やまちゃん タイトル： Effects of SGLT2 Inhibitors on Lower eGFR Decline in Non-Diabetic CKD Patients without Proteinuria
＜概要（意訳）＞
2000年代に、レニン・アンジオテンシン系阻害薬は蛋白尿性慢性腎臓病（CKD）患者における腎保護薬として確立されたエビデンスを生み出した。
その後20年間、CKDに対する画期的な薬剤は現れなかったが、この傾向は血圧と血糖の管理による早期介入と多職種による教育を通じたCKD進行予防へと発展した。
ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2阻害薬）は、近位尿細管起始部に位置するナトリウム・グルコース共輸送体2を阻害することで尿中ナトリウムおよびグルコース排泄を著明に増加させる新規の血糖降下薬として登場した。
EMPA-REG OUTCOME試験は、SGLT2阻害薬が2型糖尿病患者において心血管および腎イベントを有意に減少させるという大きなインパクトを示した。
その後、SGLT2阻害薬の心腎保護効果は糖尿病に対する複数の臨床試験で検証された。
DAPA-CKD試験は、顕性蛋白尿を伴う非糖尿病性CKD患者においても同様の有益な腎効果があることを初めて示した。
しかし、ダパグリフロジンは、IgA腎症および虚血性・高血圧性腎疾患で尿中アルブミン値（UACR）が1000 mg/g未満のCKD患者において、主要複合アウトカムを有意に減少させなかった。
EMPA-KIDNEY試験では、より進行したCKD患者においてエンパグリフロジン群はプラセボ群と比較して腎疾患進行または心血管死のリスクを約30%減少させた。
サブグループ解析では、UACRが30 mg/g未満の患者では比較的イベント数が少なく、エンパグリフロジン群とプラセボ群間で有意差は認められなかった。
これらの結果は、SGLT2阻害薬が非蛋白尿性CKDにおけるeGFR低下に有益な効果を持つかどうかが明らかでないことを示唆している。
そこで本研究では、多職種教育を受けた糖尿病を伴わない非蛋白尿性CKD患者における年間eGFR変化に対するSGLT2阻害薬の有益な効果を明らかにすることを目的とした。
方法
患者
この病院ベースの後ろ向き観察研究では、2019年1月1日から2022年12月31日の間に奈良県総合医療センターを受診し、ベースラインデータが利用可能であった519名の非糖尿病性CKD患者を初期対象とした。
以下の患者を除外した：UPCR≧0.5 g/gCrの99名、糖尿病12名、急性腎障害3名、データ欠損11名、追跡不能21名。
さらに、疲労感や皮疹などの有害事象によりSGLT2阻害薬を中止した11名も除外した。最終的に、SGLT2阻害薬使用者211名と非使用者151名を解析対象とした。
SGLT2阻害薬の継続または中止は、eGFR評価時点での電子カルテの記載を参照して判定した。
本研究で使用されたSGLT2阻害薬は、ダパグリフロジンまたはエンパグリフロジン10mg/日であった。
当院では、すべてのCKD患者が医師、看護師、栄養士、薬剤師が参加する多職種教育を定期的に受けており、医学的治療、患者教育、食事相談、行動調整を行っている。
教育時にベースラインデータ（臨床的特徴と検査所見を含む）を医療記録から収集し、SGLT2阻害薬を開始した患者と開始しなかった患者のeGFR変化を縦断的に追跡した。
研究アウトカム
本解析は、SGLT2阻害薬群におけるSGLT2阻害薬治療の有効性を評価するためのon-treatmentアプローチを用いて実施したため、死亡や有害事象によりSGLT2阻害薬を中止した患者は研究から除外した。
主要アウトカムは、共変量で調整したSGLT2阻害薬使用者と非使用者間の縦断的eGFR変化の差であった。
両群において、eGFR値は以下の5時点で測定した：ベースラインデータの1年前、病院受診時（ベースライン）、ベースライン後3ヶ月、1年、2年。
eGFRは日本人用の式を用いて算出した。
さらに、プロペンシティスコア（PS）マッチング法を用いて2群間の差を最小限にし、2つのeGFR軌跡を同様に表現した。
eGFR変化速度を比較するために、「全期間傾き」（ベースラインから2年追跡までの平均eGFR変化）と「初期低下後傾き」（ベースライン3ヶ月後から2年追跡までの平均eGFR変化）を使用した。
統計解析
すべての変数は中央値（四分位範囲）で表示した。
群間差はMann-Whitney U検定またはχ²検定を用いて判定した。
SGLT2阻害薬使用によるeGFR軌跡を検討するため、患者レベルのランダム効果を考慮した非構造化分散共分散構造を持つ混合効果モデルを採用した。
プロペンシティスコア（PS）は、SGLT2阻害薬投与確率を推定するための多変量ロジスティック回帰を用いて算出した。
人口統計学的因子（年齢、性別）、併存疾患とライフスタイル（高血圧、脂質異常症、BMI、現在および過去の喫煙）、検査値（ベースラインeGFR、ベースライン1年前のeGFR、UPCR、ヘモグロビン）、CKDの病因、レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬使用の有無を共変量として含めた。
結果
ベースライン特性
本研究では、非糖尿病性CKDでUPCR＜0.5 g/gCrの211名のSGLT2阻害薬使用者と151名の非使用者を解析した（図1）。
Kidney360. 2025 Jun 19. doi: 10.34067/KID.0000000886.
PSマッチング前後のベースライン特性を表1に示す。
PSマッチング前では、SGLT2阻害薬使用者は非使用者と比較して、有意に男性が多く、BMIが高く、基礎腎疾患として糸球体腎炎と腎硬化症の有病率が高かった。
しかし、PSマッチング後では、両群間のベースライン特性に有意差は認められなかった。
eGFR変化速度の差
図2Aは、3年間にわたるSGLT2阻害薬使用者と非使用者間の調整平均eGFR変化の差を示している。
PSマッチング前、ベースラインから3ヶ月時点での平均eGFR変化は、SGLT2阻害薬使用者と非使用者間で有意に異なった（p＜0.001）：SGLT2阻害薬使用者ではベースラインから2.9%（95%信頼区間：1.6-4.3）の低下を示したが、非使用者では1.7%（95%信頼区間：0.5-3.8）の上昇が認められた。
調整線形混合効果モデルでは、全期間傾きは非SGLT2阻害薬使用者で-0.16（95%信頼区間：-3.31～2.99）mL/min/1.73m²/年、SGLT2阻害薬使用者で+0.039（95%信頼区間：-3.78～3.86）mL/min/1.73m²/年で、その差は0.20（95%信頼区間：-0.46～0.86）mL/min/1.73m²/年であった（p=0.55）。
初期低下後傾きは非SGLT2阻害薬使用者で-0.66（95%信頼区間：-4.35～3.04）mL/min/1.73m²/年、SGLT2阻害薬使用者で0.57（95%信頼区間：-3.91～5.06）mL/min/1.73m²/年で、差は1.23（95%信頼区間：0.43～2.02）mL/min/1.73m²/年を示し、SGLT2阻害薬使用者で非使用者よりも有意に緩やかなeGFR低下を示した（p=0.002）。
PSに基づいて110名の非使用者と109名のSGLT2阻害薬使用者をマッチングした。
マッチング後、SGLT2阻害薬使用者の初期eGFR低下の平均レベルは2.5%（95%信頼区間：0.8～4.2）で、非使用者と比較して有意に減少した（p=0.001）（図2B）。
初期低下後傾きでは、SGLT2阻害薬使用者は非使用者よりも有意に緩やかで、その差は1.50（95%信頼区間：0.63～2.36）mL/min/1.73m²/年であった（p＜0.001）。
Kidney360. 2025 Jun 19. doi: 10.34067/KID.0000000886.
サブグループ解析
図3Aと3Bに、全期間傾きと初期低下後傾きのサブグループ解析を示す。
全期間傾きでは、SGLT2阻害薬使用者と非使用者のeGFR低下速度はほぼ同様であった。一方、初期低下後傾きでは、SGLT2阻害薬使用者は非使用者と比較してeGFR低下を有意に改善した。
特に高齢者、男性、痩せ型体型、RAS阻害薬非使用者でeGFR変化速度が有意に改善した。さらに、SGLT2阻害薬の効果は、蛋白尿が0.15 g/gCr未満でも以上でも認められた。
（補足）
特に効果が大きいサブグループ
■ 高齢者（≥65歳）
- 改善度：約2.0 mL/min/1.73m²/年
■ 男性
- 改善度：約1.8 mL/min/1.73m²/年
■ BMI <25
- 改善度：約2.2 mL/min/1.73m²/年
■ RAS阻害薬なし
- 改善度：約2.5 mL/min/1.73m²/年
■ UPCR <0.15
- 改善度：約1.5 mL/min/1.73m²/年
Kidney360. 2025 Jun 19. doi: 10.34067/KID.0000000886.
考察
本研究では、UPCR 0.5g/gCr未満の非糖尿病性CKD患者においてSGLT2阻害薬の使用がeGFR低下の有意な改善と関連することを強調する。
研究期間全体を通じて全期間傾きにSGLT2阻害薬使用者と非使用者間で差はなかったが、SGLT2阻害薬の初期低下後、eGFRの年間変化率は初期低下後傾きで有意に緩やかになった。
PSマッチング後もこの傾向は維持された。
さらに、サブグループ解析により、SGLT2阻害薬使用者はUPCR＜0.15および0.15-0.5g/gCrの両方の患者でeGFR低下を有意に緩やかにした。
SGLT2阻害薬は非蛋白尿または軽度蛋白尿のCKD患者において腎保護に有益な効果を示し、我々の結果の頑健性を実証した。
SGLT2阻害薬の腎保護効果のエビデンスは、糖尿病患者、CKD患者、心不全患者において段階的に発展してきた。
EMPA-REG OUTCOMEのサブ解析では、SGLT2阻害薬は蛋白尿を伴う糖尿病患者だけでなく、蛋白尿を伴わない糖尿病患者においても腎機能低下を緩やかにすることが示された。
一方、CKD領域では、蛋白尿を伴う患者に対する腎機能悪化への好ましい効果は明確に示されているが、蛋白尿を伴わない患者では依然として不明である。
EMPA-KIDNEY試験では、非蛋白尿性CKD患者においてエンパグリフロジン対プラセボで腎イベントと心血管死に有意差は認められなかったが、エンパグリフロジンは全期間傾きと初期低下後傾きの両方を緩やかにした：その差（95%信頼区間）はそれぞれ0.75（0.54～0.96）および1.37（1.16～1.59）mL/min/1.73m²であった。
我々は、UPCR＜0.15 g/gCrの患者でも同様のSGLT2阻害薬の効果が観察されることを発見した。
これらの結果を総合すると、我々の所見は非蛋白尿性CKD患者におけるSGLT2阻害薬の潜在的利益を支持している。
非蛋白尿性CKDにおけるSGLT2阻害薬の腎保護効果の基礎となるメカニズムは完全には解明されていない。
SGLT2阻害薬は輸入細動脈の血管収縮により高い糸球体内圧を調節し、蛋白尿の減少をもたらすが、この作用が原発性糸球体疾患でない病態にどの程度影響するかは不明である。SGLT2阻害薬はまた、オートファジーと小胞体ストレスの調節、ケトン体増加のための燃料源の変更を介して尿細管障害を軽減する。
臨床的には、SGLT2阻害薬はナトリウム利尿と糖尿を促進し、夜間血圧、体重、尿酸の適切なコントロールにつながる。
SGLT2阻害薬は急性腎障害と高カリウム血症の発生を予防し、RAS阻害薬の持続使用を促進する可能性がある。
本研究にはいくつかの限界がある。
第一に、本調査は単施設観察研究でサンプルサイズが小さい。
第二に、SGLT2阻害薬使用に関連する変数の一部が評価されていない可能性がある。
第三に、研究期間中のeGFR測定回数と頻度が限定的であった。
第四に、本研究の慢性糸球体腎炎患者は主にステロイドおよび免疫抑制薬治療後の慢性病変を有する患者で構成されている。
第五に、RAS阻害薬やミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）を含む腎保護薬の使用の変更が解析に組み込まれていない。
本研究の強みは、患者背景をPSマッチングを用いて調整することでバイアスを可能な限り最小化した後に導き出された所見の頑健性と、包括的な多職種CKD教育を受けた患者においてもこれらの結果が達成されたという新規の観察にある。
結論
蛋白尿の少ない非糖尿病性CKDにおけるSGLT2阻害薬のeGFR低下に対する有益な効果は、蛋白尿を伴う場合と同様に確認できる。
我々の結果は、腎保護薬としてのSGLT2阻害薬の適応が蛋白尿を伴わない早期CKDを含むように拡大される可能性を示唆している。
