KDIGO 2024診療ガイドライン_SGLT２阻害薬編

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38490803/　　　　　　　　

タイトル：KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease

＜概要（意訳）_P98-103/198＞

作業部会は、慢性腎臓病における糖尿病管理のためのKDIGO 2022診療ガイドラインに記載された「eGFR≧20ml/分/1.73m^２のCKD合併2型糖尿病患者をSGLT2阻害薬で治療することを推奨する（1A）」。

しかし、本ガイドライン（KDIGO 2024診療ガイドライン）では、成人のCKD患者に対して、より一般的な1Aを推奨している。

また、KDIGO2022のCKDにおける糖尿病管理のための実践ポイントを強調するが、これは糖尿病のないCKD患者にも関連するものである。

【推奨3.7.1】

eGFR≧20ml/分/1.73m^２のCKD合併2型糖尿病患者をSGLT2阻害薬で治療することを推奨する（1A）。

 

【実践ポイント3.7.1】

一旦、SGLT2阻害薬の投与を開始すれば、eGFRが20ml/分/1.73m²を下回っても、忍容性がないかKRT（腎代替療法）を開始しない限り、SGLT2阻害薬を継続することが合理的である。

【実践ポイント3.7.2】

長期の絶食時、手術時、重篤な疾患時（ケトーシスのリスクが高い場合）には、SGLT2阻害薬の投与を控えることが妥当である。

 

【推奨3.7.2】

以下の場合、成人のCKD患者に対してSGLT2阻害薬による治療を推奨する（1A）：

「eGFR≧20ml/分/1.73m^２でUACR（尿中アルブミン/クレアチニン比）が200mg/g（20mg/mmol）、またはアルブミン尿の程度に関わらず、心不全。

【実践ポイント3.7.3】

SGLT2阻害薬の投与開始または使用は、CKDモニタリングの頻度を変更する必要はなく、投与開始時のeGFRの可逆的な低下は、一般的に治療中止の適応とはならない。

2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬の使用は、これまでのガイドラインではアルブミン尿のレベルにかかわらず推奨されている。

この新しい推奨（3.7.2）は、CKD患者における腎不全、心血管死、心不全のリスク低減の重要性と、一連の大規模なプラセボ対照RCTにおける腎疾患進行リスクの大きな相対的減少を高く評価している。

また、SGLT2阻害薬のAKIリスク、心不全および心筋梗塞による入院リスク、全ての原因による入院リスクに対するベネフィットは中程度であり、CKD患者（特にケトアシドーシスのリスクが非常に低い糖尿病のない患者）における絶対的ベネフィット対絶対的有害性の実証可能な正味のベネフィットを高く評価している。

SGLT2阻害薬はまた、血圧、尿酸値、体液過多の指標、重篤な高カリウム血症のリスクを良好に低下させ、低血糖のリスクを増加させない。

この推奨は、KDIGO 2022「慢性腎臓病における糖尿病管理のための臨床実践ガイドライン」の推奨1.3.1と一致しているが、これを拡張（糖尿病とは関係のないCKDの原因を持つ人々も含む）したものである。

＜主要情報＞

利益と害のバランス

有益性）

いくつかの大規模なプラセボ対照RCTにより、SGLT2阻害薬の有効性が明確に示されている。

SGLT2阻害薬は、CKDの有無に関わらず、腎不全、AKI、心不全による入院のリスクを大幅に低下させ、心血管死や心筋梗塞のリスクも中等度に低下させる。

これらの利点は、「糖尿病の状態、腎臓病の原因、GFRのレベル」に関係なく認められるようである。

糖尿病およびCKD患者におけるSGLT2阻害薬の有用性については、KDIGO 2022（慢性腎臓病における糖尿病管理のためのKDIGO 2022診療ガイドライン）に完全に記載されている。

2種類のSGLT2阻害薬を使用した2つの大規模RCTでは、10,913例が登録され、CKD進行リスクのある患者集団に焦点が当てられ、腎疾患の進行という点での有益性が報告された。

2つの試験の主な相違点は、ダパグリフロジンのDAPA-CKD試験と比較して、エンパグリフロジンのEMPA-KIDNEY試験では、「糖尿病に関連しない腎臓病の原因が多く含まれていること、eGFRが低いこと、UACRのレベルが低いこと」であった。

この2試験と他の11試験（13試験、無作為化された参加者は9万人強）を含む共同メタアナリシスでは、プラセボとの比較で、SGLT2阻害薬に割り付けられた患者は、糖尿病の状態に関係なく、腎疾患の進行リスクを37％、AKIリスクを23％減少させた（図22）。

糖尿病のないCKD患者における心血管イベントの数は限られていたが、同じメタアナリシスでは、プラセボと比較して、SGLT2阻害薬の投与は糖尿病の状態に関係なく、心血管死または心不全による入院の複合リスクを23％減少させることが示された（図23）。

SGLT2阻害薬はまた、主に心血管死と心筋梗塞のリスクを減少させ、脳卒中には明確な効果はないが、MACEを約10％減少させる。

さらに、SGLT2阻害薬は、全ての原因による入院のリスクを減少させ、血圧、尿酸値、体重/体液過多、重篤な高カリウム血症のリスクを減少させる。

有害性）

SGLT2阻害薬の忍容性は良好であり、CKDを対象としたRCTでは高いレベルのアドヒアランスが得られている。

研究された集団において、SGLT2阻害薬の使用によるケトアシドーシスや下肢切断のリスクは、潜在的な絶対的ベネフィットよりもかなり低く、一般的に糖尿病患者に限られていた。

CKD合併2型糖尿病患者1,000例に対しSGLT2阻害薬を1年間投与した場合の絶対的な有益性と有害性のメタアナリシス推定値は、心血管死または心不全による入院がそれぞれ11件、ケトアシドーシスが約1件、下肢切断が約1件減少した（さらに、腎臓病の進行が11例、AKIが4例減少した）。

糖尿病を合併していないCKD患者におけるSGLT2阻害薬の治療ベネフィットは、年間1,000例当たり、腎臓病の進行が15例減少、AKIが5例減少、心血管死または心不全による入院が2例減少であり、ケトアシドーシスや切断の過剰リスクは認められなかった。

SGLT2阻害薬を服用している患者の尿路感染症の大部分はSGLT2阻害によるものではなく、低血糖のリスクは増加しない。

真菌性器感染症（男女）のリスクが増加するが、一般的に軽症であり、これらの感染症を低コストの外用薬で治療することは、治療のアドヒアランスに役立つはずである。

＜エビデンスの確実性＞

SGLT2阻害薬は、一連の大規模臨床試験で研究されており、同クラスの異なる薬剤を用いた臨床試験間で一貫した効果が観察されている。

Nuffield公衆衛生局（NDPH）腎研究グループとSGLT2阻害薬Meta-Analysis Cardio-Renalコンソーシアム（SMART）の協力により、バイアスのリスクを最小化する強固な二重盲検デザインが採用され、出版バイアスのリスクを伴わない正確な効果推定が行われている。

Trialists’ Consortium (SMART)の協力により、関連する大規模臨床試験を実施したすべての臨床試験医が集結した。

エビデンスを総合すると、有効性の確実性は高く、多くの集団でより大きなエフェクトサイズが観察された。

腎臓病の進行に対する相対的効果は、進行の絶対的リスクが最も高いアルブミン尿のレベルが高い人ほど大きいようである。

RRの減少の大きさはGFRのレベルに関係ないようであり、それ以下のeGFRの閾値レベルでは有益性が減衰し始めるというエビデンスはない。

1Aの推奨（3.7.1）については、エビデンスの確実性の詳細について、KDIGO糖尿病管理の臨床実践ガイドラインの2022年更新版も参照のこと。

ERTは特に、CKDで糖尿病のない人に限定したシステマティックレビューも行い、このサブグループにおける効果の確実性は中程度であるとした。

ERTは、糖尿病のない成人のCKD患者を対象にSGLT2iを評価した2つのRCTのデータを含む共同メタアナリシスを確認した。

いずれのRCTもバイアスリスクは低いと考えられた。

共同メタアナリシスでは、試験間でCKD進行の定義を調和させた。

CKDの進行に関するエビデンスの確実性は高いと評価された（試験のバイアスリスクや結果の一貫性、直接性、精度に関する懸念はない）。

糖尿病のないCKD患者における腎不全のアウトカムのエビデンスの確実性は、不正確さのため中等度に格下げされた（ただし、CKDの試験では明らかな有益性が示されている：図24）。

いずれのRCTも、糖尿病のないサブグループにおける、何らかの原因による入院という重要なアウトカムについては報告していない。

＜価値観と嗜好＞

作業部会は、SGLT2阻害薬の適応があるCKD患者は、CKDの進行、AKI、および様々な心血管転帰のリスクに対する有益性が証明されていること、一般的に良好な安全性プロファイルを有するから、SGLT2阻害薬の投与を選択すると判断した。

SGLT2阻害薬はまた、CKDの合併症として一般的な入院や重篤な高カリウム血症、尿酸値のリスクを低下させるため、CKD患者のモチベーションを高める健康上のメリットをもたらす。

＜資源の利用とコスト＞

KRT（腎代替療法）は、高コストであるため、SGLT2阻害薬は、CKD患者と糖尿病患者において、コスト削減につながることが臨床試験で証明されている。

SGLT2阻害薬のジェネリック医薬品は、すでに一部の国で入手可能である。

医療制度の観点からは、入院や透析の費用負担を減らすことは非常に望ましいことであり、それらを避けることでQoLが長く保たれる可能性がある。

これらの薬代を人々が負担するかどうかは、国によって異なる。

＜実施のための考慮事項＞

作業部会は、eGFRが20ml/分/1.73m²を下回った時点でSGLT2阻害薬の使用を継続、あるいは開始し、KRT（腎代替療法）を開始するまで使用を継続することは安全であると考えた（大規模CKD集団のRCTで用いられた方法と同様）。

また、SGLT2阻害薬の使用を開始しても、検査モニタリングの頻度を変更する必要はないと考えた。

成人のCKD患者において、SGLT2阻害薬の投与開始後に血液検査を再検査することは、日常的には必要ない（実施上の注意3.7.3参照）。

SGLT2阻害薬の投与により糸球体内圧が減少（糸球体過濾過の）すると、eGFRが低下する可能性があるが、これは可逆的である。

いずれの大規模試験においても、SGLT2阻害薬を投与された患者におけるAKIリスクの増加は認められておらず（図22）、SGLT2阻害薬は高カリウム血症を誘発しない（一般的に投与開始後に追加的なモニタリングを必要とするレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害薬と比較して重要な相違点である［図21］）。

なお、SGLT2阻害薬のCKD患者を対象とした大規模臨床試験では、成人の多発性嚢胞腎患者は除外されている。

＜根拠＞

SGLT2阻害薬の純ベネフィットは、個々の大規模試験でも、メタアナリシスで組み合わされた試験でも明らかであり、特に「糖尿病のない患者」では、ケトアシドーシスや下肢切断による重篤な危害のリスクがほとんどないため、純ベネフィットは特に大きい。

【推奨3.7.3】

我々は、eGFRが20～45ml/分/1.73m^２の成人で、UACRが200mg/g未満（20mg/mmol未満）の患者をSGLT2阻害薬で治療することを推奨する（2B）。

この推奨は、腎不全のリスクを軽減するために、GFRが大幅に低下している糖尿病のない人々におけるSGLT2阻害薬の長期使用の可能性を高く評価しているが、RCTにおける追跡期間が短いため、この集団に不確実性が残っていることを認識している。

また、SGLT2阻害薬のAKI、心血管死、心筋梗塞のリスク、全ての原因による入院リスクに対する有益性は中程度であるとしている。

SGLT2阻害薬は、血圧、尿酸値、体液過多、重篤な高カリウム血症のリスクも良好に低下させる。

CKDと心不全を有する患者には、アルブミン尿のレベルに関わらず、心血管死や心不全による入院のリスクを減少させるためにSGLT2阻害薬を使用する明確な適応があることに注意されたい（図24）。

＜主要情報＞

（有益性と有害性）

いくつかの大規模なプラセボ対照RCTにより、SGLT2阻害薬の有効性が明確に示されている。

SGLT2阻害薬は、CKDの有無に関わらず、腎疾患の進行および腎不全のリスクを大幅に低下させ（図22および24）、CVDイベントのリスクを中等度に低下させる（図23）。

さらに、腎疾患進行のアウトカムを腎臓の主診断別に細分化したメタ解析では、腎臓の主診断による有意なサブグループ間の交互作用は認められず、SGLT2阻害薬は、糖尿病の有無に関わらず、AKI（急性腎障害）のリスクを23％減少させた（図22）。

SGLT2阻害薬はまた、CKD患者における何らかの原因による入院のリスクを減少させる。

UACRが200mg/g（20mg/mmol）未満の糖尿病のない患者における腎臓病の進行に対する効果については不確実性が残っており、その為、この集団に対する推奨の評点は異なるものとなった。

EMPA-KIDNEY試験は、UACR＜200mg/g（＜20mg/mmol）のCKD進行リスクのある患者における効果を評価した重要な試験であり、主要アウトカムについてUACRのレベルによって、有意な交互作用を示した（傾向P=0.02）。

相対的効果はアルブミン尿レベルが高い人ほど大きいようであった。

A1のサブグループでは進行速度が遅く、アウトカムの数も少なかったため、EMPA-KIDNEY試験の主要アウトカムに対する効果を評価する力は限られていた。

しかし、全てのアルブミン尿サブグループにおいて慢性勾配（イニシャルディップの期間を除くLong-term slope）に対する重要な効果が認められ、A2群とA3群に分けて検討すると、2年間の追跡期間中の総勾配解析による進行の有意な減少が認められた（図25）。

＜エビデンスの確実性＞

糖尿病のないCKD患者におけるSGLT2阻害薬のCKD進行遅延の有効性に関するエビデンスの確実性は、全体として中程度である（補足表S10参照）。

ERTは、糖尿病ではないがCKDを有する成人においてSGLT2阻害薬を評価した2つのRCTのデータを含むIPD（individual participant data）メタ解析を同定した。

両RCTともバイアスリスクは低いと考えられた。

IPDメタアナリシスでは、CKDの進行の定義を試験間で調和させた。

CKDの進行に関するエビデンスの確実性は、研究のバイアスのリスクや結果の一貫性、直接性、精度に関する懸念がなかったため、高と評価された。

腎不全に関するエビデンスの確実性は、不正確さのため中程度に格下げされた。

＜価値観と嗜好＞

作業部会は、糖尿病がなく、アルブミン尿が低レベル（UACR＜200mg/g［＜20mg/mmol］）であり、CKDが確立し、eGFRが20～45 ml/分/である成人については、すでにGFRが大幅に低下しているため、GFRの低下を抑制するベネフィットが確認されたSGLT2阻害薬の服用には、特に意欲的であろうと判断した。

CKDが確立している成人は、利益を最大化するために早期に治療を開始したい可能性が高い。

eGFRの勾配解析（図25）から得られた知見を外挿すると、将来KRT（腎代替療法）が必要になる時期を大幅に遅らせることができる。

CKD患者は、SGLT2阻害薬がAKI、入院、重篤な高カリウム血症、体液過多、尿酸値のリスクを低下させる可能性があることも動機の一つであろう。

これらは、すべて一般的なCKD合併症である。

＜資源使用とコスト＞

糖尿病がなく、アルブミン尿が低レベルのCKD患者を対象とした医療経済分析が、費用対効果のレベルを確立する為に必要である。

医療システムの観点からは、入院や透析の費用負担を軽減することは非常に望ましいことであり、それらを回避することでQoLがより長く保たれる可能性がある。

これらの薬にかかる費用を人々が負担するかどうかは、国によって異なる。

＜実施のための考慮事項＞

CKDでアルブミン尿が低レベルの人が実施する際の注意点は、アルブミン尿のある人と変わらない（詳細は上記参照）。

＜根拠＞

個別に検討された大規模試験およびメタ解析で組み合わされた大規模試験は、SGLT2阻害薬の明確な純ベネフィットを示しているが、糖尿病がなく、アルブミン尿レベルが低い人のCKD進行に対するベネフィットを示すエビデンスは、心不全試験と1つのCKD試験におけるeGFR勾配解析に限られており、いずれも追跡期間は比較的短い。

しかし、これらのeGFR勾配の結果を外挿すると、このような人々にも長期投与すれば重要な効果が得られることが示唆される。

＜特別な考慮事項 小児への配慮＞

SGLT2阻害薬は、腎疾患を有する小児に対する臨床試験は行われていない。

腎臓病の有無に関わらず、小児に対する限られた観察データと第II相試験データが存在する。

4つの試験（糖尿病でGFRが正常な99人の小児と若年成人）では、薬物動態と薬力学は小児と成人では同じである可能性が高いことがわかった。

最近の研究では、既知の薬物動態および薬力学に基づき、小児に対するダパグリフロジンの投与量をモデル化した。

先行研究で報告された副作用は、糖尿の増加、吐き気、性器感染、脱水、腹痛のまれな報告などであった。

RCTでは、糖尿病性ケトアシドーシスのエピソードはなく、低血糖はプラセボとダパグリフロジンで同程度であった。

小児におけるSGLT2iの腎臓への影響に関する研究は限られている。

CKDで蛋白尿のある小児8例を対象としたある研究では、12週間にわたって24時間尿蛋白が平均2.1g/日から平均1.5g/日に減少した。

理論的には、SGLT2阻害薬の糖新生作用はカロリー収支をマイナスにし、特に成長遅滞を基礎に持つ小児の最適な成長を妨げる可能性がある。

小児集団における臨床試験が、特定の病因を有する小児や異なる年齢層（すなわち、思春期前、思春期周囲、思春期後）を含めて提案されている。