PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40965042/　

タイトル：Impact of Simultaneous Initiation of Finerenone and Empagliflozin on Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio in Asia: Pre-Specified Analysis of CONFIDENCE

＜概要（意訳）＞

序論

地球上の約80億人のうち、62%がアジアに居住している。アジアにおける2型糖尿病の患者数は増加しており、糖尿病を有する全世界の人々の60%以上がアジアに居住し、そのほぼ半数が中国とインドに集中している。CKDは2型糖尿病の一般的な合併症であり、介入がなければアジアの人々の間でさらに増加すると予測されている。社会人口統計指標が低い地域では、2型糖尿病に関連するCKDの有病率、罹患率、および死亡率が高い。集団間では、食事、活動レベル、環境、遺伝、および人体計測的因子に相当なばらつきが存在しうる。これらの因子は疾患リスクの異質性に寄与しており、さらに、薬物動態および薬力学における民族地理的差異が治療転帰にも影響を及ぼす可能性がある。近年の文献では、臨床試験集団におけるより大きな多様性と、多様な患者群における治療効果をよりよく理解し一般化するための集団特性のより包括的な報告の必要性が強調されているが、ランダム化比較試験におけるアジア人の割合はしばしば少ない。

非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）であるフィネレノンとナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2阻害薬）の併用投与により、相加的な治療効果が期待される。CKDおよび2型糖尿病を有する参加者におけるフィネレノンとエンパグリフロジンの併用効果をUACRエンドポイントを用いて評価するCONFIDENCE試験は、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンとフィネレノンの同時開始が、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）を基礎治療とした上で、180日目のアルブミン尿減少においていずれの単剤よりも優れていることを示した。フィネレノンとエンパグリフロジンの同時開始は、フィネレノンまたはエンパグリフロジン単剤療法と比較して、UACRのより大きな減少をもたらした。この試験は、アジア、欧州、北米にまたがる大規模な参加者コホートで実施された。主要解析では、180日目の併用療法によるUACR低下がフィネレノン単独またはエンパグリフロジン単独よりも有意に大きいことが示された（差はそれぞれ29%および32%、いずれもP < 0.001）。主要報告のサブグループ解析では、試験のすべての地域間で主要有効性アウトカムに一貫性があることが報告された。

ここでは、全体試験集団の46%を占めたCONFIDENCEアジア参加者における事前規定された参加者レベルの探索的サブグループ解析を報告する。主解析と同様に、併用療法の安全性と有効性をいずれかの単剤と比較した。

方法

試験デザイン

CONFIDENCE試験（NCT05254002）は、CKDおよび2型糖尿病を有する患者において、フィネレノンとエンパグリフロジンの併用の有効性と安全性を、フィネレノン単独またはエンパグリフロジン単独と比較して評価する第2相二重盲検ランダム化3群間試験であった。試験デザインとベースライン特性は以前に報告されており、ここでは簡潔に記述する。本試験は14ヵ国/地域で実施され、そのうち4ヵ国がアジア（インド、日本、韓国、台湾）であり、残りの10ヵ国は欧州および北米であった。本試験は各施設の治験審査委員会により承認された。本試験はヘルシンキ宣言の原則に従って実施された。すべての参加者が文書によるインフォームドコンセントを提供した。

参加者

本解析はアジアからのサブグループを報告する。18歳以上で2型糖尿病（糖化ヘモグロビン[HbA1c] <11%）、eGFR 30～90 mL/min/1.73 m²、およびアルブミン尿（UACR 100～5000 mg/g）を有する個人が登録された。除外基準には、1型糖尿病および血清カリウム>4.8 mmol/Lが含まれた。すべての参加者は、スクリーニング時点でRAS阻害薬（ACE阻害薬またはARB）の臨床的最大耐用量を1ヵ月以上服用していることが必要であり、スクリーニング前8週間以内にSGLT2阻害薬またはカリウム結合薬を服用していてはならなかった。

手順

参加者は1:1:1の比率で、フィネレノン10または20 mg 1日1回（およびエンパグリフロジン対応プラセボ）、エンパグリフロジン10 mg 1日1回（およびフィネレノン対応プラセボ）、または両薬の併用に無作為に割り付けられた。

試験薬投与期間は180日間であった。安全性および有効性評価は、投与開始後14、30、90、180、および210日目に予定された診察時に実施された。併用可能な治療薬として、インスリン、インスリン分泌促進薬、チアゾリジンジオン、ACE阻害薬、ARB、ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬、およびグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）が許容された。

尿検体および血液検体は、UACR、血清カリウム、およびeGFRの評価のために試験期間中の診察時に採取された。血圧も各診察時に測定された。有害事象はMedDRAを用いてコード化された。

アウトカム

主要有効性アウトカムは、ベースラインから180日目までの対数変換平均UACRの変化であった。副次有効性アウトカムには、投与終了後30日目（210日目）のベースラインからのUACR変化、および180日目のUACR減少が30%超、40%超、50%超を達成した参加者の割合が含まれた。副次安全性アウトカムには、ベースラインからのeGFR、血清カリウム、および収縮期血圧の変化、ならびに有害事象、臨床検査データ、バイタルサイン、および高カリウム血症イベントが含まれた。

統計解析

有効性解析は最大の解析対象集団（FAS）を用いて実施された。FASは、すべてのランダム化された参加者から、誤ってランダム化され試験薬を服用しなかった参加者、およびGCP（医薬品の臨床試験の実施の基準）が正しく遵守されなかった参加者を除外したものであった。主要有効性アウトカムには反復測定混合モデルが使用され、治療群、受診、治療と受診の交互作用、2つの層別因子（UACRカテゴリーおよびeGFRカテゴリー）、対数変換UACR ベースライン値、および対数変換UACRベースライン値と受診の交互作用が因子として含まれた。併用療法群は、最小二乗（LS）平均の対比比から導出されたパーセント差と両側95%信頼区間（CI）を算出することにより、単剤療法群と比較された。eGFR値の算出にはCKD-EPI式が使用され、日本人参加者には修正版の式が使用された。eGFR、血清カリウム、および収縮期血圧の変化は、主要有効性アウトカムと同様の方法で解析され、反復測定混合モデルを用いたLS平均の算出が行われた。安全性解析は安全性解析対象集団で実施され、試験薬を少なくとも1回服用したすべてのランダム化参加者が含まれた。

結果

参加者

CONFIDENCE試験では、2022年6月23日から2024年8月14日までに合計1,664人の参加者がスクリーニングを受け、800人がランダム化されてFASを構成した。アジアでは、スクリーニングを受けた708人の候補者のうち360人がFASに含まれた（図1）：インド132人（37%）、日本76人（21%）、韓国104人（29%）、台湾48人（13%）（表1）。アジア集団は以下のように試験薬に割り付けられた：併用療法群（n=113）、フィネレノン群（n=123）、エンパグリフロジン群（n=124）。表1に示すように、アジア参加者のベースライン特性は3群間で一貫していた。平均（±SD）年齢は64±11歳、平均（±SD）eGFRは53±17 mL/min/1.73 m²、平均（±SD）HbA1cは7.3%±1.2%であった。4人を除くすべての参加者（356/360人、99%）がベースラインでACE阻害薬またはARBを服用していた。

補足表1はアジア参加者と欧州/北米参加者のベースライン特性を示している。アジアの参加者は年齢が若く（平均64歳 vs 69歳）、平均体重が低く（70.4 vs 91.4 kg）、平均BMIが低く（26.2 vs 31.8 kg/m²）、平均収縮期血圧が低く（133 vs 137 mmHg）、UACR中央値が高く（663 vs 504 mg/g）、1000 mg/g以上のアルブミン尿の割合が多かった（32% vs 23%）。アジアの参加者はアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）が少なく（21% vs 34%）、一方で平均HbA1c値はアジアと欧州/北米で同程度であった。スタチン（63% vs 84%）および抗血小板薬（30% vs 48%）の使用率はアジアの方が低かった。糖尿病治療薬の使用パターンも異なり、アジアの参加者ではインスリンおよびGLP-1 RAの使用が少ないが、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬およびスルホニル尿素薬などのインスリン分泌促進薬の使用が多かった。さらに、降圧薬の使用パターンも異なり、欧州/北米と比較してアジアの参加者では利尿薬およびβ遮断薬の使用が少なく、カルシウム拮抗薬の使用が多かった。

表1：アジア参加者の人口統計学的データおよびベースライン特性

ベースライン特性	フィネレノン＋エンパグリフロジン	フィネレノン	エンパグリフロジン	全体
N（%）	113（31）	123（34）	124（34）	360（100.0）
年齢（歳）、平均±SD	66±11	63±10	63±10	64±11
男性、n（%）	91（80.5）	100（81.3）	95（76.6）	286（79.4）
国別、n（%）
インド	34（30）	53（43）	45（36）	132（37）
日本	32（28）	20（16）	24（19）	76（21）
韓国	34（30）	33（27）	37（30）	104（29）
台湾	13（12）	17（14）	18（15）	48（13）
ベースラインeGFR（mL/min/1.73 m²）、平均±SD	51±16	54±18	53±16	53±17
UACR（mg/g）、中央値（IQR）	645（336-1003）	738（292-1653）	654（362-1233）	663（327-1291）
アルブミン尿の重症度、n（%）
<300 mg/g	21（19）	31（25）	26（21）	78（22）
300～<1000 mg/g	63（56）	41（33）	60（48）	164（46）
≧1000 mg/g	28（25）	50（41）	38（31）	116（32）
ASCVD、n（%）	23（20）	24（20）	30（24）	77（21）
体重（kg）、平均±SD	68.8±12.7	71.6±14.2	70.6±12.7	70.4±13.2
身長（cm）、平均±SD	163.2±8.3	164.4±7.6	163.9±8.9	163.9±8.3
BMI（kg/m²）、平均±SD	25.8±3.8	26.4±4.2	26.3±4.1	26.2±4.0
収縮期血圧（mmHg）、平均±SD	132.7±14.0	132.4±11.9	133.3±12.0	132.8±12.6
血清カリウム（mmol/L）、平均±SD	4.5±0.4	4.5±0.5	4.6±0.4	4.5±0.4
HbA1c（%）、平均±SD	7.2±1.2	7.3±1.3	7.3±1.2	7.3±1.2
併用薬、n（%）
インスリン	25（22）	31（25）	42（34）	98（27）
メトホルミン	70（62）	78（63）	78（63）	226（63）
GLP-1 RA	15（13）	11（9）	14（11）	40（11）
DPP-4阻害薬	64（57）	70（57）	70（57）	204（57）
インスリン分泌促進薬	57（50）	48（39）	32（26）	137（38）
ACE阻害薬またはARB	113（100）	122（99）	121（98）	356（99）
降圧薬	113（100）	122（99）	122（98）	357（99）
β遮断薬	29（26）	37（30）	27（22）	93（26）
カルシウム拮抗薬	81（72）	82（67）	80（65）	243（68）
利尿薬	26（23）	31（25）	17（14）	74（21）
抗血小板薬	36（32）	37（30）	35（28）	108（30）
スタチン	75（66）	81（66）	72（58）	228（63）

eGFRはCKD-EPI式を用いて算出。日本人参加者には修正版の式を使用。ASCVDはMedDRA version 27.0でコード化。

主要エンドポイント

アジア参加者のベースラインのUACR中央値（四分位範囲）は、併用療法群で645（336～1003）mg/g、フィネレノン群で738（292～1653）mg/g、エンパグリフロジン群で654（362～1233）mg/gであった。無作為化後180日目において、333人のアジア参加者のUACRデータが利用可能であった（表2）。180日目において、アジア参加者の併用療法によるベースラインからのUACR低下は53%（95%CI 44%～60%）であった（表2）。この低下はフィネレノン単独よりも30%大きく（95%CI 12%～45%、P = 0.003）、エンパグリフロジン単独よりも34%大きかった（95%CI 16%～47%、P < 0.001）。

180日目において、欧州/北米参加者の併用療法によるベースラインからのUACR低下は56%（95%CI 49%～62%）であった（表2）。この低下はフィネレノン単独よりも29%大きく（95%CI 12%～43%、P = 0.002）、エンパグリフロジン単独よりも31%大きかった（95%CI 15%～44%、P < 0.001）。

表2：180日目および210日目のベースラインからのUACR変化（アジアおよび欧州/北米）

時点	併用療法（%[95%CI]）	フィネレノン（%[95%CI]）	エンパグリフロジン（%[95%CI]）	併用 vs フィネレノン（%[95%CI]）
アジア
180日目	n=105 -53（-60～-44.2）	n=114 -33（-43～-21）	n=114 -29（-40～-17）	-30（-45～-12） P=0.003
210日目	n=105 -22（-34～-9.3）	n=108 -11（-24～3）	n=112 -14（-26～-0.1）	-12（-29～9）
欧州/北米
180日目	n=134 -56（-62～-49）	n=122 -39（-47～-28）	n=124 -37（-46～-26）	-29（-43～-12） P=0.002
210日目	n=132 -24（-33～-13）	n=118 -16（-27～-4）	n=120 -16（-27～-3）	-9（-25～10）

UACR低下レスポンダー解析

閾値	地域	治療群	レスポンダー/総数	オッズ比（95%CI）
>30%低下	アジア	併用	77/106
	アジア	フィネレノン	54/114	3.02（1.71～5.31）
	アジア	エンパグリフロジン	56/114	2.84（1.61～5.00）
	欧州/北米	併用	91/134
	欧州/北米	フィネレノン	69/122	1.63（0.98～2.72）
	欧州/北米	エンパグリフロジン	67/124	1.82（1.09～3.02）
>40%低下	アジア	併用	67/106
	アジア	フィネレノン	47/114	2.48（1.44～4.27）
	アジア	エンパグリフロジン	43/114	2.88（1.66～4.99）
	欧州/北米	併用	87/134
	欧州/北米	フィネレノン	57/122	2.11（1.28～3.49）
	欧州/北米	エンパグリフロジン	60/124	1.97（1.19～3.25）
>50%低下	アジア	併用	53/106
	アジア	フィネレノン	37/114	2.11（1.22～3.65）
	アジア	エンパグリフロジン	30/114	2.85（1.62～5.03）
	欧州/北米	併用	78/134
	欧州/北米	フィネレノン	47/122	2.22（1.35～3.67）
	欧州/北米	エンパグリフロジン	46/124	2.35（1.42～3.89）

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研究方法

研究の設定

糖尿病患者を対象に特化して開発された大規模レジストリであるJ-DREAMSは、国立国際医療研究センター（NCGM）が日本糖尿病学会（JDS）と連携して開始した。電子カルテ（EMR）基盤に組み込まれた標準化糖尿病管理テンプレート（SDMT）の実装により、すべての参加施設においてデータ取得が統一的に実施される。SDMTは、厳密に検証された基準に準拠して、糖尿病の状態および関連する併存疾患・合併症に関する情報を取得する。SDMTにデータが入力されると、自動化プロセスにより必須の人口統計学的特性、処方治療、および検査結果がデータベースに集約される。DMの診断はJDSが提供するガイドラインに基づく。すべての医学的状態は、国際疾病分類（ICD）コーディングシステムに依存するのではなく、1型、2型、および二次性糖尿病の専用識別子を含む疾患名に直接リンクされた固有のコードを用いて記録される。

対象患者

J-DREAMSシステムに登録された糖尿病と診断された患者は、以下の条件を満たす場合に組み入れ適格とした（図1）：(1) 18歳以上、(2) 糖尿病の確定診断、(3) 外来通院中、(4) 2015年12月1日から2021年3月31日の間にJ-DREAMSに記録されたデータがあり、3ヶ月以内に血清クレアチニンとヘモグロビンが同時に測定された記録が少なくとも1回あること。

除外基準は以下の通りとした：(1) 入院患者、(2) eGFR 5 mL/min/1.73 m²未満の患者、(3) 血液透析、腹膜透析、または腎移植を受けている患者、(4) 慢性肝炎を含む肝機能障害を有する患者、(5) 全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、またはセリアック病などの自己免疫疾患と診断された患者、(6) 溶血性貧血、汎血球減少症、出血性貧血、または赤芽球の存在など腎性以外の原因による貧血症例、(7) 低酸素誘導因子プロリル水酸化酵素（HIF-PH）阻害薬の使用者。

これらの基準を満たすコホートから、年齢、性別、HbA1c、eGFR、BMI、血清アルブミン、LDL-C、HDL-C、およびトリグリセリドなどの中核的な人口統計学的および生化学的変数を抽出した。慢性腎臓病（CKD）ステージG1〜G2かつアルブミン尿カテゴリーA1はDKDなしと定義し、その他のすべての組み合わせをDKDと分類した。さらに、臨床ガイドラインまたは医師の評価に基づき、神経障害、網膜症、冠動脈疾患（CAD）、脳血管疾患、末梢動脈疾患（PAD）、および慢性心不全（CHF）の臨床歴について「あり」「なし」「不明」の記録を必要とした。糖尿病網膜症については、眼科医が診断を行い、共有情報を用いて主治医が最終判定を行った。高血圧は収縮期血圧≧140 mmHgかつ/または拡張期血圧≧90 mmHg、または降圧薬の使用と定義した。脂質異常症はLDL-C≧120 mg/dLかつ/または脂質低下療法の実施と定義した。貧血は日本透析医学会（JSDT）基準に従い判定した：19〜59歳男性はヘモグロビン<13.5 g/dL、60〜69歳男性は<12.0 g/dL、70歳以上男性は<11.0 g/dL、19〜59歳女性は<11.5 g/dL、60歳以上女性は<10.5 g/dL。

研究アウトカム

ESKDへの進行をモニタリングすることが理想的であるが、年間発生率は低く、十分なイベント数を蓄積するために必要な期間が研究期間を超える可能性があった。DKDの初期段階における微量アルブミン尿は一貫した直線的な軌跡をたどらないことから、代替のアウトカム指標として1年または2年以内のeGFR≧30%低下を選択した。J-DREAMSデータセットから、360日を超える間隔で2つのeGFR値が記録され、かつベースライン血液検査の前後90日以内に尿中アルブミン/クレアチニン比が測定されている個人を同定した。その期間内に複数の尿検査が利用可能な場合は、最も早い結果を使用した。次に、1年または2年の時点でeGFR≧30%の低下が発生したかを評価した。1年時エンドポイントでは、ベースラインから275日（365−90）〜455日（365+90）の間に少なくとも2つのeGFR値があり、すべてが≧30%低下を示す患者を組み入れた。同様に、2年時エンドポイントでは、基準日から640日（730−90）〜820日（730+90）の間にeGFR値を有する患者を対象とした。

統計解析

J-DREAMSシステムから得られた患者プロファイル、併存疾患、および検査所見の差異を評価するため、連続変数にはWelchのt検定を適用し、カテゴリー変数にはカイ二乗検定またはFisherの正確確率検定を適宜使用した。P値<0.05を統計学的に有意とした。1年または2年にわたるeGFR≧30%低下の予測因子を同定するため、ロジスティック回帰モデルを用いて調整オッズ比および対応する95%信頼区間（CI）を算出した。モデルに含めた変数は、J-DREAMSデータセットから得られた患者の人口統計学的特性、臨床状態、および検査パラメータで構成された。まず、単変量解析でP値≦0.10を示した変数を用いて多変量ロジスティック回帰モデルを構築した。その後、初回の多変量解析でP値≦0.10を維持した変数を選択して最終モデルを構築した。すべての統計計算はSTATA/MP version 17.0（Stata Corp., College Station, TX, USA）を用いて実施した。

倫理

本研究プロトコルは、国立国際医療研究センター（NCGM）の施設内倫理審査委員会（承認番号：NCGM-S-004378-00）およびアステラス製薬メディカルアフェアーズジャパンプロトコール審査委員会の両方による評価と承認を受けた。これは患者の直接関与を伴わない後ろ向き非介入データベース研究であった。機密保持はNCGMにより保護された。厚生労働省の疫学研究に関するガイドラインに従い、書面による同意取得は義務ではなかった。患者はウェブサイト上でJ-DREAMSに関する情報にアクセスでき、データ登録の同意をいつでも撤回する権利を有していた。

結果

対象患者

2015年12月1日から2021年3月31日の間に、合計64,497人の糖尿病患者がJ-DREAMSシステムに受診記録を有していた。このうち27,335人が最終研究集団に組み入れられた（図1）。これらのうち、1年および2年時点のeGFR変化の評価基準を満たした個人は、それぞれ12,416人および11,157人であった（図2）。1年時点でeGFR≧30%低下を経験した患者数は353人であり、2年時点では547人がこの閾値を満たした。

患者の臨床的・検査的特徴、併存疾患・合併症

研究集団の臨床プロファイル、検査指標、および関連する健康状態の記述統計を表1および表2に示す。1年および2年の追跡時点において、糖尿病神経障害を有する患者の割合はそれぞれ16.1%および16.7%であった。糖尿病網膜症は18.7%および19.8%に認められ、JDS定義によるステージ2〜4の腎症は40.0%および40.6%に存在し、CHFは4.0%および4.1%に認められ、貧血は9.0%および8.7%であった。

1年時点でeGFR≧30%低下を経験した群とそうでない群を比較すると（表1）、前者では高血圧がより高頻度に認められた一方、脂質異常症の有病率に有意差は認められなかった。糖尿病神経障害、網膜症、およびステージ3以上の腎症は、顕著なeGFR低下を示した群でより多く認められた。冠動脈疾患、脳血管疾患、またはPADなどの大血管合併症の割合に有意差は認められなかったが、CHFはeGFR低下がより大きい群で有意に多く認められた。

2年時点では（表2）、eGFR≧30%低下の有無により、性別や平均年齢に顕著な差は認められなかった。しかし、低下がより大きい群では収縮期血圧が高く、糖尿病罹病期間が長く、高血圧の頻度が高かった。脂質異常症の割合は両群で同様であった。糖尿病神経障害、網膜症、および進行した腎症は、eGFR低下が顕著な群で再びより多く認められた。さらに、冠動脈疾患、脳血管疾患、PAD、およびCHFを含むすべての大血管合併症が、2年時点でeGFR≧30%低下を示した患者でより多く認められた。

表1：1年時eGFR≧30%低下の有無別の臨床的・検査的特徴、併存疾患・合併症

全適格患者 (N=12,416) ／ eGFR≧30%低下群 (N=353) ／ 非低下群 (N=12,063)

項目	n†	値	n†	値	n†	値	P値
年齢（歳）	12,416	64.5 ± 13.8	353	62.2 ± 14.3	12,063	64.5 ± 13.7	0.002
女性	12,416	4,882 (38.7)	353	112 (31.7)	12,063	4,690 (38.9)	0.007
日本人	12,416	12,416 (100)	353	353 (100)	12,063	12,063 (100)
糖尿病罹病期間（年）	8,972	12.7 ± 10.66	268	11.3 ± 10.7	8,704	12.8 ± 10.6	<0.001
BMI (kg/m²)	8,820	25.2 ± 4.9	236	24.8 ± 5.6	8,584	25.2 ± 4.9	0.2334
喫煙状況
喫煙歴なし	8,097	3,733 (46.1)	227	97 (42.7)	7,870	3,636 (46.2)	0.178
現在喫煙		1,700 (21.0)		59 (26.0)		1,641 (20.9)
過去喫煙		2,664 (32.9)		71 (31.3)		2,593 (33.0)
飲酒なし	7,848	4,645 (59.2)	226	139 (61.5)	7,622	4,506 (59.1)	0.906
糖尿病の型
1型	12,416	964 (7.8)	353	22 (6.2)	12,063	942 (7.8)	<0.001
2型		9,913 (74.0)		271 (76.8)		8,922 (74.0)
薬剤性/その他		771 (6.2)		30 (8.5)		741 (6.1)
不明		1,488 (12.0)		30 (8.5)		1,458 (12.1)
収縮期血圧 (mmHg)	6,366	129.4 ± 16.2	195	132.1 ± 21.3	6,171	129.3 ± 16.0	0.0163
拡張期血圧 (mmHg)	6,346	74.0 ± 11.7	195	74.4 ± 12.8	6,151	74.0 ± 11.7	0.63
空腹時血糖 (mg/dL)	12,296	155.1 ± 66.0	349	189.8 ± 98.2	11,947	154.2 ± 64.5	<0.0001
HbA1c (%)	12,150	7.45 ± 1.5	346	8.28 ± 2.5	11,804	7.43 ± 1.4	<0.0001
アルブミン (mg/dL)	9,090	4.1 ± 0.5	331	3.7 ± 0.6	8,759	4.1 ± 0.4	<0.0001
総コレステロール (mg/dL)	10,594	188.5 ± 39.3	313	198.4 ± 55.6	10,281	188.2 ± 38.6	<0.0001
LDL-C (mg/dL)	9,187	104.3 ± 31.7	259	109.8 ± 43.5	8,928	104.1 ± 31.3	0.0043
計算LDL-C (mg/dL)	11,866	104.2 ± 31.6	324	111.0 ± 44.7	11,542	104.0 ± 31.1	0.0001
HDL-C (mg/dL)	11,736	56.8 ± 17.5	327	53.1 ± 17.3	11,409	56.9 ± 17.5	0.0001
TG (mg/dL)	11,963	144.5 ± 97.0	331	171.4 ± 123.4	11,632	143.8 ± 96.0	<0.0001
CPK (U/L)	20,016	112.3 ± 87.0	302	113.9 ± 104.1	8,771	115.6 ± 86.8	0.7419
AST (U/L)	12,065	25.9 ± 18.8	345	26.8 ± 33.2	11,720	25.9 ± 18.3	0.3853
ALT (U/L)	12,272	27.0 ± 24.7	346	27.4 ± 37.2	11,926	27.0 ± 24.3	0.7376
γGTP (U/L)	11,619	44.7 ± 62.7	335	51.0 ± 73.0	11,284	44.5 ± 62.4	0.0608
尿酸 (mg/dL)	9,842	5.4 ± 1.4	281	5.6 ± 1.7	9,561	5.4 ± 1.4	0.0021
BUN (mg/dL)	11,125	17.0 ± 7.4	345	21.0 ± 12.9	10,780	16.9 ± 7.2	<0.0001
クレアチニン (mg/dL)	12,416	0.88 ± 0.49	353	1.20 ± 0.93	12,063	0.87 ± 0.47	<0.0001
eGFR (mL/min/1.73 m²)	12,401	70.5 ± 22.9	353	67.4 ± 34.9	12,048	70.5 ± 22.5	0.0118
K (mmol/L)	10,840	4.3 ± 0.4	342	4.3 ± 0.5	10,498	4.3 ± 0.4	0.0965
白血球 (10³/μL)	12,416	6.8 ± 2.2	353	7.1 ± 2.5	12,063	6.8 ± 2.2	<0.0001
ヘモグロビン (g/dL)	12,416	13.8 ± 1.8	353	12.8 ± 2.1	12,063	13.8 ± 1.8	<0.0001
血小板 (10³/μL)	12,287	230.0 ± 64.5	348	230.4 ± 75.0	11,939	230.0 ± 64.1	0.9152
高血圧	12,416	6,019 (48.5)	353	187 (53.0)	12,063	5,832 (48.3)	0.013
脂質異常症	12,416	6,045 (48.7)	353	165 (46.7)	12,063	5,880 (48.7)	0.106
JSDT基準貧血	12,416	1,122 (9.0)	353	109 (30.9)	12,063	1,013 (8.4)	<0.001
糖尿病神経障害	12,416	1,995 (16.1)	353	91 (25.8)	12,063	1,904 (15.8)	<0.0001
糖尿病網膜症	12,416	2,326 (18.7)	353	125 (35.4)	12,063	2,201 (18.2)	<0.0001
CKD Gカテゴリー
G1 (≧90)	12,416	2,209 (17.8)	353	95 (26.9)	12,063	2,114 (17.5)	<0.001
G2 (60-89)		6,310 (50.8)		103 (29.2)		6,207 (51.5)
G3a (45-59)		2,356 (19.0)		49 (13.9)		2,307 (19.1)
G3b (30-44)		1,064 (8.6)		40 (11.3)		1,024 (8.5)
G4 (15-30)		396 (3.2)		49 (13.9)		347 (2.9)
G5 (<15)		81 (0.7)		17 (4.8)		64 (0.5)
CKD Aカテゴリー
A1	10,203	7,067 (69.3)	329	100 (30.4)	9,924	6,967 (70.2)	<0.001
A2		1,085 (10.6)		77 (23.4)		1,058 (10.7)
A3		2,051 (20.1)		152 (46.2)		1,899 (19.1)
冠動脈疾患	12,416	1,460 (11.8)	353	44 (12.5)	12,063	1,416 (11.7)	0.634
脳血管疾患	12,416	869 (7.0)	353	30 (8.5)	12,063	839 (7.0)	0.573
末梢動脈疾患	12,416	377 (3.0)	353	14 (4.0)	12,063	363 (3.0)	0.437
慢性心不全	12,416	493 (4.0)	353	37 (10.5)	12,063	456 (3.8)	<0.001

値は平均±標準偏差または人数（%）で表示。†データ利用可能な患者数。略語：A=アルブミン/クレアチニン比、ALT=アラニンアミノトランスフェラーゼ、AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、BMI=体格指数、BUN=血中尿素窒素、CKD=慢性腎臓病、CPK=クレアチンホスホキナーゼ、eGFR=推算糸球体濾過量、G=グレード、HbA1c=ヘモグロビンA1c、HDL-C=高密度リポ蛋白コレステロール、JSDT=日本透析医学会、LDL-C=低密度リポ蛋白コレステロール、TG=トリグリセリド、γGTP=γ-グルタミルトランスペプチダーゼ。

表2：2年時eGFR≧30%低下の有無別の臨床的・検査的特徴、併存疾患・合併症

全適格患者 (N=11,157) ／ eGFR≧30%低下群 (N=547) ／ 非低下群 (N=10,610)

項目	n†	値	n†	値	n†	値	P値
年齢（歳）	11,157	64.4 ± 13.5	547	64.0 ± 13.5	10,610	64.4 ± 13.5	0.4357
女性	11,157	4,439 (39.8)	547	196 (35.8)	10,610	4,243 (40.0)	0.054
日本人	11,157	11,157 (100)	547	547 (100)	10,610	10,610 (100)
糖尿病罹病期間（年）	8,485	13.4 ± 10.7	423	14.6 ± 11.9	8,062	13.3 ± 10.6	0.015
BMI (kg/m²)	7,683	25.2 ± 4.9	382	24.9 ± 4.9	7,301	25.2 ± 4.9	0.3357
喫煙状況
喫煙歴なし	7,453	3,412 (45.8)	369	155 (42.0)	7,084	3,257 (46.0)	0.011
現在喫煙		1,531 (20.5)		99 (26.8)		1,432 (20.2)
過去喫煙		2,510 (33.7)		115 (31.2)		2,395 (33.8)
飲酒なし	7,251	4,286 (59.1)	354	217 (61.3)	6,897	4,069 (59.0)	0.726
糖尿病の型
1型	11,157	973 (8.7)	547	23 (4.2)	10,610	950 (9.0)	<0.001
2型		8,590 (77.0)		456 (83.4)		8,134 (76.7)
薬剤性/その他		619 (5.5)		31 (5.7)		588 (5.5)
不明		975 (8.7)		37 (6.8)		938 (8.8)
収縮期血圧 (mmHg)	5,661	128.9 ± 16.0	295	133.9 ± 19.4	5,366	128.7 ± 15.8	<0.0001
拡張期血圧 (mmHg)	5,647	73.6 ± 11.6	295	73.2 ± 12.6	5,352	73.6 ± 11.6	0.5586
空腹時血糖 (mg/dL)	11,053	152.8 ± 61.8	543	177.2 ± 86.7	10,510	151.5 ± 60.0	<0.0001
HbA1c (%)	10,953	7.39 ± 1.4	535	7.78 ± 2.0	10,418	7.36 ± 1.3	<0.0001
アルブミン (mg/dL)	8,117	4.1 ± 0.5	481	3.7 ± 0.6	7,636	4.2 ± 0.4	<0.0001
総コレステロール (mg/dL)	9,650	186.9 ± 37.7	482	188.4 ± 49.5	9,168	186.8 ± 36.9	0.3504
LDL-C (mg/dL)	8,155	103.0 ± 30.4	421	102.1 ± 38.6	7,734	103.0 ± 29.9	0.5602
計算LDL-C (mg/dL)	10,792	103.3 ± 30.6	517	102.3 ± 38.9	10,275	103.4 ± 30.1	0.4338
HDL-C (mg/dL)	10,693	57.0 ± 17.6	515	54.3 ± 19.3	10,178	57.2 ± 17.5	0.0003
TG (mg/dL)	10,857	142.8 ± 95.5	525	173.2 ± 125.3	10,332	141.3 ± 93.5	<0.0001
CPK (U/L)	8,111	116.7 ± 85.6	420	119.8 ± 106.1	7,691	116.6 ± 84.3	0.4595
AST (U/L)	10,761	25.4 ± 17.0	539	24.5 ± 19.4	10,222	25.4 ± 16.9	0.234
ALT (U/L)	11,033	26.2 ± 22.6	542	24.6 ± 28.7	10,491	26.3 ± 22.2	0.0959
γGTP (U/L)	10,397	42.3 ± 59.7	519	47.7 ± 71.7	9,878	42.0 ± 59.0	0.0331
尿酸 (mg/dL)	8,515	5.4 ± 1.4	435	5.7 ± 1.7	8,080	5.4 ± 1.4	<0.0001
BUN (mg/dL)	9,901	16.9 ± 7.1	525	22.1 ± 12.1	9,376	16.6 ± 6.6	<0.0001
クレアチニン (mg/dL)	11,157	0.87 ± 0.45	547	1.23 ± 0.86	10,610	0.85 ± 0.41	<0.0001
eGFR (mL/min/1.73 m²)	11,157	70.3 ± 22.4	547	61.8 ± 33.1	10,610	70.7 ± 21.6	<0.0001
K (mmol/L)	9,754	4.35 ± 0.4	526	4.4 ± 0.5	9,228	4.35 ± 0.4	0.0125
白血球 (10³/μL)	11,143	6.7 ± 2.1	547	7.2 ± 2.5	10,596	6.7 ± 2.1	0.0001
ヘモグロビン (g/dL)	11,157	13.8 ± 1.7	547	12.6 ± 2.0	10,610	13.8 ± 1.7	<0.0001
血小板 (10³/μL)	11,052	229.6 ± 63.4	536	228.0 ± 67.5	10,516	229.7 ± 63.2	0.5536
高血圧	11,157	5,777 (51.7)	547	370 (67.6)	10,610	5,407 (51.0)	<0.001
脂質異常症	11,157	5,926 (53.1)	547	306 (55.9)	10,610	5,880 (55.4)	0.276
JSDT基準貧血	11,157	970 (8.7)	547	162 (29.6)	10,610	808 (7.6)	<0.001
糖尿病神経障害	11,157	1,868 (16.7)	547	157 (28.7)	10,610	1,711 (16.1)	<0.001
糖尿病網膜症	11,157	2,210 (19.8)	547	212 (38.8)	10,610	1,998 (18.8)	<0.001
CKD Gカテゴリー
G1 (≧90)	11,157	1,912 (17.1)	547	118 (21.5)	10,610	1,794 (16.9)	<0.001
G2 (60-89)		5,737 (51.4)		150 (27.4)		5,587 (52.7)
G3a (45-59)		2,153 (19.3)		77 (14.1)		2,076 (19.6)
G3b (30-44)		963 (8.6)		88 (16.1)		875 (8.3)
G4 (15-30)		345 (3.1)		95 (17.4)		250 (2.4)
G5 (<15)		47 (0.4)		19 (3.5)		28 (0.3)
CKD Aカテゴリー
A1	9,356	6,451 (69.0)	439	134 (30.5)	8,917	6,317 (70.8)	<0.001
A2		1,071 (11.5)		37 (8.4)		1,034 (11.6)
A3		1,834 (19.6)		268 (61.1)		1,566 (17.6)
冠動脈疾患	11,157	1,426 (12.8)	547	109 (19.9)	10,610	1,317 (12.4)	<0.001
脳血管疾患	11,157	821 (7.4)	547	55 (10.1)	10,610	766 (7.2)	0.043
末梢動脈疾患	11,157	364 (3.3)	547	42 (7.7)	10,610	322 (3.0)	<0.001
慢性心不全	11,157	461 (4.1)	547	69 (12.6)	10,610	392 (3.7)	<0.001

値は平均±標準偏差または人数（%）で表示。†データ利用可能な患者数。略語は表1と同一。

1年および2年追跡期間中のeGFR≧30%低下のリスク因子

1年および2年の間隔におけるeGFR≧30%低下の決定因子を同定するため、当該低下の有無を従属変数として単変量ロジスティック回帰分析を実施した。説明変数には、人口統計学的特性（年齢、性別、糖尿病罹病期間、喫煙状況）、検査パラメータ（HbA1c、血清アルブミン、HDL-C、トリグリセリド）、CKDステージ（GおよびAカテゴリー）、および臨床的併存疾患（高血圧、脂質異常症、貧血、細小血管・大血管合併症、CHF）を含めた（表3および表4に詳述）。

単変量解析でP値≦0.10であり臨床的に関連性があると判断された変数を、初回の多変量ロジスティック回帰モデルに投入した。最終モデルは、初回の多変量ステップでP≦0.10で有意を維持した変数のみを保持して精緻化した。

1年コホート（n=5,294）の最終モデルでは、eGFR≧30%低下の有意な予測因子として、65歳未満（AOR 0.53 [95%CI 0.36–0.77]、P=0.001、すなわち65歳以上はリスク低下）、血清アルブミン低下（1.0 mg/dL低下あたりAOR 3.63 [95%CI 2.64–5.00]、P<0.001）、トリグリセリド高値（50 mg/dL増加あたりAOR 1.04 [95%CI 1.01–1.07]、P=0.004）、HbA1c高値（1.0%上昇あたりAOR 1.24 [95%CI 1.15–1.34]、P<0.001）、JSDT基準による貧血（AOR 1.34 [95%CI 1.11–1.62]、P=0.002）、糖尿病網膜症（AOR 1.57 [95%CI 1.10–2.24]、P=0.014）、CKDステージG4（AOR 1.98 [95%CI 1.04–3.47]、P=0.036）、G5（AOR 3.17 [95%CI 1.22–8.25]、P=0.018）、アルブミン尿カテゴリーA3（AOR 2.43 [95%CI 1.61–3.68]、P<0.001）、およびCHF（AOR 2.01 [95%CI 1.15–3.51]、P=0.014）が同定された（表3）。

2年コホート（n=4,355）の最終モデルでは、リスク因子として、現在の喫煙（AOR 1.64 [95%CI 1.10–2.43]、P=0.014）、血清アルブミン低下（AOR 3.56 [95%CI 2.24–4.92]、P<0.001）、トリグリセリド高値（AOR 1.06 [95%CI 1.02–1.11]、P=0.002）、高血圧（AOR 1.72 [95%CI 1.89–2.48]、P=0.004）、JSDT基準による貧血（AOR 1.62 [95%CI 1.10–2.39]、P=0.016）、糖尿病神経障害（AOR 1.49 [95%CI 1.0–2.03]、P=0.011）、糖尿病網膜症（AOR 1.42 [95%CI 1.04–1.93]、P=0.029）、CKDステージG4（AOR 4.12 [95%CI 2.42–7.03]、P<0.001）、アルブミン尿カテゴリーA3（AOR 3.33 [95%CI 2.36–4.70]、P<0.001）、およびCHF（AOR 2.27 [95%CI 1.48–3.50]、P<0.001）が同定された（表4）。

両時間枠に共通する予測因子は、低アルブミン血症、高トリグリセリド血症、貧血、網膜症、進行CKD（G4以上かつ/またはA3）、およびCHFであった。若年および血糖コントロール不良は1年モデルに特異的であり、喫煙、高血圧、および神経障害は2年モデルに固有であった。

表3：1年追跡期間中のeGFR≧30%低下のリスク因子を同定するためのロジスティック回帰分析

左列：各併存疾患/合併症を説明変数とした未調整オッズ比。中央列（n=4,012）：P≦0.1の変数を用いた初回多変量解析の調整オッズ比。右列（n=5,294）：中央列でP≦0.1の変数を選択した最終多変量解析の調整オッズ比。

変数	カテゴリー	総数	イベント(%)	OR [95%CI]	P値	AOR(n=4,012) [95%CI]	P値	AOR(n=5,294) [95%CI]	P値
年齢	<65	5,388	190 (3.53)	1.00		1.00		1.00
	≧65	7,028	163 (2.32)	0.65 [0.53-0.80]	<0.001	0.50 [0.32-0.79]	0.003	0.53 [0.36-0.77]	0.001
性別	男性	7,614	241 (3.17)	1.00		1.00		1.00
	女性	4,802	112 (2.33)	0.73 [0.58-0.92]	<0.001	0.77 [0.51-1.18]	0.233	0.82 [0.57-1.18]	0.288
糖尿病罹病期間	5年あたり	8,972		0.93 [0.88-0.99]	0.027	0.94 [0.86-1.04]	0.253
喫煙状況	現在	1,700	59 (3.47)	1.35 [0.97-1.87]	0.075
	過去	2,664	71 (2.67)	1.03 [0.75-1.40]	0.869
	なし	3,733	97 (2.60)	1.00
HbA1c	1.0%あたり	12,150		1.29 [1.22-1.35]	<0.001	1.23 [1.13-1.34]	<0.001	1.24 [1.15-1.34]	<0.001
アルブミン	-1.0 mg/dLあたり	9,090		5.37 [4.44-6.48]	<0.001	3.60 [2.46-5.27]	<0.001	3.63 [2.64-5.00]	<0.001
TG	50 mg/dLあたり	11,963		1.05 [1.03-1.07]	<0.001	1.04 [1.02-1.07]	0.002	1.04 [1.01-1.07]	0.004
HDL-C	-10 mg/dLあたり	11,736		1.15 [1.07-1.23]	<0.001	1.04 [0.92-1.17]	0.560
高血圧	なし	6,397	166 (2.59)	1.00		1.00
	あり	6,019	187 (3.11)	1.20 [0.97-1.49]	0.087	0.80 [0.51-1.27]	0.355
脂質異常症	なし	6,371	188 (2.95)	1.00		1.00
	あり	6,045	165 (2.73)	0.92 [0.75-1.14]	0.458	0.94 [0.62-1.44]	0.782
JSDT貧血	なし	11,294	244 (2.16)	1.00		1.00		1.00
	あり	1,122	109 (9.71)	4.88 [1.82-2.45]	<0.001	1.95 [1.19-3.21]	0.008	1.34 [1.11-1.62]	0.002
糖尿病神経障害	なし	10,421	262 (2.51)	1.00		1.00
	あり	1,995	91 (4.56)	1.85 [1.45-2.36]	<0.001	1.26 [0.83-1.91]	0.287
糖尿病網膜症	なし	10,090	228 (2.26)	1.00		1.00		1.00
	あり	2,326	125 (5.37)	2.46 [1.97-3.07]	<0.001	1.63 [1.05-2.53]	0.029	1.57 [1.10-2.24]	0.014
CKD Gカテゴリー	G1 (≧90)	2,209	95 (4.30)	2.12 [1.49-3.00]	<0.001	1.14 [0.59-2.20]	0.695	1.43 [0.80-2.57]	0.228
	G2 (60-89)	6,310	103 (1.63)	0.78 [0.55-1.10]	0.159	0.72 [0.40-1.29]	0.265	0.77 [0.45-1.29]	0.317
	G3a (45-59)	2,307	49 (2.08)	1.00		1.00		1.00
	G3b (30-44)	1,064	40 (3.76)	1.84 [1.20-2.81]	0.005	1.41 [0.70-2.82]	0.332	1.04 [0.55-1.94]	0.911
	G4 (15-30)	396	49 (12.37)	6.65 [4.40-10.04]	<0.001	2.18 [1.03-4.59]	0.041	1.98 [1.04-3.47]	0.036
	G5 (<15)	81	17 (20.99)	12.51 [6.83-22.90]	<0.001	2.10 [0.54-8.15]	0.283	3.17 [1.22-8.25]	0.018
CKD Aカテゴリー	A1	7,067	100 (1.42)	1.00		1.00		1.00
	A2	1,085	27 (2.49)	1.78 [1.16-2.73]	0.009	1.02 [0.52-2.02]	0.948	1.34 [0.74-2.42]	0.336
	A3	2,051	152 (20.51)	5.58 [4.31-7.21]	<0.001	2.03 [1.26-3.27]	0.004	2.43 [1.61-3.68]	<0.001
冠動脈疾患	なし	10,956	309 (2.82)	1.00
	あり	1,460	44 (3.01)	1.07 [0.78-1.48]	0.676
脳血管疾患	なし	11,547	323 (2.80)	1.00
	あり	869	30 (3.45)	1.24 [0.85-1.82]	0.263
PAD	なし	12,039	339 (2.82)	1.00
	あり	377	14 (3.71)	1.33 [0.77-2.29]	0.303
慢性心不全	なし	11,923	316 (2.65)	1.00		1.00		1.00
	あり	493	37 (7.51)	2.98 [2.09-4.24]	<0.001	1.87 [1.00-3.47]	0.049	2.01 [1.15-3.51]	0.014

表4：2年追跡期間中のeGFR≧30%低下のリスク因子を同定するためのロジスティック回帰分析

左列：未調整オッズ比。中央列（n=3,205）：初回多変量解析の調整オッズ比。右列（n=4,355）：最終多変量解析の調整オッズ比。

変数	カテゴリー	総数	イベント(%)	OR [95%CI]	P値	AOR(n=3,205) [95%CI]	P値	AOR(n=4,355) [95%CI]	P値
年齢	<65	4,781	259 (5.42)	1.00		1.00		1.00
	≧65	6,376	288 (4.52)	0.83 [0.70-0.98]	0.03	0.86 [0.57-1.30]	0.466	0.88 [0.63-1.22]	0.443
性別	男性	6,718	351 (5.22)	1.00		1.00		1.00
	女性	4,439	196 (4.42)	0.84 [0.70-1.00]	0.053	1.30 [0.86-1.97]	0.205	1.32 [0.94-1.97]	0.105
喫煙状況	現在	1,531	99 (6.47)	1.45 [1.12-1.88]	0.005	2.15 [1.35-3.45]	0.001	1.64 [1.10-2.43]	0.014
	過去	2,510	115 (4.58)	1.01 [0.79-1.29]	0.943	1.32 [0.85-2.05]	0.943	0.95 [0.66-2.39]	0.795
	なし	3,412	155 (4.54)	1.00		1.00		1.00
HbA1c	1.0%あたり	12,150		1.19 [1.13-1.25]	<0.001	1.13 [1.03-1.24]	0.009	1.07 [0.99-1.16]	0.098
アルブミン	-1.0 mg/dLあたり	8,117		6.59 [5.48-7.92]	<0.001	3.32 [2.24-4.92]	<0.001	3.56 [2.24-4.92]	<0.001
TG	50 mg/dLあたり	10,890		1.06 [1.04-1.08]	<0.001	1.09 [1.04-1.14]	<0.001	1.06 [1.02-1.11]	0.002
HDL-C	-10 mg/dLあたり	11,736		1.15 [1.07-1.23]	<0.001	0.91 [0.82-1.00]	0.057
高血圧	なし	5,380	177 (3.29)	1.00		1.00		1.00
	あり	5,777	370 (6.40)	2.01 [1.67-2.42]	<0.001	1.80 [1.14-2.83]	0.012	1.72 [1.89-2.48]	0.004
脂質異常症	なし	5,231	241 (4.61)	1.00		1.00
	あり	5,926	306 (5.16)	1.13 [0.95-1.34]	0.174	0.87 [0.59-1.30]	0.501
JSDT貧血	なし	10,187	305 (3.78)	1.00		1.00		1.00
	あり	970	162 (16.70)	5.10 [4.19-6.22]	<0.001	1.63 [1.01-2.64]	0.045	1.62 [1.10-2.39]	0.016
糖尿病神経障害	なし	9,289	390 (4.20)	1.00		1.00		1.00
	あり	1,868	157 (8.40)	2.09 [1.73-2.54]	<0.001	1.62 [1.15-2.30]	0.006	1.49 [1.0-2.03]	0.011
糖尿病網膜症	なし	8,947	335 (3.74)	1.00		1.00		1.00
	あり	2,210	212 (9.59)	2.73 [2.28-3.26]	<0.001	1.63 [1.05-2.53]	0.029	1.42 [1.04-1.93]	0.029
CKD Gカテゴリー	G1 (≧90)	1,912	118 (6.17)	1.77 [1.32-2.38]	<0.001	1.51 [0.80-2.85]	0.201	2.35 [1.38-3.99]	0.002
	G2 (60-89)	5,737	150 (2.61)	0.72 [0.55-0.95]	0.023	0.94 [0.55-1.60]	0.814	1.20 [0.76-1.90]	0.44
	G3a (45-59)	2,153	77 (3.58)	1.00		1.00		1.00
	G3b (30-44)	963	88 (9.14)	2.71 [1.98-3.72]	<0.001	1.57 [0.85-2.88]	0.148	1.53 [0.91-2.58]	0.11
	G4 (15-30)	345	95 (27.54)	10.2 [7.38-14.22]	<0.001	3.99 [2.11-7.55]	<0.001	4.12 [2.42-7.03]	<0.001
	G5 (<15)	47	19 (40.43)	18.3 [9.79-34.19]	<0.001	3.48 [0.71-16.98]	0.123	2.62 [0.80-8.53]	0.111
CKD Aカテゴリー	A1	6,451	134 (2.08)	1.00		1.00		1.00
	A2	1,071	37 (3.45)	1.69 [1.16-2.44]	0.006	0.43 [0.17-1.05]	0.063	0.76 [0.41-1.41]	0.381
	A3	1,834	268 (14.61)	8.07 [6.51-10.00]	<0.001	2.93 [1.95-4.39]	<0.001	3.33 [2.36-4.70]	<0.001
冠動脈疾患	なし	9,731	438 (4.50)	1.00		1.00
	あり	1,426	109 (7.64)	1.76 [1.41-2.18]	<0.001	1.12 [0.71-1.76]	0.636
脳血管疾患	なし	10,336	492 (4.76)	1.00		1.00
	あり	821	55 (6.70)	1.44 [1.08-1.92]	0.014	1.03 [0.60-1.76]	0.916
PAD	なし	10,793	505 (4.68)	1.00		1.00
	あり	364	42 (11.54)	2.66 [1.90-3.71]	<0.001	1.49 [0.79-2.82]	0.215
慢性心不全	なし	10,696	478 (4.47)	1.00		1.00		1.00
	あり	461	69 (14.97)	3.76 [2.87-4.94]	<0.001	2.20 [1.28-3.78]	0.004	2.27 [1.48-3.50]	<0.001

略語：A=アルブミン/クレアチニン比、BMI=体格指数、CAD=冠動脈疾患、CHF=慢性心不全、CKD=慢性腎臓病、G=グレード、HbA1c=ヘモグロビンA1c、HDL-C=高密度リポ蛋白コレステロール、JSDT=日本透析医学会、PAD=末梢動脈疾患、TG=トリグリセリド。

日本の医療への適用（訳者追記）

※以下は原文にない追加情報であり、日本の臨床現場への示唆として付記する。

 

1. 日本のガイドラインとの整合性

本研究はJ-DREAMSという日本独自の大規模糖尿病レジストリを用いており、その結果は日本の実臨床データに直接基づいている。JSDT基準による貧血定義（性別・年齢別に層別化されたヘモグロビン閾値）を採用しており、日本腎臓学会のCKD診療ガイドライン2024およびエビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023とも整合する。特に、CKDのGステージ・Aカテゴリー分類は日本のガイドラインと同一の分類体系を用いている。心腎貧血症候群の概念は、日本循環器学会・日本心不全学会の心不全診療ガイドラインにおいても腎連関として重要視されており、本研究の知見と方向性が一致する。

2. 保険診療での実施可能性

本研究で同定されたリスク因子の評価に必要な検査項目（血清クレアチニン、eGFR、ヘモグロビン、血清アルブミン、トリグリセリド、尿中アルブミン/クレアチニン比）はすべて日本の保険診療下で測定可能であり、追加コストなく日常診療に組み込むことができる。特に血清アルブミンと貧血の評価は既存の定期検査で網羅されており、特別な追加検査を要しない。CKD患者においては、これらの検査を定期的にモニタリングし、複数のリスク因子が集積する患者を「eGFR急速低下ハイリスク群」として重点的にフォローする体制が、現行の保険制度の枠内で構築可能である。

3. 日本人での再現性

本研究自体が日本人糖尿病患者27,335人（うちeGFR評価対象12,416人/11,157人）を対象とした大規模研究であり、日本人における結果の再現性は本研究自体が強力に示している。J-DREAMSは日本全国の糖尿病専門医療機関から標準化された臨床データを収集しており、日本の専門施設における糖尿病診療の実態を反映している。ただし、病院ベースのレジストリであるため、プライマリケアや地域診療所で管理されている軽症の糖尿病患者は含まれない点に留意が必要である。今後、日本のレセプトデータベースや地域コホート研究において、同様のリスク因子が確認されるかを検証することが重要である。

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【バイオマーカー閾値】異常値の基準は、BNP値≧50 pg/mL、NT-proBNP値≧125 pg/mLである。ナトリウム利尿ペプチドの異常値を評価する際には臨床的判断を用い、腎機能障害、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、虚血性・出血性脳卒中、貧血など、ナトリウム利尿ペプチド値を上昇させる可能性のある鑑別診断を考慮する。逆に、肥満患者ではナトリウム利尿ペプチド値が低下する可能性があり、検査の感度が低下する。

推奨 10.38b 糖尿病を有し、ナトリウム利尿ペプチド値が異常な無症候性の患者において、ステージB心不全を同定するために心エコー検査が推奨される。 エビデンスレベル：A

糖尿病患者でナトリウム利尿ペプチド値が異常な場合、心エコー検査が次のステップとして推奨される。これは構造的心疾患のスクリーニングと、拡張機能障害および充満圧上昇の証拠を得るための心エコー・ドップラー指標を評価するためである。この段階では、CVD専門医を含む多職種連携アプローチが推奨され、症候性心不全への進行リスクを低下させる可能性のあるガイドラインに基づく薬物療法戦略を実施する。

1.2 糖尿病患者における無症候性末梢動脈疾患のスクリーニング

糖尿病患者におけるPADのリスクは、糖尿病のない患者よりも高い。PARTNERS（PAD Awareness, Risk, and Treatment: New Resources for Survival）プログラムでは、喫煙または糖尿病の既往歴のある50〜69歳の患者、またはリスク因子にかかわらず70歳以上の患者の30%がPADを有していた。同様に、他のスクリーニング研究では、糖尿病患者の26%がPADを有しており、糖尿病はPADのオッズを85%増加させた。注目すべきは、典型的な跛行症状はまれであり、新たに診断されたPAD患者のほぼ半数が無症候性であったことである。

推奨 10.39 糖尿病を有し、以下の条件に該当する無症候性の患者において、PADの診断により管理が変わる場合は、足関節上腕血圧比（ABI）検査によるPADスクリーニングが推奨される：65歳以上、あらゆる部位の微小血管疾患、足合併症、または糖尿病に起因するあらゆる末端臓器障害。 エビデンスレベル：B

【PADスクリーニングの根拠】ランダム化比較のVIVA（Viborg Vascular）試験では、約10%が糖尿病を有する50,156人の参加者が、腹部大動脈瘤、PAD、高血圧の複合血管スクリーニング群またはスクリーニングなし群にランダム化された。スクリーニングは薬物療法（抗血小板薬、脂質低下薬、降圧薬）の増加、PADおよび冠動脈疾患の入院期間短縮、および死亡率低下と関連していた。

2. 治療

2.1 SGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬

推奨 10.40a 確立したASCVDまたは慢性腎臓病（CKD）を有する2型糖尿病患者において、心血管疾患ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬（GLP-1 RA）を、包括的な心血管リスク減少および/または血糖降下治療計画の一部として推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.40b 確立したASCVD、複数のASCVDリスク因子、またはCKDを有する2型糖尿病患者において、心血管ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬を、心血管イベントリスクを減少させるために推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.40c 確立したASCVD、複数のASCVDリスク因子、またはCKDを有する2型糖尿病患者において、心血管ベネフィットが実証されたGLP-1 RAを、心血管イベントリスクを減少させるために推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.40d 確立したASCVDまたは複数のASCVDリスク因子を有する2型糖尿病患者において、心血管ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬と心血管ベネフィットが実証されたGLP-1 RAの併用療法を、有害な心血管および腎イベントのリスクを相加的に減少させるために考慮してよい。 エビデンスレベル：B

2.2 心不全を有する患者における治療

推奨 10.41a 駆出率が保持された心不全（HFpEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）のいずれかを確立した2型糖尿病患者において、当該集団でベネフィットが証明されたSGLT2阻害薬（SGLT1/2阻害薬を含む）を、心不全の悪化および心血管死のリスクを減少させるために推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.41b 駆出率が保持された心不全または駆出率が低下した心不全のいずれかを確立した2型糖尿病患者において、当該集団でベネフィットが証明されたSGLT2阻害薬を、生活の質を改善するために推奨する。 エビデンスレベル：A

 

2.3 非ステロイド性MRAおよびRAS阻害薬

推奨 10.42 ACE阻害薬またはARBの最大耐用量で治療されているアルブミン尿を伴うCKDを有する2型糖尿病患者において、心血管アウトカムを改善し、CKD進行リスクを減少させるベネフィットが実証された非ステロイド性MRAによる治療を推奨する。 エビデンスレベル：A

 

推奨 10.43 確立したASCVDまたは複数のASCVDリスク因子を有する55歳以上の糖尿病患者において、心血管イベントリスクを減少させるためにACE阻害薬またはARB療法を推奨する。 エビデンスレベル：A

3. SGLT2阻害薬の心血管・腎保護効果

3.1 心血管アウトカム試験

エンパグリフロジン（10 mgまたは25 mg/日）およびカナグリフロジン（100または300 mg/日）を用いた大規模心血管アウトカム試験の結果は、いずれかの薬剤による治療が心筋梗塞、脳卒中、または心血管死の発生率を低下させることを示した。ダパグリフロジン（10 mg/日）の主要心血管アウトカム試験では、心筋梗塞、脳卒中、または心血管死の共主要評価項目の減少は示されなかったが、心不全による入院または心血管死の共主要複合評価項目の発生率は有意に低く、これは心不全による入院への効果によるものであった。

心不全入院に対する効果

■ EMPA-REG OUTCOME試験：試験参加者の10%のみが心不全の既往歴を有していたが、エンパグリフロジンによる治療は心不全による入院の相対リスクを35%減少させた。

■ CANVASプログラム：カナグリフロジン投与群では心不全による入院が33%減少し、登録された患者の14%のみが心不全の既往歴を有していた。

■ DECLARE-TIMI 58試験：試験参加者の10%のみが心不全の既往歴を有していたが、ダパグリフロジンは心血管死亡率および心不全による入院を17%減少させた。この効果は心不全の既往歴の有無にかかわらず、複数の研究サブグループで一貫していた。

■ SCORED試験：SGLT1/2阻害薬であるソタグリフロジンへのランダム化は、2型糖尿病、CKD、およびCVDリスクを有する患者において、主要評価項目である心血管死、心不全による入院、および心不全による緊急受診を減少させた。

3.2 腎アウトカム試験

SGLT2阻害薬がCKD患者の腎アウトカムを主要評価項目として評価した3つの大規模臨床試験がある。注目すべきは、SGLT2阻害薬の血糖降下効果はeGFR<45 mL/min/1.73 m²で減弱するが、腎および心血管ベネフィットはeGFR 20 mL/min/1.73 m²という低値でも、血糖に有意な変化がなくても認められた点である。

■ CREDENCE試験：2型糖尿病、UACR≧300〜5,000 mg/gクレアチニン、eGFR範囲30〜90 mL/min/1.73 m²（平均eGFR 56 mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿>900 mg/日）の成人4,401人を対象としたカナグリフロジンのプラセボ対照試験。主要複合評価項目は腎不全、血清クレアチニンの倍増、または腎・心血管死であった。カナグリフロジンは主要評価項目を30%減少、腎不全単独を32%減少、心血管死/心不全入院を31%減少させた。

■ DAPA-CKD試験：4,304人の参加者（67.5%が2型糖尿病、32.5%が非糖尿病性CKD）、eGFR 25〜75 mL/min/1.73 m²、中央値UACR 949 mg/g。主要評価項目（eGFR≧50%低下、腎不全、腎死亡）のHRは0.61（95%CI 0.51-0.72、P<0.001）。腎複合（eGFR≧50%持続低下、腎不全、腎死亡）のHRは0.56（95%CI 0.45-0.68、P<0.001）。心血管死または心不全入院の複合のHRは0.71（95%CI 0.55-0.92、P=0.009）。全死亡はプラセボ群と比較してダパグリフロジン群で減少した（P<0.004）。

■ EMPA-KIDNEY試験：eGFR 20〜45 mL/min/1.73 m²未満、またはeGFR 45〜90 mL/min/1.73 m²でUACR≧200 mg/gクレアチニンの腎疾患を有する参加者を登録。6,609人の参加者のうち約半数が糖尿病を有していた。エンパグリフロジン治療群は腎疾患進行リスクおよび心血管死リスクが低かった：HR 0.72（95%CI 0.64-0.82、P<0.001）。

4. GLP-1受容体作動薬の心血管保護効果

4.1 主要心血管アウトカム試験

GLP-1 RAであるリラグルチド（1日1回）、セマグルチド、アルビグルチド、エフペグレナチド、デュラグルチド（いずれも週1回）を用いた試験の結果は、すべて主要動脈硬化性心血管アウトカム（心筋梗塞、脳卒中、または心血管死）の減少のエビデンスを示した。

【主要試験】

• LEADER試験（リラグルチド）
• SUSTAIN-6試験（セマグルチド）
• REWIND試験（デュラグルチド）
• AMPLITUDE-O試験（エフペグレナチド）
• Harmony Outcomes試験（アルビグルチド）

経口セマグルチドも心血管ベネフィットを実証した。一方、リキシセナチドおよび徐放性エキセナチドは心血管アウトカムの主要評価項目においてプラセボに対して優越性を示さなかったため、CVDリスク減少には推奨されない。

4.2 心不全入院に対する効果

最近発表されたGLP-1 RA登録試験のメタ解析では、一般的に使用されている薬剤であるデュラグルチド、リラグルチド、セマグルチド（皮下および経口の両方）を含む試験において、心不全による入院リスクの14%相対減少（HR 0.86、95%CI 0.79-0.93）が示された。

これらのメタ解析に含まれた試験は、2型糖尿病と確立したASCVDまたはASCVDの高リスクを有する患者を対象としていたが、確立した心不全を有する患者を対象とした試験としてデザインされたものではなかった。さらに、2型糖尿病とCKDを有する患者を対象としたセマグルチドのランダム化プラセボ対照試験であるFLOW試験では、心不全が事前に規定されたアウトカムであり、活性セマグルチドにランダム化された患者において心不全リスクの有意な減少が認められた。

4.3 腎アウトカムへの効果

【主要試験における腎保護効果】

■ LEADER試験：リラグルチドはプラセボと比較して、新規または悪化する腎症（持続性顕性アルブミン尿、血清クレアチニンの倍増、腎不全、または腎死亡の複合）のリスクを22%減少させた。

■ REWIND試験：デュラグルチドは腎複合アウトカム（eGFR≧40%持続低下、腎不全、または腎関連死のリスク）を25%減少させた。

■ SUSTAIN-6試験：セマグルチドは新規または悪化する腎症（持続性UACR>300 mg/gクレアチニン、血清クレアチニンの倍増、または腎不全の複合）のリスクを36%減少させた。

FLOW試験の詳細

FLOW試験は、GLP-1 RAセマグルチドが2型糖尿病とCKDを有する患者において腎保護効果を有することを実証した。この試験では、eGFRレベルおよび/またはアルブミン尿レベルで定義された重大な腎疾患を有する3,533人の参加者（すべての参加者がアルブミン尿レベル100 mg/g以上）を登録した。主要評価項目は、最初の主要腎疾患イベント（eGFR>50%低下の発症、持続的なeGFR<15 mL/min/1.73 m²の発症、透析または移植の開始、腎死亡、および心血管死）と定義された。この試験は、事前に規定されたアウトカムに到達したため早期に中止された。セマグルチド投与群はプラセボ群と比較して24%低いHRを示した。

5. 非ステロイド性MRA（フィネレノン）

フィネレノンは非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nsMRA）であり、糖尿病とCKDを有する患者を対象としたFIDELIO-DKDおよびFIGARO-DKD試験を含む研究で検討されている。

5.1 FIDELIO-DKD試験

【試験デザイン】2型糖尿病とCKDを有する5,734人を対象とした二重盲検プラセボ対照試験。適格参加者は、UACR 30〜<300 mg/gでeGFR 25〜<60 mL/min/1.73 m²かつ糖尿病性網膜症を有する、またはUACR 300〜5,000 mg/gでeGFR 25〜<75 mL/min/1.73 m²であった。カリウム値は≦4.8 mmol/Lが必要であった。参加者の平均年齢は65.6歳、30%が女性であった。平均eGFRは44.3 mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿は852 mg/g（四分位範囲446〜1,634 mg/g）であった。

【主要評価項目】腎不全、ベースラインからeGFR≧40%の持続低下、または腎死亡の複合。フィネレノン群でプラセボ群と比較して減少：HR 0.82（95%CI 0.73-0.93、P=0.001）

【二次評価項目】心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、または心不全による入院の複合：HR 0.86（95%CI 0.75-0.99、P=0.03）

【安全性】高カリウム血症による中止はフィネレノン群で2.3%、プラセボ群で0.9%であった。高カリウム血症による死亡はなかった。注目すべきは、全体の4.5%のみがSGLT2阻害薬で治療されていたことである。

5.2 FIGARO-DKD試験

【試験デザイン】2型糖尿病とCKDでUACR上昇（30〜<300 mg/gクレアチニン）かつeGFR 25〜90 mL/min/1.73 m²の患者における心血管イベント減少に対するフィネレノンの安全性と有効性を評価。7,352人を登録（フィネレノン群3,686人、プラセボ群3,666人）。参加者の平均年齢は64.1歳（31%女性）、追跡期間中央値は3.4年。HbA1c中央値は7.7%、平均収縮期血圧は136 mmHg、平均GFRは67.8 mL/min/1.73 m²であった。駆出率低下型心不全およびコントロール不良の高血圧を有する患者は除外された。

【主要評価項目】心血管死、心筋梗塞、脳卒中、および心不全による入院の複合。フィネレノン群はプラセボ群と比較して13%減少（12.4% vs 14.2%）：HR 0.87（95%CI 0.76-0.98、P=0.03）。この効果は主に心不全入院の減少によるものであった：3.2% vs 4.4%（HR 0.71、95%CI 0.56-0.90）。

【二次評価項目】腎不全において36%減少：0.9% vs 1.3%（HR 0.64、95%CI 0.41-0.995）。高カリウム血症の発現率はフィネレノン群で10.8%、プラセボ群で5.3%であったが、高カリウム血症による中止はわずか1.2%であった。

5.3 FIDELITY統合解析

FIDELITY事前規定統合有効性・安全性解析は、FIGARO-DKDおよびFIDELIO-DKD両試験の参加者（n=13,171人）を統合し、CKDの重症度スペクトラム全体での評価を可能にした。両試験の対象集団は異なっていた（若干の重複あり）が、試験デザインは類似していた。

【心血管複合評価項目】心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全入院の複合においてフィネレノン群 vs プラセボ群で14%減少（12.7% vs 14.4%）：HR 0.86（95%CI 0.78-0.95、P=0.002）

【腎複合評価項目】ベースラインから≧4週間にわたるeGFR≧57%持続低下または腎死亡の複合においてフィネレノン群 vs プラセボ群で23%減少（5.5% vs 7.1%）：HR 0.77（95%CI 0.67-0.88、P<0.001）。FIDELITY統合試験解析は、ベースラインのASCVD既往の有無にかかわらず（HFrEFを除く）、CKDの全スペクトラムにおけるフィネレノンの心血管および腎アウトカムへの肯定的な効果を確認し強化するものである。

5.4 FINEARTS-HF試験（HFpEF）

選択的非ステロイド性MRAであるフィネレノンは、症候性HFpEF（駆出率≧40%）患者を対象としたFINEARTS-HF試験で検討され、心不全悪化イベント総数または心血管死のリスクを16%減少させることが示された：レート比 0.84（95%CI 0.74-0.95）。登録参加者の41%が2型糖尿病を有していた。

6. SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の併用療法

SGLT2阻害薬、GLP-1 RA、MRAを直接比較した研究はないが、これらの薬剤の作用機序は異なり、血糖降下とは独立している。そのため、併用療法が心血管および腎アウトカムの両方に有益である可能性があることが提唱されており、そのエビデンスが増加している。

6.1 SGLT2阻害薬とGLP-1 RAの併用

人口ベースコホート研究では、GLP-1 RAまたはSGLT2阻害薬のいずれかを服用している患者と、他方のクラスの治療を追加した患者（GLP-1 RAにSGLT2阻害薬を追加、またはその逆）を比較した。SGLT2阻害薬治療にGLP-1 RAを追加した場合、9ヶ月の追跡期間中央値後、GLP-1 RA単独療法と比較して主要有害心血管イベントリスクが30%低下、重篤な腎イベントリスクが57%低下した。GLP-1 RAにSGLT2阻害薬を追加した場合、SGLT2阻害薬単独と比較して主要有害心血管イベントリスクが29%低下した。FLOW試験の事前規定解析では、SGLT2阻害薬の併用は2型糖尿病とCKDを有する参加者におけるセマグルチドの腎および心血管アウトカムへの全体的なベネフィットに影響を与えなかったが、ベースラインでのSGLT2阻害薬使用が限定的であったことがこれらの結果に影響を与えた可能性がある。

6.2 CONFIDENCE試験（フィネレノンとエンパグリフロジンの併用）

最近のCONFIDENCE（Combination Effect of Finerenone and Empagliflozin in Participants With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Using a Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio End Point）試験は、初めて発表された併用療法試験である。3つのランダム化群（フィネレノン単独、エンパグリフロジン単独、または両剤併用）があった。参加者はCKD（eGFR>30かつ<90 mL/min/1.73 m²）でアルブミン尿（UACR>100かつ<5,000 mg/g）を有する2型糖尿病患者であった。

フィネレノンとエンパグリフロジンの同時開始により、180日目のUACRが併用療法で52%減少し、これはエンパグリフロジン単独よりも32%、フィネレノン単独よりも29%大きかった。この試験は、2型糖尿病とCKDの状況における腎疾患進行を遅延させるための初期併用療法を支持するものである。

6.3 メタ解析からのエビデンス

これまでに報告された試験のメタ解析は、GLP-1 RAとSGLT2阻害薬が、2型糖尿病と確立したASCVDを有する患者において、動脈硬化性主要有害心血管イベントのリスクを同程度に減少させることを示唆している。SGLT2阻害薬とGLP-1 RAはまた、確立したASCVD、ASCVDの複数のリスク因子、またはアルブミン尿性腎疾患を有する患者において、心不全入院および腎疾患進行のリスクを減少させる。

2型糖尿病と確立したASCVD、複数のASCVDリスク因子、またはCKDを有する患者において、心血管ベネフィットが実証されたSGLT2阻害薬または心血管ベネフィットが実証されたGLP-1 RA、あるいはその両方が、主要有害心血管イベントおよび/または心不全入院のリスクを減少させるために推奨される。新たなデータは、両クラスの薬剤の使用が心血管および腎アウトカムに相加的なベネフィットをもたらすことを示唆している。したがって、これらの薬剤クラスに関連する補完的なアウトカムベネフィットを提供するために、SGLT2阻害薬とGLP-1 RAの併用療法を考慮してよく、これらのベネフィットは血糖管理とはほとんど独立している。

図10.6：2型糖尿病患者におけるASCVD予防へのアプローチ

以下のフローチャートは、2型糖尿病患者における動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）予防のための段階的アプローチを示している。

【基盤】栄養・生活習慣＋血圧管理

 

▼ 確立したASCVDを有するか？

YES • 高強度スタチン² • GLP-1 RA • SGLT2阻害薬 ↓ 2つ以上の血管床にASCVDがあるか、 または1つの血管床で65歳以上か？

NO → ASCVDリスクが高いか？ ⁴ YESの場合: • 高強度スタチン² • GLP-1 RA • SGLT2阻害薬 NOの場合: • 中〜高強度スタチン²

 

YESの場合: 全身性抗凝固療法や二剤併用抗血小板療法を必要としない、かつ他の禁忌がない患者で、以下を考慮： • アスピリン 81 mg/日 かつ • リバーロキサバン 2.5 mg 1日2回³

NOの場合: • アスピリン 81 mg 1日1回   または クロピドグレル 75 mg 1日1回

 

【脚注】

1. ASCVDは、急性冠症候群または心筋梗塞、狭心症、冠動脈心疾患（血行再建の有無を問わず）、その他の動脈血行再建術、脳卒中、または動脈硬化性と推定される末梢動脈疾患の既往歴と定義される。
2. スタチン不耐の場合、実証されたベネフィットを有する非スタチン薬を考慮すべきである。
3. 少なくとも2つの血管床に動脈硬化性疾患がある、または1つの血管床で65歳以上の患者で、出血リスクの増加（最近（1年以内）の脳卒中、腎不全、LVEF<30%）がなく、二剤併用抗血小板療法や全身性抗凝固療法を必要としない場合に、低用量リバーロキサバンを考慮する。
4. ASCVDの高リスク患者には、左室肥大や網膜症などの末端臓器障害を有する患者、または複数のCV危険因子（高齢、高血圧、喫煙、脂質異常症、CKD、肥満など）を有する患者が含まれる。

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高血圧と血圧管理

血圧上昇は、収縮期血圧120〜129 mmHgかつ拡張期血圧<80 mmHgと定義される。高血圧は、収縮期血圧≧130 mmHgまたは拡張期血圧≧80 mmHgと定義される。これは米国心臓病学会および米国心臓協会による高血圧の定義と一致している。高血圧は1型および2型糖尿病患者に多い。高血圧はASCVD、心不全、および細小血管合併症の主要なリスク因子である。さらに、多くの研究により、降圧療法がASCVDイベント、心不全、および細小血管合併症を減少させることが示されている。高血圧の疫学、診断、治療の詳細なレビューについてはADAのポジションステートメント「糖尿病と高血圧」、および高血圧ガイドラインの推奨を参照されたい。妊娠中の糖尿病患者の血圧目標と管理については、詳細は第15章「妊娠中の糖尿病管理」を参照されたい。

スクリーニングと診断

推奨事項 10.1 血圧は、すべての定期的な臨床診察時に、または少なくとも6か月ごとに測定すべきである。高血圧の診断がない血圧上昇（収縮期血圧120〜129 mmHgかつ拡張期血圧<80 mmHg）が認められた場合は、高血圧を診断するために別の日の測定を含む複数回の測定で血圧を確認すべきである。 高血圧は、2回以上の機会に得られた2回以上の測定の平均に基づき、収縮期血圧≧130 mmHgまたは拡張期血圧≧80 mmHgと定義される。 A 血圧≧180/110 mmHgかつ心血管疾患を有する患者は、単回診察で高血圧と診断しうる。 E

10.2 高血圧と糖尿病を有するすべての人に、適切な教育後に家庭での血圧モニタリングを勧める。 A

血圧は、すべての定期的な臨床診察時に、または少なくとも6か月ごとに、一般集団に対して確立されたガイドラインに従うよう訓練を受けた者により測定すべきである：座位で、足は床につけ、腕は心臓の高さで支持し、5分間の安静後に測定する。カフサイズは上腕周囲径に適切なものとする。血圧上昇または高血圧が確認された場合は、高血圧を診断するために別の日の測定を含む複数回の測定で血圧を確認すべきである。ただし、CVDを有し血圧≧180/110 mmHgの患者では、単回診察で高血圧を診断することは合理的である。血圧と脈拍の体位変化は自律神経障害のエビデンスである可能性があり、したがって血圧目標の調整を必要とする。臥位、座位、立位の血圧測定は初回診察時に、また適宜確認すべきである。

家庭血圧自己モニタリングおよび24時間自由行動下血圧モニタリングは、白衣高血圧、仮面高血圧、またはその他の診察室血圧と真の血圧との乖離のエビデンスを提供しうる。高血圧の診断の確認または除外に加えて、家庭血圧評価は降圧治療のモニタリングに有用でありうる。前向き研究の系統的レビューとメタ解析により、24時間自由行動下血圧または家庭血圧測定のいずれからの血圧測定も心血管リスクを予測できると結論づけられた。さらに、家庭血圧モニタリングは服薬行動を改善し、心血管リスクの低減に役立つ可能性がある。

治療目標

推奨事項 10.3 糖尿病と高血圧を有する人では、心血管リスク、降圧薬の潜在的な有害作用、および個人の好みに配慮した共同意思決定プロセスを通じて血圧目標を個別化すべきである。 B

10.4 安全に達成可能であれば、治療中の血圧目標は<130/80 mmHgであり、心血管または腎リスクが高い人では収縮期血圧目標<120 mmHgが推奨される。 A

無作為化臨床試験により、高血圧の治療が心血管イベントおよび細小血管合併症を減少させることが疑いなく実証されている。糖尿病患者における特定の血圧目標の推奨については議論がある。糖尿病患者における血圧目標<130/80 mmHgを支持する推奨は、米国心臓病学会および米国心臓協会、国際高血圧学会、欧州心臓病学会/欧州高血圧学会の血圧/高血圧ガイドラインと一致している。Strategy of Blood Pressure Intervention in the Elderly Hypertensive Patients（STEP）試験の参加者の約20%が糖尿病患者であり、収縮期血圧目標<130 mmHgへの高血圧治療で心血管イベントの減少が認められた。

厳格降圧療法 vs 標準降圧療法の無作為化比較試験

BPROAD試験

BPROADは、収縮期血圧治療目標<120 mmHgを支持する最も強力なエビデンスを提供しており、ベースライン収縮期血圧≧140 mmHg（すでに降圧薬服用中の場合は130〜180 mmHg）の2型糖尿病患者で心血管リスクが上昇している患者を登録した。心血管リスク上昇の定義は、登録の少なくとも3か月前のCVD既往、無症候性CVD、2つ以上の心血管リスク因子、およびCKD（推算糸球体濾過量[eGFR] 30〜<60 mL/min/1.73 m²）であった。

登録者数	12,821人（2型糖尿病患者）
試験デザイン	オープンラベル無作為化試験、追跡期間最長5年
治療群	厳格治療群：目標収縮期血圧<120 mmHg vs 標準治療群：目標<140 mmHg
達成血圧	厳格群121.6 mmHg vs 標準群133.2 mmHg
一次エンドポイント	非致死性脳卒中、非致死性MI、心不全の治療または入院、心血管死の複合
結果	厳格治療群で21%のリスク減少（HR 0.79、95%CI 0.69-0.90）
有害事象	両群で同等、ただし症候性低血圧と高カリウム血症は厳格治療群でより高頻度

ESPRIT試験

ESPRIT試験は、2025年Standards of Care in Diabetesの策定以降に公表された、相当数の糖尿病患者を含む2番目の大規模血圧試験である。心血管リスクが高い（確立したCVDまたは2つのリスク因子を有する）11,255人を、厳格治療（目標収縮期血圧<120 mmHg）vs 標準治療（目標収縮期血圧<140 mmHg）に無作為化した。参加者の39%が2型糖尿病を有していた。

登録者数	11,255人（39%が2型糖尿病）
一次エンドポイント	MI、血行再建術、心不全入院、脳卒中、心血管死の複合
結果	厳格治療群で12%のリスク減少（HR 0.88、95%CI 0.78-0.99）
ベースライン糖尿病との関係	ベースラインの糖尿病診断の有無にかかわらず効果を認めた
有害事象	失神の軽度増加（0.4% vs 0.1%、HR 3.00、95%CI 1.35-6.68）

 

SPRINT試験

SPRINTは2型糖尿病患者を除外したが、心血管リスクが上昇した人における血圧目標低下がアウトカムを改善するというBPROADとESPRITの知見を支持するエビデンスを提供している。この試験では、収縮期血圧≧130 mmHgかつ心血管リスクが上昇した9,361人を登録し、収縮期血圧目標<120 mmHg（厳格治療）vs 目標<140 mmHg（標準治療）に治療した。

登録者数	9,361人（糖尿病患者は除外）
達成収縮期血圧	厳格群121 mmHg vs 標準群136 mmHg
一次複合エンドポイント	MI、急性冠症候群、脳卒中、心不全、心血管死
結果	厳格治療群で25%のリスク減少
有害事象	低血圧、失神、電解質異常、急性腎障害が厳格治療群でより高頻度

STEP試験

STEP試験は、60〜80歳の高血圧患者8,511人を収縮期血圧目標110〜<130 mmHg（厳格治療）または130〜<150 mmHg（標準治療）に割り付けた。この試験では約19%の参加者が糖尿病を有していた。一次複合エンドポイント（脳卒中、急性冠症候群、急性代償不全性心不全、冠動脈血行再建術、心房細動、心血管死）は、厳格治療群の3.5%に対し標準治療群では4.6%に発生した（HR 0.74、95%CI 0.60-0.92；P=0.007）。低血圧は厳格治療群（3.4%）で標準治療群（2.6%）より高頻度であったが、めまい、失神、骨折を含む他の有害事象に有意差はなかった。

ACCORD BP試験

ACCORD BPは、2型糖尿病患者4,733人を厳格治療（目標収縮期血圧<120 mmHg）または標準治療（目標収縮期血圧<140 mmHg）に無作為化した。達成された平均収縮期血圧は、厳格群で119 mmHg、標準群で133 mmHgであった。一次複合エンドポイント（非致死性MI、非致死性脳卒中、心血管死）は厳格治療群で有意に減少しなかったが、事前に規定された二次エンドポイントである脳卒中は厳格治療群で41%有意に減少した。血圧治療に起因する有害事象（低血圧、失神、徐脈、高カリウム血症、血清クレアチニン上昇）は、標準治療群より厳格治療群でより高頻度に発生した。ACCORD BPは、複合一次エンドポイントが血圧介入に対する感度が低かったため検出力不足と見なされている。

ADVANCE試験

Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation（ADVANCE）試験では、2型糖尿病患者11,140人を、ペリンドプリルとインダパミドの固定配合剤または対応するプラセボの投与群に無作為化した。一次エンドポイント（心血管死、非致死性脳卒中またはMI、または新規もしくは増悪した腎疾患または眼疾患の複合）は、配合剤治療群で9%減少した。達成された収縮期血圧は、治療群で約135 mmHg、プラセボ群で140 mmHgであった。

HOT試験

Hypertension Optimal Treatment（HOT）試験では18,790人を登録し、拡張期血圧<90 mmHg、<85 mmHg、または<80 mmHgを目標とした。心血管イベント率（致死性または非致死性MI、致死性および非致死性脳卒中、およびすべての他の心血管イベントと定義）は、拡張期血圧目標間（≦90 mmHg、≦85 mmHg、および≦80 mmHg）で有意差はなかったが、心血管イベントの最も低い発生率は達成拡張期血圧82 mmHgで生じた。しかし、糖尿病患者では、目標拡張期血圧<80 mmHgの治療群で目標拡張期血圧<90 mmHgの治療群と比較して、MI、脳卒中、心血管死が51%有意に減少した。

治療目標の個別化

糖尿病患者と臨床医は、個々の血圧目標を決定するための共同意思決定プロセスに参加すべきである。厳格な血圧目標のベネフィットとリスクの徹底的なレビューは、個人の優先事項と医療専門家の判断を重視する、患者中心のケアアプローチと一致する。ACCORD BPとSPRINTの二次解析は、臨床因子が厳格な血圧管理からベネフィットを受ける可能性が高い人と、ベネフィットを受ける可能性が低い人を特定するのに役立つことを示唆している。

降圧による絶対ベネフィットは、SPRINTおよびより高いベースライン血圧で実施された以前の臨床試験における絶対的なベースライン心血管リスクと相関した。BPROADとESPRITの結果は、心血管リスクが高い人において治療中の収縮期血圧目標<120 mmHgを達成することが、収縮期血圧<140 mmHgと比較して心血管イベントの減少と関連することを強調している。これらのベネフィットは、低血圧や失神などの治療関連有害事象と比較検討すべきであり、これらは起立性低血圧、重大な併存疾患、機能制限、または多剤併用を有する高齢者や、生活の質を向上させるために高い血圧目標を好む一部の人々に特に関連する可能性がある。

生活習慣介入

生活習慣管理は、血圧を低下させ、一部の降圧薬の有効性を高め、代謝や血管の健康の他の側面を促進し、一般に有害作用が少ないため、高血圧治療の重要な要素である。生活習慣療法は、カロリー制限による余分な体重の減少（第8章「糖尿病の予防と治療のための肥満と体重管理」参照）、週に少なくとも150分の中強度有酸素運動（第3章「糖尿病と関連併存疾患の予防または遅延」参照）、ナトリウム摂取制限（<2,300 mg/日）、果物と野菜の摂取増加（8〜10食分/日）および低脂肪乳製品または非乳製品代替品（2〜3食分/日）、過度のアルコール摂取の回避（男性で1日2杯以下、女性で1日1杯以下）、および活動レベルの増加から構成される（第5章「健康アウトカムを改善するための前向きな健康行動とウェルビーイングの促進」参照）。

10件の無作為化比較試験の系統的レビューでは、対照食と比較して、修正DASHダイエットパターンが平均収縮期血圧（−3.26 mmHg、95%CI −5.58〜−0.94 mmHg；P=0.006）および拡張期血圧（−2.07 mmHg、95%CI −3.68〜−0.46 mmHg；P=0.01）を低下させることができると報告された。これらの生活習慣介入は、糖尿病および軽度の血圧上昇（収縮期>120 mmHgかつ拡張期<80 mmHg）を有する人に対して合理的であり、高血圧が診断された場合には薬物療法と同時に開始すべきである（図10.2）。生活習慣療法計画は糖尿病患者と協力して作成し、糖尿病管理の一環として話し合うべきである。健康的な行動を強化するためのインターネットまたはモバイルベースのデジタルプラットフォームの使用は、高血圧に対する薬物療法の有効性を高めることが認められているため、ケアの一要素として考慮されうる。

推奨事項 10.5 血圧>120/80 mmHgの糖尿病患者に対しては、必要に応じた減量、ナトリウム制限を含むDASH型食事パターン、アルコール摂取の制限または回避、身体活動の増加、禁煙を含む生活習慣行動を勧める。 A

薬物療法

推奨事項 10.6 確定した診察室血圧≧130/80 mmHgの人では、個別化された血圧目標を達成するために薬物療法を開始し、漸増すべきである。 A 10.7 確定した診察室血圧≧150/90 mmHgの人では、生活習慣療法に加えて、糖尿病患者において心血管イベント減少が実証された2剤の降圧薬または単一製剤の配合剤を速やかに開始し、適時漸増すべきである。 A 10.8 高血圧治療には、糖尿病患者において心血管イベント減少が実証された薬剤クラスを含めるべきである。 A アルブミン尿または冠動脈疾患を有する糖尿病患者の高血圧には、ACE阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）が第一選択として推奨される。 A 10.9 血圧目標達成には一般に多剤併用療法が必要である。ただし、ACE阻害薬、ARB（ARBとネプリライシン阻害薬の配合剤を含む）、および直接レニン阻害薬のいかなる組み合わせも避ける。 A 10.10 非妊娠の糖尿病および高血圧患者において、中等度増加アルブミン尿（UACR 30〜299 mg/g クレアチニン）を有する場合にはACE阻害薬またはARBが推奨され B、高度増加アルブミン尿（UACR≧300 mg/g クレアチニン）および/または推算糸球体濾過量（eGFR）<60 mL/min/1.73 m²を有する場合には、腎疾患の進行予防と心血管イベント減少のために最大耐用量まで強く推奨される。 A 一方のクラスに忍容性がない場合は、他方に切り替えるべきである。 B 10.11 ACE阻害薬、ARB、およびミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）使用時は、開始時および臨床的に適切な間隔でeGFR低下と血清カリウム上昇をモニタリングする。 B 利尿薬使用時は、定期診察時および開始後または用量変更後7〜14日、また臨床的に適切な間隔で低カリウム血症をモニタリングする。 B 10.12 確実な避妊を行っていない妊娠可能な性的活動を行う人では、妊娠中禁忌であるためACE阻害薬、ARB、MRA、直接レニン阻害薬、ネプリライシン阻害薬を避ける。 A

降圧薬の初期投与数

糖尿病患者に対する初期治療は高血圧の重症度による（図10.2）。血圧が130/80 mmHgから150/90 mmHgの間の患者は単剤で開始してよい。血圧≧150/90 mmHgの患者では、血圧目標をより効果的に達成するために、2剤の降圧薬による初期薬物療法が推奨される。単一製剤の降圧配合剤は一部の人で服薬行動を改善する可能性がある。

降圧薬のクラス

高血圧の初期治療には、糖尿病患者において心血管イベント減少が実証された薬剤クラスのいずれかを含めるべきである：ACE阻害薬、ARB、サイアザイド系類似利尿薬、またはジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬。糖尿病および確立した冠動脈疾患を有する人では、高血圧に対してACE阻害薬またはARBが第一選択として推奨される。アルブミン尿（尿中アルブミン/クレアチニン比[UACR]≧30 mg/g）を有する人では、進行性腎疾患のリスクを低減するために、初期治療にACE阻害薬またはARBを含めるべきである（図10.2）。

ACE阻害薬またはARB療法を受けている人では、腎機能がeGFR<30 mL/min/1.73 m²まで低下した場合でも、腎不全のリスクを有意に増加させることなく心血管ベネフィットを提供しうるため、これらの薬剤の継続が可能である。アルブミン尿がない場合、進行性腎疾患のリスクは低く、ACE阻害薬およびARBはサイアザイド系類似利尿薬またはジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬と比較して優れた心保護効果を示していない。β遮断薬は心筋梗塞既往、活動性狭心症、またはHFrEFの状況では適応となるが、これらの状態がない場合には血圧降下薬として死亡率を減少させることは示されていない。

妊娠と降圧薬

妊娠中の血圧目標と治療に関する追加情報については、第15章「妊娠中の糖尿病管理」を参照されたい。妊娠中は、ACE阻害薬、ARB、直接レニン阻害薬、MRA、ネプリライシン阻害薬による治療は、胎児障害を引き起こす可能性があるため禁忌である。妊娠可能な人には特別な配慮が必要であり、妊娠を希望する人はACE阻害薬、ARB、レニン阻害薬、MRA、またはネプリライシン阻害薬から妊娠中使用が承認された代替降圧薬に切り替えるべきである。妊娠中に有効かつ安全であることが知られている降圧薬には、メチルドパ、ラベタロール、長時間作用型ニフェジピンがあり、ヒドララジンは妊娠中の高血圧または重症子癇前症の急性管理に考慮されうる。利尿薬は妊娠中の血圧管理には推奨されないが、容量管理に必要な場合は妊娠後期に使用されることがある。

多剤併用療法

血圧目標を達成するには多剤併用療法がしばしば必要であり（図10.2）、特に糖尿病患者のCKD存在下で顕著である。しかし、ACE阻害薬とARBの両方を併用すること、またはACE阻害薬もしくはARBと直接レニン阻害薬の併用は、追加のASCVDベネフィットがなく有害事象（高カリウム血症、失神、急性腎障害[AKI]など）の発生率が増加するため禁忌である。血圧目標達成における治療の遅れを克服するため、降圧薬の漸増および/または追加は適時行うべきである。

高カリウム血症と急性腎障害

ACE阻害薬、ARB、またはMRAによる治療はAKIおよび高カリウム血症を引き起こしうる一方、利尿薬は（作用機序により）AKIおよび低カリウム血症または高カリウム血症のいずれも引き起こしうる。ACE阻害薬またはARBによる血清クレアチニン上昇（ベースラインから最大30%まで）をAKIと混同してはならない。AKIは、血清クレアチニンの上昇および/または尿量減少を特徴とする、典型的には短期間（数時間から数日）での急速な腎機能低下と定義される。血清クレアチニンとカリウムは、ACE阻害薬、ARB、MRA、または利尿薬による治療開始後、および治療中とこれらの薬剤の増量後、特に糸球体濾過が低下した人ではモニタリングすべきである。AKIの詳細については、第11章「慢性腎臓病とリスク管理」を参照されたい。

抵抗性高血圧

抵抗性高血圧は、適切な生活習慣管理に加えて利尿薬と相補的作用機序を持つ他の2つの降圧薬を最大耐用量で使用する治療戦略にもかかわらず、血圧≧130/80 mmHgと定義される。抵抗性高血圧を診断する前に、降圧薬の服薬忘れ、白衣高血圧、一次性および二次性高血圧を含む他の多くの状態を除外すべきである。治療計画の遵守困難も抵抗性高血圧の原因となりうる。国際高血圧学会ガイドラインは、高血圧管理における治療計画遵守困難のスクリーニングを強く重視し、日常臨床において治療計画への関与の矛盾を検出するには主観的方法よりも客観的測定（処方記録のレビュー、錠剤カウント、血液または尿の化学分析など）を使用することを推奨している。ただし、すべての診療環境でこれが実行可能ではない場合がある。

糖尿病および確定した抵抗性高血圧を有する人は、原発性アルドステロン症、腎動脈狭窄、CKD、閉塞性睡眠時無呼吸などの二次性高血圧の原因について評価すべきである。一般に、服薬への障壁（費用や副作用など）を特定し対処すべきである（図10.2）。スピロノラクトンやエプレレノンを含むMRAは、2型糖尿病患者において、ACE阻害薬またはARB、サイアザイド系類似利尿薬、またはジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬による既存の治療への追加で、抵抗性高血圧の管理に有効である。さらに、MRAは糖尿病性腎症患者においてアルブミン尿を減少させる。しかし、ACE阻害薬またはARBを含む治療計画にMRAを追加すると高カリウム血症のリスクが増加する可能性があり、これらの人における血清クレアチニンとカリウムの定期的モニタリングの重要性が強調される。血圧管理におけるMRAの役割をより良く評価するには長期アウトカム研究が必要である。

推奨事項 10.13 3つのクラスの降圧薬（利尿薬を含む）で血圧目標を達成できない高血圧患者は、MRA療法を考慮すべきである。 A

図10.2：非妊娠糖尿病患者における確定した高血圧治療の推奨フローチャート

【図10.2の構成と治療アルゴリズム】 ■ 初期血圧による分岐： ・初期血圧≧130/80かつ<150/90 mmHg → 1剤で開始 ・初期血圧≧150/90 mmHg → 2剤で開始 ■ アルブミン尿または冠動脈疾患（CAD）の有無による選択： ・あり → ACE阻害薬またはARBで開始 ・なし → ACE阻害薬またはARB、または CCB†、または利尿薬‡ ■ 評価と調整： ・治療耐容性良好かつ目標達成 → 治療継続 ・目標未達成 → 相補的クラスの薬剤を追加 ・有害事象 → 代替薬への変更を検討 ■ 3クラス（利尿薬を含む）使用後も目標未達成： → MRA追加を検討；血圧管理専門医への紹介を検討 【脚注】 *CADまたはUACR 30-299 mg/g ClにはACE阻害薬またはARBが推奨、UACR≧300 mg/g Clには強く推奨 †ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬（CCB） ‡サイアザイド系類似利尿薬；心血管イベント減少が示された長時間作用型（クロルタリドン、インダパミドなど）が望ましい §安全に達成可能であれば血圧目標は<130/80 mmHg；心血管または腎リスク高い人では収縮期血圧<120 mmHg推奨

日本の医療への適用

日本のガイドラインとの整合性

ADA 2026の血圧目標<130/80 mmHg（心血管・腎リスク高い人では<120 mmHg）は、日本高血圧学会（JSH）2024ガイドラインと概ね整合している。JSH 2024では、糖尿病合併高血圧患者の降圧目標を130/80 mmHg未満としており、これは2019年版の130/80 mmHg未満を維持している。ただし、より厳格な目標（<120 mmHg）については、BPROAD、ESPRITの結果を踏まえた今後のガイドライン改訂で検討される可能性がある。

保険診療での実施可能性

推奨されている降圧薬クラス（ACE阻害薬、ARB、サイアザイド系類似利尿薬、Ca拮抗薬、MRA）はすべて日本で保険適用があり、汎用されている。家庭血圧測定も広く普及しており、実施に障壁はない。BPROAD、ESPRIT試験は中国で実施されており、東アジア人集団でのエビデンスとして日本人への外挿可能性が高い。

日本人でのエビデンスと注意点

日本人を含む東アジア人では、欧米人と比較して脳卒中の頻度が高く、厳格な血圧管理のベネフィットがより大きい可能性がある。一方、高齢糖尿病患者では、過度の降圧による起立性低血圧、転倒リスクに注意が必要であり、個別化した目標設定が重要である。また、食塩摂取量が多い日本人では、DASH型食事パターン指導において減塩指導を特に強調することが推奨される。

エビデンスレベルの説明

A	十分に実施された無作為化比較試験または一般化可能な結果を持つ試験群を含むメタ解析からの明確なエビデンス
B	十分に実施されたコホート研究、または症例対照研究からの支持的エビデンス
C	十分にコントロールされた、または一般化可能な研究からの支持的エビデンスが不十分
E	専門家のコンセンサス、または臨床経験

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41358888/　　　　　　　　

タイトル：Older Adults: Standards of Care in Diabetes-2026

 ＜概要（意訳）＞
米国糖尿病学会（American Diabetes Association: ADA）の「糖尿病療養の標準」は、ADAの最新の臨床診療推奨事項を含み、糖尿病ケアの構成要素、一般的な治療目標とガイドライン、およびケアの質を評価するためのツールを提供することを目的としている。多職種の専門家委員会であるADA糖尿病専門診療委員会のメンバーは、年1回または必要に応じてより頻繁に標準を更新する責任を負っている。

推奨事項（Recommendations）

13.1 高齢糖尿病患者において、糖尿病管理の目標と治療アプローチを決定するために、包括的なアプローチを用いて医学的、心理的、機能的（自己管理能力）、および社会的領域を評価する。 B 13.2 高齢糖尿病患者において、老年症候群（例：認知機能障害、うつ病、尿失禁、転倒、持続性疼痛、フレイル）、低血糖、およびポリファーマシーについて少なくとも年1回スクリーニングを行う。これらは糖尿病管理に影響を及ぼし、生活の質を低下させる可能性がある。 B

 

はじめに

糖尿病は加齢人口において非常に有病率の高い健康状態である。65歳以上の29%以上が糖尿病を有している。今後数十年間で、人口の高齢化と肥満率上昇の影響がこの集団に顕在化するにつれて、糖尿病を有する高齢者の数は急速に増加すると予想される。重要なことに、高齢者における糖尿病は非常に不均一な状態である。若年者集団と同様に高齢者集団でも2型糖尿病が主であるが、過去数十年間のインスリン投与、テクノロジー、およびケアの改善により、小児期および成人発症の1型糖尿病患者がより長く生存し、高齢期まで活躍する人々が増加している。1型糖尿病は高齢期に新たに診断されることも増えており、生涯を通じた適切な糖尿病分類に対する認識と注意が高まっており、欧米諸国ではより高い発症率を示している。

高齢者における糖尿病管理には、医学的、心理的、機能的、および社会的領域の定期的な評価が必要である。高齢糖尿病患者を評価する際には、糖尿病の病型、罹病期間、合併症および併存疾患の存在、自己管理能力とサポートシステムの利用可能性、治療負担、および低血糖への恐怖、ポリファーマシー、経済的障壁などの治療関連の懸念を正確に分類することが重要である。高齢者における糖尿病合併症のスクリーニングは個別化され、定期的に見直されるべきである。これは治療目標と治療アプローチに影響を及ぼす可能性があるためである。糖尿病を有する高齢者は、糖尿病のない高齢者と比較して、機能障害、筋肉量減少の加速、移動障害、フレイル、および高血圧、慢性腎臓病、冠動脈疾患、脳卒中、早期死亡などの併存疾患の発生率が高い。また、認知機能障害、うつ病、尿失禁、転倒、持続性疼痛、フレイル、ポリファーマシーなどの一般的な老年症候群の発生率も高い。これらの状態は、対処されない場合、高齢者の糖尿病自己管理能力と生活の質に影響を及ぼす可能性があり、糖尿病を有する高齢者は糖尿病のない高齢者よりも介護者のサポートをより必要とすることが多い。糖尿病を有する高齢者のケアに際して考慮すべき全範囲の問題については、第4章「包括的な医学評価と併存疾患の評価」を参照されたい。

Institute for Healthcare Improvementは、多くの医療システムで採用されている高齢者ケアのためのエビデンスに基づく「4Ms」フレームワークを開発した。このアプローチの主要な要素は、Mentation（精神機能）、Medications（薬物療法）、Mobility（移動能力）、およびWhat Matters Most（最も重要なこと）であり、各要素が相互に影響し合う。4Msフレームワークは、相互に関連し高齢者の糖尿病管理に影響を及ぼす可能性がある個人特有の問題に対処するための有用な概念モデルを提供し（図13.1）、個別化された治療目標とアプローチを確立するためのフレームワークを提供する。これには、糖尿病自己管理教育の提供（特に複雑な要因が生じた場合やケアの移行が発生した場合）、および現在の計画が個人の自己管理能力やケアを提供する介護パートナーにとって複雑すぎるかどうかの評価が含まれる。短期間で発症する可能性があり、および/または機能状態を著しく損なう可能性のある合併症（視覚合併症や下肢合併症など）には特に注意を払うべきである。表13.1は、主要なスクリーニング質問を用いた一般的な老年症候群およびその他の機能障害原因のスクリーニングへの構造化されたアプローチを示し、特定の老年症候群が疑われる場合に検証されたスクリーニングツールを使用し、スコアリングのためのリソースも示している。これらのツールは臨床的に適応がある場合に使用すべきであり、糖尿病ケアチームのどのメンバーでも実施できる。重要なことに、ここで議論されている一般的なケアの原則は、複雑な健康ニーズを持つすべての人に適用され、高齢者に限定されない。

神経認知機能（NEUROCOGNITIVE FUNCTION）

推奨事項（Recommendations）

13.3 軽度認知機能障害または認知症の早期発見のためのスクリーニングは、65歳以上の成人において初診時、年1回、および適切な場合に実施すべきである。 B

糖尿病を有する高齢者は、糖尿病のない高齢者と比較して、認知機能低下および施設入所のリスクが高い。認知機能障害の症状は、微妙な実行機能障害から記憶喪失、明らかな認知症まで様々である。糖尿病を有する人々は、糖尿病のない人々と比較して、全原因認知症、アルツハイマー病、および血管性認知症の発症率が高い。アルツハイマー病やその他の認知症を有する人々は、そうでない人々よりも糖尿病を発症しやすい。この可能性のある関連は、神経変性に寄与する重要な代謝過程を強調している。高血糖と低血糖はいずれも認知機能の低下と関連しており、糖尿病罹病期間が長いほど認知機能の悪化と関連している。新たに診断された糖尿病は、軽度認知機能障害または認知症のリスク増加と関連していることがメディケア集団で示されている。65歳以上の成人では、軽度認知機能障害または認知症の早期発見のために年1回のスクリーニングが推奨される。自己管理活動や薬物管理の問題の増加（インスリン用量計算の誤り、炭水化物カウントの困難、食事の欠食、インスリン投与の忘れ、低血糖の認識・予防・治療の困難など）により臨床状態が著しく低下した場合にも認知機能障害のスクリーニングを実施すべきである。認知機能障害のスクリーニングで陽性となった人々は、適切な場合、行動健康専門家への紹介を含む診断評価を受けるべきであり、適応があり実行可能であれば正式な認知・神経心理学的評価を行う。

認知機能障害を早期に発見することは、糖尿病ケアに重要な意味を持つ。認知機能障害の存在は、個別化された血糖、血圧、脂質目標の達成を困難にする可能性がある。認知機能障害は、血糖モニタリング、インスリン投与量の調整、食事のタイミングと栄養内容の維持などの複雑な自己管理課題の遂行を困難にする可能性がある。これらの要因は低血糖のリスクを高め、低血糖は認知機能をさらに悪化させ、高齢糖尿病患者に他の多くの有害な影響を及ぼす可能性がある。認知機能障害が確認された場合、ケア計画を簡素化し、糖尿病患者のケアのあらゆる側面において加齢する人々を支援するための適切なサポート体制を構築することが不可欠である。

13.1 高齢糖尿病患者において、糖尿病管理の目標と治療アプローチを決定するために、包括的なアプローチを用いて医学的、心理的、機能的（自己管理能力）、および社会的領域を評価する。 B 13.2 高齢糖尿病患者において、老年症候群（例：認知機能障害、うつ病、尿失禁、転倒、持続性疼痛、フレイル）、低血糖、およびポリファーマシーについて少なくとも年1回スクリーニングを行う。これらは糖尿病管理に影響を及ぼし、生活の質を低下させる可能性がある。 B

 

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急性腎障害

急性腎障害（AKI）は、通常短期間（数時間から数日）以内に腎機能が急速に低下することと定義され、血清クレアチニンの上昇および/または尿量の減少を特徴とする。糖尿病患者は非糖尿病患者よりもAKIのリスクが高い。透析を必要とするAKIによる入院率は、糖尿病のない成人と比較して糖尿病のある成人で5倍高い（リスク比5.0; 95%CI 4.8-5.1）。

AKIのその他のリスク因子には、既存のCKD、腎障害を引き起こす薬剤（例：非ステロイド性抗炎症薬）の使用、特定の静脈内造影剤（例：ヨード造影剤）、および腎血流と腎内血行動態を変化させる薬剤の使用が含まれる。特に、多くの降圧薬（例：利尿薬、ACE阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬[ARB]）は、血管内容量、腎血流、および/または糸球体濾過を減少させる可能性がある。

SGLT2阻害薬が、特に利尿薬または糸球体濾過を減少させる他の薬剤と併用した場合に、容量減少を通じてAKIを促進する可能性があるという懸念があった。しかし、進行した腎疾患または正常な腎機能を有する高CVDリスクのランダム化比較試験では、これは事実ではないことが判明した。非ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nsMRA）は、腎疾患進行を遅らせるために使用された場合、AKIのリスクを増加させない。AKIの適時な同定と治療は重要であり、AKIは進行性CKDおよびその他の不良な健康アウトカムのリスク増加と関連するためである。

レニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬（ACE阻害薬やARBなど）による血清クレアチニンの上昇（ベースラインから最大30%）は、AKIと混同してはならない。ACCORD BP試験の解析では、血清クレアチニンが最大30%上昇する厳格な血圧低下に割り付けられた参加者では、死亡率や進行性腎疾患の増加がなかったことが示された。SPRINT試験で厳格な血圧管理に割り付けられた個人では、eGFRの低下にもかかわらず、尿細管機能（β2-ミクログロブリン、α1-ミクログロブリン、およびウロモジュリン）、障害（インターロイキン-18、腎障害分子1、および好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン）、炎症（単球走化性蛋白質1）、および修復（ヒト軟骨糖蛋白40）の尿バイオマーカーは増加しなかった。

したがって、容量減少がない場合、血清クレアチニンの上昇（<30%）のためにACE阻害薬とARBを中止すべきではない。SGLT2阻害薬およびグルカゴン様ペプチド1受容体作動薬（GLP-1 RA）の開始時にも、尿細管糸球体フィードバックの血行動態変化により同様のクレアチニン上昇が見られ、薬剤を中止すべきではない。

サーベイランス

アルブミン尿とeGFRの両方を年1回モニタリングして、CKDの適時な診断、CKD進行のモニタリング、AKIを含む重複する腎疾患の検出、CKD合併症のリスク評価、適切な薬剤投与、および腎臓内科への紹介が必要かどうかの判断を可能にすべきである。

既存の腎疾患を有する人では、アルブミン尿とeGFRは、CKDの進行、別の重複する腎疾患の原因の発症、AKI、または上記のような薬剤のその他の効果により変化する可能性がある。血清カリウムは、利尿薬で治療されている個人でもモニタリングすべきであり、これらの薬剤は心血管リスクと死亡率に関連する低カリウム血症を引き起こす可能性があるためである。

eGFR <60 mL/min/1.73 m²でACE阻害薬、ARB、またはミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）を投与されている個人では、高カリウム血症を評価するため定期的に血清カリウムを測定すべきである。さらに、このより低いeGFR範囲の人では、薬剤投与量を確認し、腎毒性物質（例：非ステロイド性抗炎症薬およびヨード造影剤）への曝露を最小限に抑え、潜在的なCKD合併症について評価すべきである（表11.2）。

表11.2：慢性腎臓病の選択された合併症のスクリーニング

合併症	身体所見および検査評価
血圧 >130/80 mmHg	血圧、体重、BMI
容量過負荷	病歴、身体診察、体重
電解質異常	血清電解質
代謝性アシドーシス	血清電解質
貧血	ヘモグロビン；適応があれば鉄、鉄飽和度、フェリチン検査
代謝性骨疾患	血清カルシウム、リン、PTH、ビタミン25(OH)D

CKD合併症は一般的にeGFRが60 mL/min/1.73 m²未満（G3期CKD以上）になると多くなり、CKDが進行するにつれてより一般的かつ重症化する。血圧上昇と容量過負荷の評価は可能な限り全ての臨床接触時に行うべきであり、検査評価は一般的にG3期CKDでは6〜12ヵ月毎、G4期CKDでは3〜5ヵ月毎、G5期CKDでは1〜3ヵ月毎、または症状や治療変更の評価に応じて必要となる。

アルブミン尿の年1回の定量的評価は、アルブミン尿の診断、最大耐容量までのACE阻害薬またはARB療法の開始、および血圧目標の達成に必要である。腎機能の早期変化は、eGFRの変化前にアルブミン尿の増加により検出される可能性があり、これは心血管リスクにも大きく影響する。継続的なサーベイランスにより、治療への反応と疾患進行の両方を評価でき、ACE阻害薬またはARB療法への参加評価にも役立つ可能性がある。

さらに、2型糖尿病患者を対象としたACE阻害薬またはARB療法の臨床試験では、アルブミン尿を<300 mg/gクレアチニンまたはベースラインから>30%減少させることが、腎臓および心血管アウトカムの改善と関連しており、UACRの最大限の減少を目指して薬剤を漸増すべきであるという推奨につながっている。なぜなら、UACRが上昇している場合は残存リスクが継続するためである。アルブミン尿の減少は、腎保護のために処方された薬剤の有効性を評価するためにも重要であり、SGLT2阻害薬とフィネレノンの両方で、その有益な効果の大部分がアルブミン尿の減少により媒介されることが示されている。アルブミン尿を低下させる介入については表11.3を参照。

表11.3：アルブミン尿を低下させる介入

アルブミン尿を低下させる介入

• 血糖管理

• 血圧管理

• ACE阻害薬またはARBによる治療

• 禁煙

• 減量

• 食事パターンの変更（塩分摂取量および/または蛋白質摂取量の減少）

• 身体活動

• SGLT2阻害薬、MRA、またはGLP-1 RAによる治療

RAS阻害の最適以下での実臨床データは、心血管および腎アウトカムへの利益が低下することを示している。アルブミン尿の寛解は自然に起こる可能性があり、アルブミン尿の変化と臨床アウトカムの関連を評価したコホート研究では、全体的に心血管および腎アウトカムの利益が報告されている。

CKD合併症の有病率はeGFRと相関する。eGFRが<60 mL/min/1.73 m²の場合、CKD合併症のスクリーニングが必要である（表11.2）。腎不全に進行する可能性が高い個人では、B型肝炎ウイルスに対する早期ワクチン接種が必要である（予防接種に関するさらなる情報については第4章「包括的医学的評価と併存疾患の評価」を参照）。

推奨 11.2 CKDとアルブミン尿≥300 mg/gを有する患者では、CKD進行を遅らせるため尿中アルブミンを≥30%減少させることを目標とする。 B

予防

糖尿病患者におけるCKDの唯一の証明された一次予防介入は、血糖管理（A1C目標7%）と血圧管理（<130/80 mmHg）である。高血圧またはアルブミン尿がない状態でのCKD発症を予防するRAS阻害薬またはその他の介入のエビデンスはない。したがって、米国糖尿病学会は、CKD発症予防のみを目的としたこれらの薬剤のルーチン使用を推奨しない。

2023年にGRADE（Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study）が発表された。この大規模前向き研究では、メトホルミン単剤療法を受けている2型糖尿病患者において、リラグルチド、シタグリプチン、グリメピリド、およびインスリングラルギンをA1C目標の達成と維持に関して比較し、腎臓および心血管エンドポイントを副次的アウトカムとして検討した。2013年7月から2017年8月までに合計5,047人の参加者が登録され、平均5年間追跡された。登録時にほぼ全ての参加者に腎疾患の徴候がなかった。予防に関して、これらの薬剤間で腎保護効果に差は観察されなかった。注目すべきことに、SGLT2阻害薬は研究開始時にはルーチンで利用可能ではなかったため、研究に含まれていなかった。

 

介入

栄養

非透析依存のG3〜G5期CKD患者では、蛋白質摂取量を約0.8 g/kg体重/日（推奨1日摂取量）とすべきである。より高い蛋白質摂取量と比較して、このレベルはGFR低下を遅らせ、時間の経過とともにより大きな効果のエビデンスがあった。より高い蛋白質摂取量（1日カロリーの>20%または>1.3 g/kg/日）は、アルブミン尿の増加、より急速な腎機能低下、およびCVD死亡率と関連しており、したがって避けるべきである。

CKDと糖尿病を有する人では、推奨1日摂取量の0.8 g/kg/日を下回る蛋白質摂取は、血糖値、心血管リスク指標、またはGFR低下の経過を変化させないため推奨されない。全米腎臓財団KDOQI（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative）および国際腎栄養代謝学会は、腎保護のためより低い蛋白質摂取量（0.6〜0.8 g/kg/日）を推奨し、このより低いレベルは比較的安全であると述べている。しかし、糖尿病におけるCKDについては、専門家グレードは「意見」のみである。低蛋白質食事パターンは、CKD患者の栄養管理に経験のある医療専門家の指導の下でのみ行うべきである。

食事性ナトリウムの制限（<2,300 mg/日）は、血圧管理と心血管リスク低減に有用である可能性があり、血清カリウム濃度を管理するためにカリウム摂取量の個別化が必要な場合がある。これらの介入は、ナトリウムとカリウムの尿中排泄が障害される可能性のあるeGFR低下患者にとって最も重要である可能性がある。透析患者では、蛋白質エネルギー消耗が一部の透析患者にとって大きな問題であるため、より高い蛋白質摂取量を検討すべきである。ナトリウムおよびカリウム摂取量の推奨は、併存疾患、薬剤使用、血圧、および検査データに基づいて個別化すべきである。登録栄養士による医療栄養療法は、CKD患者のナトリウムおよび蛋白質摂取目標を達成するのに非常に成功している。

推奨 11.3 G3期以上のCKD患者では、一般集団と同様に蛋白質摂取量を0.8 g/kg体重/日とすべきである。A 透析患者では、蛋白質エネルギー消耗が一部の透析患者にとって大きな問題であるため、蛋白質摂取量1.0〜1.2 g/kg/日を検討すべきである。 B

血糖目標

正常血糖に近づけることを目標とした厳格な血糖降下は、大規模ランダム化研究において、1型糖尿病および2型糖尿病患者のアルブミン尿の発症と進行を遅らせ、eGFR低下を減少させることが示されている。1型糖尿病のDCCT/EDIC研究ではインスリン単独が血糖降下に使用され、2型糖尿病の臨床試験ではさまざまな薬剤が使用されており、血糖降下自体がCKDとその進行を予防するのに役立つという結論を裏付けている。血糖降下療法のCKDへの効果は、A1C目標の設定に役立っている。

CKDの存在は、厳格な血糖降下のリスクと利益、およびいくつかの特定の血糖降下薬に影響を与える。厳格な血糖管理の有害事象（低血糖と死亡率）は、ベースラインで腎疾患を有する人で増加した。さらに、厳格な血糖管理の効果がeGFRアウトカムの改善として現れるまでには、2型糖尿病で少なくとも2年、1型糖尿病で10年以上のタイムラグがある。

したがって、実質的な併存疾患を有する既存のCKD患者の一部では、低血糖のリスクを低下させるために治療を強化しない（すなわち、A1C目標をより高くする）場合がある。A1Cレベルはまた、進行したCKD病期では信頼性が低くなる。したがって、より短い期間（15〜30日）の平均血糖を反映する糖化アルブミンとフルクトサミンは、臨床管理に役立つ。

推奨 11.4 CKDのリスクを低減するか、またはCKD進行を遅らせるため、血糖管理を最適化する（図9.4参照）。 A

血圧とACE阻害薬/ARBの使用

推奨事項

推奨 11.5 安全に達成可能であれば、CKD患者の治療中血圧目標は<130/80 mmHgとする。収縮期血圧目標<120 mmHgおよび/または血圧変動の低減を奨励すべきである。 A

推奨 11.6a 糖尿病と高血圧を有する非妊娠患者では、中等度上昇のアルブミン尿（UACR 30〜299 mg/gクレアチニン）を有する患者にACE阻害薬またはARBが推奨され B、高度上昇のアルブミン尿（UACR ≥300 mg/gクレアチニン）および/またはeGFR <60 mL/min/1.73 m²を有する患者には、腎疾患の進行を予防し心血管イベントを減少させるため、最大耐容量まで強く推奨される。A 一方のクラスが忍容されない場合、他方に置き換えるべきである。 B

推奨 11.6b ACE阻害薬、ARB、およびMRAを使用する場合、開始時および臨床的に適切な場合は定期的にeGFRの低下と血清カリウム値の上昇をモニタリングする。B 利尿薬を使用する場合、開始時または用量変更後7〜14日および臨床的に適切な場合は定期的にルーチンの診察時に低カリウム血症をモニタリングする。 B

推奨 11.6c 正常血圧、正常UACR（<30 mg/gクレアチニン）、および正常eGFRを有する糖尿病患者では、CKDの一次予防のためのACE阻害薬またはARBは推奨されない。 A

推奨 11.6d 細胞外液量減少の徴候がない個人では、血清クレアチニンの軽度から中等度の上昇（≤30%）に対してレニン-アンジオテンシン系阻害を継続する。 A

ACE阻害薬とARBは、アルブミン尿を伴うCKD患者および糖尿病患者（CKDの有無にかかわらず）の高血圧治療の管理の中心であり続けている。実際、SGLT2阻害薬、GLP-1 RA、またはnsMRA効果の利益を評価したすべての試験は、ACE阻害薬またはARBで治療中の個人で実施され、一部の試験では最大耐容量まで投与されていた。

高血圧はCKDの発症と進行の強力なリスク因子である。降圧療法はアルブミン尿のリスクを低減し、1型または2型糖尿病で確立したCKD（eGFR <60 mL/min/1.73 m²およびUACR ≥300 mg/gクレアチニン）を有する人では、ACE阻害薬またはARB療法は腎不全への進行リスクを低減する。さらに、降圧療法は心血管イベントのリスクを低減する。

血圧レベル<130/80 mmHgは、CVD死亡率を低減し、すべての糖尿病患者でCKD進行を遅らせるために推奨される。より低い血圧目標（例：収縮期血圧<120 mmHg）は、個人の予想される利益とリスクに基づいて検討されるべきである。CKD患者はCKD進行（特にアルブミン尿を有する患者）およびCVDのリスクが高いため、より低い血圧目標は、特に高度上昇のアルブミン尿（≥300 mg/gクレアチニン）を有する個人では、一部の症例で適切である可能性がある。

血圧変動または経時的な血圧レベルの個人内変動は、CKD患者でより頻繁かつ大きい。血圧変動は、人口統計学的および従来のリスク因子の調整後、10 mmHgの上昇ごとに腎不全リスクの47%増加と関連していた（ハザード比[HR] 1.47; 95%CI 1.09-1.99）。

BPROAD試験

糖尿病における血圧管理目標（BPROAD）は、糖尿病とCVDリスク上昇を有する12,821人を、収縮期血圧目標≤120 mmHgの厳格治療群または収縮期血圧目標≤140 mmHgの標準治療群に最大5年間ランダム化した非盲検試験であり、厳格収縮期血圧群で非致死性脳卒中、非致死性心筋梗塞、心不全、または心血管死の21%減少を認めた。厳格治療群では標準治療群と比較してアルブミン尿の発症も減少した（11.29 vs. 13.84イベント/100人年）（HR 0.87; 95%CI 0.77-0.97）。CKD進行とCKD発症の発生率は同様であった。

男性退役軍人の観察研究では、収縮期血圧低下の有益な効果があったが、拡張期血圧が<70 mmHgでない場合に限られた。

ACE阻害薬またはARBは、糖尿病、高血圧、eGFR <60 mL/min/1.73 m²、およびUACR ≥300 mg/gクレアチニンを有する人において、CKD進行予防への証明された利益があるため、血圧治療の優先される第一選択薬である。ACE阻害薬とARBは同様の利益とリスクを持つと考えられている。より低いレベルのアルブミン尿（30〜299 mg/gクレアチニン）では、試験で最大耐容量のACE阻害薬またはARB療法は、より高度のアルブミン尿（≥300 mg/gクレアチニン）への進行を減少させ、CKD進行を遅らせ、心血管イベントを減少させたが、腎不全への進行は減少させなかった。

高血圧を伴わない中等度上昇のアルブミン尿（30〜299 mg/gクレアチニン）に対してACE阻害薬またはARBがしばしば処方されるが、この設定で腎アウトカムを改善するかどうかを判定するアウトカム試験は実施されていない。さらに、2つの長期二重盲検研究では、正常血圧で高アルブミン尿（かつては微量アルブミン尿、30〜299 mg/gクレアチニン）を伴う/伴わない1型および2型糖尿病患者において、ACE阻害薬またはARBのいずれも腎保護効果を示さなかった。

ACE阻害薬とARBは、血清クレアチニンが上昇するという懸念のため、最大耐容量で投与されないことが多い。腎疾患進行の遅延においてACE阻害薬とARBの有効性を示したすべての臨床試験では、最大耐容量が使用されたため、薬剤は耐容性に応じて増量すべきである。さらに、eGFR <30 mL/min/1.73 m²の糖尿病患者において、死亡率とCKD進行の遅延の両方に対するアウトカム利益を示す研究が現在ある。

さらに、関連する高カリウム血症を伴わずに血清クレアチニン上昇が30%に達した場合、RAS阻害は継続すべきである。

SGLT2阻害薬とRAS阻害の相互作用

ACE阻害薬またはARB療法を受けている糖尿病および/またはCKD患者において、SGLT2阻害薬の開始は、非使用者と比較して、高カリウム血症のリスク低下（HR 0.89 [95%CI 0.82-0.96]）およびACE阻害薬またはARB療法中止の減少（36% vs. 45%; P < 0.001）と関連していた。アルブミン尿を伴うCKD患者を対象としたSGLT2阻害薬の2つのランダム化二重盲検プラセボ対照イベント駆動型試験の共同解析では、ベースラインUACR ≥1,000 mg/gの個人でACE阻害薬またはARB阻害中止に対する相対効果がより顕著であった（統合HR 0.77; 95%CI 0.63-0.94; P-heterogeneity = 0.009）。

最近の後ろ向き解析

2つの最近の大規模後ろ向き解析は、CKD患者における最大耐容量のACE阻害薬とARBの使用をさらに支持している。Ku et al.は、CKD（eGFR <60 mL/min/1.73 m²と定義）患者11,800人を含む17試験をレビューし、82%が糖尿病であった。著者らは、3ヵ月間で<13%のeGFR低下または1ヵ月間で<21%のeGFR低下が、より良い長期腎アウトカムと関連していたと報告した。

Hattori et al.は、2005年から2021年の間にeGFR 10〜60 mL/min/1.73 m²でACE阻害薬またはARBを中止した（通常、高カリウム血症またはAKIのため）6,065人の参加者（約40%が糖尿病）を評価し、ACE阻害薬またはARBを再開した人は、より良い長期腎アウトカムとより低い死亡率を有していたことを見出した（ACE阻害薬またはARBを再開した人では高カリウム血症に有意差はなかった）。これらの研究の長所と短所を詳述した付随論説もある。

腎疾患がない場合、ACE阻害薬またはARBは血圧管理に有用であるが、チアジド様利尿薬やジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬を含む代替クラスの降圧療法より優れていることは証明されていない。正常尿中アルブミン排泄を有する2型糖尿病患者の試験では、ARBはアルブミン尿の発症を減少または抑制したが、心血管イベントの発生率を増加させた。アルブミン尿も高血圧もない1型糖尿病患者の試験では、ACE阻害薬またはARBは腎生検で評価された糸球体症の発症を予防しなかった。これは、2型糖尿病患者を対象とした同様の試験でさらに裏付けられた。

2つの臨床試験がACE阻害薬とARBの併用を検討し、CVDまたはCKDへの利益を認めず、薬剤の併用はより高い有害事象率（高カリウム血症および/またはAKI）を有していた。したがって、ACE阻害薬とARBの併用は避けるべきである。

SGLT2阻害薬とRAS阻害の相互作用

ACE阻害薬またはARB療法を受けている糖尿病および/またはCKD患者において、SGLT2阻害薬の開始は、非使用者と比較して、高カリウム血症のリスク低下（HR 0.89 [95%CI 0.82-0.96]）およびACE阻害薬またはARB療法中止の減少（36% vs. 45%; P < 0.001）と関連していた。アルブミン尿を伴うCKD患者を対象としたSGLT2阻害薬の2つのランダム化二重盲検プラセボ対照イベント駆動型試験の共同解析では、ベースラインUACR ≥1,000 mg/gの個人でACE阻害薬またはARB阻害中止に対する相対効果がより顕著であった（統合HR 0.77; 95%CI 0.63-0.94; P-heterogeneity = 0.009）。

最近の後ろ向き解析

2つの最近の大規模後ろ向き解析は、CKD患者における最大耐容量のACE阻害薬とARBの使用をさらに支持している。Ku et al.は、CKD（eGFR <60 mL/min/1.73 m²と定義）患者11,800人を含む17試験をレビューし、82%が糖尿病であった。著者らは、3ヵ月間で<13%のeGFR低下または1ヵ月間で<21%のeGFR低下が、より良い長期腎アウトカムと関連していたと報告した。

Hattori et al.は、2005年から2021年の間にeGFR 10〜60 mL/min/1.73 m²でACE阻害薬またはARBを中止した（通常、高カリウム血症またはAKIのため）6,065人の参加者（約40%が糖尿病）を評価し、ACE阻害薬またはARBを再開した人は、より良い長期腎アウトカムとより低い死亡率を有していたことを見出した（ACE阻害薬またはARBを再開した人では高カリウム血症に有意差はなかった）。これらの研究の長所と短所を詳述した付随論説もある。

腎疾患がない場合、ACE阻害薬またはARBは血圧管理に有用であるが、チアジド様利尿薬やジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬を含む代替クラスの降圧療法より優れていることは証明されていない。正常尿中アルブミン排泄を有する2型糖尿病患者の試験では、ARBはアルブミン尿の発症を減少または抑制したが、心血管イベントの発生率を増加させた。アルブミン尿も高血圧もない1型糖尿病患者の試験では、ACE阻害薬またはARBは腎生検で評価された糸球体症の発症を予防しなかった。これは、2型糖尿病患者を対象とした同様の試験でさらに裏付けられた。

2つの臨床試験がACE阻害薬とARBの併用を検討し、CVDまたはCKDへの利益を認めず、薬剤の併用はより高い有害事象率（高カリウム血症および/またはAKI）を有していた。したがって、ACE阻害薬とARBの併用は避けるべきである。

血糖降下薬の腎臓への直接効果

推奨事項

推奨 11.7a 2型糖尿病とCKDを有する患者では、CKD進行と心血管イベントを減少させるための利益が示されたSGLT2阻害薬の使用が推奨される。SGLT2阻害薬はeGFR ≥20 mL/min/1.73 m²の患者で開始すべきであるが、腎不全まで安全に継続できる。 A

推奨 11.7b 2型糖尿病とCKDを有する患者において、腎疾患進行と心血管リスクを減少させるため、この集団で利益が示されたGLP-1作動薬が推奨される。 A

一部の血糖降下薬は、血糖を介さない直接的な腎臓への効果も有する。例えば、SGLT2阻害薬は、腎尿細管ブドウ糖再吸収、体重、全身血圧、糸球体内圧、およびアルブミン尿を減少させ、血糖とは独立したメカニズムを通じてGFR低下を遅らせる。さらに、最近のデータは、SGLT2阻害薬が腎臓の酸化ストレスを>50%減少させ、アンジオテンシノーゲンの増加を鈍化させ、NLRP3インフラマソーム活性を低下させるという概念を支持している。

GLP-1 RAも腎アウトカムを改善することが示されている。GLP-1 RAが腎臓を保護すると考えられている非代謝的メカニズムには、抗炎症、抗酸化、および免疫調節作用が含まれる。腎臓への有益な効果は、血糖降下のための薬剤選択時に考慮すべきである（第9章「血糖治療への薬理学的アプローチ」参照）。

CKD患者への血糖降下薬の選択

2型糖尿病と確立したCKDを有する患者では、血糖降下薬の選択に関する特別な考慮事項として、eGFR低下時の利用可能な薬剤の制限（低血糖のリスク増加など）、およびCKD進行、CVD、および低血糖のリスクを軽減したいという希望が含まれる。eGFR <60 mL/min/1.73 m²では薬剤投与量の調整が必要な場合がある。図11.2は、糖尿病とCKDを有する患者への薬剤のアルゴリズムを示している。

メトホルミン

米国食品医薬品局（FDA）は2016年にCKDにおけるメトホルミンの使用に関するガイダンスを改訂し、治療の指針として血清クレアチニンの代わりにeGFRの使用を推奨し、メトホルミン治療を検討すべき腎疾患患者の範囲を拡大した。改訂されたFDAガイダンスは次のように述べている：

1) メトホルミンはeGFR <30 mL/min/1.73 m²の患者では禁忌である

2) メトホルミン服用中はeGFRをモニタリングすべきである

3) eGFRが<45 mL/min/1.73 m²に低下した場合、治療継続の利益とリスクを再評価すべきである

4) eGFR <45 mL/min/1.73 m²の患者ではメトホルミンを開始すべきではない

5) eGFR 30〜60 mL/min/1.73 m²の患者では、ヨード造影検査時または検査前にメトホルミンを一時的に中止すべきである

いくつかの研究が、SGLT2阻害薬とGLP-1 RAによる心血管および腎保護を示している。どの血糖降下薬を使用するかの選択は、個人のリスク（血糖管理に加えて心血管および腎臓）の通常の基準、ならびに体重への効果、その他の有害事象、その他の主要な併存疾患、個人の嗜好、およびコストの考慮に基づくべきである。

SGLT2阻害薬は、血糖への効果とは独立してCKD進行を遅らせ心不全リスクを低減するため、eGFR ≥20 mL/min/1.73 m²の2型糖尿病患者に推奨される。GLP-1 RAは、心血管リスクが主要な問題である場合、CVDイベントのリスクを低減しCKD進行を遅らせるため、心血管リスク低減に推奨される。

心血管アウトカム試験

高CVDリスクまたは既存のCVDを有する2型糖尿病患者を対象とした多くの大規模心血管アウトカム試験が、副次的アウトカムとして腎効果を検討した。これらの試験には、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、LEADER、REWIND、およびSUSTAIN-6が含まれる。

具体的には、プラセボと比較して、エンパグリフロジンは新規または増悪する腎症（UACR >300 mg/gクレアチニンへの進行、血清クレアチニンの倍化、腎不全、または腎死亡の複合）のリスクを39%、eGFR ≤45 mL/min/1.73 m²を伴う血清クレアチニン倍化のリスクを44%減少させた。カナグリフロジンはアルブミン尿進行のリスクを27%、eGFR低下、腎不全、または腎死亡のリスクを40%減少させた。

リラグルチドは新規または増悪する腎症（持続性顕性アルブミン尿、血清クレアチニン倍化、腎不全、または腎死亡の複合）のリスクを22%減少させた。デュラグルチドは腎複合アウトカム（eGFRの≥40%の持続低下、腎不全、または腎関連死亡のリスク）を25%減少させた。セマグルチドは新規または増悪する腎症（持続性UACR >300 mg/gクレアチニン、血清クレアチニン倍化、または腎不全の複合）のリスクを36%減少させた（いずれもP <0.01）。これらの解析は、主にCKDのために選択されていない研究集団の評価と副次的アウトカムとしての腎効果の検討により限界があった。

CKD患者を対象としたSGLT2阻害薬試験

CKD患者と主要腎アウトカムの評価に焦点を当てた3つの大規模SGLT2阻害薬臨床試験が実施された。

【CREDENCE試験】2型糖尿病、UACR ≥300〜5,000 mg/gクレアチニン、およびeGFR範囲30〜90 mL/min/1.73 m²（平均eGFR 56 mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿レベル>900 mg/日）を有する4,401人の成人を対象としたカナグリフロジンのプラセボ対照試験であり、腎不全、血清クレアチニン倍化、または腎もしくは心血管死亡の複合主要エンドポイントを有していた。陽性有効性のため早期中止され、プラセボと比較して腎不全発症の32%リスク減少を示した。

さらに、主要エンドポイント（中央検査室評価で≥30日間持続するeGFR <15 mL/min/1.73 m²、透析≥30日間、腎移植、中央検査室評価で≥30日間持続するベースライン血清クレアチニン平均からの倍化、または腎死亡もしくは心血管死亡を含む）の発症は30%減少した。この利益は、参加者の>99%でバックグラウンドのACE阻害薬またはARB療法に追加されたものであった。さらに、この進行したCKD群では、心血管アウトカムに対する明確な利益があり、心血管死または心不全入院の31%減少、心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の20%減少を示した。

【DAPA-CKD試験】糖尿病患者における進行したCKDを対象とした2番目の試験であった。この試験はCREDENCEと同様のコホートを検討したが、参加者の67.5%が2型糖尿病とCKDを有していた（他の3分の1は2型糖尿病のないCKDを有していた）。主要アウトカムは、eGFRの≥50%の持続低下、腎不全への到達、心血管死、または腎死亡を含む複合の任意の構成要素の初回発生までの時間であった。試験には4,304人の参加者が含まれ、ベースラインの平均eGFRは43.1 ± 12.4 mL/min/1.73 m²（範囲25〜75 mL/min/1.73 m²）、UACR中央値は949 mg/g（範囲200〜5,000 mg/g）であった。ダパグリフロジンは主要エンドポイントに対して有意な利益を示した（HR 0.61 [95%CI 0.51-0.72]; P < 0.001）。

【EMPA-KIDNEY試験】eGFRが20以上45 mL/min/1.73 m²未満、またはeGFRが45以上90 mL/min/1.73 m²未満でUACRが200 mg/gクレアチニン以上の腎疾患患者を登録した。参加者6,609人の約半数が糖尿病であった。エンパグリフロジン治療群は、腎疾患進行のリスク低下および心血管死リスク低下を示した（HR 0.72 [95%CI 0.64-0.82]; P < 0.001）。

心血管アウトカムに関しては、SGLT2阻害薬は心不全入院のリスク低減を示し、一部は心血管リスク低減も示した。GLP-1 RAは心血管利益を明確に示している（さらに詳細な議論については第10章「心血管疾患とリスク管理」参照）。

注目すべきことに、SGLT2阻害薬の血糖降下効果はeGFR <45 mL/min/1.73 m²では減弱するが、血糖に有意な変化がなくても、腎臓および心血管利益はeGFRレベル20 mL/min/1.73 m²という低いレベルでも認められた。これらの試験のCKD患者のほとんどは、ベースラインでアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）も診断されていたが、CKDを有するCANVAS参加者の約28%は診断されたASCVDを有していなかった。

心血管および腎イベントは、血糖降下効果とは独立して、重症CKD患者でのSGLT2阻害薬使用により減少する。SGLT2阻害薬の6年間の腎利益は、AKI、アルブミン尿、およびCKD進行についてエンパグリフロジンとダパグリフロジンで同等である。

FLOW試験

FLOW試験は、GLP-1 RAセマグルチドが2型糖尿病とCKDを有する患者において腎保護効果を有することを示した。試験は、eGFRおよび/またはアルブミン尿のレベルにより定義された有意な腎疾患を有する3,533人の参加者を登録した（注：すべての参加者はアルブミン尿レベルが少なくとも100 mg/gであった）。

主要アウトカムは、初回の主要腎疾患イベント（eGFRの>50%低下の発症、持続性eGFR <15 mL/min/1.73 m²の発症、透析または移植の開始、腎死亡、および心血管死亡）と定義された。試験は事前に指定されたアウトカムに到達したため早期中止された。セマグルチド群ではプラセボ群と比較して24%低いHRを示した。注目すべきことに、心血管死亡はイベントの約38%を占めた。心血管死亡を解析から除外すると、腎特異的イベントのHRはセマグルチド服用群で21%低かった。

したがって、この腎アウトカム試験は、2型糖尿病とCKDを有する患者において、セマグルチドが腎機能低下の遅延に有益な効果を有し、心臓保護作用も有することを支持している。注目すべきことに、セマグルチドを服用した参加者は、より低いA1C、より低い血圧、およびより多くの体重減少を示した。これらはすべて腎機能低下の遅延と心血管有害イベントの減少に有益である。この有益な効果の組み合わせが腎保護アウトカムの主な原因であったのか、またはセマグルチドに独自の腎保護効果があるのかは、まだ決定されていない。

デュアルGIPおよびGLP-1 RAであるチルゼパチドの腎アウトカムを示す公表されたランダム化比較試験はないが、過体重または肥満で2型糖尿病を有する938人の参加者を対象としたSURMOUNT-2試験では、チルゼパチドがプラセボと比較してeGFRの有害な変化なしにアルブミン尿を減少させることが示された。ただし、参加者の5%のみがeGFR <60 mL/min/1.73 m²であり、31%がベースラインでアルブミン尿を有していた。

これらの薬剤の有害事象プロファイルも考慮する必要がある。これらの薬剤の薬剤特異的因子（有害事象情報を含む）については表9.2を参照のこと。CKD患者におけるCKDおよび心血管アウトカムに焦点を当てた追加の臨床試験が進行中であり、今後数年以内に報告される予定である。

2型糖尿病とCKDを有する患者では、特定の薬剤の選択は併存疾患とCKD病期に依存する可能性がある。SGLT2阻害薬は、CKD進行リスクの高い個人（すなわち、アルブミン尿または記録されたeGFR低下の既往を有する）に推奨される（図9.4）。2型糖尿病とCKDを有する患者では、CKD進行と心血管イベントを減少させるため、eGFR ≥20 mL/min/1.73 m²の個人でSGLT2阻害薬の使用が推奨される。

eGFRの限界の理由は以下の通りである。糖尿病患者のCKDに対するSGLT2阻害薬の利益を示した主要な臨床試験は、CREDENCE、DAPA-CKD、およびEMPA-KIDNEYである。CREDENCE登録基準にはeGFR >30 mL/min/1.73 m²およびUACR >300 mg/gが含まれていた。DAPA-CKDはeGFR >25 mL/min/1.73 m²およびUACR >200 mg/gの個人を登録した。DAPA-CKDのサブグループ解析およびEMPEROR心不全試験の解析は、SGLT2阻害薬がeGFRレベル>20 mL/min/1.73 m²で安全かつ有効であることを示唆している。

EMPEROR-Preserved試験は5,998人の参加者を登録し、EMPEROR-Reduced試験は3,730人の参加者を登録した。登録基準にはeGFR >60 mL/min/1.73 m²が含まれていたが、心不全患者ではeGFR >20 mL/min/1.73 m²で有効性が認められた。最近では、EMPA-KIDNEY試験がeGFR 20 mL/min/1.73 m²という低い参加者で有効性を示した。したがって、推奨はeGFR 20 mL/min/1.73 m²という低いレベルでSGLT2阻害薬を使用することである。

さらに、DECLARE-TIMI 58試験は正常尿中アルブミンレベルの参加者での有効性を示唆した。要約すると、2型糖尿病とCKDを有する患者では、eGFR ≥20 mL/min/1.73 m²の人においてCKD進行と心血管イベントを減少させるためSGLT2阻害薬の使用が推奨される。ただし、SGLT2阻害薬は、個人が透析を開始するまで耐容性があれば継続すべきである。

注目すべきことに、ほとんどのGLP-1 RAは心血管保護のため低いeGFRでも使用可能であるが、用量調整が必要な場合がある。腎臓で排泄されるリキシセナチドとエクセナチドは、それぞれeGFR <30 mL/min/1.73 m²またはクレアチニンクリアランス<30 mL/minの個人では、より高い曝露をもたらし、データが限られている。

CKDにおけるMRAの腎臓および心血管アウトカム

MRAは、高カリウム血症のリスクのため、糖尿病とCKDを有する患者では歴史的によく研究されていなかった。しかし、存在するデータは、アルブミン尿減少に対する持続的な利益を示唆している。ステロイド系と非ステロイド系の2つの異なるクラスのMRAがあり、一方のグループを他方に外挿することはできない。

FIDELIO-DKD試験

2020年後半に、非ステロイド系MRAであるフィネレノンの腎効果を検討した2つの試験のうち最初のFIDELIO-DKD試験の結果が発表され、糖尿病と進行したCKDを有する患者においてCKD進行と心血管イベントの有意な減少を示した。

この試験の主要エンドポイントは、腎不全の発症、ベースラインから>40%のeGFRの持続低下、または腎死亡の複合エンドポイントの初回発生までの時間であった。事前に指定された副次的アウトカムは、心血管死または非致死性心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、または心不全入院）の複合エンドポイントの初回発生までの時間であった。

二重盲検プラセボ対照試験は、CKDと2型糖尿病を有する5,734人をフィネレノンまたはプラセボにランダム化した。適格参加者は、UACR 30〜<300 mg/g、eGFR 25〜<60 mL/min/1.73 m²、および糖尿病性網膜症を有するか、またはUACR 300〜5,000 mg/gおよびeGFR 25〜<75 mL/min/1.73 m²を有していた。カリウムレベルは≤4.8 mmol/Lでなければならなかった。

参加者の平均年齢は65.6歳で、30%が女性であった。平均eGFRは44.3 mL/min/1.73 m²、平均アルブミン尿は852 mg/g（四分位範囲446〜1,634 mg/g）であった。主要エンドポイントはプラセボと比較してフィネレノンで減少した（HR 0.82 [95%CI 0.73-0.93]; P = 0.001）。心血管アウトカムの主要副次的複合も同様であった（HR 0.86 [95%CI 0.75-0.99]; P = 0.03）。高カリウム血症により試験群の2.3%がプラセボ群の0.9%と比較して中止した。ただし、試験は完了し、高カリウム血症に関連した死亡はなかった。注目すべきことに、全群の4.5%がSGLT2阻害薬で治療されていた。

FIGARO-DKD試験

FIGARO-DKD試験は、2型糖尿病とUACR上昇（30〜<300 mg/gクレアチニン）およびeGFR 25〜90 mL/min/1.73 m²を有するCKD患者における心血管イベント減少に対するフィネレノンの安全性と有効性を評価した。カリウムレベルは≤4.8 mmol/Lでなければならなかった。

試験は適格被験者をフィネレノン（n=3,686）またはプラセボ（n=3,666）にランダム化した。スクリーニング時にeGFR 25〜60 mL/min/1.73 m²の参加者はベースラインで10 mg 1日1回の初期用量を受け、スクリーニング時にeGFRが≥60 mL/min/1.73 m²であれば、初期用量は20 mg 1日1回であった。血清カリウムレベルが≤4.8 mmol/LでeGFRが安定していれば、1ヵ月後に10 mgから20 mg 1日1回への増量が奨励された。

参加者の平均年齢は64.1歳（31%が女性）で、追跡期間中央値は3.4年であった。A1C中央値は7.7%、平均収縮期血圧は136 mmHg、平均GFRは67.8 mL/min/1.73 m²であった。駆出率低下を伴う心不全およびコントロール不良の高血圧を有する人は除外された。

主要複合アウトカムは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、および心不全入院であった。フィネレノン群はプラセボ群と比較して主要エンドポイントの13%減少を示した（12.4% vs. 14.2%; HR 0.87 [95%CI 0.76-0.98]; P = 0.03）。この利益は主に心不全入院の減少により駆動された：3.2% vs. プラセボ群4.4%（HR 0.71 [95%CI 0.56-0.90]）。

副次的アウトカムのうち最も注目すべきは腎不全の36%減少であった：0.9% vs. プラセボ群1.3%（HR 0.64 [95%CI 0.41-0.995]）。フィネレノン群で高カリウム血症の発生率が高かった（10.8% vs. 5.3%）が、フィネレノン3,686人のうち1.2%のみが高カリウム血症のため試験を中止した。

FIDELITY統合解析

FIDELITY事前指定統合有効性および安全性解析は、集団が異なり（わずかに重複）、研究デザインが類似していたため、CKDの重症度の全範囲にわたる評価を可能にするよう、FIGARO-DKDとFIDELIO-DKD試験の両方の個人を組み入れた（n=13,171）。解析は、フィネレノン vs. プラセボで心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、および心不全入院の複合の14%減少を示した（12.7% vs. 14.4%; HR 0.86 [95%CI 0.78-0.95]; P = 0.002）。

また、フィネレノン vs. プラセボで、ベースラインからの≥57%のeGFRの持続低下、または腎死亡からなる腎複合アウトカムの23%減少を示した（5.5% vs. 7.1%; HR 0.77 [95%CI 0.67-0.88]; P < 0.001）。

統合されたFIDELITY試験解析は、ASCVD既往にかかわらず（ただし、駆出率低下を伴う心不全患者は除外）、CKDの全範囲にわたるフィネレノンの陽性心血管および腎アウトカムを確認し強化している。

推奨 11.8 CKDとアルブミン尿を有する患者において、CKD進行と心血管イベントを減少させるため、臨床試験で有効性が示された非ステロイド系MRAが推奨される（eGFRが≥25 mL/min/1.73 m²の場合）。カリウムレベルは開始後1ヵ月でモニタリングすべきである。 A

腎臓および心血管リスク低減を最適化するための併用療法の考慮事項

推奨 11.9 2型糖尿病でUACR ≥100 mg/gかつeGFR 30〜90 mL/min/1.73 m²でレニン-アンジオテンシン系阻害薬を投与されている成人では、安全性とアルブミン尿に対する有益な効果のエビデンスがあるため、SGLT2阻害薬と非ステロイド系MRA（フィネレノン）の同時開始を検討できる。 B

糖尿病とCKDを有する個人を対象とした最近のすべての腎臓および心血管アウトカム研究は、最大耐容量のRAS阻害の設定で完了した。したがって、他の治療との併用療法を検討する場合でも、すべての個人はRAS阻害の治療を最大耐容量まで調整すべきである。

SGLT2阻害薬、GLP-1 RA、またはMRAを直接比較した研究はないが、これらの薬剤の作用機序は異なり、血糖降下とは独立している。したがって、併用療法は心血管および腎アウトカムの両方に有益である可能性が高いと提案されており、証拠が増加している。

集団ベースのコホート研究では、GLP-1 RAまたはSGLT2阻害薬のいずれかを服用している個人と、他のクラスからの治療を追加した個人を比較した。SGLT2阻害薬治療に加えてGLP-1 RAを追加することは、追跡期間中央値9ヵ月後、GLP-1 RA療法単独と比較して、主要心血管有害イベントのリスクが30%低く、重篤な腎イベントのリスクが57%低いことと関連していた。GLP-1 RAに加えてSGLT2阻害薬を追加することは、SGLT2阻害薬単独と比較して、主要心血管有害イベントのリスクが29%低いことと関連していた。

腎疾患の既往に基づいて層別化した場合、腎疾患の既往を有する個人による併用療法の使用は、腎疾患のない個人と比較して、主要心血管有害イベントのリスクがより低いことと関連していた。FLOW試験の事前指定解析では、2型糖尿病とCKDを有する参加者において、SGLT2阻害薬とGLP-1 RAの併用使用は、腎臓および心血管アウトカムに対するセマグルチドの全体的な利益に影響しなかった。ただし、ベースラインでのSGLT2阻害薬使用の限られた使用がこれらの結果に影響した可能性がある。

CONFIDENCE試験

最近のCONFIDENCE試験は、最初に公表された併用試験である。フィネレノン単独、エンパグリフロジン単独、または両剤併用の3つのランダム化群があった。参加者は、CKD（eGFR >30〜<90 mL/min/1.73 m²）でアルブミン尿（UACR >100〜<5,000 mg/g）を伴う2型糖尿病であった。

フィネレノンとエンパグリフロジンの同時開始により、180日時点でのUACRは併用療法で52%減少し、エンパグリフロジン単独より32%大きく、フィネレノン単独より29%大きかった。この試験は、腎疾患進行を遅らせるための2型糖尿病とCKDの設定における初期併用療法のサポートを提供している。

医療専門家は、個人の併存疾患と嗜好を考慮して、どの薬剤を最初に処方するか（SGLT2阻害薬またはGLP-1 RA）、および併用療法が必要かどうかについて、最善の判断を使用すべきである。注目すべきことに、これらの研究はすべて、多くの場合最大耐容量でACE阻害薬またはARBを服用している参加者を含んでいた。さらに、現在の腎利益のエビデンスは2型糖尿病のCKDに限定されているが、これらの治療法が1型糖尿病患者の腎アウトカムも改善するかどうかを判定するための複数の研究が進行中である。

妊娠中の腎保護薬の使用

妊娠中は、ACE阻害薬、ARB、直接レニン阻害薬、MRA、SGLT2阻害薬、およびネプリライシン阻害薬による治療は、胎児障害を引き起こす可能性があるため禁忌である。妊娠可能年齢の個人には特別な配慮が必要であり、妊娠を予定している人は、ACE阻害薬、ARB、レニン阻害薬、MRA、またはネプリライシン阻害薬から妊娠中に承認された代替降圧薬に切り替えるべきである。

妊娠中に安全かつ有効であることが知られている降圧薬には、メチルドパ、ラベタロール、および長時間作用型ニフェジピンがあり、ヒドララジンは妊娠高血圧または重症子癇前症の急性管理に考慮できる。利尿薬は妊娠中の血圧管理には推奨されないが、容量管理のため妊娠後期に必要な場合は使用できる。

米国産婦人科学会はまた、妊娠高血圧、子癇前症、および重複性子癇前症を有する個人は、産後72時間院内で、また産後7〜10日で血圧を観察すべきであると推奨している。生涯にわたる心血管リスクが増加するため、これらの個人には長期フォローアップが推奨される。さらなる情報については、第15章「妊娠における糖尿病管理」を参照のこと。

推奨 11.10 妊娠中に有害となる可能性のある腎保護薬は、確実な避妊法を使用していない妊娠可能年齢の性的に活動的な個人では避けるべきであり、使用している場合は、妊娠前に妊娠中により安全と考えられる腎保護薬に切り替えるべきである。 B

重症慢性腎臓病と腎不全の治療

推奨 11.11a eGFR <20 mL/min/1.73 m²で透析を受けていない個人は、CKD進行リスクを減少させるためSGLT2阻害薬を安全に継続できる B、また心血管利益のためにも継続できる。 C

推奨 11.11b 透析患者は、心血管リスクと死亡率を減少させるため、腎クリアランスに依存しないGLP-1ベースの治療を安全に開始または継続できる。 C

SGLT2阻害薬は心血管系を含む複数の臓器に腎外効果を有する。薬剤に忍容性のある個人では、腎不全を発症しない限り治療を継続すべきである。DAPA-CKD試験の事後解析では、G4期CKDとアルブミン尿を有する個人において、ダパグリフロジンの効果は試験全体で観察されたものと一致しており、リスク増加のエビデンスはなかった。

ただし、進行中のRenal Lifecycle試験の結果が公表されれば、腎不全における安全性と有効性についてより多くのことがわかるであろう。この研究は、eGFR ≤25 mL/min/1.73 m²または腎不全の個人における腎不全、心不全、死亡率、および安全性の発生率に対するSGLT2阻害薬のプラセボとの比較効果を調査することを目的としている。

小規模ランダム化比較試験では、GLP-1ベースの治療が透析患者の体重および血糖管理に有益な効果を有することが示されている。Idorn et al.は、透析患者ではGLP-1レベルが透析を受けていない対照群と比較して上昇しており、透析患者は消化器症状を経験しやすいことを示した。腹膜透析を受けている個人では、Hiramatsu et al.は12ヵ月間にわたり左室心筋重量係数が減少し、左室駆出率が増加したことを見出した。

Vanek et al.は、高BMIのため移植を拒否された透析患者13人を対象とした12週間の前向き非盲検試験で、セマグルチドによる平均4.6 ± 2.4 kgの体重減少を示した。

2013年から2021年の間に透析を開始した2型糖尿病患者151,649人の全国コホート研究では、GLP-1ベースの治療は死亡率の23%低下と移植待機リスト登録の66%高い機会と関連していた。

観察研究では、透析開始時のGLP-1ベースの治療使用は、追跡期間中央値1.4年間で、主要心血管イベントのリスク減少（調整HR 0.65、P < 0.001）および全死亡率減少（調整HR 0.63、P < 0.001）と関連していた。ただし、この研究にはAKI患者が含まれている可能性など、方法論的問題があった。前述のように、エクセナチドとリキシセナチドは透析患者には使用すべきではない。

腎臓内科への紹介

医療従事者は、糖尿病患者がUACRレベルの持続的上昇および/またはeGFRの持続的低下を示す場合、腎疾患の病因が不明確な場合、管理困難な問題（貧血、二次性副甲状腺機能亢進症、良好な血圧管理にもかかわらず顕著なアルブミン尿増加、代謝性骨疾患、治療抵抗性高血圧、または電解質異常）がある場合、または腎不全に対する腎代替療法の議論を必要とする進行した腎疾患（eGFR <30 mL/min/1.73 m²）がある場合に、腎臓内科への紹介を検討すべきである。

紹介の閾値は、医療従事者が糖尿病と腎疾患を有する患者に遭遇する頻度により異なる可能性がある。G4期CKD（eGFR <30 mL/min/1.73 m²）発症時の腎臓内科へのコンサルテーションは、費用削減、ケアの質の向上、および透析必要性の遅延をもたらすことが見出されている。

ただし、他の専門医および医療従事者も、糖尿病患者にCKDの進行性、血圧と血糖の積極的治療による腎保存の利益、および腎代替療法の潜在的必要性について教育すべきである。

推奨 11.12a 尿中アルブミンが急速に増加している場合および/またはeGFRが急速に低下している場合、またはeGFRが30 mL/min/1.73 m²未満の場合は、腎臓内科医による評価のため紹介すべきである。 A

推奨 11.12b 腎疾患の病因が不明確な場合または管理困難な問題がある場合は、腎臓内科に紹介する。 B

日本の臨床への適用

日本のガイドラインとの整合性

本ADAガイドラインの推奨事項は、以下の日本のガイドラインと概ね整合している：

• 日本腎臓学会：CKD診療ガイドライン2024
• 日本糖尿病学会：糖尿病診療ガイドライン2024
• 日本循環器学会：心不全診療ガイドライン

特にSGLT2阻害薬、GLP-1 RA、およびnsMRA（フィネレノン）の使用推奨は、日本のガイドラインでも同様に支持されている。

保険診療での実施可能性

【SGLT2阻害薬】エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジンは日本で承認済み。2型糖尿病、CKD、心不全に保険適応あり。

【GLP-1 RA】セマグルチド、リラグルチド、デュラグルチドなどが日本で使用可能。2型糖尿病に保険適応あり。

【フィネレノン】日本で承認済み。2型糖尿病を合併するCKDに保険適応あり。

日本人における注意点

主要な国際試験にはアジア人が約15〜25%参加しており、日本人サブグループ解析も報告されている。

日本人ではケトアシドーシスのリスクがやや高い可能性が指摘されており、SGLT2阻害薬使用時はシックデイルールの徹底が重要である。

また、日本人は欧米人と比較して体格が小さい傾向があるため、用量調整が必要な場合がある。

まとめ：実践ポイント

1. スクリーニング：1型糖尿病で罹病5年以上、全ての2型糖尿病患者で年1回以上のUACRとeGFR評価を実施
2. 血圧目標：CKD患者の血圧目標は130/80 mmHg未満（可能であれば収縮期120 mmHg未満）
3. RAS阻害：アルブミン尿および/または高血圧を伴うCKDではACE阻害薬またはARBを最大耐容量まで投与
4. SGLT2阻害薬：2型糖尿病とCKDでは推奨（eGFR ≥20 mL/min/1.73 m²で開始、腎不全まで継続可能）
5. GLP-1 RA：腎疾患進行と心血管リスク低減のため推奨
6. nsMRA：CKDとアルブミン尿を有する患者ではフィネレノンを推奨
7. 紹介基準：eGFR <30 mL/min/1.73 m²または急速な腎機能低下では腎臓内科へ紹介

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【表1の臨床的意義】

この患者背景データは、日本の2型糖尿病患者が高齢化していることを明確に示している。中央値年齢が75歳であることは、実診療において高齢者への処方選択が極めて重要であることを意味する。

また、約30%が80歳以上であることから、腎機能低下や多剤併用のリスクを考慮した処方選択が必要となる。

3.2 主要結果

図1は2015年から2024年までの全体的な処方動向を示している。

各抗糖尿病薬クラスの年間処方割合を表S2に示す。

SGLT2iの処方割合は研究期間を通じて着実に増加し、2024年にはBGを上回った（SGLT2i：38.9%[95%CI：38.7%–39.0%]、BG：38.3%[95%CI：38.1%–38.4%]）。

DPP4iは一貫して全年で70%を超える最高の処方割合を占めたが、2020年以降わずかに減少し始めた。

SUの処方率は徐々に減少し、2015年の32.8%（95%CI：32.6%–33.1%）から2024年には16.9%（95%CI：16.8%–17.0%）と約半分に低下した。

GLP-1RAは2020年以降処方が増加したが、2024年でも3番目に処方頻度が低いクラスのままであった（8.0%[95%CI：7.9%–8.1%]）。

α-GIとTZDの処方は時間とともに減少を示したが、グリニド系薬とインスリンの処方は比較的安定していた。

チルゼパチドとイメグリミンは市場導入からの時間が短く、処方率が非常に低かったため（2024年でそれぞれ0.7%と1.8%）、図から除外した。

健康診断データの利用可能性に関わらず、処方動向は同様であった。

心不全合併患者での解析

心不全患者では、SGLT2i処方の増加がより顕著であり（2015年の2.9%[95%CI：2.7%–3.1%]から2024年の47.0%[95%CI：46.8%–47.3%]）、心不全のない患者（4.3%[95%CI：4.2%–4.4%]から35.1%[95%CI：34.9%–35.2%]）と比較して高かった（図3A）。

注目すべきことに、心不全患者では2022年以降SGLT2i使用がBG使用を上回った。

 

【図3Aの臨床的意義】

心不全患者でのSGLT2i処方率が47%に達したことは、DAPA-HF試験やEMPEROR-Reduced試験の結果が実臨床に迅速に導入されたことを示している。

これは心不全治療におけるSGLT2iの重要性が広く認識されていることの証左である。

 

腎機能別解析

すべてのeGFRサブグループにわたって、SGLT2i処方は時間とともに着実に増加した（図3B）。

eGFR 30 mL/min/1.73 m²未満の患者では、2024年のSGLT2i処方率が他のeGFRサブグループと比較して最も高く（53.1%[95%CI：50.4%–55.7%]）、DPP4iに次いで2番目に頻繁に処方される薬剤クラスとなった。

 

【図3Bの臨床的意義】

重度腎機能低下患者（eGFR<30）でSGLT2i処方率が最も高いことは画期的である。

これはEMPA-KIDNEY試験やDELIVER試験の結果を受けて、腎保護効果への期待が高まっていることを反映している。

日本の実診療では、腎機能低下患者への積極的なSGLT2i使用が進んでいることを示す重要な知見である。

BMI別解析

BMI層別解析では、BMI 25 kg/m²以上の患者でSGLT2i処方率が大幅に高く、2024年に48.5%（95%CI：47.9%–49.1%）に達した（図4）。

BMI 25 kg/m²以上の患者でのGLP-1RA使用は、2015年の1.4%（95%CI：1.2%–1.6%）から2024年の11.4%（95%CI：11.1%–11.8%）に増加した。

BG使用はBMIカテゴリー間で比較的安定していたが、BMIが高い患者でより多く処方されていた。

 

【図4の臨床的意義】

肥満患者でのSGLT2i処方率が約50%に達したことは、体重減少効果への期待を反映している。GLP-1RA使用も肥満患者で増加しているが、まだ11.4%にとどまっており、コストや注射製剤への抵抗感が影響している可能性がある。

HbA1c別解析

すべての薬剤クラスは、HbA1c 7.0%未満（53 mmol/mol未満）の患者よりも、HbA1c 7.0%–7.9%（53–63 mmol/mol）の患者でより頻繁に処方された。

また、HbA1c 8.0%以上（64 mmol/mol以上）の患者では、インスリンとGLP-1RAの処方がより頻繁であった。

🔍 研究の意義と臨床への示唆

1. 世界初の知見

• 10年間の長期的な処方動向を多角的に分析
• 超高齢者（80歳以上）でのSGLT2阻害薬使用実態を初めて報告
• 重度腎機能低下患者での積極的使用を実証

2. 日本の特徴

• DPP4阻害薬の高使用率維持（70%以上）
  • アジア人での良好な有効性
  • 低血糖リスクが少ない
  • 経口薬への選好

3. ガイドラインの実践への反映

• 心血管・腎保護効果のエビデンスが迅速に臨床導入
• 高齢者でも積極的な新薬使用
• 個別化医療の進展

4. 今後の課題

• GLP-1受容体作動薬の使用率向上（現在8.0%）
• スルホニル尿素薬からの切り替え促進
• 医療経済性の評価

感染症リスクの理論的根拠： 薬理学的に誘導された尿糖が尿路生殖器微生物の成長に好ましい環境を提供すると考えられている。In vitro研究では、尿サンプルへのグルコース添加が細菌成長を有意に促進することが示された。

 臨床エビデンス

2型糖尿病

SGLT2阻害薬は中等度から高度の血糖降下効果を有する。2型糖尿病における血糖コントロールという当初の使用目的に加えて、SGLT2阻害薬は現在の糖尿病ガイドラインにおいて心血管および腎リスク軽減の役割も持ち、その効果は血糖コントロールとは独立している。複数の大規模ランダム化比較試験（RCT）が、異なるSGLT2阻害薬（エルツグリフロジンを除く）で実施され、当初は安全性評価目的であったが、予想外に2型糖尿病患者における主要心血管有害事象の減少という利益を示した。

 心不全

2型糖尿病患者における心不全入院減少というSGLT2阻害薬の利益も、当初は2型糖尿病RCTの安全性エンドポイントとして予想外に発見され、これが心不全患者での確認試験につながった。

左室駆出率低下心不全（HFrEF）での効果：

• ダパグリフロジンとエンパグリフロジンで初めて実証
• 米国心臓協会/米国心臓病学会/米国心不全学会およびヨーロッパ心臓病学会（ESC）ガイドラインでクラスI推奨（LVEF≤40%）

HFmrEF（LVEF 41-49%）およびHFpEF（LVEF≥50%）での推奨：

• ESCガイドライン：最近、両方にクラスI推奨にアップグレード
• 米国ガイドライン：まだクラスIIa推奨（DELIVER試験前に出版されたため）

SGLT2阻害薬はHFmrEFおよびHFpEF患者において、他のガイドライン推奨薬物療法と比較して最高レベルの推奨を受けている。

 

腎疾患

SGLT2阻害薬開始時には一過性にeGFRが低下する（イニシャルディップ）が、これは進行性の長期腎機能喪失とは関連せず、一般的にその後eGFRの低下速度が緩徐になる。

腎保護効果：

• 2型糖尿病の有無にかかわらず実証
• 現行ガイドライン推奨：2型糖尿病と慢性腎臓病（CKD）患者でeGFR≥20mL/min/1.73m²の場合、血糖コントロールに関係なくSGLT2阻害薬開始を推奨

 

SGLT2阻害薬と尿路生殖器感染症

FDAの警告と実際のエビデンス

2015年FDA警告：

• SGLT2阻害薬に関連した重篤な尿路感染症リスク増加について
• 2013年のカナグリフロジン承認以降、19例の生命を脅かす尿路敗血症と腎盂腎炎に基づく

2018年FDA警告：

• 会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）のリスクについて
• 5年間の市販後調査で12例に基づく

 

臨床試験における尿路感染症

主要な心血管アウトカム試験におけるUTI発生率は表1に示す通りである。

メタアナリシスの結果：

• 72の小規模RCTのメタアナリシス：UTI発生率に差なし（SGLT2阻害薬8.7% vs 対照8.7%；相対リスク1.03）
• 重症または複雑性UTIの発生率は全試験で一貫して低い（<2%）

 

疫学研究における尿路感染症

大規模観察研究では、SGLT2阻害薬はDPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬と比較してUTIまたは重症UTIのリスク増加と関連していなかった。

 

性器真菌感染症（GMI）

性器真菌感染症はSGLT2阻害薬服用患者でより多く発生し、特に女性で顕著である。

心血管アウトカム試験でのGMI発生率：

• 治療群：0.8%～6.4%（プラセボ群：0.1%～1.8%）
• 72 RCTのメタアナリシス：SGLT2阻害薬群で有意に高い（5.9% vs 1.5%；相対リスク3.37）
• カナダの行政データベース研究（21,444例）：全体のGMI発生率6.9%（女性10.7%、男性4.3%）

 

フルニエ壊疽

フルニエ壊疽は会陰部と性器領域の表層および深層組織に影響を及ぼす、まれだが致死的な壊死性筋膜炎である。

エビデンス：

• 69,573例を含むRCTのメタアナリシス：SGLT2阻害薬群で3例、対照群で6例のみ
• 米国退役軍人コホート研究：SGLT2阻害薬服用患者での発生率は1,000患者年あたり1.14例
• SGLT2阻害薬とGLP-1作動薬間で有意差なし

 

SGLT2阻害薬関連感染症のリスク因子

尿路感染症のリスク因子

糖尿病関連因子：

• 血糖コントロール不良（HbA1c高値）
• 糖尿病性微小血管合併症
• 高用量ダパグリフロジン（10mg）でリスク増加の報告あり

患者因子：

• 65歳以上
• eGFR≤60mL/min/1.73m²
• 蛋白尿
• 尿路閉塞

興味深いことに、低eGFRとUTI発生の関連は一見矛盾している。SGLT2阻害薬による尿糖は腎機能悪化とともに減少するため、低eGFRはむしろUTIに対して保護的なはずである。この複雑な関連は、腎機能障害による宿主防御機構の障害を反映している可能性がある。

 

性器真菌感染症のリスク因子

主要なリスク因子：

• 女性
• 2型糖尿病（特に罹病期間が長く血糖コントロール不良）
• スルホニル尿素薬またはインスリンの併用（男性で3倍のリスク増加）
• GMIの既往歴
• 肥満（特に女性）
• 男性では非包皮切除

臨床的意義

尿路生殖器感染症のリスク因子はSGLT2阻害薬処方を妨げるべきか？

SGLT2阻害薬の利益は、リスク因子を有する患者においても一般的に尿路生殖器感染症のリスクを上回る。

• 単純性尿路生殖器感染症の既往はSGLT2阻害薬の禁忌ではない
• 再発性または複雑性感染症の患者は基礎的リスク因子を評価する
• 基礎疾患が解決されていれば安全に使用可能

 

SGLT2阻害薬処方時の感染症予防対策

推奨される対策：

1. 患者教育：UTIとGMIの徴候・症状について説明
2. 衛生指導：良好な会陰部衛生の維持を指導
3. 血糖管理：糖尿病患者では適切な血糖コントロールが感染リスクを減少（特にGMI）
4. 抗菌薬予防投与は推奨されない
5. 開始前の尿培養は不要（無症候性細菌尿はSGLT2阻害薬の禁忌ではない）

 

尿路生殖器感染症発生時にSGLT2阻害薬を中止すべきか？

糖尿病性ケトアシドーシスでは一時中止が推奨されるのとは対照的に、FDAラベルも一般的な処方情報も、いかなる重症度の尿路生殖器感染症においてもSGLT2阻害薬の中止を推奨していない。

臨床試験でのエビデンス：

• 過去のRCTでUTIを発症した患者は盲検化された試験薬を中止せず
• プラセボと比較してUTI重症度や再発UTIのリスク増加なし

中止による悪影響： EMPEROR-ReducedおよびEMPEROR-Preserved試験では、6,799例が前向きに盲検下で治療中止を実施：

• 中止から30日後の時点で、エンパグリフロジンを中止した群では心血管死または心不全入院のリスクが増加（ハザード比1.75）
• Kansas City心筋症質問票臨床サマリースコアが1.6ポイント低下
• 重要な示唆：中止後わずか30日で有害転帰が増加する可能性

実臨床での問題：

• 大規模観察研究：GMI後1年間でSGLT2阻害薬中止率32%
• 多くの場合、不必要に中止されている可能性
• 利益がリスクを圧倒的に上回る高リスク患者でも中止される傾向

推奨される対応：

1. 軽度〜中等度の感染症：SGLT2阻害薬を継続しながら標準的治療
2. 重症感染症：生命を脅かす感染症では一時中止を検討（まれな状況）
3. 基本原則：感染症の治療中でもSGLT2阻害薬は継続する

 

尿路生殖器感染症後のSGLT2阻害薬再開について

ほとんどの症例でSGLT2阻害薬は再開すべきであるが、感染症後どのくらいで安全に再開できるかについての推奨はない。

再開のタイミング：

• 感染症が効果的に管理されたら速やかに再開
• 「まず害を与えない」という原則に過度にとらわれて再開を遅らせると、疾患修飾治療を差し控えることで臨床的悪化を招く可能性

再開後のモニタリング：

• 再発UTIは28%の患者で発生（リスク因子：冠動脈疾患、eGFR<45mL/min/1.73m²）
• 高リスク患者では特に最初の2週間、UTIとGMIの徴候・症状をモニタリング推奨

臨床的考慮事項のまとめ

SGLT2阻害薬新規開始時

• 無症候性細菌尿、尿路生殖器感染症の既往は禁忌ではない
• 再発性感染症は基礎原因を評価
• 感染症の徴候・症状について指導
• 良好な会陰部衛生の維持を指導
• 糖尿病患者では血糖コントロールを最適化

感染症発生時

• 早期認識と通常ケアに従った迅速な管理
• 軽度〜中等度および臨床的に安定した重症感染症ではSGLT2阻害薬継続
• 生命を脅かす感染症でリスクが利益を大きく上回る場合のみ中止を検討

再開時

• 感染症が効果的に治療され、他の禁忌がなければ可能な限り早期に再開
• 感染症の徴候・症状をモニタリング（再発率は開始後2週間以内が最も高い）
• 尿路生殖器感染症のリスクよりもSGLT2阻害薬の利益が大きいことを再確認

 

研究の限界

• 2型糖尿病のない患者でのSGLT2阻害薬関連尿路生殖器感染症のデータは限定的
• SGLT2阻害薬使用時の感染症が一般集団と比較して臨床経過、微生物学、治療法で異なるかは不明
• SGLT2阻害薬関連感染症に特化した管理指針（抗菌薬の選択や治療期間など）はまだ確立されていない

結論

SGLT2阻害薬は特に女性でGMIリスクを増加させるが、UTIリスクは一貫して低い。心不全患者でのSGLT2阻害薬中止は有害転帰リスクを増加させる。軽度〜中等度の尿路生殖器感染症では、適切な治療を行いながらSGLT2阻害薬を継続する。重症感染症でも中断期間を最小限にすべきである。

今後の課題：多職種学会からの推奨と承認、さらなるデータが、臨床医の躊躇を排除し、SGLT2阻害薬が処方されるすべての疾患における最良の実践を確立するために必要である。

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38953868/　　　　　　　

タイトル：Risk factors for chronic kidney disease progression over 20 years for primary prevention in Japanese individuals at a preventive medicine research center: Focus on the influence of plasma glucose levels

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病（CKD）は、末期腎不全への進行リスク、心血管イベントの悪化、全死亡率の増加のため、世界的に非常に重要な問題として認識されています。

糖尿病は世界的にCKDの主要な原因であり、糖尿病の存在はCKDが腎代替療法を必要とする慢性腎不全へ進行する強いリスク因子です。

CKD発症のリスク因子に関していくつかのモデルが提案されています。

Tangriらは最初に8項目を提案し、当初は年齢、性別、推定糸球体濾過量（eGFR）および尿中アルブミン・クレアチニン比を含み、後に血清カルシウム、リン、重炭酸塩、アルブミン値も含めました。

 

糖尿病性腎臓病（DKD）は、高血糖値が臨床的にCKDの主な原因である場合に糖尿病患者で診断されます。

DKDの中でも古典的な糖尿病性腎症は、持続的なアルブミン尿、eGFRの低下、10年以上の糖尿病歴、網膜症を伴います。

しかし2型糖尿病では発症時期が不明確なことが多く、診断時にはすでにDKDが存在している可能性があります。

米国糖尿病学会のガイドラインでは「糖尿病性腎臓病」という用語を使用し、KDIGOガイドラインでは「糖尿病と慢性腎臓病」という用語を使用しています。

 

糖尿病患者における腎症を含む細小血管症の予防に関する臨床試験では、DCCT/EDIC試験は1型糖尿病に焦点を当て、UKPDS、熊本スタディ、ADVANCE、ACCORD、VADTの研究は2型糖尿病に焦点を当てました。

これらの研究により、厳格な血糖コントロールが基本的にDKDを含む細小血管症の進行を抑制できることが示されました。

さらに、食事と運動、血糖値、血圧、脂質異常症コントロールの多因子介入によって腎症の進行を予防できること、ACE阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬が尿中アルブミンの増加と腎不全への進行を抑制することが報告されています。

 

近年ではナトリウム-グルコース共輸送体2阻害薬やグルカゴン様ペプチド-1アナログ製剤のDKDおよびCKDへの効果も報告されています。

アルドステロン受容体拮抗薬であるフィネレノンも腎症を抑制します。

 

前述のように、CKDに対する治療薬の進歩は目覚ましいものがあります。

しかし、CKD発症のリスク因子、特に血糖値と長期的なCKD発症予防に焦点を当てた臨床報告はあまり多くありません。

CKD発症前のリスク因子の特定、患者の選択、生活習慣の改善による介入は、医学的治療でも疾患の進行を完全に抑制できないことを考えると非常に重要だと考えています。

さらに、CKD発症に関連する因子は、遺伝的要因だけでなく、その国の生活習慣に大きく影響されるという考えがあります。

長期間にわたるリスク因子の分析は価値があるでしょう。

このため、旭中央病院（千葉県旭市）の予防医学研究センターでは、CKD悪化の進行につながる因子を調査し、20年間でeGFR≤30 mL/minに進行した患者としなかった患者を比較することで予後因子を明らかにしました。

 

方法：

2003年1月から2006年12月までに当院予防医学研究センターで健康診断を受けた5,507名のうち、eGFR<60 mL/min/1.73m²の患者485名とフォローアップ期間が15年未満の参加者2,847名を除外し、合計2,175名を対象としました。

観察期間中に死亡が発生することを考慮したFineとGrayモデルを用いて、20年間の観察期間中にeGFRが30 mL/min未満になった日をイベントとし、ベースラインの各種因子がeGFR 30 mL/min未満になるリスクに及ぼす影響を計算しました（図1）。