やまちゃん PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37671603/
タイトル：A scoring evaluation for the practical introduction of guideline-directed medical therapy in heart failure patients
＜概要（意訳）＞
目的：
心不全、特にHFrEF（駆出率が低下した心不全）に対するGDMT（診療ガイドラインに基づく標準治療）は近年劇的に進歩している。
実際に、ARNI（アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬）はPARADIGM-HF試験で有意な効果を示した。
SGLT2阻害薬の有用性は、EMPEROR-Reduced試験やDAPA-HF試験でも確立されている。
ARNI、SGLT2阻害薬、β遮断薬（BB）、MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）の併用はFantastic 4として知られている。
各国のガイドラインでは、これらの薬剤はそれぞれHFrEFにおける推奨クラスIに分類されており、いくつかの解析では、これら4剤の併用療法の有効性が示されている。
HFrEF患者では可能な限り4剤併用レジメンを目指すことが世界的に推奨されている。
しかし、実際には、レジストリ研究（CHAMP-HF試験とEVOLUTION-HF試験）で示されたようにGDMTの実施率は未だ不十分である。
GUIDE-IT試験でも、プロトコール主導のアプローチにもかかわらず、最適なGDMTが達成できなかったことが報告されている。
実際の臨床現場では、低血圧、徐脈、腎機能、電解質異常など、患者個々の問題があり、GDMTを十分に実施することの難しさに直面することが多い。
近年、これらのGDMTを実施するためのスコアリング法が提案され、患者背景を調整することで、大規模臨床試験において新たに追加される薬剤の意義が明らかにされつつある。
心不全共同研究センターと学術研究コンソーシアムによって開発された至適薬物療法（OMT）スコアや、最近ではSGLT2阻害薬、ベルイシグアト、イバブラジンを含む新しいGDMTスコアの使用が推奨されている。
しかし、このようなスコアリングシステム自体がHF患者の予後とどのように関連しているかについての報告はほとんどない。
本研究では、以前に提案されたGDMTスコアを改良した簡易GDMTスコアを開発し、このスコアがHF患者の予後と関連するかどうかを検討した。
本研究で簡易GDMTスコアを提案した理由は、臨床で容易に実施できる実用的で適用しやすいスコアリングシステムを提供するためである。
心不全共同研究センターと学術研究コンソーシアムが以前に提唱したGDMTスコアは、厳密な分析に基づいた価値あるものであるため、本研究の目的は、臨床医がGDMTを開始する際の効果的な指針となるような、より簡易版のスコアリングシステムを作成することであった。
方法：
＜簡易GDMTスコア＞
以前に提案されたGDMTスコアをもとに、簡易GDMTスコアを作成した。
まず、ベルイシグアトとイバブラジンはサンプル数が非常に少ない（数例のみ）ため本研究から除外し、ヒドラジン（硝酸薬）は日本では処方できないため除外した。
RAS阻害薬は未投与の場合は0点、目標用量の50％未満の場合は1点、目標用量の50～100％の場合は2点、ARNIは投与量にかかわらず3点、β遮断薬は未投与の場合は0点、目標用量の50％未満の場合は1点、目標用量の50～100％の場合は2点、MRAおよびSGLT2阻害薬は投与量にかかわらず未投与の場合は0点、投与開始の場合は2点とし、合計0-9点とした（図1A）。
ESC Heart Fail. 2023 Dec;10(6):3352-3363.
＜研究デザイン＞
本試験は、ADHF（急性非代償性心不全）患者の予後予測にGDMTスコアリングシステムが有用であるかどうかを検討するための単一施設の後方視的コホート研究である。
2015年4月から2022年3月までに当院で連続したADHF患者1,782例を後ろ向きに分析した。ADHFは、フラミンガム基準に従って診断した。
HFrEFおよびHFmrEF（軽度の駆出率低下を伴うHF）患者1,544例を選び、入院中に死亡した患者61例、透析患者53例、HFpEF（駆出率が維持されたHF）患者614例を除いた（表1）。まず、これらの患者で簡易GDMTスコアを算出した。
次に、臨床アウトカム（全死亡、HF再入院、全死亡およびHF再入）との関連を検討した。
複合アウトカム（全死亡およびHF再入）と簡易GDMTスコアとの関係のカットオフ値に基づいて、患者は2群に分けられた。
高得点群（5点以上）と低得点群（4点以下）に分けられた。
臨床アウトカムは、この2群間で比較された。研究デザインを図2に示す。
ESC Heart Fail. 2023 Dec;10(6):3352-3363.
結果：
＜研究対象患者の特徴＞
2015年4月から2022年3月までに入院したHF患者1,782例の内、HFrEFおよびHFmrEFの患者1,054例を解析対象とした。
平均年齢は75.2±14.0歳、65.3％が男性、80.8％がNYHA分類Ⅲ～Ⅳ度、平均LVEFは30.9±10.3％、74.6％がHFrEF、30.3％がHFの既往があった。
退院時に処方された薬剤は、RAS阻害薬が82.3％、ARNIが5.7％、β遮断薬が82.3％、MRAが58.1％、SGLT2阻害薬が17.8％であった（表1）。
＜臨床アウトカムとGDMTスコアとの関係＞
1年後のイベントとしては、複合アウトカムが243例（23.0％）、HF再入院が197例（18.6％）、全死亡が70例（6.6％）であった。
まず、これらの患者における簡易GDMTスコアを算出した。
各スコアの処方内訳をSupporting Information, Table S1に示す。
複合アウトカムと簡易GDMTスコアとの関連性のカットオフ値は、ROC（受信者動作特性）曲線を用いて4点［曲線下面積（AUC：検査の有用性の指標）＝0.607、95％CI＝0.57-0.64］であった（図2B）。
ESC Heart Fail. 2023 Dec;10(6):3352-3363.
各臨床パラメータについて単変量解析および多変量解析を行った。
多変量解析では、高齢［カットオフ：80歳、HR 1.039（95％CI 1.010-1.067）、p=0.001］、COPD（慢性閉塞性肺疾患）（HR 2.205（95％CI 1.010-3.810）、p=0.047）、カリウム（K）値（カットオフ：4.87、HR 1.535（95％CI 1.127-2.091）、p=0.006）、アルブミン（Alb）値（カットオフ：3.4g/dL、HR 0.474（95％CI 0.300-0.748）、p=0.001）、入院期間（カットオフ：20日、HR 1.012（95％CI 1.002-1.022）、p=0.015）、およびGDMTスコア≧5点（HR 0.250（95％CI 0.093-0.669）、p=0.005）は、「全死亡」と強く関連していた（Supporting Information、表S2A）。
高齢（カットオフ：64歳、HR 1.036（95％CI 1.009-1.064）、p=0.009）、高心拍数（カットオフ：83回/分、HR 1.011（95％CI 1.001-1.021）、p=0.038 HR＝1.011）、血中尿素窒素（BUN）高値（カットオフ：28.5mg/dL、HR 1.016（95％CI 1.000-1.032）、p=0.047）、GDMTスコア≧5点（HR 0.207（95％CI 0.077-0.558）、p=0.001）は、「HF再入院」と強く関連していた（参考情報、表S2B）。
高齢（カットオフ：64歳、HR 1.014（95％CI 1.001-1.027）、p=0.031）、GDMTスコア≧5点（HR 0.606（95％CI 0.403-0.912）、p=0.016）は複合アウトカム（全死亡およびHF再入院）と強く関連していた。
＜簡易GDMTスコアが低い群と高い群の特徴＞
低スコア群（4点以下）は、高スコア群（5点以上）より年齢が高く、女性が多く、BNP、NYHA分類、LVEFが高かった。
血圧、心拍数、体格指数（BMI）は、低スコア群で低かった。
併存疾患に関しては糖尿病（DM）が少なく、検査データではBUNが高く、eGFR（推算糸球体濾過量）が低く、Kが高く、Hb（ヘモグロビン）が低く、Alb（アルブミン）が低かった。
さらに、入院患者において血管拡張薬の使用割合が低かったが、それ以外は差がなかった（表3）。
＜簡易GDMTスコアが高い群と低い群における「全死亡」、「HF再入院」、「全死亡およびHF再入院」のイベント比較＞
GDMTスコアが高い群では、全死亡（HR 0.241（95％CI 0.102-0.568）、p＝0.001）、HF再入院（HR 0.476（95％CI 0.324-0.701）、p＜0.001）、複合アウトカム（HR 0.431（95％CI 0.295-0.630）、p＜0.001）のイベントが少なかった（図3）。
GDMTの低得点群（0-2点、3-4点）と高得点群（5-6点、7-9点）を層別化した解析では、各イベントの発生に低得点群と高得点群で有意差は認められなかった（図4）。
ESC Heart Fail. 2023 Dec;10(6):3352-3363.
＜サブグループ解析＞
複合アウトカムについて、年齢、性別、NYHA分類、収縮期血圧（SBP）、EF、基礎疾患、HFの既往、DMの有無、eGFR、K値、Hb値、日本でARNIが使用可能になった時期（pre-ARNI：2015年4月から2020年8月まで、post-ARNI：2020年11月から2022年3月まで）に基づいて定義された。
これらのサブグループでは、簡易GDMTスコア5点以上が一貫して予後良好と関連していた（図5）。
ESC Heart Fail. 2023 Dec;10(6):3352-3363.
＜簡易GDMTスコア低値との関連＞
また、GDMTスコア4点以下との関連も検討した。
多変量解析の結果、「高齢、心不全の重症度（NYHA分類）が高い、EFが高い、DMがない、高カリウム血症、貧血」がGDMTスコア4以下と関連していた（表4）。
考察：
本研究は、RAS阻害薬、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬に基づいて計算された簡易GDMTスコアが、HF患者の予後と関連することを初めて報告したものである。
同様のスコアリングを用いたDAPA-HF試験のサブ解析が最近報告されている。
この研究では、スコアによって背景を分け、ダパグリフロジン（SGLT2阻害薬）の効果はスコアに関係なく一定であったと報告している。
デンマークの全国登録を対象とした研究では、GDMTスコアが高いほどHF患者の死亡率が改善することが報告されており、本研究の結果と類似している。
この研究でスコアリングに用いられたのは、RAS阻害薬、β遮断薬、MRA、イバブラジンの4剤であり、HFrEFの標準治療であるSGLT2阻害薬は含まれていない。
また、もう一つの重要な臨床アウトカムであるHF再入院については検討されていない。
したがって、我々の研究は、スコアリングシステムを用いて、急性HF患者の予後を現在の標準治療の薬物治療状況で検討した最初の研究である。
サブグループ解析では、患者サブグループの様々な設定において、GDMTスコア5点以上は予後の改善と関連することが示された。
この研究ではベリシグアトとイバブラジンの使用が極めて少なかったため、標準的な4種類の薬剤に基づいたスコアが作成された。
fantastic 4を含む併用療法の予後改善効果は多くの研究で報告されており、その有用性は疑う余地がなく、ガイドラインでは推奨クラスⅠと可能な限りfantastic 4の使用を推奨している。
したがって、本研究でfantastic 4に基づいた簡易スコアを作成することは非常に適切であると思われる。
イバブラジンとベルイシグアトもHFrEF患者の予後を改善することが示されている。
今後、この2薬剤を加えた新しいスコアリングシステムを用いたさらなる解析が必要であろう。
急性心不全患者の代表的な登録における心不全再入院率と死亡率は以下のように報告されている。
ESC-HF-LT研究（2011-2015）のHF再入院率は25.9％、死亡率は14.3％ であった。
JROADHF研究（2013年）のHF再入院率は29.4％、死亡率は14.2％であった。
REALITY-AHF研究（2014-2015）のHF再入院率は22.9％、死亡率は14.8％であった。
これらの結果と比較すると、我々の研究におけるHF再入院率と死亡率は低かった。
しかし、我々の研究はARNIやSGLT2阻害薬が使用可能であった時期を含み、HFpEF患者や透析患者を除外したことを考慮することが重要である。
これらの要因が観察された違いに寄与している可能性がある。
本研究は2015年から2022年までのデータを分析したもので、日本でARNIが使用できるようになる以前と以後でサブグループ分析を行ったところ、簡易GDMTスコア5点以上の有益性は両期間とも変わらなかった。
急性心不全患者は再入院と死亡のリスクが高く、再入院を繰り返すと予後が悪化する。
したがって、HF再入院を予防することは重要な課題である。
本研究では、簡易GDMTスコア4点以下の群におけるHF再入院率および死亡率は、それぞれ約22.8％および10.6％であり、過去の報告と同様であった。
しかし、5点以上のグループでは、HF再入院率は約13.1％に減少し、死亡率は1.3％に減少した。
このことは、入院中にGDMTを実施することの重要性を強調している。
GDMTは未だ十分に実践されていないことが報告されており、様々な理由で実施できないことも多い。
そこで、本研究では、提案した簡易GDMTスコアを実際の臨床に適応することでその有用性を確認し、今後のGDMTの普及に役立てることを目的として実施した。
本試験において、簡易GDMTスコアが単純に5点以上であれば、予後を改善できることが示された。
したがって、fantastic 4をすべて導入しきれない患者であっても、組み合わせの設計によって5点以上を目指すことが、HF患者の予後改善につながる可能性がある。
例えば、「低血圧患者の場合、5点以上の改善にはSGLT2阻害薬＋MRA＋低用量（目標用量の50％未満）β遮断薬の併用（2点＋2点＋1点）が有効」であり、「徐脈がある場合にはARNI＋SGLT2阻害薬＋MRAの併用（3点＋2点＋2点）が有効」であると思われる。
＜参考情報より追加記載＞
徐脈がある場合は、「低用量のRAS阻害薬＋MRA＋SGLT2阻害薬（1点＋2点＋2点）」、
性器感染症リスクが高い場合は、「RAS阻害薬＋低用量（目標用量の50％未満）β遮断薬＋MRAの併用（2点＋1点＋2点）が有効」であると思われる。
上記のような低血圧や徐脈に加えて、GDMT導入の障害となる可能性のあるものとして、高齢、慢性腎臓病（CKD）、高カリウム血症が挙げられる。
実際、本研究では、高齢、心不全重症度が高い、EFが高い、DMがない、高カリウム血症、貧血がGDMTスコアの低下と強く関連していた。
さらにサブグループ解析を行ったところ、腎機能、K値、貧血の有無にかかわらず、GDMTスコアが5以上であることが一貫して予後に有益であることが示された。
これらのGDMT導入を妨げる因子のうち、「高カリウム血症と貧血」は我々の介入によって改善できる因子である。
例えば、高カリウム血症はRAAS（レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系）阻害薬の導入を極力妨げる要因として知られている。
しかし、AHA（アメリカ心臓協会）のガイドラインでは、高カリウム血症のあるHF患者では、RAAS阻害薬を中止するのではなく、高カリウム血症治療薬などと併用しながら可能な限り長く継続することが推奨されている。
したがって、将来的には、可能な限り簡易GDMTスコアで少なくとも5点を目指し、修正可能な因子には積極的に介入することが必要であろう。
本研究の主な限界は、後ろ向き観察研究であることである。
第二の限界は、ARNIとSGLT2阻害薬の使用率が低いこと（それぞれ5.7％と17.8％）、そしてこれらの薬剤が研究時点で入手できなかったため、時間的バイアスが含まれていることである
第三の限界は、処方の決定が主治医の判断に依存し、選択バイアスを排除できないことである。このようなGDMTスコアを用いた前向き研究を実施すべきである。
第四の限界は、HFpEF患者と透析患者が除外されていることである。
また、この簡易GDMTスコアは、心不全共同研究センターや学術研究コンソーシアムによって提案された構成要素に比べて構成要素の数が少ないため、各構成要素で影響が異なる可能性があることにも注意すべきである。
その結果、この簡易GDMTスコアが1点増加しても、原典に概説されているのと同じ変化には直接対応しない可能性がある。
我々はこの限界を認め、元のスコアは2群間の予後を比較するためにROC曲線を用いて計算されたカットオフ値に基づいて開発されたことを強調する。
このような構成要素数の相違は、簡易GDMTスコアの1点増加による変化の大きさを解釈する際に注意を要する。
結論：
HFrEFおよびHFmrEF患者では、簡易GDMTスコアが高いほど予後が良好であった。
今後、これらの患者に対するGDMT導入戦略において、何らかの理由で4剤（Fantastic 4）すべてを導入できない場合は、簡易GDMTスコア5点以上の組み合わせを目標とすることが、患者の予後改善に役立つ可能性がある。
【参考情報】
ROC曲線とは？カットオフ値の決め方求め方やAUCの意味まで解説！
https://best-biostatistics.com/contingency/roc-curve.html
AUC（ROC曲線の下の面積）とは？
https://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/kid/clinicaljournalclub6.html
診療ガイドラインに基づく標準治療（GDMT）の重要性