慢性腎臓病における心血管合併症（総説）

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37249051/　 　　　　　　

タイトル：Cardiovascular complications in chronic kidney disease: a review from the European Renal and Cardiovascular Medicine Working Group of the European Renal Association

＜概要（意訳）＞

1. はじめに

腎疾患は現在、世界的な公衆衛生上の優先課題として認識されている。

世界規模では約8億6100万人が腎疾患に罹患しており、その大多数が慢性腎臓病（CKD）を呈している。

この非感染性疾患は、富裕国よりも低・中所得国において、より大きな健康負担を課している。

CKDの分類とそのスペクトラムにおける心血管（CV）死亡リスクを図1に示す。

CKDは移行疫学期における重要な疾患であり、この時代的変化は感染性疾患の減少と非感染性疾患の増加によって特徴づけられる。

世界疾病負担の疫学者による予測では、2040年にはCKDが世界の死因の第5位になると予想されている。CKD患者における心血管死は、これらの患者が腎不全（ステージG5、すなわち透析や腎移植が必要となる段階）に至ることを妨げている。

本総説は、2022年7月31日までに発表されたCKDにおける心血管疾患に焦点を当てた最も引用数の多い論文の選択に基づいている。

各著者は特定の領域で個別にPubMed検索を行った（著者の貢献を参照）。

各著者が選択した論文は全共著者間で回覧され、最終リストを構成するために統合された。可能な限り、系統的レビューと原著研究を含めることを目指した。

大規模研究と最近発表された質の高い論文を含めた。疫学から治療まで、問題のすべての領域をカバーすることを目指した。

本総説の構成はBox 1に示す。

各テーマの著者への割り当ては、個々の専門性に基づいて行われた。

2. CKDおよび腎不全における心血管合併症の疫学

100万人以上を含む系統的レビューとメタ解析において、推算糸球体濾過率（eGFR）95 mL/min/1.73 m²を基準点として、死亡の独立リスクは、eGFR 60 mL/min/1.73 m²で1.18［95%信頼区間（CI）1.05-1.32］、45 mL/min/1.73 m²で1.57（1.39-1.78）、15 mL/min/1.73 m²で3.14（2.39-4.13）であった。

同じメタ解析において、心血管死亡率は死亡リスクと並行していた（図2）。

eGFRとは独立して、尿中アルブミン・クレアチニン比（ACR）は、閾値効果なしに直線的に全死亡および心血管死のリスクと関連していた。

うっ血性心不全（HF）の主要な前駆病変である左室肥大（LVH）の有病率は、腎機能障害の重症度と逆相関する。

LVHの有病率はステージG2のCKD患者では軽度の上昇にとどまるが、透析中の腎不全患者では70-80%に達する。

心不全を有するステージG2-5のCKD患者において、駆出率（EF）保持型の有病率は60%、EF低下型は40%であり、これら2つのタイプの心不全における死亡リスクはeGFRと逆相関する。

維持透析患者では、EF保持型（約80%）がEF低下型よりも一般的であり、両方の心不全型が高い死亡リスクを予測する。

前述の心血管合併症のリスクと同様に、eGFRと蛋白尿は段階的に脳卒中の発症リスクと関連している。

さらに、CKDとアルブミン尿は、すべてのステージにわたって末梢血管疾患および大動脈瘤のリスク増加と関連し、アルブミン尿のレベルが高くなるにつれてリスクも増加する。

慢性透析を受けている患者において、この合併症の有病率は評価方法により23%から46%の範囲にあり、この疾患は死亡率に対して77%の独立したリスク超過を伴うほぼ独特の重症度を有する。

3. CKDおよび慢性透析を受けている末期腎疾患患者における心血管疾患の危険因子

3.1 人種および民族性

黒人は白人と比較して腎不全を発症する可能性がほぼ4倍高い。

米国では、黒人は人口の約13%を占めるに過ぎないが、この国の腎不全患者の35%を占めている。

糖尿病と高血圧は黒人における腎不全の主要な原因である。

さらに、米国では、ヒスパニック系の人々は非ヒスパニック系と比較して腎不全と診断される可能性がほぼ1.3倍高い。

米国のCKD人口を代表する慢性腎不全（CRIC）コホートにおいて、平均収縮期血圧（BP）、肥満度指数、アルブミン尿、LDLコレステロールを含む心血管危険因子は、早期予防が基本となる人口層である若年成人の黒人およびヒスパニック系において高値であった。

黒人およびヒスパニック系集団は、白人集団と比較して、心不全（17.5 対 5.1/1000人年）、全死亡率（15.2 対 7.1/1000人年）、およびCKD進行（125 対 59/1000人年）の発生率が高かった。

 

3.2 古典的危険因子：高血圧、糖尿病、肥満、および脂質異常症

高血圧はCKDの特徴的所見である。CKDにおける高血圧の機序は図3に図式化され解説されている。

機能するネフロン数の減少に起因するナトリウム貯留とそれに伴う体液量増加、およびレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の刺激は、様々な血圧上昇機序を誘発し、炎症・免疫系を活性化する。

CKDにおけるナトリウムは、筋肉や皮膚に非浸透圧性に蓄積する。

すなわち、並行する水分貯留を伴わずに蓄積し、これは腎機能障害の程度と関連している。実験モデルでは、非浸透圧性ナトリウム貯留は皮膚のマクロファージにおける炎症機序を活性化する。

体液量増加に続発して、ウアバインやウアバイン様ステロイドを含む内因性強心配糖体の産生がCKD患者で増加する。

これらのステロイド化合物の高値は、血管拡張機序を障害することによって血圧上昇に寄与する。

 

高リン血症と二次性副甲状腺機能亢進症に続発する炎症と血管石灰化に関連する血管硬化は、この集団における収縮期血圧上昇の主要な寄与因子である。

非対称性ジメチルアルギニン（ADMA）のような一酸化窒素合成酵素の内因性阻害物質の蓄積による一酸化窒素産生障害、および内皮機能障害は、CKD患者における腎機能低下と並行する。

これらの物質の進行性蓄積とエンドセリンレベルの並行した上昇は、高血圧に寄与し、CKDにおける炎症と酸化ストレスを誘発する。

交感神経過活動は、CKD患者および透析患者における高血圧において主要な役割を果たしている。

 

過体重と肥満は2型糖尿病の最も強力な危険因子である。

2009-10年のイングランドでは、2型糖尿病患者の90%が過体重または肥満であった。

肥満と2型糖尿病の両方が、経済的に発展した国と発展途上国においてCKDの主要な危険因子である。

炎症は糖尿病性腎症の病態生理とその心血管系への影響の鍵である。

高血糖は、糖酸化の亢進、細胞内での活性酸素種の生成、糖化タンパク質の蓄積を含む様々な機序により微小血管および大血管合併症を誘発し、これらは主にエピジェネティックな変化を介して炎症促進経路を活性化し維持する。炎症促進性［レプチン、レジスチン、腫瘍壊死因子アルファ、インターロイキン1ベータ（IL1β）およびインターロイキン6（IL6）、その他のサイトカイン］と抗炎症性（アディポネクチンとインターロイキン10）の脂肪組織サイトカイン（アディポカイン）の合成の不均衡は、CKD患者における心血管および腎障害と関連している。

炎症性メディエーターは糖尿病とCKDにおいて重要である。

IL1βとIL-6を標的とするモノクローナル抗体を検証したランダム化試験は、アテローム性動脈硬化症やその他の病態におけるこれらのサイトカインの重要性を示した。

腸内細菌叢は、肥満と2型糖尿病、およびCKDにおける代謝性炎症の重要な誘導因子である。

糖尿病性腎症患者では、肥満、2型糖尿病、およびCKD関連の心血管疾患危険因子が重複している（図4）。

CKD患者における脂質異常症は、高トリグリセリド血症、低HDLコレステロール、様々なレベルのLDLコレステロール（多くは正常レベル）、および高リポタンパク(a)［Lp(a)］によって特徴づけられる。

トリグリセリドリッチLDL（VLDL）、中間密度リポタンパク（IDL）、およびLDL（動脈硬化性の小型高密度LDL粒子）の代謝はCKDで変化している。

さらに、HDLコレステロールによって媒介される過程である逆コレステロール輸送は、この病態で障害されている。

HDLとLDLの両方がCKD患者で修飾され、それらの動脈硬化促進能を増強する。

脂質代謝の主要な段階とCKD患者におけるリポタンパク代謝の変化の説明は図5に示されている。

3.3 非伝統的危険因子

3.3.1 細胞外液量増加

体液過剰とその主要な有害作用であるLVH、高血圧および心不全は、ステージ3からステージ5のCKDにおいて増加傾向にある。

透析集団では、高血圧やその他の危険因子とは独立して、体液過剰それ自体が死亡リスクを2倍にする。

CKD患者において、高ナトリウム摂取と体液量増加は、心血管疾患の発症リスクおよび死亡と直接的かつ独立して関連している。

 

3.3.2 交感神経過活動

直接測定された交感神経活動（交感神経微小神経電図法）は、CKD患者において著明に増加している。

維持透析治療を受けている患者では極めて高値である。

交感神経活動の亢進は腎移植後も回復しないが、両側腎摘出後には消失する。

CKDおよび腎不全患者における交感神経過活動の原因は多様であり、病的腎臓の求心性腎神経によって活性化される中枢性交感神経駆動の亢進、および睡眠時無呼吸、心不全、肥満などの併存疾患が含まれる。

肥満は現在、CKDおよび透析患者における栄養状態の最も一般的な変化である。

非透析CKD患者および透析患者における高い交感神経活動は、求心性LVHと関連し、透析患者における死亡および心血管合併症の高リスクと関連している。

 

3.3.3 貧血

機能低下した腎臓によるエリスロポエチンの不適切に低い合成、尿毒症毒素の蓄積、鉄欠乏、および炎症はすべて、CKD患者における貧血の病態生理に関与している。

貧血は、CKDおよび血液透析患者における死亡率および心血管系入院の増加リスクの基礎となっている。

末梢組織への酸素供給減少を補償するために心臓の仕事量を増加させることにより、貧血はLVHをもたらし、また動脈リモデリングをもたらす。

このプロセスは代償性の内膜中膜肥厚と動脈硬化をもたらす。

貧血とLVHの関連は、非透析CKD患者と透析患者の両方において強固である。

 

3.3.4 CKD-ミネラル骨代謝異常

CKD-ミネラル骨代謝異常（MBD）は、CKDによるミネラルおよび骨代謝の全身性障害であり、カルシウム、リン酸、副甲状腺ホルモン（PTH）、またはビタミンD代謝の異常のいずれか、または組み合わせ、骨代謝回転、石灰化、骨量、線形成長、または強度の異常、および血管またはその他の軟部組織石灰化によって現れる。

CKD患者では、生存するネフロンにおけるリン酸排泄を増加させるために特有の内分泌学的変化が起動される。

骨細胞によって産生される血漿線維芽細胞増殖因子-23（FGF23）の増加は、リン酸排泄低下に対抗するために活性化される最初の因子である（図6）。

高FGF23は1,25ジヒドロキシビタミンD合成を阻害し、この経路を介して腸管でのカルシウム吸収を減少させ、低カルシウム血症をもたらす。

その結果、低カルシウム血症はPTH分泌に対するカルシウム受容体による生理的抑制を減少させ、血清PTHを増加させ、これがリン酸排泄の増強に寄与する。

さらに、高PTHは骨におけるFGF23合成を抑制する傾向があり、FGF23と協調して1,25D合成を抑制する。

全体として、CKD-BMDは高リン血症、低カルシウム血症、高FGF23およびPTH、低1,25VDレベルによって特徴づけられる。

これらの異常の有病率はCKDの進行とともに徐々に増加する。注目すべきことに、鉄代謝はFGF23代謝と密接に関連しており、CKD患者で頻繁な問題である鉄欠乏は、FGF23分解を阻害し、血清FGF23を上昇させる。

この骨ホルモンは心筋の成長因子としても機能し、そのレベルはCKD患者の左室心筋重量係数と強く関連している。

2つの大規模メタ解析は、FGF23がCKD患者および慢性透析を受けている腎不全患者において死亡および心血管（CV）疾患リスクの強力な予測因子であることを示した。

FGF23と同様に、PTHも少なくとも透析患者において左室心筋重量と関連している。

さらに、高血清PTHレベルは、CKD患者および維持透析治療を受けている腎不全患者の両方において高い心血管イベントリスクと関連している。

低ビタミンDレベルでも同様の関連が観察されている。

冠動脈の石灰化は、CKD患者、特に維持透析治療を受けている患者において高い心血管リスクの強力なバイオマーカーである。

しかし、血管石灰化がCKDおよび透析患者における修正可能な心血管危険因子であるという証拠はまだ不足している。

 

3.3.5 代謝性アシドーシス

アンモニア生成の減少、近位および遠位尿細管におけるプロトン分泌の障害、および腎尿細管における重炭酸塩再吸収の障害のため、代謝性アシドーシス（低血漿重炭酸塩）の有病率はCKDの重症度と関連し、ステージ2で7%、ステージ3で13%、ステージ4のCKDで37%である。

いくつかの研究は、低血漿重炭酸塩が全死因死亡、心不全発症、脳卒中、心筋梗塞、および心血管死の高リスクと関連することを示している。

 

3.3.6 炎症と栄養障害

持続的な低レベルの炎症はCKDで一般的であり、透析患者ではほぼ普遍的である。

炎症の増加は多因子性であり、酸化ストレス、感染への傾向、腸内細菌叢の異常、代謝性アシドーシス、およびサイトカインの腎クリアランス低下に起因する。

CKD患者および慢性透析を受けている患者における慢性炎症は、全死因および心血管死の高リスクを予告する。

CKD患者では、炎症促進性サイトカインは安静時エネルギー消費を増加させ、成長ホルモン、インスリン様成長因子1、および同化ホルモンの産生を抑制する。

また、赤血球生成に対するエリスロポエチンの刺激活性を弱める。

炎症はCKD患者においてサルコペニアと栄養障害を引き起こし、栄養不良/タンパク質エネルギー消耗（PEW）症候群と呼ばれる特有の病態を誘発する。

これは疲労、悪心、食欲不振、および抑うつとして現れる。

重要なことに、PEWは炎症と相互作用してこの集団における死亡リスクを増加させる。CKD患者における心血管疾患に対する炎症の因果的重要性は、カナキヌマブ抗炎症血栓転帰研究（CANTOS）試験の二次解析によって強調されている。

これらの解析は、IL-1βを標的とするヒトモノクローナル抗体であるカナキヌマブが、心筋梗塞の既往歴とC反応性タンパク質（CRP）の持続的高値を有するスタチン治療中のCKD患者（eGFR <60 mL/min/1.73 m²）において主要有害心血管イベント率を減少させることを示し、特に初期治療に対して強力な抗炎症反応を示した患者で顕著であった。

さらに、CANTOS試験の最近の二次解析は、CKDのない参加者では、炎症バイオマーカー（CRPとIL-6）とLDLコレステロールのすべてが主要心血管イベントを予測したが、CKD患者では炎症バイオマーカーのみがLDLコレステロールではなく同じイベントを予測したことを示した。

同様に、アテローム性動脈硬化リスクの高いCKD患者を対象とした二重盲検、ランダム化、プラセボ対照第2相試験において、ジルチベキマブによるIL-6阻害は炎症のバイオマーカーを著明に減少させた。

 

3.3.7 座りがちな生活様式、運動不足

高い併存疾患負担により、身体活動の制限はCKD患者および慢性透析治療を受けている腎不全患者の両方に蔓延している。

身体活動の減少それ自体が、他の危険因子とは独立して、CKD患者における高い死亡リスクを予測し、透析集団において死亡および心血管疾患のリスクと用量依存的に関連する。

 

3.3.8 急性腎障害とCKDにおける心血管疾患

55,150人の患者を含むメタ解析において、急性腎障害（AKI）は心血管死亡率の86%増加および主要心血管イベントの38%増加とそれぞれ関連し、また心血管死の38%増加リスク、心不全の58%増加リスク、および急性心筋梗塞の40%増加リスクと関連していた。

したがって、CKDだけでなく、CKDとは独立してAKIも高い心血管リスクを生じさせる。

 

3.3.9 尿毒症毒素と内分泌異常

通常腎臓によって除去される多くの化合物が、CKD患者の体内に貯留する。

尿毒症毒素と呼ばれるこれらの化合物のリストは、欧州尿毒症毒素作業部会によって定期的に更新されている。

それらは分子量、透析法によるクリアランス、および/または他の分子に結合する能力に応じて3つの主要なグループに分類される。

これらの化合物の一部、特にADMA、ベータ2ミクログロブリン、インドキシル硫酸、およびパラクレシル硫酸の高値は、内皮機能障害および血管障害と関連している。

これらの化合物は潜在的に修正可能な危険因子であり、適切なランダム化試験での検証が必要な概念である。

CKDはすべての主要な内分泌系を変化させる全身性疾患である。

尿毒症毒素は全身性炎症と酸化ストレスを誘発し、心血管疾患やその他の有害な健康影響をもたらす。

尿毒症毒素、内分泌制御の異常、炎症、および酸化ストレスの間の複雑な相互関係はすべて、CKDの高い心血管リスクに寄与する可能性がある（図7）。

尿毒症毒素と内分泌異常がCKDの高い心血管リスクに因果的に関与しているかどうかを確立するためには、臨床エンドポイントに基づく介入研究が必要である。

4. 心血管合併症の予防と治療

4.1 ナトリウム摂取の削減と体液過剰の管理

ナトリウム摂取の管理と体液過剰の制限は、CKDおよび透析患者における心血管保護介入の基本と考えられている。

腎疾患グローバルアウトカム（KDIGO）ガイドラインは、高血圧を有するCKD患者においてナトリウム摂取を1日2g未満（すなわち、塩化ナトリウム約5g/日）に減らすことを推奨している。

しかし、これらの推奨は効果的に適用されていない。

CRICコホートでは、尿中ナトリウム<90 mMol/24時間（すなわち、1日ナトリウム2g未満）の患者は少数派のみであった。

長期的に低ナトリウム摂取を減らし維持するようにCKD患者を教育することの困難さは、ステージG3-4のCKD患者において尿中ナトリウムの自己測定装置を含む教育プログラムを検証した2つのランダム化臨床試験で完全に示された。

両試験において、24時間尿中ナトリウム排泄と24時間収縮期自由行動下血圧（約2 mmHg）の非常にわずかな減少が記録された。

低ナトリウム食の順守は、非透析CKD患者における満たされていない臨床的ニーズのままである。

最近の進行慢性腎臓病における高血圧に対するクロルタリドン試験は、治療抵抗性高血圧CKD患者においてループ利尿薬に追加されたクロルタリドンが24時間自由行動下血圧モニタリング値を安全に改善することを示した。

しかし、フロセミドとサイアザイド系利尿薬の両方は、CKD患者において必要とされるよりも少なく使用されている。

CKDにおける利尿薬の不適切な使用は、これらの薬剤で治療される患者においてより密接な監視が必要であることによる可能性があり、これは資源が限られた状況では保証できない。

左室機能と体液状態のバイオマーカーである脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）およびプロBNPは、CKD患者の治療のガイドとして特異的に検証されていない。

駆出率低下を伴う心不全患者において、NT-proBNPガイド治療の戦略は、転帰改善において通常のケア戦略よりも効果的ではなかった。

 

体液過剰を検出する生体インピーダンス分光法（BIS）は、体液過剰を有するCKD患者（約40%）と体液欠乏患者（約20%）の識別に有用である可能性がある。

肺超音波検査は、循環系の最も重要な領域における前臨床段階での水分蓄積を検出し、したがって左室機能障害がほぼ普遍的である集団であるCKD患者における治療をガイドするのに有用である可能性がある。

血液透析患者における肺超音波検査研究試験は、治療をガイドするためのこの技術の系統的な適用が、この集団における非代償性心不全と心血管イベントの反復エピソードのリスクを減少させることを示した。

しかし、この研究は、全死亡、非致死的心筋梗塞、および非代償性心不全の複合である主要エンドポイントに差を示さなかった。

CKD患者においてより野心的でないナトリウム削減目標を評価する研究が必要である。

同様に、心不全が急性心筋梗塞とともに透析集団における第2位の心血管死因であることを考慮すると、CKD患者における心不全管理において肺超音波またはBISを使用して体液過剰を評価する研究が必要である。

 

4.2 高血圧の薬物治療

CKD患者における血圧目標は、現行のKDIGOガイドラインにより120/80 mmHg未満に設定されている。

KDIGO推奨は、収縮期血圧試験で採用された指標である標準化診療室血圧により血圧を測定すべきであることを明記している。

標準化診療室血圧は専門クリニック以外では実施が困難であり、CKD集団のような虚弱で多疾患併存集団における有害事象の潜在的リスクのため、より保守的な目標（<130/80 mmHg）がより安全で適切と考えられる。

系統的レビューと利用可能な文献の正確な評価に基づき、KDIGOガイドラインは、糖尿病とアルブミン尿（≥3 mg/mmolまたは≥30 mg/g）を有するステージ1-4のCKD患者においてアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEi）またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）で高血圧治療を開始することを推奨し、糖尿病のない患者に対しても同じ薬剤を示唆している。

さらに、ACEiとARBは、アルブミン尿を伴わないGFR <60 mL/min/1.73 m²の糖尿病とCKDを有する患者における初期治療として示唆されているが、非糖尿病患者では示唆されていない。

これらのガイドラインは、糖尿病の有無にかかわらずCKD患者においてレニン・アンジオテンシン系の二重遮断（ACEi、ARB、および直接レニン阻害薬の任意の組み合わせ）を適用しないことを推奨している。注目すべきことに、KDIGOは実践上のポイント（すなわち、十分な支持証拠なしに専門家のコンセンサスに基づいてなされたポイント）として、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は難治性高血圧の管理に有効であるが、特に低GFRの患者において高カリウム血症または腎機能低下を引き起こす可能性があることを指摘している。腎移植患者では、血圧目標は<130/80 mmHgに設定されているが、この目標は推奨としてではなく実践上のポイントとして識別されている。

 

ACEiとCa拮抗薬は腎移植患者における初期治療として推奨されており、この推奨はKDIGOガイドラインの発表と同時期の独立したメタ解析によっても支持されている。

慢性透析治療を受けている患者では、降圧薬を検証する臨床試験の数は非常に限られており、血圧目標に関する正式な推奨はできない。

欧州腎臓協会（ERA）の欧州心血管医学（EURECAm）作業部会は、これらの患者における高血圧の診断とモニタリングには48時間に延長した携帯型血圧モニタリング（ABPM）の使用が望ましいことを指摘し、この技術による血圧<130/80 mmHgの目標を提案している。この目標は、進行した心血管併存疾患を有する患者や、より保守的な目標（<140/90 mmHg）が合理的と思われる高齢者（>65歳）では危険である可能性がある。さ

らに、EURECAmは、透析前後の血圧測定はこの集団における高血圧の診断と治療には明らかに不適切であることを指摘している。

米国腎臓学会と米国高血圧学会による先行コンセンサス文書は、透析周辺期血圧測定の信頼性の低さと44時間ABPMの有用性を強調しながら、治療のためのより保守的な目標（<140/90 mmHg）を設定した。

特定の降圧薬の使用に関しては、2017年に行われた11研究のメタ解析は、ACE阻害薬とARBが透析患者における心血管イベントのリスクを減少させないことを示した。

重要なことに、血液透析患者においてACE阻害薬のリシノプリルとベータ遮断薬のアテノロールを比較したランダム化試験は、この集団における心血管イベント予防においてアテノロールの明らかな優越性のために中止された。

この試験の結果は、高い交感神経活動が血液透析集団における心血管イベントの高リスクの基礎にあるという知識と一致している。

4.4 カルシウムおよびリン酸異常の管理と二次性副甲状腺機能亢進症の治療

CKD患者では、治療決定は個々のバイオマーカーの単一測定値よりも血清リン酸、カルシウム、およびPTHレベルの経時的傾向に主に基づいている。

KDIGOガイドラインは、高血清リン酸レベルを正常範囲に向けて低下させ、血清カルシウムレベルを年齢と性別に特異的な範囲内に維持することを推奨している。

高血清リン酸レベルを低下させる治療選択肢には、リン吸着薬の使用、食事性リン酸摂取の制限、および透析患者では高リン血症が持続する場合は透析による除去の増加が含まれる。

過去20年間で、いくつかの新しいリン吸着薬（セベラマー、コレスチラン、ビキサロマー、ランタン、カルシウム・マグネシウム、ニコチンアミド、および鉄化合物）が利用可能になった。

これらの化合物の一部は多面的効果を有する。

セベラマーとクエン酸第二鉄は血清FGF23レベルを低下させ、すなわちCKDの高い心血管リスクに関与する推定危険因子を低下させる。

しかし、プラセボ対照試験の欠如のため、これらの薬剤が心血管疾患に好ましい影響を与える可能性があるという仮説は未検証のままである。

 

CKD患者における食事性リン酸制限の利用可能な研究は質が低い。

それにもかかわらず、加工食品の人間の健康に対する有害な影響も考慮すると、リン酸系添加物を含む加工食品を制限することは、KDIGOガイドラインでも推奨されているように、CKDおよび透析患者において正当化されるように思われる。

適切な透析処方（より長時間および/またはより頻回のセッション）は、血清リン酸レベルを目標範囲に維持するのに役立つ。

血管石灰化を促進する変化である高カルシウム血症は、カルシウムベースのリン吸着薬とビタミンDの使用を減らし、透析患者では低透析液カルシウム濃度（1.25-1.5 mmol/L）を使用することによって回避できる。

二次性副甲状腺機能亢進症の治療はCKDステージに依存する。

透析を受けていないステージG3-5のCKD患者において目標とすべき最適なPTHレベルはまだ十分に定義されていない。

この理由により、KDIGOガイドラインは、アッセイの正常上限を持続的に超えるレベルまたは進行性に上昇するレベルを有する患者は、PTHを直接抑制する薬剤クラスであるカルシウム受容体作動薬で治療するよりも、高リン血症、低カルシウム血症、高リン酸摂取、およびビタミンD欠乏を含む修正可能な因子について評価されるべきであることを示唆している。

透析患者では、KDIGOによって推奨されるPTH目標レベルはアッセイの正常上限の2-9倍である。

これらの患者における治療選択肢には、塩酸シナカルセト、活性型ビタミンD化合物、およびリン酸低下治療（上記参照）またはこれらの治療の組み合わせが臨床実践で頻繁に使用される。

血液透析患者においてシナカルセトを検証した大規模試験の一次解析は、この集団における心血管転帰の有意な減少を示さなかった。

別のカルシウム受容体作動薬であるエテルカルセチドによるFGF23抑制は、血液透析患者のランダム化試験においてアルファカルシドールと比較してLVHの進行を阻害した。

しかし、LVHは血液透析集団における全死亡および心血管死亡率の弱い代替エンドポイントである。

治療抵抗性二次性副甲状腺機能亢進症の患者では、亜全摘副甲状腺摘出術は血清PTHレベルを効果的に低下させ、心血管イベントと死亡率の減少と関連している。

4.5 貧血管理：新旧のエリスロポエチン刺激薬と鉄療法

1990年代後半、エリスロポエシス刺激薬による貧血のより完全な是正が心血管疾患を減少させる（さらに生活の質を改善する）可能性があるという仮説を検証するために、いくつかの臨床試験が計画された。

しかし、2006-09年に発表された3つの画期的な試験において、ヘモグロビン正常化の予期しない害が明らかになった。

したがって、透析患者におけるヘモグロビン目標範囲は、米国では10-11 g/dL、欧州では10-12 g/dLに設定された。

より最近では、内因性エリスロポエチンのレベルを増加させる経口薬のクラスである低酸素誘導因子プロリル水酸化酵素阻害薬が、害を増加させることなくヘモグロビンを望ましい目標（上記参照）に到達させることができる可能性を評価するために大規模臨床試験で検証されている。

これらの薬剤は、特に透析を受けていないCKD患者および腹膜透析患者において、非注射治療の満たされていないニーズに対処するために有望である。

しかし、センター内血液透析における貧血管理に対して明確な利点を提供するようには見えない。

2021年8月、欧州医薬品庁はCKD患者の症候性貧血の治療のためにロキサデュスタットを承認したが、2021年12月の食品医薬品局委員会はこの薬剤の承認に反対票を投じた。

静脈内投与される鉄は透析患者における標準治療となっている。

2019年に発表されたオープンランダム化試験は、予防的に投与される高用量静脈内鉄レジメンが、反応的に投与される低用量レジメンと比較してより少ない心血管イベントと関連し、投与されるエリスロポエシス刺激薬のより低い用量をもたらしたことを発見した。

 

4.6 脂質異常症の治療

4.6.1 スタチンベース療法によるLDL低下

一般集団では、スタチン療法で達成されるLDLコレステロールの低下は、血管イベントの比例的減少と直接関連している。

これらの関係はCKD患者では修飾されるように見える。

実際、Herringtonによるメタ解析では、スタチンベースレジメンによるLDLコレステロール低下の心血管疾患イベントに対する効果は、CKD重症度の増加を示すeGFR層別を通じて段階的に減弱し、透析患者ではリスク減少が証明できなかった。

 

4.6.2 その他のLDL低下療法

臨床使用が承認された2つの薬剤であるアリロクマブとエボロクマブは、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型阻害薬として作用するモノクローナル抗体である。

両抗体はLDLコレステロールとLp(a)レベルを低下させ、すでにスタチン治療で最適化された患者において主要心血管イベントを減少させる。

興味深いことに、エボロクマブでプラセボと比較して観察された心血管イベントの絶対的減少は、より重度のCKDを有する患者でより大きかった。

Lp(a) mRNAを標的とする肝細胞指向性アンチセンスオリゴヌクレオチドが最近、第1相および第2相ランダム化対照試験で検証された。

しかし、GFR <60 mL/min/1.73 m²または尿中アルブミン/クレアチニン比≥100 mg/gの患者は試験から除外された。

4.7 新規糖尿病治療薬とミネラルコルチコイド受容体阻害薬

過去6年間で、いくつかの大規模心血管アウトカム試験が、2型糖尿病を有する、または部分的に有さない心血管疾患およびCKDの新しい治療選択肢に関する確固たる証拠を提供した。

治療の新しい武器には、ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2i）、グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬、およびミネラルコルチコイド受容体拮抗薬フィネレノンが含まれる。

 

4.7.1 SGLT2阻害薬

SGLT2阻害薬は近位尿細管からのナトリウムとグルコースの再吸収を阻害し、それによってヘンレ係蹄への腎グルコースおよびナトリウム排泄送達を増加させ、またナトリウム：プロトン交換体も阻害する。

ヘンレ係蹄へのナトリウム送達の増加は、糸球体過濾過を是正する尿細管糸球体フィードバック反応を活性化し、この効果はネフロンを過濾過/糸球体高血圧から保護する。

3つの主要な試験、(i) 2型糖尿病におけるエンパグリフロジンと腎疾患進行 (ii) 確立された腎症を有する糖尿病におけるカナグリフロジンと腎イベント臨床評価、および (iii) CKD患者におけるダパグリフロジン（DAPA-CKD）は、2型糖尿病の有無にかかわらずアルブミン尿を有する患者を調査した。

 

複合アウトカムの30-40%の相対リスク減少が一貫して観察され、両薬剤は規制当局により心血管疾患および/またはCKDの治療のために承認された。

EMPA-KIDNEY研究は、糖尿病性および非糖尿病性腎疾患を有し、eGFR ≥ 20 mL/min/1.73 m²でアルブミン尿のない個人をランダム化し、CKD患者における明確な有効性のために早期に中止された。

これらの薬剤の利益は心血管系にも及ぶ。

実際、心不全におけるエンパグリフロジンの心血管および腎アウトカム（低下）試験におけるエンパグリフロジン、および心不全と駆出率低下を有する患者におけるダパグリフロジン試験におけるダパグリフロジンは、心不全と駆出率低下を有する患者において心血管死のリスクの実質的な減少をもたらした。

 

4.7.2 グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬

GLP1RAの心血管アウトカム試験は、腎疾患の二次アウトカムとともに、eGFRが1.73 m²あたり15 mL/分という低値の患者を含んでいた。

主にアルブミン尿減少によって駆動され、GLP1RAは構造的変異にかかわらず、重度の低血糖、網膜症、または膵臓有害作用のリスク増加なしに、2型糖尿病患者における全死亡率、心不全による入院、および腎機能悪化のリスクを減少させた。

 

4.7.3 フィネレノン

2型糖尿病を有する13,000人以上の患者が、FIDELIO（複合腎アウトカムに焦点を当てた）およびFIGARO（心血管アウトカムを中心とした）試験にランダム化された。

フィネレノンは両アウトカムのリスクを有意に減少させ、現在成人CKD（アルブミン尿を伴うステージ3および4）患者の治療に使用できる。

高カリウム血症のエピソードはわずかに報告されたが、通常、高カリウム血症は特にCKDと心不全を有する患者において、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を遮断する薬剤の最適な使用を制限する。

 

4.7.4 その他の新興治療選択肢

欧州心臓病学会による心不全患者における現在推奨される第一選択治療には、SGLT2iに加えてサクビトリル・バルサルタンも含まれる。

中性エンドペプチダーゼであるネプリライシン（ナトリウム利尿ペプチド、ブラジキニン、およびアドレノメデュリンを分解する酵素）の阻害薬であるサクビトリルは、バルサルタンと組み合わせて、心不全と駆出率低下を有する患者において心血管および非心血管原因による死亡または心不全による入院率の減少においてエナラプリルより優れていることが証明された。

Kangらによるメタ解析は、レニン・アンジオテンシン系阻害薬と比較して、サクビトリル/バルサルタンがeGFRを有意に増加させ、血圧とNT-proBNPを減少させることを示し、この薬剤が心不全とCKDを有する患者において心血管および腎の利益を有する可能性があることを示唆している。

欧州心臓病学会による心不全患者における現在推奨される第一選択治療には、SGLT2iとサクビトリル・バルサルタンも含まれる。

エンパグリフロジンは駆出率保持型心不全患者において心血管死または心不全による入院のリスクを減少させ、ダパグリフロジンについても同様である。

これらの観察は、駆出率保持型心不全の有病率が高い集団であるCKDステージ4および/または2型糖尿病を有する患者にとって明らかに関連性がある。

4.8 CKD患者における服薬非遵守

CKD進行、高血圧、心血管疾患、およびその他の併存疾患を軽減するために処方される高い薬剤負担のため、CKD患者は服薬アドヒアランス不良の非常に高いリスクを有する集団を代表している。

腎代替療法を受けていないCKD患者の27研究の系統的レビューにおいて、服薬非遵守の統合有病率は39%（95% CI 30-48%）であった。

非遵守の危険因子には、高い薬剤負担、最終的な薬物有害事象、認知障害、およびしばしば低い健康リテラシーが含まれる。

低い自己報告服薬アドヒアランスは、CKD進行の増加リスクと関連している。

臨床実践において、重要な問題は非遵守の検出である。

簡単な方法（面談、質問票）は比較的信頼性が低い傾向があり、最良の情報を提供する方法（電子モニタリング、薬物測定）はより高価でインフラストラクチャーの面で要求が厳しい傾向がある（表1）。

理想的な方法は薬物摂取を証明し、投与歴を提供すべきである。

これまでのところ、容易にアクセス可能な方法のいずれも両方の基準を満たしていない。

今日、液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS）技術を使用した化学的アドヒアランス検査は、尿または血漿中の薬物の存在または不在を測定する、非遵守を検出するための好ましいアプローチと考えられている。

このアプローチの実施は非遵守を検出するだけでなく、患者にフィードバックを提供することによって薬物アドヒアランスを改善する傾向がある。

 

しかし、LC-MSは高価であり、この技術は限られた数の検査室でのみ利用可能である。

さらに、このアプローチの限界は、患者が医療機関受診前の数日間にアドヒアランスを改善する「白衣アドヒアランス」である。

複雑な薬物処方を管理し、長期的な薬物アドヒアランスを支援するために、複数の医療パートナーを含むチームベースのケアがますます推奨されている。

 

4.9 血液透析患者における技術依存性リスクと透析中低酸素血症

血液透析は腎不全に対する生命維持的でありながら極めて非生理的な治療である。

患者と体外透析回路との接続を必要とし、特に血液透析開始後30-45分において患者に悪影響を与える可能性のある生物学-技術インターフェースを作り出す。

さらに、透析による（生）化学的環境の攪乱と透析中のコンパートメント間体液シフトは、その反復的な性質により、患者の長期的な健康に影響を与える（図8）。

動脈血酸素飽和度（SaO2）は血液透析の最初の45分で低下し、これは肺ガス交換に影響を与える可能性のある臨床的にその他の点では無症候性の生体非適合性（肺における一過性好中球隔離）に関連している可能性がある（図8）。

一方、典型的に30-35 mMol/Lを含む透析液による重炭酸塩負荷は、呼吸駆動を減弱させる可能性がある。

持続的な透析中低酸素血症（すなわち、治療時間の3分の1以上でSaO2 < 90%）は、炎症促進表現型と罹患率および死亡率の増加と関連している。

残存腎機能がない場合、ほとんどの患者は透析セッション間（透析間）に体液を貯留し体重増加する。

その体液は、罹患率と死亡率の増加と関連する状態である体液過剰を防ぐために、限外濾過により血液透析中に除去される必要がある。

血液量の減少は、血液透析誘発循環ストレスの主要な駆動因子の1つと考えられている。臨床症状は、透析中低血圧、透析後疲労、軽度から重度の神経学的症状、生活の質の低下、および罹患率と死亡率の増加である。

 

5. 結論

過去20年間で、心血管問題は、特に重度の腎不全患者および慢性透析治療を受けている患者において、CKD患者の不良な予後を抑制するための最も重要な問題として浮上した。

これらの患者における心血管合併症に関する研究の推進は公衆衛生上の優先事項である。いくつかの欧州腎臓学組織は、心臓-腎臓連関とその管理を中核的な焦点としている。

欧州腎臓協会（ERA）にはいくつかの作業部会がある。これらの中で、欧州腎臓協会の欧州腎臓心血管作業部会（EuReCa-M、https://www.era-online.org/en/eureca-m/）と欧州尿毒症毒素作業部会（EUTox、https://www.uremic-toxins.org）は、専ら、または優先的に心血管問題に専念している。

欧州腎臓健康同盟（EKHA、https://ekha.eu/）は腎臓病患者の立場を擁護し、欧州委員会による腎疾患研究への資金提供を促進することを目的としている。

欧州慢性疾患同盟（ECDA、https://alliancechronicdiseases.org/）は、心臓病学と腎臓病学の両方、および非感染性疾患に焦点を当てたその他の主要な科学学会を含む大規模な多専門分野同盟であり、欧州連合全体での慢性疾患の一次および二次予防を促進することを目的としている。

心血管問題と腎疾患が相互に強化し合うことを強調するこれらの欧州組織の努力は、この共通の問題に対する認識を高めるために腎臓学および心臓病学コミュニティが力を合わせる必要性を裏付けている。