HFpEF患者の腎機能別に検討したSGLT2阻害薬の心腎保護効果

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37062851/　

タイトル：Cardiac and kidney benefits of empagliflozin in heart failure across the spectrum of kidney function: Insights from the EMPEROR-Preserved trial

＜概要（意訳）＞

目的：

SGLT2阻害薬は、2型糖尿病、慢性腎臓病（CKD）、駆出率が低下したHF（HFrEF）患者において、心不全による入院を予防し、腎機能の低下を遅延させることが無作為化試験で示されている。

HFrEF患者では、心血管予後を改善する薬物療法が複数の治療クラスで実証されているが、駆出率が保たれているHF（HFpEF）患者に対する治療選択肢はほとんどなかった。

最近、EMPEROR-Preserved試験において、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、心血管死またはHFによる入院、HFによる総入院（初回および再発）を減少させ、腎機能の低下速度を遅延させた。

ゆえに、HFpEF患者に対しての初治療オプションとして利用が可能となった。

 

HFpEF患者のうち、CKDは最も一般的な合併症の一つであり、患者の最大50％に認められる。

eGFR（推定糸球体濾過量）で測定される腎機能低下は、HFpEF患者の予後を悪化させる。

さらに、CKDの高い有病率はHFpEF患者の治療選択肢を制限する可能性がある。

HFrEF患者を対象としたEMPEROR-Reduced試験において、エンパグリフロジンはCKDの有無にかかわらず、主要アウトカムである「心血管死またはHFによる初回入院までの期間」と「eGFR勾配の低下」のリスクを減少させた。

 

EMPEROR-Preserved試験では、eGFRが20ml/min/1.73m^２と低い患者も登録可能であった。ベースライン時に半数以上の患者がCKDを罹患していたため、CKDの有無やベースライン時の幅広い腎機能の範囲に渡り、エンパグリフロジンの心血管系および腎臓系のアウトカムに対する有効性と安全性を十分に評価することができた。

事前に指定された本解析では、CKDの有無で検討したEMPEROR-Preserved試験の心血管系および腎臓系のアウトカムに関する結果を報告する。

 

方法：

EMPEROR-Preserved試験は二重盲検プラセボ対照試験であり、症候性HF（NYHA分類≧II度）で左室駆出率（LVEF）40％以上の患者5,988例をエンパグリフロジン（10mg、1日1回経口投与）またはプラセボ群に無作為に割り付けた。

無作為化はパーミューテーション法で実施され、地理学的地域、糖尿病の状態、eGFR＜60または≧60ml/min/1.73m²、LVEF＜50または≧50％（すべてスクリーニング時に測定）により層別化された。

主要アウトカムと最初の2つの副次的アウトカムは階層的検定法に組み入れられた。

主要アウトカムは、「心血管死またはHFによる入院の複合の初発イベントまでの期間」として解析された。

第一の副次的アウトカムは、「HFによる入院の総数（初発および再発）」であった。

第二の副次的アウトカムは二重盲検治療中のeGFR低下率であった。

本試験において、エンパグリフロジンはプラセボに対して主要アウトカムのリスクを低下させた（エンパグリフロジン群13.8％ vs. プラセボ群17.1％；ハザード比［HR 0.79（95％CI 0.69-0.90］）。

ClinicalTrials.govの登録識別子はNCT03057951である。

 

＜ベースラインにおける腎機能障害の分類＞

事前に指定したサブグループ解析では、ベースライン時のCKDの有無によって患者を分類した。

ベースライン時のCKD有病率は、eGFR<60ml/min/1.73m^２CKD-EPI式で測定）または尿アルブミン/クレアチン比（UACR）>300mg/gの有無で定義された。

一方で、CKD無しは、eGFR≧60ml/min/1.73m^２かつUACR 300mg/gで定義された。

階層的にランク付けされた3つのアウトカム全てと、以下の患者における心・腎アウトカムに対する治療効果を評価した：

（ⅰ）ベースライン時のCKD有無

（ⅱ）ベースライン時の５つのeGFRカテゴリー

［30未満、30以上45未満、45以上60未満、60以上90未満、90 ml/分/1.73m^２以上］

 

＜腎エンドポイントの定義＞

事前に規定された複合腎臓アウトカムは、ベースライン時のeGFR 30ml/分/1.73m²以上の場合は「慢性透析、腎移植、eGFR40％以上の持続的低下、持続的なeGFR<15 ml/min/1.73 m^２」、ベースライン時のeGFR 30ml/分/1.73m^２未満の場合は「持続的なeGFR 10ml/分/1.73m^２未満」と定義された。

 

さらに、他の臨床試験で用いられている定義との整合性を高めるため、別の定義を検討した。

これらには、(i) eGFR40％以上の持続的低下、末期腎臓病（ESKD）または腎死、(ii) eGFR 50％以上の持続的低下またはESKD、(iii) eGFR 50％以上の持続的低下、ESKDまたは腎死、(iv) eGFR 57％の持続的低下またはESKD、(v) eGFR 57％の持続的低下、ESKDまたは腎死が含まれる。

 

盲検化された外部の独立した臨床イベント委員会（CEC）が全ての致死的イベントを判定した。

心血管系以外の死亡はいくつかのカテゴリー（感染症、悪性腫瘍、その他の心血管系以外の原因、外傷、消化器、肺、神経、出血、心血管系以外の処置または手術、肝胆道系の原因、自殺、膵臓の原因）に分類された。

 

結果：

＜患者の特徴＞

CKDカテゴリーに分類した5,976例（試験対象者の99.8％）の内、3,198例（53.5％）がベースライン時にCKDを罹患していた（表1）。

非CKD患者と比較して、CKD患者は高齢であり（74.2歳 vs 69.2歳）、HFの罹病期間が長く（診断からの平均期間：4.6年 vs 4.1年）、過去12ヵ月間のHF入院の既往割合が多く（24.9 vs 20.5％）、糖尿病の罹患率が高かった（52.3 vs 45.3％）。

さらに、非CKD患者と比較して、CKD患者はACE阻害薬またはARBによる治療を受けている割合が低かった（76.9 vs. 80.5％）。

 

非CKD患者と比較すると、ベースラインのeGFRはCKD患者で低く（平均：46.3 vs. 77.1 ml/min/1.73 m^２）、UACRは高かった（中央値：32 vs. 15 mg/g）。

プラセボ群とエンパグリフロジン群のベースライン特性は、オンライン補足表S1に記載されているように、CKDの有無に関わらずバランスがとれていた。

5つのeGFRカテゴリーにおける患者の特徴をオンライン補足表S2に示す。

 

＜主要アウトカムと主要副次アウトカム＞

非CKD患者と比較して、CKD患者では「主要アウトカムが、HFによる総入院（初発および再発）、複合腎アウトカム、全ての原因による入院、心血管死、全死亡」の割合が高かった（表2）。

 

エンパグリフロジンはプラセボと比較して、CKDの有無に関わらず、主要アウトカムである「心血管死またはHFによる入院の複合の初発イベント」のリスクを低下させた（図1およびオンライン補足図S1）： CKD患者のハザード比でHR 0.80（95％CI 0.69-0.94）、非CKD患者のハザード比でHR 0.75（95％CI 0.60-0.95）となった（交互p値＝0.67）。

 

エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず、主要な副次アウトカムである「HFによる総入院（初回および再発）を減少させた： CKD患者のハザード比でHR 0.68（95％CI 0.54-0.86）、非CKD患者のハザード比でHR 0.89（95％CI 0.66-1.21）となった（交互p値＝0.17）（図1）。

エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず、eGFR年間低下速度の絶対差を減少させた：CKD患者で1.43（95％CI 1.01-1.85）ml/分/1.73m^２/年、非CKD患者で1.31（95％CI 0.88-1.74）ml/分/1.73m^２/年となった（交互p値＝0.70）（表3）。

この結果は、eGFRとUACRの各カテゴリーにおいても一貫していた（表3）。

CKD患者と非CKD患者のeGFRの経時変化を図2に示す。

イニシャルディップ（初期のeGFR低下）は、エンパグリフロジン群でのみ観察された。

CKD患者では、76週目以降のeGFRはエンパグリフロジン群とプラセボ群で同等であったが、非CKD患者では、プラセボ群の方が試験終了までのeGFR低下が大きかった（図2）。

CKD分類とベースライン時および投与中止30日後のeGFR測定値を有する患者3,170例（CKD有り1,573例、CKD無し1,597例）のサブセットにおいて、エンパグリフロジン群とプラセボ群のeGFR低下の絶対差は、CKD患者で2.4（95％CI 1.3-3.5）ml/分/1.73m^２、非CKD患者で2.4（95％CI 1.2-3.5）ml/分/1.73m^２であった（交互p値＝0.97）（表4）。

アウトカムにおけるeGFRカテゴリー別のイベント発生率を図3に示す。

5つのeGFRカテゴリーにおける主要アウトカムおよび主要副次アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果を図3に示す。

全体として、ベースラインの腎機能は、主要評価項目、HFによる総入院、およびその他のアウトカムに対するエンパグリフロジンの効果に影響を及ぼさなかった（各傾向p値>0.05；図3）。

考察：

本試験では、ベースライン時にCKDを有するHFpEF患者を対象に、主要アウトカム、主要副次アウトカム、および腎アウトカムに対するエンパグリフロジンとプラセボの効果を評価した。結果は以下のとおりである。

(i)エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず、主要アウトカムである「心血管死またはHFによる入院」、主要副次アウトカムである「HFによる総入院、およびeGFR低下率のリスクを減少させた。

(ii)主要アウトカムと主要副次アウトカムにおけるベネフィットは、腎機能（eGFRの範囲）に関わらず一貫していた。

(iii)全体的にエンパグリフロジンは、CKDの有無および腎機能に関わらず、急性腎障害の報告を減少させ、マクロアルブミン尿への進行を遅延させた。

(iv)エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず忍容性が良好であった。

 

全体として、2型糖尿病、幅広い駆出率のHF、CKD、急性HFの患者において、SGLT2阻害薬は広範な臨床的有用性を示した。

これらの所見は、2型糖尿病患者やHFrEF患者におけるCKDサブグループにも及んだ。

DAPA-HF試験とEMPEROR-Reduced試験のプール解析では、エンパグリフロジンとダパグリフロジンは、eGFR＜60ml/分/1.73m^２の患者［HR 0.77（95％CI 0.86-0.88）］およびeGFR≧60ml/分/1.73m^２の患者［HR 0.72（95％CI 0.62-0.82）］において「心血管死またはHFによる初回入院の複合リスク」を減少させることを示した。

 

しかしながら、HFpEF患者におけるCKD集団全体でのエンパグリフロジンの有用性に関する詳細な解析は、eGFR勾配の評価を含めて行われていない。

本試験では、LVEF＞40％のHF患者において、CKDの有無に関わらず、エンパグリフロジンが「心血管死またはHFによる入院のリスク」を低下させ、eGFR低下のリスクを抑制することが示された。

 

実臨床では、HFpEF患者では、ベースラインのeGFR低下に伴い心血管アウトカムが悪化することが明らかに示されている。

最近まで、eGFRが低下したHFpEF患者に対する治療選択肢は限られていた。

EMPEROR-Preserved試験では、EMPEROR-Reduced試験のeGFR除外基準に沿って、eGFRが20ml/min/1.73m²と低い患者も含めた。

 

DAPA-HF試験（HFrEF患者を対象）ではeGFR＜30ml/分/1.73m²の患者は除外され、DELIVER試験（HFpEF患者を対象）ではeGFR＜25ml/分/1.73m^２の患者が除外された。

EMPEROR-Preserved試験では、EMPEROR-Reduced試験（48％）、DAPA-HF試験（41％）、DELIVER試験（49.9％）と比較して、eGFR＜60ml/分/1.73m^２の患者割合が同程度（50％）であった。

 

本結果は、ベースライン時のeGFR 20～30 ml/min/1.73m²の患者においても、eGFRに関わらず、主要アウトカムおよび主要副次アウトカムのリスクを一貫して減少させるエンパグリフロジンの有効性を強調するものである。

HFpEF患者はeGFRが低下している患者が多いことを考慮すると、今回の結果は、治療選択肢が限られているHFpEF患者に対してエンパグリフロジが治療選択肢となることを支持するものである。

糸球体機能に対するSGLT2阻害薬の作用機序はまだ明らかではない。

可能性として、SGLT2阻害薬の投与開始によるeGFRの初期低下（イニシャルディップ）は、近位尿細管でのナトリウム再吸収が減少し、尿細管糸球体フィードバックが回復し、糸球体内圧が低下することによる血行力学的効果に関連している。

しかし、SGLT2の遺伝子ノックアウトした動物モデルで評価すると、血行動態の効果は長期的な腎保護とは無関係である可能性が示唆される。

 

新たなエビデンスによれば、糖尿病腎における傷害の重要な決定因子は酸化ストレスと小胞体ストレスである。

このようなストレスは、糸球体ポドサイトや腎尿細管に影響を与え、オートファジーのプロセスを制御することができなくなるため、傷害を受けやすくなる。

SGLT2阻害薬は、サーチュイン-1（SIRT1：栄養欠乏状態で発現が増加する）、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）、低酸素誘導因子（HIF-1αおよびHIF-2α）を増加させ、栄養と酸素の欠乏状態を誘導することによって酸化ストレスを軽減できる可能性があり、ナトリウム輸送やインフラマソーム活性化に対する直接的な作用に加えて、オートファジーフラックス（一連の分解の流れ）の促進を通じて腎保護作用を発揮することができる。

 

SGLT2阻害薬がアルブミン尿に及ぼす影響については多数報告されており、様々な機序が関係している可能性がある。

例えば、糖尿病マウスにおいて、SGLT2阻害薬は慢性腎障害の主な原因である尿細管間質線維症に加えて糸球体内圧を低下させることによってアルブミン尿を減少させた。

このような機序がHFpEF患者において有力となるかについては、さらなる検討が必要である。

 

全体として、重篤な有害事象が発生する可能性は、EMPEROR-Preserved試験ではEMPEROR-Reduced試験と比較して数値的に低く、これはCKDの有無に関わらず、重篤な有害事象のプラセボイベント発生率（CKD患者100人年当たり49.5人対61.2人、CKD患者100人年当たり29.9人対48.6人）に反映されている。

EMPEROR-Reduced試験の結果と一致して、EMPEROR-Preserved試験では、CKDを有する患者はCKDを有さない患者に比べて有害事象が発生する可能性が高かった。

 

特筆すべきは、重篤な有害事象はCKDの有無に関わらず、エンパグリフロジン投与群で全体的に少なかったことである。

さらに、投与中止に至った有害事象は、CKDの有無に関わらず、治療群間で均衡していた。

また、急性腎障害はベースラインのCKDの有無に関わらず、エンパグリフロジン投与群で報告が少なかった。

 

本解析には、いくつかの限界がある。

これは事前に指定された解析であるが、EMPEROR-Preserved試験はCKDなどのサブグループにおけるエンパグリフロジンの効果を評価するための検出力を有していなかった。

さらに、この試験では、CKDの有無に関わらず、腎臓の有害転帰をサブグループ間で評価するのに十分な検出力がなく、５つのeGFRカテゴリーなど、さらにCKDのサブグループにおける主要アウトカムと主要副次アウトカムを評価することもできなかった。

急性腎障害の定義は、MedRAによりコード化された、治験責任医師が報告した有害事象の報告に基づくものであり、そのため試験実施施設間で報告に不均一性がある可能性がある。

我々の統計解析計画では、eGFR減少の勾配は治療中のデータに基づいて解析され、ベースラインやその他の治療外のデータはモデルには含まれないことがあらかじめ規定されていた。

 

結論：

EMPEROR-Preserved試験において、エンパグリフロジンは、CKDの有無に関わらず、心血管死またはHF入院の初発までの期間、HFによる入院の総数（初回および再発）、eGFR低下率およびマクロアルブミン尿への進展を遅延させるという主要な有効性アウトカムを減少させた。

これらの結果は、腎機能に関わらず一貫していた。

良好な忍容性と一貫した安全性プロファイルに加え、臨床転帰におけるこれらのベネフィットは、CKDの有無に関わらず、HFpEF患者におけるエンパグリフロジンのベネフィットを示すさらなるエビデンスを提供するものである。

これらの結果は、eGFRが20ml/分/1.73m²までの重度腎機能障害の患者を含む幅広いeGFRの範囲で一貫している。

CKDの有無に関わらず、腎アウトカムのリスクに関して限定的な有益性が観察された潜在的な理由を探るためにさらなる、研究が必要である。