糖尿病および非糖尿病性慢性腎臓病における新規標準治療としての併用療法

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39907542/　　　　　　　　

タイトル：Combination therapy as a new standard of care in diabetic and non-diabetic chronic kidney disease

＜概要（意訳）＞

はじめに

慢性腎臓病（CKD）患者の治療成績を改善する治療法は、過去5年間で目覚ましい進歩を遂げました。

3つの大規模腎アウトカム試験により、SGLT2阻害薬が幅広いCKDリスクや病型において、腎不全リスクの低下、心血管イベントの減少、生存期間の延長をもたらすことが実証されました。

また、2つの大規模アウトカム試験では、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（ns-MRA）であるフィネレノンが、2型糖尿病を合併したCKD患者において、CKD進行リスクと心血管イベントを減少させることが示されました。

GLP-1受容体作動薬の適応は拡大を続けており、FLOW試験では、セマグルチドが2型糖尿病を合併したCKD患者のCKD進行と死亡率を低下させることが明らかになりました。非糖尿病性CKDでは、常染色体優性多発性嚢胞腎に対するトルバプタンから、IgA腎症に対するブデソニドやスパルセンタンまで、治療選択肢が急速に拡大しています。

糸球体疾患、特にIgA腎症については、さらに多くの治療薬が後期臨床試験で評価されています。

これらの治療法の急速な進歩は、患者、臨床医、医療システムにとって歓迎すべきニュースです。

しかし、同時に新たな課題も生じています。個人と集団の健康に最大限の利益をもたらすために、複数の治療法をどのように最適に実施すればよいのでしょうか？

健康格差につながりかねないコストやその他の実施上の障壁にどう対処すべきでしょうか？

腎機能低下、腎不全、心血管イベントを予防し、生存期間を延長するために、誰に、いつ、どのように併用療法を提供すべきでしょうか？

本稿では、糖尿病性および非糖尿病性CKDに対するエビデンスに基づいた腎臓治療薬の併用療法の理論的根拠をレビューします。

また、併用療法アプローチを支持するランダム化試験のエビデンス、安全性の考慮事項、腎不全やその他の関連合併症の長期リスクを軽減するための実施の枠組みについても概説します。

 

CKDにおける併用療法の有効性の理論的根拠

標準治療に加えて非常に効果的な治療法を最適に使用しても、多くのCKD患者では腎機能低下率が依然として高い状態が続いています。

3つのSGLT2阻害薬腎アウトカム試験全体で、SGLT2阻害薬群に無作為化された参加者の約10％が、中央値2.0～2.6年の追跡期間中にCKD進行を経験したか、心血管疾患または腎疾患により死亡しました。

EMPA-KIDNEY試験では、エンパグリフロジン群における推定糸球体濾過量（eGFR）の年間低下率は、尿アルブミン・クレアチニン比（uACR）が300～1000 mg/g、1000～2000 mg/g、2000 mg/g以上の患者でそれぞれ-2.17、-3.31、-5.60 ml/分/1.73 m²/年でした（Fig. 1）。

実際、CREDENCE試験でカナグリフロジンによりアルブミン尿が平均30％減少したにもかかわらず、無作為化6か月後の残存アルブミン尿は依然として腎不全の長期リスクの最も強力な予測因子でした（Fig. 1）。

実際、CREDENCE試験でカナグリフロジンによりアルブミン尿が平均30％減少したにもかかわらず、無作為化6か月後の残存アルブミン尿は依然として腎不全の長期リスクの最も強力な予測因子でした（Fig. 1）。

これらの観察結果は、多くのCKD患者において、残存する心腎リスクを軽減し、最良の転帰を達成するために複数の治療法が必要であることを明確に示しています。

CKDの発症と進行の基礎となる病態生理は極めて複雑です。

一般的に、傷害の一つの経路を調節する治療法は、たとえ非常に効果的であっても、疾患進行に対しては中程度の効果しか期待できません。

したがって、腎機能を安定させるためには、異なる傷害経路を標的とする様々な治療法が必要となります。

例えば、レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬とSGLT2阻害薬は糸球体過剰濾過を減少させますが（その他の効果も含めて）、ns-MRAは炎症と線維化により顕著な効果を示す可能性があり、一方でGLP-1受容体作動薬は糖尿病性腎症の特徴的な代謝異常に対処します。

非糖尿病性CKDでも、IgA腎症における異常糖鎖化IgA1の産生を減少または予防することから、代替補体経路を標的として糸球体炎症を減少させること、腎臓内の線維化促進シグナル伝達経路を阻害することまで、疾患進行と傷害の異なるメカニズムに対処する同様の必要性があります。

糖尿病性および非糖尿病性CKDにおけるエビデンスに基づいた各腎臓治療薬は、それぞれ異なる作用機序を持つことから、「ケアの柱」の枠組みが、疾患進行と傷害の複数のメカニズムに対処し、臨床転帰を改善する最適な方法である可能性が示唆されます（Fig. 2）。

CKDにおける併用療法の第三の有効性の理論的根拠は、心血管死が腎不全の主要な競合リスクであり、特に糖尿病患者においてそうであること、そして特定の心血管イベントがエビデンスに基づいた各腎臓治療薬によって異なる影響を受けることです。

例えば、正常または正常に近い腎機能を持つ人と比較して、CKD患者では動脈硬化性および非動脈硬化性心血管イベントの両方のリスクが増加します。

SGLT2阻害薬は主要心血管有害事象を減少させますが、これは主に心不全と心臓突然死によるもので、心筋梗塞や脳卒中に対する明確な効果はありません。

同様に、ns-MRAの心血管への利益は心不全アウトカムに最も顕著に現れます。

これら両薬剤とは対照的に、GLP-1受容体作動薬は2型糖尿病患者において心筋梗塞と脳卒中を減少させます。

中間マーカーや心代謝リスクに対する効果の大きさも、主要なエビデンスに基づいた腎臓治療薬間で異なります。

ns-MRAでは血糖に対して中立的な効果、SGLT2阻害薬では血圧の中程度の低下、GLP-1受容体作動薬では糖化ヘモグロビンと体重の大幅な減少が見られます。

このように、エビデンスに基づいた各腎臓治療薬の多様な中間効果と、異なる合併症を予防する可能性は、CKD患者における併用療法のもう一つの説得力のある理論的根拠となります。

CKDにおける併用療法の独立した相加的効果を支持するランダム化試験のエビデンス前臨床試験および臨床ランダム化試験のエビデンスは、エビデンスに基づいた腎臓治療薬の併用が、個々の治療薬単独と比較して相加的効果をもたらす可能性があることを明確に示しています。

腎臓治療薬の併用効果は、いくつかの前臨床試験で詳細に評価されています。

高血圧動物モデルにおいて、エンパグリフロジンとフィネレノンの併用治療は、どちらか一方の治療単独と比較して、アルブミン尿に対する相加的以上の効果をもたらし、心臓と腎臓の組織病理を顕著に改善しました。

アルポート症候群の動物モデルを用いた前臨床ランダム化試験では、ラミプリル、エンパグリフロジン、フィネレノンによる3剤併用治療は、ラミプリルとエンパグリフロジンの2剤併用、またはエンパグリフロジンやラミプリル単剤療法と比較して、心腎組織病理のより大きな改善と平均生存期間の延長をもたらしました。

特に注目すべきは、ラミプリルとエンパグリフロジンにフィネレノンを追加することで、残存する間質性炎症と線維化がさらに抑制されたことです。

同様に、2型糖尿病の動物モデルにおいて、ラミプリル、エンパグリフロジン、アトラセンタンの併用は、各薬剤単独と比較して腎組織により大きな利益をもたらすことが観察されています。

これらの知見は、エビデンスに基づいた腎臓治療薬の併用による相加的な臓器保護に対する重要な機序的裏付けを提供しています。

複数のランダム化試験が、CKD患者におけるSGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬、またはアルドステロンの作用を阻害する薬剤との併用治療の効果を評価しています。

これらの試験を総合すると、併用治療は血圧、体重、糖化ヘモグロビンなどの心代謝リスク因子を、どちらか一方の治療単独よりも大幅に減少させることが示されました。

肥満と2型糖尿病を有する66人の患者を対象としたDECREASE試験では、ダパグリフロジンとエクセナチドの併用によりアルブミン尿排泄が40％減少し、これはダパグリフロジン単独（18％）やエクセナチド単独（16％）よりも顕著に大きな効果でした。

糖尿病の有無にかかわらずCKD患者46人を対象としたROTATE試験では、ダパグリフロジンとエプレレノンの併用によりアルブミン尿が50％減少し、これはどちらか一方の治療単独よりも大きな効果でした。

最後に、CKD患者（糖尿病の有無を問わず）を対象とした第2相試験では、アルドステロン合成酵素阻害薬BI690517による併用治療は、エンパグリフロジンの有無にかかわらず、アルブミン尿を約40％減少させました。

このように、複数の独立したエビデンスから、これらの治療薬を併用することで相加的な腎保護効果が期待できることが強く示唆されています。

臨床アウトカムに関して、完了した大規模ランダム化試験のプールされたサブグループデータは、2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬、ns-MRA、GLP-1受容体作動薬の効果が、背景治療にかかわらず一貫していることを明確に示しています。

4つの大規模心血管・腎アウトカム試験のメタ解析では、SGLT2阻害薬は、ベースラインでRAS阻害薬を投与されている患者と投与されていない患者の両方で、2型糖尿病患者のCKD進行を一貫して減少させることが報告されました。

主要なSGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の試験は、各クラスの利益が広く知られる前のほぼ同時期に実施されたため、個々のSGLT2阻害薬試験でベースラインのGLP-1受容体作動薬使用による治療効果を評価するには、GLP-1受容体作動薬を使用している患者が少なすぎました。

しかし、SGLT2阻害薬メタ解析心腎試験者コンソーシアム（SMART-C）内の12試験全体で、約3,000人の参加者がGLP-1受容体作動薬を投与されていました。

SMART-Cの共同メタ解析では、SGLT2阻害薬は、GLP-1受容体作動薬の使用にかかわらず、CKD進行（eGFRの40％低下、腎不全、または腎不全による死亡と定義）を減少させ、慢性期の傾きで測定されたeGFR低下の年間率を約60％改善しました。

AMPLITUDE-O試験とFLOW試験では、参加者の約15％がベースラインでSGLT2阻害薬を投与されており、無作為化はSGLT2阻害薬の使用により層別化されていました。

これらの試験では、エフペグレナチドとセマグルチドの心血管および腎アウトカムに対する効果は、ベースラインのSGLT2阻害薬使用にかかわらず同様に一貫していました。

最後に、プールされたFIDELIOおよびFIGARO試験におけるns-MRAフィネレノンの心血管および腎アウトカムに対する効果も、SGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬の使用にかかわらず一貫していました。

以上をまとめると、前臨床データ、中間アウトカムに対する相加的効果、および背景治療にかかわらずエビデンスに基づいた個々の腎臓治療薬による臨床アウトカムへの一貫した利益は、各薬剤クラスによる独立した相加的効果を強く示唆し、残存する心腎リスクを減少させるための併用使用の概念を確固たる形で支持しています。

 

CKDにおける併用療法の安全性の理論的根拠

併用療法の枠組みにおける新たな概念として、エビデンスに基づいた個々の腎臓治療薬が、他の治療の柱の忍容性や安全性を向上させる可能性があることが注目されています。

CKDと心不全の両方において、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬やSGLT2阻害薬などのガイドライン推奨治療の新しい構成要素が、高カリウム血症の発生率を減少させるという重要なエビデンスが蓄積されています。

左室駆出率が低下した心不全患者において、PARADIGM試験ではサクビトリル/バルサルタンがエナラプリルと比較して高カリウム血症のリスクを有意に減少させました。CREDENCE試験では、2型糖尿病とCKDを有する患者において、カナグリフロジンはプラセボと比較して重篤な高カリウム血症（中央検査室での血清カリウム値が6.0 mmol/l超と定義）のリスクを23％減少させました。

その後の約50,000人の患者を対象とした大規模な共同メタ解析では、SGLT2阻害薬による重篤な高カリウム血症の約15％の減少が確認され、この効果は2型糖尿病、心不全、腎アウトカム試験全体で一貫していました。

これらの観察結果と一致して、FIDELIO試験では、フィネレノン群に無作為化された参加者を含め、SGLT2阻害薬の使用は高カリウム血症のリスク低下と明確に関連していました。

SGLT2阻害薬による高カリウム血症の減少は、RAS阻害薬やns-MRAのより持続的な使用を可能にし、心腎アウトカムをさらに改善する重要な利点となります。

CREDENCEとDAPA-CKDのプール解析では、SGLT2阻害薬はCKD患者におけるアンジオテンシン変換酵素阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬の中止リスクを有意に減少させました。

EMPEROR-Reduced試験では、エンパグリフロジンは左室駆出率が低下した心不全においてステロイド性MRAの中止リスクを減少させました。

最後に、CKD患者48人を対象としたROTATE-3ランダム化試験では、ダパグリフロジンによる治療はエプレレノンで観察される血清カリウムの上昇を効果的に抑制しました。

したがって、利用可能なランダム化試験のエビデンスは、SGLT2阻害薬とレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を阻害する薬剤との併用が、高カリウム血症のリスクを軽減することによって明確な安全上の利点をもたらす可能性があることを説得力を持って示しています。

エンドセリンA型受容体拮抗薬の腎保護効果は、SONAR試験において糖尿病性腎症患者で最も明確に実証されましたが、この薬剤クラスの使用は体液貯留を引き起こす傾向により大きく制限されてきました。

これにより、心不全リスクの潜在的な増加に関する懸念が生じています。しかし、SGLT2阻害薬試験から得られたデータは、SGLT2阻害薬が利尿薬の開始と増量を減少させることを明確に示唆しています。

さらに、SONAR試験の事後解析では、SGLT2阻害薬による治療がアトラセンタンに関連する体液貯留を効果的に相殺することが示されました。

第2相試験では、CKD患者においてダパグリフロジンと低用量ジボテンタンの併用による体液貯留のリスク増加は認められず、両薬剤の併用によるアルブミン尿の相加的な減少が、どちらか単独と比較して明確に認められました。

したがって、新たに蓄積されつつあるデータは、SGLT2阻害薬がエンドセリンA型受容体拮抗薬のより安全な使用を可能にする可能性があることを強く示しており、この重要な概念はZENITH-HP試験でさらに詳細に評価されています（Table 1）。

臨床診療ガイドラインとコンセンサス推奨

米国心臓協会が提唱する心腎代謝症候群の概念は、過剰または機能異常な脂肪蓄積が、代謝症候群、高血圧、糖尿病、脂質異常症の大部分の発症の根本原因となり、最終的に心血管疾患や腎臓病へと進展することを明確に示しています。

このような病態の連鎖を踏まえ、併用療法は複数のリスク因子に対して包括的にアプローチし、心腎代謝リスク全体に対処する極めて有効な治療戦略となります。

現在の臨床診療ガイドラインとコンセンサス推奨は、エビデンスに基づいた複数の治療薬を組み合わせることで、残存する心腎リスクに効果的に対処できる可能性を明確に認識しています。

米国糖尿病学会の標準治療指針では、SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の併用療法について具体的に言及し、動脈硬化性心血管疾患を有する、または高リスクの2型糖尿病患者において、心血管および腎アウトカムの改善を目的とした相加的なリスク減少のために、この併用を積極的に検討すべきであると推奨しています。

KDIGO（腎臓病の全世界的な転帰改善を目指す国際機関）の糖尿病およびCKD臨床診療ガイドラインでは、RAS阻害薬とSGLT2阻害薬を使用しているにもかかわらずアルブミン尿が残存している患者に対して、心腎リスクをさらに減少させるためにns-MRAを追加することを強く推奨しています。

さらにKDIGOガイドラインは、心血管イベントのリスク減少を目的として、RAS阻害薬とSGLT2阻害薬に加えて、優先的に使用すべき血糖降下薬としてGLP-1受容体作動薬を明確に推奨しています。

このように、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、ns-MRAそれぞれの単独使用を強く推奨している主要ガイドラインは、同時にこれらの併用療法が果たす重要な役割も明確に認識しています。

 

治療の実施

大規模ランダム化試験データに基づく長期予測によると、併用療法は2型糖尿病とCKDを有する患者の長期的な健康アウトカムを劇的に改善する可能性があります。

主要なSGLT2阻害薬、ns-MRA、GLP-1受容体作動薬の試験を統合解析した結果、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、ns-MRA、GLP-1受容体作動薬の4剤併用療法は、2型糖尿病とCKDを有する患者において、RAS阻害薬単独治療と比較して、主要心血管イベントの相対リスクを35％、心不全による入院を55％、CKD進行を58％という顕著な減少をもたらすことが示されました（Fig. 3）。

しかしながら、腎不全やその他の合併症のリスクは、患者の年齢、糖尿病の有無、CKDの原因疾患によって極めて不均一です。
2型糖尿病とCKDを有する患者の多くは、腎不全に至る前に心血管疾患により死亡するため、心血管疾患の予防が治療上の最優先事項となります。

一方で、多くの糸球体疾患や嚢胞性腎疾患では、生涯にわたる腎不全リスクが極めて高くなります。
また、超高齢患者では、フレイルや生活の質（QOL）の維持が臨床上の最重要課題となることもあります。
このような多様性を考慮すると、すべてのCKD患者に画一的な治療の組み合わせを適用することは適切ではありません。

そのため、絶対リスクに応じて治療強度を調整し、個々の患者の併存疾患や懸念事項に基づいて治療薬の導入順序を個別化し、予防すべき主要イベントに応じて治療の組み合わせを最適化する戦略が不可欠です。

KDIGOヒートマップや他の検証済みリスクスコアを活用して、エビデンスに基づいた腎臓治療薬の集中的な併用療法から最も恩恵を受ける可能性の高い患者を特定する戦略が提案されています（Fig. 4）。

※Fig.4の補足

パネルA：3つの治療アプローチの比較

1. 従来型アプローチ（TRADITIONAL APPROACH）

特徴：

RAS阻害薬を最大化し、SGLT2阻害薬を追加、3-6か月ごとに再評価し、必要に応じてns-MRAを検討、最後にGLP-1受容体作動薬を考慮

制限事項：

早期の心血管リスクが高いことを無視し、治療の慣性により極めて高い治療的惰性のリスクがある

問題点：

段階的な追加により、最適な治療効果を得るまでに長期間を要し、その間に臓器障害が進行する可能性

2. 迅速連続アプローチ（RAPID SEQUENCE APPROACH）

特徴：

2型糖尿病とCKDに対するGDMT（ガイドライン推奨医療）の同時または迅速な実施

考慮事項：

すべてのCKD患者が同等に高リスクではないことを認識し、費用対効果と初期の安全性の不確実性を考慮

利点：

従来法より早期に包括的な臓器保護を達成できる可能性

3. リスクベース加速アプローチ（ACCELERATED RISK-BASED APPROACH）

特徴：検証されたリスクスコアを用いて最高リスク患者を特定し、2型糖尿病とCKDに対するGDMTの加速的実施を優先

アピール：

リスクに応じて治療強度を調整し、最大の絶対的利益を得る可能性が高い患者を優先

最も推奨される理由：

個別化医療の原則に基づき、限られた医療資源を最も必要とする患者に効率的に配分

パネルB：リスクベース実施の具体例

リスク層別化の方法：

評価ツール：

KDIGOヒートマップまたはKFRE（腎不全リスク方程式）などの検証済みリスクスコアを使用

リスクレベル別の治療戦略：

🔴 超高リスク/高リスク（赤・オレンジ）

早期の腎臓専門医への紹介

前倒しの加速的な連続併用療法

🟡 中等度/低リスク（黄・緑）

プライマリケアでの管理

必要に応じて専門医紹介

従来の順次的な追加療法

このアプローチは、絶対リスク減少が最大となる患者を優先し、リスクレベルに応じて治療強度を調整することで、費用対効果の高い治療戦略となる可能性があります。早期CKD患者（腎機能が保たれているがアルブミン尿が高度に増加している患者）では、腎不全と心血管イベントの予防における長期的な利益が特に大きいと考えられるため、これらの患者を優先的に治療すべきです。

また、エビデンスに基づいた腎臓治療薬の多くは、長期的な腎保護効果とは異なり、開始時にeGFRの一過性低下を引き起こすため、腎機能が低下している患者が短期間に複数の治療薬を開始する場合は、より慎重なモニタリングが必要となります。

さらに、特定の併存疾患への対処が急務である場合（例：体重管理や血糖コントロールが臨床的に優先される場合のGLP-1受容体作動薬）は、その薬剤を早期に導入することも適切な選択となります。

一方で、CKD患者における多剤併用（ポリファーマシー）は深刻な問題であり、腎疾患ステージの進行とともに増加し、QOLの低下、服薬アドヒアランスの不良、薬物有害反応のリスク上昇と密接に関連しています。

研究によると、CKD患者が最も多く使用している薬剤クラスの上位5つは、脂質低下薬、ベータ遮断薬、血糖降下薬、鎮痛薬、利尿薬ですが、これらはいずれも腎保護作用を持たないため、治療の最適化において大きな改善の余地があることを示しています。

したがって、臨床医は価値の高い処方に焦点を当て、臨床アウトカムへの効果が限定的な薬剤については積極的に減薬を検討しながら、エビデンスで実証された治療薬を優先的に使用することが極めて重要です。

治療実施のための実践的な戦略を開発し、継続的に改良していくことは、今後の臨床研究における最重要課題の一つです。

 

非糖尿病性CKDにおける併用療法

治療法の大きな進歩にもかかわらず、多くの重要な疑問が未解決のまま残されています。「治療の柱」アプローチのエビデンスは、複数の治療薬が臨床アウトカムを改善することが証明されている2型糖尿病とCKDにおいて最も強固ですが、非糖尿病性CKDについてのデータはまだ限られています。

非糖尿病性CKDに対する「治療の柱」アプローチのエビデンスは着実に蓄積されつつあります。

FIND-CKD試験では、非糖尿病性CKD患者約1,600人（そのうち約60％が基礎に糸球体疾患を有する）を対象に、32か月間の総eGFR傾きを主要アウトカムとして、フィネレノンの効果を詳細に評価しています（Table 1）。

試験参加の条件として、RAS阻害薬の最適な使用と用量設定が必要とされ、ベースラインで約17％の患者がSGLT2阻害薬を使用していました。

このFIND-CKD試験により、フィネレノンの役割が大幅に拡大される可能性があり、CKD治療の4つの「柱」のうち3つ（RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、ns-MRA）が、糖尿病性と非糖尿病性CKDの両方で共通して使用される可能性があります。

非糖尿病性CKD患者におけるGLP-1受容体作動薬の役割も拡大する可能性があります。
肥満と心血管疾患を有するが糖尿病のない17,000人以上を対象としたSELECT試験のデータによると、セマグルチドはアルブミン尿と腎機能低下を有意に減少させることが示されました（ただし、この集団は腎リスクが比較的低い集団でした）。

最近では、過体重または肥満でアルブミン尿を伴うCKD患者約100人を対象とした試験で、セマグルチドがアルブミン尿を約50％減少させるという印象的な結果が得られました。

特定の糸球体疾患に対する疾患特異的標的治療の登場は、併用療法の新たな機会を提供しています。

例えば、IgA腎症におけるAPRILおよびBAFF阻害薬などです。
IgA腎症において複数の治療薬が開発されている中、B細胞を標的とした治療薬を補体経路を標的とする薬剤とどのように併用するかは未だ不明確であり、治療反応を判定する最適な方法（例：補体活性のマーカー）や治療期間についても確立されていません。

糸球体疾患における疾患特異的治療のもう一つの重要な課題は、疾患の根底にある免疫学的基盤を標的とする治療から最も恩恵を受ける患者を正確に特定すること、そしてそのタイミングを的確に見極めることです。

これは、傷害に対する不適応反応に対処する治療（例：SGLT2阻害薬やns-MRA）を主に受けるべき患者と明確に区別する必要があります。

これらの疑問は今後の研究における極めて重要な領域であり、治療薬の選択と導入順序を決定するためのより良い戦略の開発が急務となっています。

それにもかかわらず、ほとんどの患者にとって、疾患特異的治療と疾患非特異的治療は相互に排他的なものではなく、相補的なものとして捉えるべきです（Fig. 2）。

 

併用療法の今後の方向性

実薬対照デザインを用いた併用療法を評価する試験が急速に増加しています（Table 1）。

2つの第3相臨床試験プログラムが、CKD患者においてアルドステロン合成酵素阻害薬とSGLT2阻害薬の併用効果をSGLT2阻害薬単独と比較評価しています。

ARTIC試験では、アルブミン尿を伴うCKD患者約2,500人を登録し、バクスドロスタット/ダパグリフロジン併用療法とダパグリフロジン単独療法の効果を比較しています。

主要評価項目は、ベースラインから2年後のeGFR変化量で、バクスドロスタットによるGFRへの急性の負の影響を考慮して、最終的なeGFR測定は治療中止後に行われます。EASi-KIDNEY試験では、CKD患者約11,000人を対象に、ビカドロスタット/エンパグリフロジン併用療法とエンパグリフロジン単独療法の効果を大規模に検証しています。ZENITH-HP試験では、アルブミン尿を伴うCKD患者約1,500人において、ジボテンタン/ダパグリフロジン併用療法とダパグリフロジン単独療法の効果を比較し、24か月間のeGFR変化を主要評価項目としています。

このように、進行中の試験では、RAS阻害薬とSGLT2阻害薬がほぼ普遍的に使用されている状況下で、新規治療薬の上乗せ効果を体系的に評価しています。

同様のデザインは、糸球体疾患を含む心腎代謝症候群の全領域で広く採用されています。

CKDアウトカムを改善する複数の高効果かつ安全な治療法が利用可能となった現在、アルブミン尿の低下のみに依存しない治療反応性評価ツールの開発と検証が急務となっています。

これまでのところ、治療反応性を評価する有用なツールとして実用化されたバイオマーカーは少なく、抗ホスホリパーゼA2受容体抗体が注目すべき例外となっています。

治療反応性を正確に評価し、治療方針の決定を導くバイオマーカーを特定できれば、臨床医は現在不可能な方法で併用療法を個別化できる可能性があります。

最後に、CKDにおける併用療法の異なる実施戦略を評価する臨床試験が強く求められています。リスクに基づいた積極的な治療実施アプローチは、治療の惰性を打破し、通常治療と比較して臨床アウトカムの改善につながるでしょうか？

アルブミン尿を可能な限り迅速かつ大幅に低下させることは、通常治療と比較して心血管および腎アウトカムを改善するでしょうか？

心不全領域では、STRONG-HF試験において、心不全で最近入院した患者に対する高強度ケアとガイドライン推奨治療の推奨用量への急速な増量が、QOLを顕著に改善し、心不全再入院または全死亡を有意に減少させることが実証されました。

CKD患者に特化した同様の試験は、エビデンスに基づいた腎臓治療薬の実践的な実施アプローチを提供することで、治療を大幅に前進させる可能性があります。

 

結論

糖尿病性および非糖尿病性CKDの発症と進行の根底にある複雑な病態生理は、腎不全、心血管イベント、死亡の生涯リスクを効果的に減少させるために、エビデンスに基づいた複数の治療薬を戦略的に併用する必要性を明確に示しています。

併用療法のエビデンスは糖尿病性CKDにおいて最も強固であり、4つの薬剤が腎臓、心血管、死亡アウトカムを顕著に改善することが証明されています。

非糖尿病性CKDにおいても、疾患特異的免疫学的治療という追加の側面を含めて、同様の「治療の柱」アプローチが確立される可能性が高まっています。

現在のエビデンスは、利用可能な治療薬の併用による相加的効果と潜在的な安全性の利点を強く示唆していますが、エビデンスに基づいた腎臓治療薬の最適なタイミング、順序、強度を決定するための追加研究が、残存する腎臓および心血管リスクを効果的に減少させる多剤併用戦略へのCKD管理の移行を確実に促進するでしょう。