やまちゃん PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38680053/
タイトル：Real-world effectiveness of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on the progression of chronic kidney disease in patients without diabetes, with and without albuminuria
＜概要（意訳）＞
序論：
慢性腎臓病（CKD）は、糖尿病の有無にかかわらず、罹患率と死亡率の一般的な原因であり、様々なCKDステージにおいて腎障害の進行を遅らせることができる薬剤が強く求められています。
最近、腎アウトカム試験により、SGLT2阻害薬が、糖尿病の有無にかかわらず腎障害の進行を遅らせることが示されています。
慢性腎臓病は典型的にゆっくりと進行する疾患で、腎不全に至る可能性があります。
十分に検証された代替エンドポイントは、疾患の異なるステージにあるCKD患者における治療の有効性を評価する上で不可欠です。
eGFRスロープは、臨床試験においてCKD進行の信頼できる代替エンドポイントとして確立されています。
DAPA-CKD試験では、eGFRが25-75 mL/min/1.73 m²で、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）が200-5000 mg/gの被験者が登録されました。
平均eGFRは43.1±12.4 mL/min/1.73 m²で、UACRの中央値は949 mg/gでした。
DAPA-CKD試験の事前に規定された分析では、ダパグリフロジンはプラセボと比較してCKD患者の長期的なeGFR低下を年間平均1.92 mL/min/1.73 m²有意に遅らせ、eGFRスロープに対するダパグリフロジンの効果は、ベースラインのHbA1cレベルとUACRが高い参加者でより顕著でした。
EMPA-KIDNEY試験では、eGFRが25-44 mL/min/1.73 m²、または45-89 mL/min/1.73 m²でUACR≥200 mg/gの被験者が登録されました。
平均eGFRは37.3±14.5 mL/min/1.73 m²で、UACRの中央値は329 mg/g²でした。
エンパグリフロジンはプラセボと比較してeGFRの年間低下率を平均1.37 mL/min/1.73 m²有意に遅らせました。
事前に規定されたサブグループ分析では、これらの利点は糖尿病の有無にかかわらずCKD患者で一貫しており、eGFRまたはアルブミン尿に基づく異なるCKD重症度分類において一貫していることが示唆されました。
世界中のCKD患者の大多数は糖尿病を患わず、アルブミン尿のレベルが低いため、低eGFRで正常または軽度上昇したアルブミン尿を持つ糖尿病のない人々におけるSGLT2阻害薬の腎臓への効果に関するさらなるデータが緊急に必要とされています。
この実臨床研究では、非糖尿病のCKD患者におけるSGLT2阻害薬の腎機能への効果を、SGLT2阻害薬治療前後でのeGFR年間低下率の変化を測定することで評価しました。
方法：
本研究では、MHSの中央コンピュータデータベースから個人識別情報を削除したデータを使用しました。
MHSはイスラエルで2番目に大きい国営の健康維持組織で、260万人以上（一般人口の4分の1）にサービスを提供しており、年間離脱率が1%未満のイスラエル人口の代表的なサンプルとなっています。
このデータベースは、患者の相互作用に関するすべての情報（人口統計、診断、入院・外来受診、処置、画像検査、薬剤処方と実際の調剤、および検査データを含む）を捕捉しています。
2020年9月から2022年11月の間にSGLT2阻害薬（エンパグリフロジンまたはダパグリフロジン）の投与を開始した、非糖尿病の18歳以上の成人で、ベースラインeGFRが25-60 mL/min/1.73 m²の被験者を対象としました。
適格な被験者については、アルブミン尿の状態に関係なく、入手可能な場合はすべてUACRデータを収集しました。
SGLT2阻害薬が最初に調剤された日を開始日（インデックス日）と定義しました。
追跡終了は2023年5月31日またはMHSからの離脱日のいずれか早い方と定義しました。
さらに、ベースラインのeGFRスロープ算出のために治療開始前の2年以内に少なくとも2回の血清クレアチニン評価が必要であり、治療後eGFRスロープ算出のために開始後90-900日以内にさらに2回の評価が必要でした。
各期間内の最初と最後の血清クレアチニン測定は少なくとも180日間隔で収集されました。
除外基準には、開始日前の1型または2型糖尿病の診断、MHSへの登録期間が12ヶ月未満、およびSGLT2阻害薬投与前の過去1年間における妊娠が含まれました。
研究から糖尿病患者を特定し除外するために、MHSの自動化された登録システムからのデータを使用しました。
このレジストリは、電子カルテ、HbA1cと空腹時血糖値の検査結果、調剤された血糖降下薬、および記録された臨床診断からデータを収集する検証済みのアルゴリズムを使用しています。
レジストリとその方法論に関する詳細は、補足ファイルData S1（方法セクション）に記載されています。
MHSの施設審査委員会が本研究を承認しました。
データが観察的で個人識別情報が削除された性質であることから、インフォームドコンセントは免除されました。
ベースライン変数は、開始前1年以内の最後の測定値とされました。
検査値と臨床測定値は地域の医療機関で収集され、サンプルはMHS認定の中央検査室で分析されました。
クレアチニンはJaffe法で測定され、eGFRはCKD-EPI式を用いて計算されました。
居住地の社会経済的状況に関するデータは、以前に説明されたように、イスラエル中央統計局から入手しました。
本研究で使用された国際疾病分類第9版コード、解剖治療化学的分類医薬品コード、およびMHSレジストリは補足表S1に示されています。
SGLT2阻害薬治療の腎機能への効果を評価するために、ベースライン期間と追跡期間のeGFRスロープの変化の差を評価しました。
ベースラインのeGFRスロープは、開始日までの2年間で取得されたeGFR値を使用して計算されました。
追跡期間のeGFRスロープについては、SGLT2阻害薬による初期のeGFR低下（イニシャルディップ）を考慮して、開始日（0日目）のベースライン測定値とともに、開始日後90-900日の間のeGFR値を使用しました。
各被験者における各期間のeGFRスロープは、最小二乗回帰を用いて別々に計算・分析しました。
これら2つの期間の年間eGFR傾斜の差を、研究対象集団全体および以下のサブグループで評価しました。
年齢（65歳未満または65歳以上）、性別、eGFR（45-60または25-45 mL/min/1.73 m²）、尿中アルブミン（UACR <30、30-300、または>300 mg/g）、KDIGOガイドラインのリスク（中等度、高度、または極めて高度）、および心不全の診断。
さらに、研究期間中のeGFRの変化を6ヶ月の時間枠を用いて評価しました。
これらの時間枠は、ベースライン期間と追跡期間それぞれについて、開始日の前後2年間にわたりました。
各時間枠について、平均eGFRとベースライン評価からのeGFRの平均変化を計算しました。
参加者が特定の時間枠内に複数のeGFR測定値を持つ場合、ベースライン期間では最初の測定値を、追跡期間では最後の測定値を使用しました。
ただし、最初の追跡時間枠については、90-180日以内に測定された最後のeGFR値を使用しました。
このeGFRの経時的変化は、研究対象集団全体および以下のサブグループで評価されました：eGFR 45-60および25-45 mL/min/1.73 m²；および尿中アルブミン（<30、30-300、および>300 mg/g）。
SGLT2阻害薬治療のアドヒアランスを評価するために、収縮期血圧（SBP）、体重などのバイタルサインの変化、および血清アルブミンとヘマトクリットを含む検査値の変化を、ベースライン期間と追跡期間の間で6±3ヶ月および12±3ヶ月で評価しました。
さらに、治療アドヒアランスは、追跡終了までのPDCによって評価され、これは実際の購入に基づく治療日数の合計を、追跡日数（開始日から追跡終了まで）で割ったものとしました。
HbA1cと脂質プロファイルを含む他の主要な検査パラメータの変化を、ベースラインと最後の追跡評価（開始日から少なくとも90日後）で評価しました。
結果：
2020年9月から2022年11月の間に、354名の被験者が全ての包含基準を満たしました（図1）。
被験者の平均年齢は72.8±11.8歳で、74.0%が男性、82.2%が高血圧、52.0%が確立された動脈硬化性心血管疾患の既往、46.6%が心不全を有していました。
また、91.0%がACE阻害薬またはARBを投与されていました。
SGLT2阻害薬の治療開始前の平均eGFRは45.4±9.5 mL/min/1.73 m²で、UACR中央値は36.8（0-269.9）mg/g、41.2%がUACR <30 mg/gでした（表1）。
ベースラインのUACR<30 mg/gおよび30-300 mg/gの被験者は、UACR >300 mg/gの被験者と比較して、より高齢で、心不全の有病率が高く、ループ利尿薬とアルドステロン拮抗薬の使用が多かった（補足表S2）。
267名（75.4%）がダパグリフロジンで治療され、残りの87名（24.6%）がエンパグリフロジンで治療されました。
ベースラインにおけるeGFR評価の中央値は7回（4-10回）で、最初と最後の測定の間の中央値の期間は20.3（17.6-22.4）ヶ月でした。
追跡期間中のeGFR評価の中央値は6回（4-8回）で、開始日から最後のeGFR測定日までの中央値の期間は17.6（14.7-22.9）ヶ月でした。
ベースラインでは、148名（41.8%）が年間>5 mL/min/1.73 m²の急速なeGFR低下を経験し（表1）、70名（19.8%）が年間>10 mL/min/1.73 m²のさらに急激な低下を経験しました。
平均eGFRスロープは-5.57±7.68 mL/min/1.73 m²/年で、SGLT2阻害薬投与後に70.2%著明に改善し、-1.66±6.77 mL/min/1.73 m²/年となり、追跡期間とベースライン期間のeGFRスロープの差は3.91（95%CI 2.81-5.02）mL/min/1.73 m²/年となりました（図2）。
このeGFRスロープの低下は、心不全の有無にかかわらず同様の改善が見られ、心不全のある患者では60.0%（年間3.40 mL/min/1.73 m²の改善）、心不全のない患者では76.6%（年間4.22 mL/min/1.73 m²の改善）のeGFR低下率の改善が認められました。
Diabetes Obes Metab. 2024 Aug;26(8):3058-3067.
SGLT2阻害薬の治療により、eGFRスロープの低下は、ベースラインのeGFRとUACRレベルの影響を受けました（図2および3）。
ベースラインのeGFRが低い被験者は、SGLT2阻害薬の投与後にeGFRスロープのより大きな減少を経験しました。
具体的には、ベースラインのeGFRの25-45 mL/min/1.73 m²/年の被験者では、eGFR傾斜が87.6%減少し（-6.47±8.54から-0.80±5.52へ）、平均変化は5.67（95%CI 4.03-7.30）mL/min/1.73 m²/年でした。
一方、eGFRが45-60 mL/min/1.73 m²の被験者では50.2%の減少（-4.80±6.79から-2.39±7.61へ）で、平均変化は2.41（95%CI 0.93-3.90）mL/min/1.73 m²/年でした（サブグループ間のp値=0.004）［図3（A）（B）］。
UACR <30 mg/gの被験者は、SGLT2阻害薬の投与後にeGFRスロープが86.0%減少し（平均変化：5.10 [95%CI 3.31-6.88] mL/min/1.73 m²/年）、UACR 30-300 mg/gの被験者では69.0%の減少（平均変化：3.79 [95%CI 1.15-6.43] mL/min/1.73 m²/年）、UACR >300 mg/gの被験者では29.3%の減少（平均変化：1.47 [95%CI -0.26-3.20] mL/min/1.73 m²/年）を示しました（図2；サブグループ間のp値=0.054）［図3（C）（D）］。
Diabetes Obes Metab. 2024 Aug;26(8):3058-3067.
追跡期間中のSGLT2阻害薬の治療アドヒアランスは高く、PDC中央値（本来飲むべき日数を分母、飲んだ日数を分子としてその割合を示したもの）は87.2%（36.7%-96.3%）でした。
治療開始から6ヶ月後、SGLT2阻害薬の投与により収縮期血圧が3.01（95%信頼区間-5.50–0.52）mmHg、体重が1.53（95%信頼区間-2.43–0.64）kg有意に減少しました。
血清アルブミンとヘマトクリットは、それぞれ0.03（95%CI 0.00-0.07）g/dlと1.19%（95%CI 0.80%-1.57%）上昇しました（図4）。
HbA1c、総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリドを含む主要な代謝マーカーのベースラインから最終追跡評価までの変化は、補足表S3に示されています。
Diabetes Obes Metab. 2024 Aug;26(8):3058-3067.
考察：
SGLT2阻害薬による腎機能障害の進行抑制効果は、2型糖尿病とCKDを合併する患者、および非糖尿病の特定のCKD患者群において十分に証明されています。
腎アウトカム研究では、エンパグリフロジンとダパグリフロジンがそれぞれ28%と39%の主要評価項目の有意な減少を示しました。
本実臨床研究では、非糖尿病のCKD患者におけるSGLT2阻害薬のeGFRスロープの変化への影響を評価しました。
結果として、SGLT2阻害薬投与後のeGFRスロープ低下率に顕著な改善が見られ、この効果は中等度から超高リスクのKDIGOリスクカテゴリー全般において、アルブミン尿の有無にかかわらず確認されました。
全体群における年間平均eGFR変化は+3.91 mL/min/1.73 m²でした。
本研究の結果は、EMPA-KIDNEY試験およびDAPA-CKD試験の両方と一致しています。非糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬の効果は、正常から軽度上昇のアルブミン尿（UACR <30 mg/g）を呈するCKD患者でも明確です。
EMPA-KIDNEY試験のみがUACR <30 mg/gの患者群を含んでいた一方、DAPA-CKD試験ではUACR >200 mg/gの患者のみが対象でした。
特筆すべきは、EMPA-KIDNEY試験のUACR <30 mg/g患者（糖尿病の有無にかかわらず）の事前指定分析において、エンパグリフロジンがプラセボと比較してeGFRの慢性的低下を8倍遅延させたことです。
SGLT2阻害薬の効果に関する我々の研究結果は、EMPA-KIDNEY試験の結果と一致しています。
本研究では、UACR <30 mg/gのCKD患者において、SGLT2阻害薬が腎機能障害の進行を86%遅延させるという顕著な効果を示しました。
さらに、これらの結果試験と一致して、腎機能に対するSGLT2阻害の効果は年齢、性別、CKDの重症度に関係なく認められました。
本研究のベースラインeGFRはEMPA-KIDNEY試験とDAPA-CKD試験と同等でしたが、ベースラインのeGFRスロープは比較的高値（-5.57 ± 7.68 mL/min/1.73 m²/年）を示し、急速なeGFR低下を示唆しました。
実際、研究コホートの41.8%（148名）がベースラインで5 mL/min/1.73 m²/年を超える急速なeGFR低下を示し、70名は10 mL/min/1.73 m²/年を超える更に急激な低下を示しました。
本研究コホートの高齢（72.8歳 vs EMPA-KIDENY試験63.8歳とDAPA-CKD試験61.8歳）および基礎疾患としての心臓病と腎臓病が、ベースラインでの急速なGFR低下に寄与した可能性があります。
本研究の被験者の約80%が65歳以上でした。
それにも関わらず、SGLT2阻害薬は、時間経過とともにGFRスロープを効果的に改善させました。
実臨床でCKD治療を受ける大多数の高齢者では、健康状態に関係なく、男性と比べて女性の方が緩やかでした。
実際、平均年齢74.3歳、平均eGFR 63.9 mL/min/1.73 m²の英国の高齢者研究では、24%が急速なeGFR低下（>5 mL/min/1.73 m²/年）が示されました。
高血圧もリスク要因のひとつであり、本研究の対象集団の82.2%に存在しました。
さらに、心不全はGFRの急速な低下のリスクを2倍に高めるため、本研究の被験者の約半数が心不全を有していたことを考慮する必要があります。
特筆すべきは、被験者の大多数がUACRレベル<30 mg/gおよび30-300 mg/gであった（補足表S2）。
既存の文献によると、心不全患者の約5分の1がGFRの急速な低下を経験します。
利尿薬の使用も考慮すべき要因であり、本コホートではループ利尿薬（43.2%）またはアルドステロン拮抗薬（42.9%）を使用した割合が高かった。
これは特に、UACR <30 mg/gおよび30–300 mg/gの被験者で多く見られた（補足表S2）。
最後に、高BMIはCKD患者におけるGFR低下の独立したリスク因子である。
本研究では平均BMIが29.1 kg/m²であったため、観察されたGFR低下に寄与した可能性がある。
フォローアップ期間中のSGLT2阻害薬治療のアドヒアランスは高かった（PDC 87.2%）。
SGLT2阻害薬のアドヒアランスを示す可能性のある臨床的および生化学的マーカーを追跡しました。
これらのマーカーには収縮期血圧、体重、ヘマトクリット値、血清アルブミン値が含まれます。
これらのマーカーの観察された変化は、SGLT2阻害薬の使用を更に裏付けるものであり、服薬アドヒアランスが良好であることを示していた。
この研究にはいくつかの限界があります。
後ろ向き観察研究デザインであり、CKDの原因となった基礎疾患に関する情報が入手できませんでした。ただし、参加者の中に糖尿病患者はいませんでした。
さらに、被験者の半数以上（52.5%）の喫煙状況が不明でした。
サンプルサイズは比較的小規模で、追跡期間は17.6ヶ月でした。
これはSGLT2阻害薬が非糖尿病の心不全やCKD患者への使用が最近承認されたためです。
SGLT2阻害薬がCKD患者の標準治療となったため、SGLT2阻害薬を投与していない比較対照群を特定することができませんでした。
腎機能以外の要因、例えば体重変化や利尿薬の使用なども血清クレアチニン値に影響を与える可能性があります。
しかし、eGFRスロープは臨床試験においてCKD進行の信頼できる代替エンドポイントとして確立されています。
最近、186,132人の被験者を含む66の研究の個別被験者レベルデータのメタ分析において、Inkerらは、総GFRスロープ（ベースラインから3年間で計算）と、慢性GFRスロープ（無作為化後3ヶ月から開始）が、血清クレアチニンの倍化、持続的GFR <15 mL/min/1.73 m２、または腎代替療法を必要とする腎不全と定義される臨床的腎エンドポイントとの間に強い関連性を見出しました。
最後に、我々の研究におけるCKD患者の男性（74%）と女性（26%）の割合の差異は十分に説明できませんでした。
CaReMe CKD研究ではMHS集団のCKD患者の45%が女性でしたが、我々の研究では女性の割合が低くなっていました。
現在のデータではこの不一致を明確に説明することはできません。
しかし、一つの可能性として、SGLT2阻害薬が当初、駆出率が低下した心不全に対して承認されたことが挙げられます。
我々の研究集団では虚血性心疾患の有病率が比較的高く（46.3%）、これらの被験者の中で心不全を併発している可能性が高い患者の多くが男性であった可能性があります。これにより、SGLT2阻害薬を投与される男性が多くなり、研究に組み入れられる男性の数が増えた可能性があります。
結論：
実臨床において、SGLT2阻害薬は非糖尿病のCKD患者に対して非常に効果的な治療法であり、ベースラインのUACRレベルに関係なく腎機能の悪化を遅らせます。
この有益性は高齢者にも及ぶことが示唆されます。