やまちゃん PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41177923/
タイトル： Evolving trends of antidiabetic agents stratified by age, kidney function and body mass index: Insights from a nationwide claims database
＜概要（意訳）＞
序論
糖尿病の世界的な有病率は継続的に上昇しており、2045年までに世界人口の12.2%が糖尿病を有すると推定されている。
治療戦略は新薬の導入とともに進化しており、近年では新規抗糖尿病薬がほぼ毎年発売され、治療選択肢が拡大している。
特に、ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2i）とグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）は、血糖改善効果だけでなく、大規模臨床試験において心血管保護効果および腎保護効果を示し、最近の治療ガイドラインでの優先使用につながっている。
実際、米国では糖尿病性腎臓病患者において、デンマークでは心血管疾患（CVD）合併患者において、SGLT2iとGLP-1RAの処方率が増加していることが報告されている。
一方、抗糖尿病薬の選択は患者背景因子の影響を受ける可能性がある。
アジアでは、2017年時点の日本の全国データベースを用いた先行研究により、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬（DPP4i）が最も頻繁に新規処方される抗糖尿病薬クラスであることが報告されたが、韓国ではビグアナイド系薬（BG）が最も一般的に処方されていた。
しかし、年齢、性別、併存疾患、BMI、血糖コントロール状態、病院や診療所などの診療環境を含む主要な患者特性で層別化した、長期的な抗糖尿病薬処方パターンを具体的に検討した研究はない。
これらのカテゴリーに基づく層別解析は、痩せ型2型糖尿病患者が多いアジアだけでなく、世界的な文脈においても貴重な洞察を提供する可能性がある。
そこで本研究では、日本人を代表する行政請求データベースを用いて、2014年9月から2024年8月までの2型糖尿病成人患者における抗糖尿病薬の処方パターンの傾向を分析した。
また、これらの傾向が参加者のサブグループ間で異なるかどうかも検討した。
方法
2.1 研究デザインとデータソース
本後ろ向き観察コホート研究は、2014年9月から2024年8月までのDeSCデータベース（DeSC Healthcare Inc.）からの健康診断および保険請求データを活用した。
このデータベースには、入院患者と外来患者両方の個人健康保険請求データが含まれている。
個人健康保険請求データには、世界保健機関（WHO）が定めた解剖学的治療化学分類（ATC）システムで分類された処方データとともに、国際疾病分類第10版（ICD-10）を用いてコード化された診断情報が含まれる。
データベースは日本の全県を網羅し、健康診断を受けた約10万人と、抗糖尿病薬処方を受けた約120万人の年間データで構成されている。
2型糖尿病を有する成人（18歳以上）のみを対象とした。
1型糖尿病の既往がある患者（ICD-10コード：E10）、妊娠糖尿病の既往がある患者（O24.4およびO24.9）、および集中的インスリン療法歴がある患者（速効型または超速効型インスリンを1日3回、持効型インスリンと併用）は分析から除外した。
2.2 倫理的配慮
本研究は東京大学倫理委員会の承認を受け（承認番号：2021010NI）、ヘルシンキ宣言の原則に従って実施された。
DeSCデータベースに記録されたすべてのデータは匿名化および非識別化されているため、インフォームドコンセントは免除された。
2.3 測定項目と定義
本研究では2014年9月から2024年8月までのデータを使用したため、各研究年度は前年9月から当該年8月までと定義した。
例えば、2014年9月から2015年8月までの期間を2015年と定義し、この定義を2024年まで同様に適用した。
以下の抗糖尿病薬クラスの外来処方情報のみを収集した：
- ビグアナイド系薬（BG）
- DPP4阻害薬（DPP4i）
- SGLT2阻害薬（SGLT2i）
- GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）
- スルホニル尿素薬（SU）
- α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）
- チアゾリジン系薬（TZD）
- グリニド系薬
- チルゼパチド
- イメグリミン
- インスリン
GLP-1RAは注射薬と経口薬の両方を集計した。
肥満症治療薬として承認されたセマグルチドとチルゼパチドは本解析に含めなかった。
配合薬は、個々の成分それぞれに処方を帰属させて分析した。
健康診断測定データ（身長、体重、血圧、脂質プロファイル、HbA1c値を含む）をDeSCデータベースから抽出した。
BMIは体重（kg）を身長（m）の2乗で除して算出し、肥満はBMI 25 kg/m²以上と定義した。
喫煙状況（現在喫煙/非喫煙）およびアルコール消費（毎日/非毎日）に関する情報は、健康診断時に記入された自己記入式質問票から収集した。
推定糸球体濾過率（eGFR）は、日本人用に改良されたMDRD式を用いて血清クレアチニン濃度から算出した。
心不全はICD-10コードI50を用いて定義した。
2.4 統計解析
記述統計では、連続変数は中央値（四分位範囲）で、カテゴリー変数は数と割合で要約した。ブートストラップ法（1000回反復）を用いて、推定割合の95%信頼区間を算出した。
処方傾向は、全参加者および健康診断データが入手可能な参加者について個別に評価した。感度分析には以下が含まれた：
- 日本、米国、世界の人口統計を用いた年齢・性別標準化
- 集中的インスリン療法のみに基づく1型糖尿病の定義
- ICD-10コードE12とE13の症例の除外
ロジスティック回帰分析を用いて、2015年から2024年までの各年におけるSGLT2i処方に関連する因子を評価し、年齢、性別、心不全の存在、eGFR、BMI、HbA1c、診療環境で調整した。
すべての統計解析はR（バージョン4.2.3）を用いて実施した。
結果
3.1 患者背景
表1に示すように、2019年の参加者数は合計904,677人で、46.4%が女性であった。
参加者の56%が病院で治療を受け、44%が診療所で治療を受けた。
研究期間（2015年から2024年）を通じて、年齢中央値は2015年の67歳から2024年の77歳に増加した。
性別分布、BMI、HbA1c、血圧、脂質プロファイルには、時間的変化は最小限であった。
Diabetes Obes Metab. 2025 Nov 2. doi: 10.1111/dom.70255.
【表1の臨床的意義】
この患者背景データは、日本の2型糖尿病患者が高齢化していることを明確に示している。中央値年齢が75歳であることは、実診療において高齢者への処方選択が極めて重要であることを意味する。
また、約30%が80歳以上であることから、腎機能低下や多剤併用のリスクを考慮した処方選択が必要となる。
3.2 主要結果
図1は2015年から2024年までの全体的な処方動向を示している。
各抗糖尿病薬クラスの年間処方割合を表S2に示す。
SGLT2iの処方割合は研究期間を通じて着実に増加し、2024年にはBGを上回った（SGLT2i：38.9%[95%CI：38.7%–39.0%]、BG：38.3%[95%CI：38.1%–38.4%]）。
DPP4iは一貫して全年で70%を超える最高の処方割合を占めたが、2020年以降わずかに減少し始めた。
SUの処方率は徐々に減少し、2015年の32.8%（95%CI：32.6%–33.1%）から2024年には16.9%（95%CI：16.8%–17.0%）と約半分に低下した。
GLP-1RAは2020年以降処方が増加したが、2024年でも3番目に処方頻度が低いクラスのままであった（8.0%[95%CI：7.9%–8.1%]）。
α-GIとTZDの処方は時間とともに減少を示したが、グリニド系薬とインスリンの処方は比較的安定していた。
チルゼパチドとイメグリミンは市場導入からの時間が短く、処方率が非常に低かったため（2024年でそれぞれ0.7%と1.8%）、図から除外した。
健康診断データの利用可能性に関わらず、処方動向は同様であった。
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3.3 層別解析と感度分析
年齢層別解析
年齢層別解析により、高齢者ほどSGLT2iとBGの処方率が低く、DPP4iの処方率が高い傾向が示された（図2）。
それにもかかわらず、80歳以上でもSGLT2i使用は時間とともに著明に増加し、2015年の0.4%（95%CI：0.3%–0.5%）から2024年には33.1%（95%CI：32.8%–33.3%）に達した。
65歳未満の参加者では、GLP-1RA処方が2024年に16.8%（95%CI：16.5%–17.2%）まで増加した。
SU処方は時間とともに徐々に減少したが、すべての年齢サブグループで10%–20%前後で推移した。
性別解析
処方動向は男女間でほぼ同様であったが、SGLT2i使用は女性よりも男性でわずかに高く、2024年でそれぞれ42.5%（95%CI：42.3%–42.7%）と34.4%（95%CI：34.2%–34.6%）であった。
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心不全合併患者での解析
心不全患者では、SGLT2i処方の増加がより顕著であり（2015年の2.9%[95%CI：2.7%–3.1%]から2024年の47.0%[95%CI：46.8%–47.3%]）、心不全のない患者（4.3%[95%CI：4.2%–4.4%]から35.1%[95%CI：34.9%–35.2%]）と比較して高かった（図3A）。
注目すべきことに、心不全患者では2022年以降SGLT2i使用がBG使用を上回った。
【図3Aの臨床的意義】
心不全患者でのSGLT2i処方率が47%に達したことは、DAPA-HF試験やEMPEROR-Reduced試験の結果が実臨床に迅速に導入されたことを示している。
これは心不全治療におけるSGLT2iの重要性が広く認識されていることの証左である。
腎機能別解析
すべてのeGFRサブグループにわたって、SGLT2i処方は時間とともに着実に増加した（図3B）。
eGFR 30 mL/min/1.73 m²未満の患者では、2024年のSGLT2i処方率が他のeGFRサブグループと比較して最も高く（53.1%[95%CI：50.4%–55.7%]）、DPP4iに次いで2番目に頻繁に処方される薬剤クラスとなった。
【図3Bの臨床的意義】
重度腎機能低下患者（eGFR<30）でSGLT2i処方率が最も高いことは画期的である。
これはEMPA-KIDNEY試験やDELIVER試験の結果を受けて、腎保護効果への期待が高まっていることを反映している。
日本の実診療では、腎機能低下患者への積極的なSGLT2i使用が進んでいることを示す重要な知見である。
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BMI別解析
BMI層別解析では、BMI 25 kg/m²以上の患者でSGLT2i処方率が大幅に高く、2024年に48.5%（95%CI：47.9%–49.1%）に達した（図4）。
BMI 25 kg/m²以上の患者でのGLP-1RA使用は、2015年の1.4%（95%CI：1.2%–1.6%）から2024年の11.4%（95%CI：11.1%–11.8%）に増加した。
BG使用はBMIカテゴリー間で比較的安定していたが、BMIが高い患者でより多く処方されていた。
【図4の臨床的意義】
肥満患者でのSGLT2i処方率が約50%に達したことは、体重減少効果への期待を反映している。GLP-1RA使用も肥満患者で増加しているが、まだ11.4%にとどまっており、コストや注射製剤への抵抗感が影響している可能性がある。
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HbA1c別解析
すべての薬剤クラスは、HbA1c 7.0%未満（53 mmol/mol未満）の患者よりも、HbA1c 7.0%–7.9%（53–63 mmol/mol）の患者でより頻繁に処方された。
また、HbA1c 8.0%以上（64 mmol/mol以上）の患者では、インスリンとGLP-1RAの処方がより頻繁であった。
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診療環境別解析
処方パターンは病院と診療所間で広く同様であった。
しかし、インスリンとGLP-1RAは病院でより頻繁に処方された。
2024年、インスリンは病院で治療を受けた参加者の17.1%（95%CI：16.9%–17.3%）、診療所で治療を受けた参加者の8.1%（95%CI：8.0%–8.2%）で処方され、GLP-1RAはそれぞれ10.7%（95%CI：10.6%–10.9%）と6.6%（95%CI：6.5%–6.7%）で処方された。
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3.4 SGLT2i処方に関連する因子のロジスティック回帰分析
ロジスティック回帰分析を用いてSGLT2i処方動向の時間的変化を検討した（表S14）。
処方は一貫して若年者でより頻繁であったが、80歳以上の患者での処方のオッズ比（OR）も、65歳未満の患者と比較して徐々に増加した（2015年の0.01[95%CI：0.00–0.08]から2024年の0.29[95%CI：0.28–0.31]）。
2024年、ORは男性および心不全患者で有意に高かった（それぞれ1.29[95%CI：1.24–1.34]および1.95[95%CI：1.87–2.04]）。
eGFR 30 mL/min/1.73 m²未満の患者でのORの著明な増加が2022年以降観察され、ORはeGFR 60 mL/min/1.73 m²以上の患者よりも有意に高かった（2024年に1.83[95%CI：1.63–2.05]）。
肥満患者およびHbA1c 8.0%以上の患者でもより高いORが観察された。
2019年以降、ORは診療所と比較して病院で有意に高かった（2024年に1.17[95%CI：1.13–1.22]）。
考察
本研究では、日本における大規模全国データベースを用いて、2015年から2024年までの2型糖尿病成人患者における抗糖尿病薬の処方動向を分析した。
主要な知見と臨床的意義
最も注目すべき知見は、SGLT2iの処方率が約10倍増加し、2024年にBGを上回って2番目に頻繁に処方される薬剤クラスになったことである。
この急速な増加は、多様な患者背景（年齢、腎機能、心不全の有無など）にわたって観察された。
特に、80歳以上の高齢者、重度腎機能障害患者、心不全患者でのSGLT2i使用の増加は、大規模臨床試験で得られた心血管・腎保護効果のエビデンスを受けて、ガイドラインの推奨が実臨床に反映されたことを示唆している。
国際比較と日本の特徴
米国では2022年にチルゼパチド承認後、ビグアナイドに次いでSGLT2iが2番目に頻繁に処方されるクラスになったが、デンマークでは2023年までビグアナイドがSGLT2iより優位なままであった。
本研究では、2024年にSGLT2iがBGを初めて上回り、これは日本におけるSGLT2iの急速な普及を示している。
日本でDPP4iが依然として最も頻繁に処方される薬剤クラスであることは、アジア人と非アジア人の間でDPP4iの血糖降下効果に違いがあることを示唆するメタ解析と一致している。
アジア人におけるDPP4iのより良好な有効性と忍容性が、この処方パターンに寄与している可能性がある。
GLP-1RA使用の現状と課題
GLP-1RAは一貫して低い処方率を示したが、これは主に注射薬への患者の消極性と高いコストを反映していると考えられる。
しかし、GLP-1RA処方率の増加は主に経口セマグルチド処方の上昇によるものであった（総GLP-1RA：2021年の4.8%[95%CI：4.8%–4.9%]から2024年の8.0%[95%CI：7.9%–8.1%]、経口セマグルチド：2021年の0.3%[95%CI：0.2%–0.3%]から2024年の3.6%[95%CI：3.5%–3.6%]）。
スルホニル尿素薬の使用減少
SUの処方率の着実な減少は、低血糖リスクに関する懸念の高まりを反映している可能性が高い。
しかし、eGFR 30 mL/min/1.73 m²未満の参加者でも、処方率は2024年に10.5%（95%CI：9.0%–12.2%）と高いままであり、低血糖回避を優先するより安全な治療選択肢への移行を継続的に促す必要があることを示している。
診療環境による違い
診療所と病院での処方パターンはほぼ同じ軌跡をたどり、日本では異なる医療環境全体で同等レベルの糖尿病診療が提供されていることを示唆している。
これは一般開業医の間でガイドラインが広く採用されていることを反映している可能性がある。
同時に、病院の処方データには急性期入院診療から移行したばかりの患者や併存疾患の負担が大きい患者が含まれる可能性があり、これが病院で観察されたGLP-1RAとインスリン処方の割合が高いことを部分的に説明する可能性がある。
研究の強み
- 大規模データ：健康診断データがほとんどの年で約10万人の参加者で利用可能であり、これまで報告されていなかった年齢、eGFR、HbA1c、BMIによる層別解析が可能となった。
- 高い一般化可能性：大規模な全国規模のリアルワールドデータベースを利用することで、知見の一般化可能性が高まる。
- 超高齢社会への示唆：高齢化が進み、痩せ型の割合が高い日本人集団を考慮すると、本研究は来るべき超高齢社会における糖尿病診療について貴重な洞察を提供する。
研究の限界
- 検査データの限定性：健康診断データは参加者の約10%でのみ利用可能であった。ただし、層別化変数で調整したロジスティック回帰分析の結果はメイン解析と一致していた。
- 適応症の詳細不明：SGLT2iの適応症（糖尿病、心不全、慢性腎臓病）を区別することができなかった。ただし、心不全と腎機能低下を有する2型糖尿病患者での利用増加は明らかであった。
- 用量情報の欠如：処方用量に関する情報がなく、詳細な処方パターンの評価が制限された。
- 日本特有の要因：日本の健康保険制度は国民皆保険を提供しているため、本研究結果は医療アクセスが限られた環境には直接適用できない可能性がある。
結論
結論として、本研究では2015年から2024年までの日本における2型糖尿病患者の抗糖尿病薬処方動向が、多様な患者特性にわたってSGLT2i使用の大幅な増加によって特徴づけられることを実証した。
この傾向は高齢者、腎機能障害患者、心不全患者でも観察され、実臨床における多様な診療場面へのSGLT2i統合を支持するものである。
DPP4iは依然として最も頻繁に処方される薬剤クラスのままであったが、わずかに減少し始めた。
GLP-1RA処方率は、特に経口セマグルチド導入後に若年者と肥満者で増加したが、全体的には比較的低いままであった。
本研究結果は、来るべき超高齢社会時代における糖尿病診療への貴重な洞察を提供し、患者中心の抗糖尿病薬選択を導く将来の臨床ガイドラインの開発に情報を提供する可能性がある。
🔍 研究の意義と臨床への示唆
- 世界初の知見
- 10年間の長期的な処方動向を多角的に分析
- 超高齢者（80歳以上）でのSGLT2阻害薬使用実態を初めて報告
- 重度腎機能低下患者での積極的使用を実証
- 日本の特徴
- DPP4阻害薬の高使用率維持（70%以上）
- アジア人での良好な有効性
- 低血糖リスクが少ない
- 経口薬への選好
- ガイドラインの実践への反映
- 心血管・腎保護効果のエビデンスが迅速に臨床導入
- 高齢者でも積極的な新薬使用
- 個別化医療の進展
- 今後の課題
- GLP-1受容体作動薬の使用率向上（現在8.0%）
- スルホニル尿素薬からの切り替え促進
- 医療経済性の評価