGLT2阻害薬と他の糖尿病治療薬を比較した実臨床研究で報告されているリスク低下（6-76%）とも一致しています。

実臨床データ、RCT、その他の研究での一貫した結果は、糖尿病の有無にかかわらず、より広範なCKD患者へのSGLT2阻害薬使用の根拠を強化するものです。

さらに、本研究の解析では、SGLT2阻害薬がCKDステージ5への進行リスクを有意に低下させることが明らかになりました。

 

ただし、この効果は糖尿病患者のみを対象としたLuiらの研究と比べると控えめでした。

この違いは、より幅広いCKD患者を対象としたことで説明できるかもしれません。

同様に、EMPA-KIDNEY試験のサブグループ解析でも、SGLT2阻害薬の腎アウトカムへの効果は、非糖尿病患者と比較して糖尿病患者でより顕著であることが報告されています。eGFRの低下抑制や腎代替療法開始の遅延について有益な傾向は示されたものの、統計学的有意差には至りませんでした。

複合MAKEエンドポイントでは比例ハザード性の仮定は満たされましたが、eGFR40%以上の低下や腎臓・心血管死亡などの個別要素では、この仮定が満たされませんでした。

これは、個別イベントの症例数が限られていることと、追跡期間の中央値が27ヶ月と比較的短かったことが原因かもしれません。

より長期的なアウトカムを評価するには、より大規模なコホートとより長期の追跡期間による更なる研究が必要です。

 

CKD患者における複合MAKEエンドポイントの独立したリスク因子として、CKDと心血管合併症との確立された関連性と一致する複数の因子を特定しました。

興味深いことに、高齢はMAKEsのリスク低下と関連していました。

この一見矛盾する結果は、競合リスクで説明できる可能性があります。

進行したCKDを有する高齢者は、腎臓・心血管以外の原因による全体的な死亡リスクが高いため、MAKEsを経験する可能性が低くなる可能性があります。

また、この集団における虚弱性や併存する老年期の症状への懸念から、より控えめな治療アプローチが選択され、それがMAKEsの観察されたリスクに影響を与えた可能性があります。

 

安全性について

最も一般的な有害事象は尿路感染症（UTI）でしたが、興味深いことに、UTIの発生頻度はSGLT2阻害薬群よりもRAAS阻害薬群の方が高いことが判明しました。

この結果は、CKD患者におけるSGLT2阻害薬のUTIリスクの有意な増加を否定した過去の臨床試験や実臨床研究の結果と一致しており、FDAの警告に関する懸念を緩和するものです。

ただし、UTIの既往がある患者に対してはSGLT2阻害薬の処方がより慎重になされた可能性があり、選択バイアスの存在は否定できません。

糖尿病性ケトアシドーシス、急性腎障害、フルニエ壊疽、骨折など、その他の重要な安全性の懸念は認められませんでした。

これらのデータは、CKD患者におけるSGLT2阻害薬の一般的に良好な安全性プロファイルを支持するものですが、副作用に関する患者個別のリスク因子を考慮した個別化医療アプローチの重要性は変わりません。

 

研究の限界

傾向スコアマッチングを用いた本後ろ向き研究には、いくつかの限界があります：

実臨床研究の性質上、SGLT2阻害薬治療とアウトカムの直接的な因果関係を確立することはできません。

時間的マッチングと傾向スコア重み付けにより主要な共変量（人口統計学的特性、ベースラインの腎機能、糖尿病、心血管合併症）を調整しましたが、残余交絡と選択バイアスの可能性は残ります。

治療選択は、臨床的判断、患者の選好、保険適用範囲の影響を受けています。

医師の処方パターン、患者のアドヒアランス、進化する臨床実践など、測定されていない交絡因子が、特にMAKEリスク低下に関して、観察された有益性に影響を与えた可能性があります。

eGFR測定のタイミングにばらつきがあるなどの実臨床データの制限により、RCTで一般的に行われる系統的な急性期および慢性期の傾き分析が困難でした。

一貫した尿検査マーカーを伴わないICDコードへの依存は、CKDステージ1-2の分類に不正確さをもたらした可能性があります。

単一の三次医療機関での研究デザインと保険適用範囲の違いにより、一次医療機関や異なるSGLT2阻害薬へのアクセスを持つ医療システムへの一般化可能性が制限される可能性があります。

SGLT2阻害薬患者の大部分がRAAS阻害薬未使用または使用中止であったものの、5%が追跡期間中にRAAS阻害薬に切り替えており、これが実臨床におけるSGLT2阻害薬の独立した効果の正確な判定を複雑にしています。

 

今後の展望

CKD管理におけるSGLT2阻害薬治療の独立した効果を確認するためには、標準化された投薬プロトコル、包括的な尿データ収集、様々な医療システムにわたる多様な患者群を対象とした多施設研究が必要です。

 

結論

これらの限界はあるものの、本研究はCKD管理におけるSGLT2阻害薬治療を支持する貴重な実臨床エビデンスを提供しています。

糖尿病患者と非糖尿病患者の両方を含み、競合リスク分析を採用したことで、本研究結果の臨床的意義と信頼性が高められました。

さらに、これまで限られていた実臨床でのSGLT2阻害薬使用に関する重要な安全性データを提供しており、これらの知見は日常診療における臨床的意思決定の一助となるでしょう。

本実臨床研究は、糖尿病の有無にかかわらず、CKDステージ2-4の患者におけるSGLT2阻害薬治療の適用拡大を支持するものです。

SGLT2阻害薬治療は：

糖尿病および非糖尿病患者において、RAAS阻害薬と比較してMAKEsのリスクを有意に低下

CKDステージ5への進行遅延の可能性を示唆

良好な安全性プロファイルを示し、

これらの知見は、CKD管理におけるSGLT2阻害薬のより広範な適用を推奨する2024年KDIGOガイドラインと整合性があります。

今後は、より長期の追跡期間と包括的な尿データ収集を伴う研究により、これらの結果をさらに検証し、CKD患者の治療戦略を洗練させていく必要があります。

SGLT2阻害薬の治療により、eGFRスロープの低下は、ベースラインのeGFRとUACRレベルの影響を受けました（図2および3）。

ベースラインのeGFRが低い被験者は、SGLT2阻害薬の投与後にeGFRスロープのより大きな減少を経験しました。

具体的には、ベースラインのeGFRの25-45 mL/min/1.73 m²/年の被験者では、eGFR傾斜が87.6%減少し（-6.47±8.54から-0.80±5.52へ）、平均変化は5.67（95%CI 4.03-7.30）mL/min/1.73 m²/年でした。

一方、eGFRが45-60 mL/min/1.73 m²の被験者では50.2%の減少（-4.80±6.79から-2.39±7.61へ）で、平均変化は2.41（95%CI 0.93-3.90）mL/min/1.73 m²/年でした（サブグループ間のp値=0.004）［図3（A）（B）］。

UACR <30 mg/gの被験者は、SGLT2阻害薬の投与後にeGFRスロープが86.0%減少し（平均変化：5.10 [95%CI 3.31-6.88] mL/min/1.73 m²/年）、UACR 30-300 mg/gの被験者では69.0%の減少（平均変化：3.79 [95%CI 1.15-6.43] mL/min/1.73 m²/年）、UACR >300 mg/gの被験者では29.3%の減少（平均変化：1.47 [95%CI -0.26-3.20] mL/min/1.73 m²/年）を示しました（図2；サブグループ間のp値=0.054）［図3（C）（D）］。

追跡期間中のSGLT2阻害薬の治療アドヒアランスは高く、PDC中央値（本来飲むべき日数を分母、飲んだ日数を分子としてその割合を示したもの）は87.2%（36.7%-96.3%）でした。

治療開始から6ヶ月後、SGLT2阻害薬の投与により収縮期血圧が3.01（95%信頼区間-5.50–0.52）mmHg、体重が1.53（95%信頼区間-2.43–0.64）kg有意に減少しました。

血清アルブミンとヘマトクリットは、それぞれ0.03（95%CI 0.00-0.07）g/dlと1.19%（95%CI 0.80%-1.57%）上昇しました（図4）。

HbA1c、総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリドを含む主要な代謝マーカーのベースラインから最終追跡評価までの変化は、補足表S3に示されています。

考察：

SGLT2阻害薬による腎機能障害の進行抑制効果は、2型糖尿病とCKDを合併する患者、および非糖尿病の特定のCKD患者群において十分に証明されています。

腎アウトカム研究では、エンパグリフロジンとダパグリフロジンがそれぞれ28%と39%の主要評価項目の有意な減少を示しました。

本実臨床研究では、非糖尿病のCKD患者におけるSGLT2阻害薬のeGFRスロープの変化への影響を評価しました。

結果として、SGLT2阻害薬投与後のeGFRスロープ低下率に顕著な改善が見られ、この効果は中等度から超高リスクのKDIGOリスクカテゴリー全般において、アルブミン尿の有無にかかわらず確認されました。

全体群における年間平均eGFR変化は+3.91 mL/min/1.73 m²でした。

本研究の結果は、EMPA-KIDNEY試験およびDAPA-CKD試験の両方と一致しています。非糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬の効果は、正常から軽度上昇のアルブミン尿（UACR <30 mg/g）を呈するCKD患者でも明確です。

EMPA-KIDNEY試験のみがUACR <30 mg/gの患者群を含んでいた一方、DAPA-CKD試験ではUACR >200 mg/gの患者のみが対象でした。

特筆すべきは、EMPA-KIDNEY試験のUACR <30 mg/g患者（糖尿病の有無にかかわらず）の事前指定分析において、エンパグリフロジンがプラセボと比較してeGFRの慢性的低下を8倍遅延させたことです。

SGLT2阻害薬の効果に関する我々の研究結果は、EMPA-KIDNEY試験の結果と一致しています。

本研究では、UACR <30 mg/gのCKD患者において、SGLT2阻害薬が腎機能障害の進行を86%遅延させるという顕著な効果を示しました。

さらに、これらの結果試験と一致して、腎機能に対するSGLT2阻害の効果は年齢、性別、CKDの重症度に関係なく認められました。

本研究のベースラインeGFRはEMPA-KIDNEY試験とDAPA-CKD試験と同等でしたが、ベースラインのeGFRスロープは比較的高値（-5.57 ± 7.68 mL/min/1.73 m²/年）を示し、急速なeGFR低下を示唆しました。

実際、研究コホートの41.8%（148名）がベースラインで5 mL/min/1.73 m²/年を超える急速なeGFR低下を示し、70名は10 mL/min/1.73 m²/年を超える更に急激な低下を示しました。

本研究コホートの高齢（72.8歳 vs EMPA-KIDENY試験63.8歳とDAPA-CKD試験61.8歳）および基礎疾患としての心臓病と腎臓病が、ベースラインでの急速なGFR低下に寄与した可能性があります。

本研究の被験者の約80%が65歳以上でした。

それにも関わらず、SGLT2阻害薬は、時間経過とともにGFRスロープを効果的に改善させました。

実臨床でCKD治療を受ける大多数の高齢者では、健康状態に関係なく、男性と比べて女性の方が緩やかでした。

実際、平均年齢74.3歳、平均eGFR 63.9 mL/min/1.73 m²の英国の高齢者研究では、24%が急速なeGFR低下（>5 mL/min/1.73 m²/年）が示されました。

高血圧もリスク要因のひとつであり、本研究の対象集団の82.2%に存在しました。

さらに、心不全はGFRの急速な低下のリスクを2倍に高めるため、本研究の被験者の約半数が心不全を有していたことを考慮する必要があります。

特筆すべきは、被験者の大多数がUACRレベル<30 mg/gおよび30-300 mg/gであった（補足表S2）。

既存の文献によると、心不全患者の約5分の1がGFRの急速な低下を経験します。

利尿薬の使用も考慮すべき要因であり、本コホートではループ利尿薬（43.2%）またはアルドステロン拮抗薬（42.9%）を使用した割合が高かった。

これは特に、UACR <30 mg/gおよび30–300 mg/gの被験者で多く見られた（補足表S2）。

最後に、高BMIはCKD患者におけるGFR低下の独立したリスク因子である。

本研究では平均BMIが29.1 kg/m²であったため、観察されたGFR低下に寄与した可能性がある。

フォローアップ期間中のSGLT2阻害薬治療のアドヒアランスは高かった（PDC 87.2%）。

SGLT2阻害薬のアドヒアランスを示す可能性のある臨床的および生化学的マーカーを追跡しました。

これらのマーカーには収縮期血圧、体重、ヘマトクリット値、血清アルブミン値が含まれます。

これらのマーカーの観察された変化は、SGLT2阻害薬の使用を更に裏付けるものであり、服薬アドヒアランスが良好であることを示していた。

この研究にはいくつかの限界があります。

後ろ向き観察研究デザインであり、CKDの原因となった基礎疾患に関する情報が入手できませんでした。ただし、参加者の中に糖尿病患者はいませんでした。

さらに、被験者の半数以上（52.5%）の喫煙状況が不明でした。

サンプルサイズは比較的小規模で、追跡期間は17.6ヶ月でした。

これはSGLT2阻害薬が非糖尿病の心不全やCKD患者への使用が最近承認されたためです。

SGLT2阻害薬がCKD患者の標準治療となったため、SGLT2阻害薬を投与していない比較対照群を特定することができませんでした。

腎機能以外の要因、例えば体重変化や利尿薬の使用なども血清クレアチニン値に影響を与える可能性があります。

しかし、eGFRスロープは臨床試験においてCKD進行の信頼できる代替エンドポイントとして確立されています。

最近、186,132人の被験者を含む66の研究の個別被験者レベルデータのメタ分析において、Inkerらは、総GFRスロープ（ベースラインから3年間で計算）と、慢性GFRスロープ（無作為化後3ヶ月から開始）が、血清クレアチニンの倍化、持続的GFR <15 mL/min/1.73 m^２、または腎代替療法を必要とする腎不全と定義される臨床的腎エンドポイントとの間に強い関連性を見出しました。

最後に、我々の研究におけるCKD患者の男性（74%）と女性（26%）の割合の差異は十分に説明できませんでした。

CaReMe CKD研究ではMHS集団のCKD患者の45%が女性でしたが、我々の研究では女性の割合が低くなっていました。

現在のデータではこの不一致を明確に説明することはできません。

しかし、一つの可能性として、SGLT2阻害薬が当初、駆出率が低下した心不全に対して承認されたことが挙げられます。

我々の研究集団では虚血性心疾患の有病率が比較的高く（46.3%）、これらの被験者の中で心不全を併発している可能性が高い患者の多くが男性であった可能性があります。これにより、SGLT2阻害薬を投与される男性が多くなり、研究に組み入れられる男性の数が増えた可能性があります。

結論：

実臨床において、SGLT2阻害薬は非糖尿病のCKD患者に対して非常に効果的な治療法であり、ベースラインのUACRレベルに関係なく腎機能の悪化を遅らせます。

この有益性は高齢者にも及ぶことが示唆されます。