やまちゃん PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40196891/
タイトル： Cardiovascular disease in chronic kidney disease＜概要（意訳）＞
序論
慢性腎臓病（CKD）患者は、冠動脈疾患（CAD）、脳卒中、心不全（HF）、不整脈および心臓突然死といった様々なCVDの発症リスクが上昇している。
さらに、CKDの存在は、CVD患者の予後に大きな影響を与え、両方の併存疾患が存在する場合、罹患率と死亡率の増加につながる。
進行したCKD患者では、内科的治療や介入的治療を含む治療選択肢が制限されることが多く、ほとんどの心血管アウトカム試験（CVOTs）では進行したCKD患者は除外されている。
したがって、多くの患者において、CVDの治療戦略はCKDのない患者で実施された試験から外挿する必要がある。
本総説では、CKDの診断、CKDにおけるCVDの病態生理学について取り上げ、CKDにおけるCV リスク軽減および最も頻度の高いCVD症状であるCAD、HF、不整脈を有するCKD患者の治療戦略について最新情報を提供する。
CKDの診断と分類
慢性腎臓病は、健康への影響を伴う腎構造または機能の変化が3か月以上存在することと定義される。
CKDステージは、糸球体濾過率（GFR）とアルブミン尿カテゴリーによって分類される（図1）。
CKD疫学共同研究（CKD-EPI）は、クレアチニンおよび/またはシスタチンCの測定値に基づくeGFR式を開発した。
eGFRが60 mL/min/1.73 m²以上であっても、アルブミン尿または他の腎疾患の証拠があればCKDと定義できる。
eGFRが60 mL/min/1.73 m²未満の持続的な低下（すなわちCKDステージG3-5）があれば、CKDの診断に十分である。
Eur Heart J. 2025 Jun 16;46(23):2148-2160.
【図1の解説】
- KDIGOによるCKD分類システムを示している
- GFRカテゴリー（G1-G5）とアルブミン尿カテゴリー（A1-A3）の組み合わせ
- 色分けは透析の必要性やCVDを含む関連アウトカムの発症リスクを表す
- 緑色：低リスク（腎疾患の構造的または組織学的証拠がない場合はCKDなし）
- 黄色：中等度リスク増加（少なくとも5倍）
- オレンジ色：高リスク（少なくとも20倍）
- 赤色：非常に高リスク（少なくとも150倍）
最も進行したCKDステージであるG5は、eGFRが15 mL/min/1.73 m²未満で特徴づけられる。
アルブミン尿は腎症の早期マーカーであり、eGFRに関係なく腎不全のリスクおよびCVDと全死亡率の予測価値を持つ。
自然尿中の尿中アルブミン・クレアチニン比（UACR）の測定により、アルブミン尿の効率的な同定と定量が可能となる。
アルブミン尿測定は、運動後や感染時などに偽陽性結果を生じる可能性がある。
疫学と予後
CKDの有病率は多くの国で約10-20％と推定されている。
世界的に約500万人が腎代替療法（透析または腎移植）を必要とすると推定されている。CKDの主要原因の構成は国や地域によってかなり異なるが、糖尿病と高血圧は世界的にCKDの2つの主要原因と考えられている。
これら2つの要因がCVDの主要な危険因子であることを考えると、CKD患者がCKDのない人と比較してCVDのリスクが高いことは驚くべきことではない。
慢性腎臓病は、多くのCVDタイプ［動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）、心不全、大動脈疾患、不整脈、静脈血栓症］のリスク上昇と関連し、特に重篤な表現型（例：CVD死亡率）と関連する。
Eur Heart J. 2025 Jun 16;46(23):2148-2160.
【図2の解説】
約50か国から約80コホートを含む国際コンソーシアムであるCKD予後コンソーシアムによる、心血管死亡率、冠動脈心疾患、脳卒中、心不全に関するeGFRとアルブミン尿の関連を示している：
- 低いeGFRと高いアルブミン尿は、年齢、血圧、糖尿病などの従来の危険因子とは独立して、すべてのCVDアウトカムと関連
- これらの関連は、CADや脳卒中と比較して、CV死亡率と心不全でより強く現れる
- 参照値：eGFR 95 mL/min/1.73 m²、アルブミン・クレアチニン比 5 mg/g
いくつかの研究は、CKDと心房細動（Afib）発症リスクとの強固な関連を報告している。米国の研究では、地域在住高齢者に2週間の心電図モニタリングを適用し、CKDがAfib負荷（Afibがある時間の割合）とも関連することを示した。
この研究では、CKDに関連する他の不整脈（非持続性心室頻拍や長い休止など）も独自に同定された。
進行したCKDにおけるAfibの存在は、CV罹患率と死亡率の増加と関連する。
オランダの観察研究では、外来患者12,394人のうち、699人がAfib、2,752人がCKD、325人がAfibとCKDの両方を有していた。
調整後、CKDとAfibの患者は、AfibもCKDもない人と比較して、出血リスクが3.0倍（95％CI：2.0-4.4）、虚血性脳卒中リスクが4.2倍（95％CI：3.0-6.0）、死亡リスクが2.2倍（95％CI：1.9-2.6）増加した。
CKDにおけるCVDリスク予測
CKDとCVDリスク上昇を関連付ける多くの証拠があるにもかかわらず、臨床ガイドラインで使用される主要な予測ツールはCKD測定値を直接組み込んでいない（ヨーロッパのSCORE2とSCORE2-OP、米国のPooled Cohort Equation）。
しかし、専門家グループは、これらの確立された予測ツールの上にCKD測定値に応じて予測リスクを校正するアドオンツール（「CKD Add-on」；https://ckdpcrisk.org）を開発した。
例えば、ヨーロッパの中等度リスク地域の62歳男性で、喫煙歴なし、糖尿病なし、収縮期血圧128 mmHg、総コレステロール4.5 mmol/L、HDLコレステロール1.6 mmol/Lの場合、元のSCORE2に基づく10年予測リスクは5.9％である。
もし彼のeGFRが25 mL/min/1.73 m²でACRが500 mg/gの場合、CKD Add-onを使用すると、この人のリスクは23％と予測される。
CKDにおけるCVDの病態生理学
CKDにおけるCVDの発症は、高血圧、糖尿病、脂質異常症などの従来の危険因子と、炎症、酸化ストレス、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の活性化、体液過負荷と血行動態の変化、ミネラル・骨疾患、尿毒症性毒素の蓄積およびCKD特異的な翻訳後修飾などのCKD関連因子によって引き起こされる複雑で多因子性のプロセスである。
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【図3の解説】
CKDにおける腎臓と心血管系の臓器間クロストークを示している：
環境因子：
- 脂質異常症、高血圧、貧血、糖尿病
- レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系
- 高リン血症、前負荷関連因子、炎症、酸化ストレス
腎臓から心臓への影響：
- 尿毒症性毒素、ミネラル・骨疾患、血行動態の変化
- 炎症、CKD関連メディエーター、酸化ストレス
- 心肥大、線維化、体液過負荷
心臓から腎臓への影響：
- 体液過負荷、血行動態の変化、前炎症性メディエーター
- 最終的に糖尿病、高血圧、ACEsへとつながる
血管の変化
CKDでは、血管石灰化が典型的な所見である。
血管の中膜層にある血管平滑筋細胞は、CKDに関連する血行動態の変化により、収縮型から合成型表現型に移行し、この移行が血管石灰化を加速させる。
これは進行したCKDの小児でも顕著に認められる。
さらに、リン酸塩の増加、副甲状腺ホルモンと線維芽細胞増殖因子23（FGF23）の上昇を伴うミネラル代謝の調節異常は、血管だけでなく弁膜石灰化も促進する。
以前は単にカルシウム・リン積の上昇に起因するとされていたが、現在では能動的な細胞プロセスも血管および弁膜石灰化に重要な役割を果たすことが理解されている。
CKDのすべてのステージが弁膜石灰化の増強と関連している：CKDステージG5の患者の99％が弁膜石灰化を経験するのに対し、CKDステージ3では40％のみである。
心筋の変化
CKDにおける心筋の変化は、尿毒症性心筋症の特徴である病的線維化と心肥大として現れる。
CKD患者の約3分の1が左室肥大（LVH）を示し、末期腎疾患患者では70-80％に上昇する。
左室肥大はCKDのすべてのステージにおいて生存の独立した予測因子となる。
寄与するメカニズムには、動脈硬化と全身抵抗などの後負荷関連因子が求心性LVHにつながり、体積過負荷を含む前負荷関連因子が遠心性リモデリングを引き起こすことが含まれる。
CKDにおける心筋線維化は、毛細血管と心筋細胞の間のコラーゲン沈着によって特徴づけられ、不適応性心室肥大とその後の心臓拡張につながる。
しかし、CKDにおける心筋線維化の診断（例：MRIによる）は困難であり、現在のところ治療決定には含まれていない。
CKDにおけるCVリスクの軽減
CKDにおける心血管および腎不全リスクの軽減には、従来の危険因子の管理と、最近のエビデンスに基づくナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬フィネレノン、およびGLP-1受容体作動薬（GLP-1 RA）による治療戦略が含まれる。
CKDにおける危険因子管理
血圧管理
動脈性高血圧はCVDおよびCKDの主要な危険因子であり、血圧を下げることはCKD患者においてCVDおよび腎不全リスクを軽減するのに効果的である。
収縮期血圧10 mmHgの低下あたり、CVDリスクの軽減は初期収縮期血圧が140 mmHg以上の患者でより顕著であるが、収縮期血圧140 mmHg未満の患者でも、さらなる低下により脳卒中とアルブミン尿のリスクを減少させることができる。
しかし、収縮期血圧を120 mmHg未満に低下させるべきかどうかについてはまだ意見の相違がある。
この不確実性により、異なる医学会から異なる血圧推奨値が出されている：
- 2024年KDIGO ガイドライン：CKD患者で、標準化されたオフィス血圧測定を使用して、忍容性があれば収縮期血圧を120 mmHg未満に下げることを推奨
- 2024年ESCガイドライン：中等度から重度のCKDでeGFRが30 mL/min/1.73 m²を超える成人に対して、忍容性があれば収縮期血圧120-129 mmHgの目標を推奨
血糖管理
糖尿病はCVDとCKDの両方の強力な危険因子である。
厳格な血糖管理は、使用する血糖降下薬に関係なく、1型および2型糖尿病患者における糖尿病性腎症や網膜症などの微小血管合併症を減少させるのに効果的である。
糖尿病とCKDを持つ人には、6.5％から7.5％（48-58 mmol/mol）の間の個別化された
HbA1c目標が推奨される。
原則として、低血糖を起こさない範囲で可能な限り良好なHbA1cレベル（7.0％未満も含む）を目指すべきである。
脂質管理
CKD重症度が異なる患者を対象とした4つの研究は、スタチン単独（アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン）またはスタチンとエゼチミブの併用（シンバスタチン）による積極的なLDL-C低下の安全性を確認し、重篤な動脈硬化性イベントの減少を示したが、CKDの進行に対する有意な効果は示さなかった。
対照的に、血液透析患者では、4D研究もAURORA研究も、プラセボと比較してアトルバスタチンまたはロスバスタチンによる3P-MACEの有意な減少を見出さなかった。
ESCガイドラインは、CKDステージG3に対してLDL-C目標値70 mg/dL未満、透析を行っていないCKDステージG4/5に対してLDL-C 55 mg/dL未満を、基準LDL-Cの少なくとも50％減少と組み合わせて推奨している。
透析を必要とする患者におけるスタチン療法の開始は推奨されないが、以前に処方されていた場合は継続すべきである。
SGLT2阻害薬による心血管リスク軽減
専用のCKDコホートで4つのランダム化対照試験が実施され、SGLT2阻害薬のCKD進行、心不全入院、CVおよびCKD死亡の腎複合アウトカムまたはCVD死亡への効果が調査された。
最近のメタアナリシスは、糖尿病、高ASCVD リスク、HF、CKDの参加者を対象とした11のランダム化対照試験でSGLT2阻害によるMACEへの効果を評価した。
3つの試験集団（n = 78,607）全体で、SGLT2阻害はMACEの発生率を9％減少させた。
専用CKD試験（CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-Kidney；n = 15,314）の参加者のサブグループでは、SGLT2阻害は同様にMACEの発生率を13％低下させた（HR：0.87、95％CI：0.77-0.98）。
このMACEの減少は、確立されたASCVD、糖尿病の有無、eGFR、アルブミン尿、KDIGOリスク分類で層別化されたものを含む多数のサブグループ解析でも一貫していた。
別のメタアナリシスは、13のランダム化対照試験でSGLT2阻害がCKD進行に与える影響を評価した。
3つの試験集団（n = 90,409）全体で、SGLT2阻害はCKD進行のリスクを37％減少させることを示した（HR：0.63、95％CI：0.58-0.69）。
これは専用CKD試験集団のサブグループでも一貫しており（HR：0.62、95％CI：0.56-0.69）、糖尿病の有無に関わらなかった。
非ステロイド性MRAによる心血管リスク軽減
最近の研究では、CKDステージG3bの個人においてステロイド性MRAスピロノラクトンによるCVイベントの減少を示すことができなかったが、高カリウム血症などの副作用のリスク増加を示した。
非ステロイド性MRAフィネレノンの腎およびCV複合エンドポイントへの効果は、最大耐容RAS阻害薬を服用している糖尿病性CKDの成人においてFIDELIO-DKDおよびFIGARO-DKD試験で検討された。
FIDELITYに含まれた糖尿病を有する13,026人のCKD参加者において、フィネレノンはCV死亡、非致死的MI、非致死的脳卒中、またはHF入院の複合CVエンドポイントを14％減少させた（HR：0.86、95％CI：0.76-0.98）。
これは主にHF入院の発生率への治療効果によるものであった。
フィネレノンはまた、末期腎疾患（ESKD）、持続的eGFR 15 mL/min/1.73 m²未満、持続的57％以上のeGFR低下、またはCKD死亡の複合腎エンドポイントの発生率を23％低下させた（HR：0.77、95％CI：0.67-0.88）。
高カリウム血症関連の治療中止は、プラセボと比較してフィネレノン投与参加者で高かったが、3年間のフォローアップ全体のリスクは低かった（1.7％対0.6％）。
GLP-1受容体作動薬による心血管リスク軽減
糖尿病患者または糖尿病のない肥満者を対象とした大規模CVOTsのメタアナリシスは、GLP-1 RAがCV死亡、MI、または脳卒中の3ポイントMACE複合を14％減少させることを示した（HR：0.86、95％CI：0.80-0.93）。
FLOW試験は、3,534人の糖尿病性CKDの成人を登録した最初の専用腎アウトカム試験であった。
プラセボと比較して、セマグルチドは腎不全、持続的50％eGFR低下、またはCVまたはCKD死亡の主要腎複合エンドポイントの発生率を24％低下させた（HR：0.76、95％CI：0.66-0.88）。
さらに、3ポイントMACEの18％の相対リスク減少も観察された（HR：0.82、95％CI：0.68-0.98）。
FLOW試験の二次解析では、セマグルチドがベースラインでのHF歴に関係なくHFイベントまたはCVD死亡のリスクを17％低下させ、KDIGOリスク分類によるサブグループ解析で治療の異質性は認められなかった。
Eur Heart J. 2025 Jun 16;46(23):2148-2160.
【図4の解説】
CKDを有するCVD患者の管理に対する臨床的アプローチを示している：
- 2型糖尿病のない患者
- すべてのCVD患者でCKDのスクリーニング（eGFRとUACR測定）
- 標準治療：スタチン、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、厳格な血圧管理（収縮期血圧130 mmHg未満）
- CVD症状に応じた特異的治療の追加
- 2型糖尿病を有する患者
- すべてのCVD患者でCKDのスクリーニング（eGFRとUACR測定）
- 標準治療：スタチン、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、セマグルチド、厳格な血圧管理
- フィネレノンの追加
- CVD症状に応じた特異的治療の追加
CKDにおける冠動脈疾患の治療
CKD患者におけるACSおよびCCSの薬物療法
現在のガイドラインによると、急性冠症候群（ACS）または慢性冠症候群（CCS）を有するCKD患者の薬物療法は、非CKD患者の治療と異ならないはずであるが、CCSで使用される腎排泄薬は腎機能に合わせて用量調整すべきである。
CADに対する血行再建術
ACS
ACSとCKDの患者の予後が不良であること、およびCKD患者が適切な治療を受ける可能性が低いという事実を考慮すると、現在のガイドラインはACSとCKDの患者をCKDのない患者と同様に積極的に治療することを推奨している。
CCS
ISCHEMIA-CKD試験は、進行CKD（eGFR 30 mL/min/1.73 m²未満）を合併し、中等度から重度の心筋虚血を有するCCS患者777人を対象に、冠血行再建術の効果を検討した。
患者は早期の冠動脈造影と血行再建術（PCIまたは冠動脈バイパス術）＋至適薬物療法群と、至適薬物療法単独群に無作為化された。
平均2.2年のフォローアップにおいて、全死因死亡または非致死的心筋梗塞の複合主要エンドポイント、全死亡率、心血管死亡率のいずれも両群間で有意差を認めなかった。
しかし、脳卒中は侵襲的治療群で有意に多く発生した（22例 対 6例；HR：3.76、95％CI：1.52-9.32）。
透析導入に至った症例も侵襲的治療群で多い傾向にあったが、統計学的有意差には至らなかった（36例 対 29例；P = 0.14）。
これらの結果は、進行CKDを合併するCCS患者において、腎移植待機リスト登録前の定期的な冠動脈造影や予防的血行再建術を支持しない。
CKDにおける心不全の治療
CKDにおけるHFrEFの治療
HFrEF患者における大規模CVOTsのデータに基づき、現在の治療戦略は4つの基盤療法に基づいている：アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）/ACE阻害薬、ベータ遮断薬、MRA、およびSGLT2阻害薬。
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【図5の解説】
腎機能に基づく段階的なガイドライン指示薬物療法の開始と漸増のアプローチを示している：
- eGFRレベルに応じた薬物選択と用量調整
- 血圧、カリウム、クレアチニンのモニタリング指針
- 各薬剤クラスの開始と漸増のタイミング
ACE阻害薬
ACE阻害薬はHFrEF患者において死亡率と罹患率の減少を示した最初の薬物クラスであったが、これらの試験にはCKDステージG1から3の患者のみが含まれていた。
スウェーデン心不全レジストリからのデータは、HFrEFとCKD（血清クレアチニン2.5以上またはクレアチニンクリアランス30 mL/min/1.73 m²未満）の2,410人の患者において、RAS阻害を受けている患者の1年後の全死亡率がRAS阻害なしの患者と比較して有意に低いことを示唆している。
ARNI
ARNI サクビトリル・バルサルタンは、ACE阻害薬エナラプリルと比較してHFrEF患者の大規模アウトカム試験で検討された。
CKDステージG1から3の患者において、ARNIはCV死亡とHF入院の主要エンドポイントを有意に減少させるのに効果的であった。
この利益はeGFR 30-60 mL/min/1.73 m²の患者でも観察され、ARNIがCKDステージG1-3のHFrEFに効果的であることを示唆している。
ベータ遮断薬
様々な臨床試験が、CKDステージG3を含むHFrEF患者におけるベータ遮断薬治療による罹患率と死亡率の減少を示している。
HFrEFとCKDステージG3-5におけるベータ遮断薬療法の効果を分析した6研究のメタアナリシスは、進行したCKD患者に対する肯定的な効果を示唆している。
MRA
スピロノラクトンやエプレレノンなどのMRAは、HFrEF患者において死亡率とHF入院を減少させることが示されている。
しかし、CKDステージG1-3の患者のみが含まれていた。
RALES研究では、スピロノラクトンは正常な腎機能の患者と比較して腎機能障害のある患者で全死亡率と全死亡率とHF入院の複合エンドポイントに対して同等のリスク減少を示した。
しかし、CKD患者では高カリウム血症と腎機能悪化のリスクが増加した。
SGLT2阻害薬
糖尿病の有無にかかわらずHFrEF患者を対象とした2つの大規模CVOTsは、ダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンがプラセボと比較してCV死亡またはHF入院の複合エンドポイントを有意に減少させることを示した。
これらの研究はeGFRが30 mL/min/1.73 m²（DAPA-HF）または20 mL/min/1.73 m²（EMPEROR-Reduced）まで低い患者を含んでいたため、これらの薬剤はCKDステージG3および4のHFrEF患者に効果的であると考えられる。
CKDにおけるHFmrEF/HFpEFの治療
HFmrEF/HFpEF（左室駆出率40％以上）患者において、CVOTs（ EMPEROR-preservedおよびDELIVER）は、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンまたはダパグリフロジンによりプラセボと比較してHF入院またはCVの複合エンドポイントの有意な減少を示した。
FINEARTS-HF研究は、eGFR 25 mL/min/1.73 m²まで低下した患者を含むHFおよびLVEF 40％以上の患者におけるフィネレノンの有効性と安全性を調査した。
中央値32か月の期間にわたって、フィネレノンは「初回および再発HFイベント」とCV死亡の複合主要エンドポイントを有意に16％相対的に減少させた。
これらの結果は主にHF増悪の総数の有意な減少によるものであった（HR：0.82；95％CI：0.71-0.94；P = .006）。
CKDにおける心房細動の管理
AfibとCKDに対する抗凝固療法
血栓塞栓イベントまたは出血のリスクを評価するスコアは、より高度のCKDに対して検証されておらず、現在最も頻繁に使用されるCHA2DS2-VAスコア（従来のCHA₂DS₂-VAScスコアから「性別（女性）」の項目を除いたバージョンで、性差を考慮しない点が特徴）は、CKD患者が血栓塞栓症と出血の両方のリスクが上昇しているにもかかわらず、eGFRやアルブミン尿を含んでいない。
進行したCKDにおける抗凝固療法の臨床的リスクと利益に関する、公表された専用のランダム化試験はない。
観察研究は、AfibとCKDステージG3におけるワルファリンによるビタミンK拮抗薬治療が虚血性脳卒中または全身塞栓症の相対リスクを76％減少させることを示唆している。
直接経口抗凝固薬（DOAC）は、早期CKDにおいてビタミンK拮抗薬と比較してより良い有効性と関連し、進行したCKDステージG4/5においてより良い安全性プロファイルと関連するように見える。
血液透析患者を対象とした3つの小規模ランダム化試験において、DOACのアピキサバンとリバーロキサバンは、ビタミンK拮抗薬と比較して、臨床的に許容できる安全性が確認された。
部分的な腎排泄のため、進行したCKD患者ではDOACの用量を調整すべきである。
リズムコントロール対レートコントロール
最近のメタアナリシスは、CKD患者におけるカテーテルアブレーション後のAfib再発リスクが、CKDのない人と比較して2.3倍増加することを示した。
臨床医のための主要メッセージ：CKDにおけるCVDの管理
すべてのCVD患者におけるCKDの存在のスクリーニング
すべてのCVD患者は、CKD-EPIによるeGFRの評価とスポット尿中のUACRを評価することによってCKDの存在をスクリーニングすべきである。
両方の併存疾患の存在は予後に大きな影響を与え、追加的なCVDリスク軽減療法の実施にも影響するためである。
CVDとCKDを有する患者におけるCVリスク軽減
CVDとCKDの患者は、CVDリスクを減少させるために以下の標準治療を受けるべきである：
- 厳格な血圧管理（収縮期血圧130 mmHg未満）
- スタチン療法
- ACE阻害薬またはARBによるRAS阻害
- SGLT2阻害薬治療
CVD、CKD、および2型糖尿病の患者では、CVDと腎不全のリスクをさらに減少させるために、フィネレノンとセマグルチドによる追加療法が適応となる。
学際的、患者中心の管理
全体として、CKD患者におけるCVDの管理には、心臓専門医、腎臓専門医、一般開業医、および他の医療提供者を含む学際的アプローチが必要であり、各患者の疾病負担を軽減し、予後を改善するための証拠に基づいた、人を中心とした戦略を実施する必要がある。
さらに、患者教育と意識向上は、このハイリスク患者群の管理を成功させるための重要な要素である。
Eur Heart J. 2025 Jun 16;46(23):2148-2160.