やまちゃん PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32865377/
タイトル：Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure
＜概要（意訳）＞
背景：
SGLT2阻害薬は、糖尿病の有無に関わらず、心不全患者の入院リスクを軽減する。
左室駆出率が著しく低下したHFrEFを含む、広範囲の心不全患者に対する有用性を検討すする為に、より多くSGLT2阻害薬のエビデンスが必要である。
方法：
本試験（EMPEROR-Reduced試験）の参加施設は、20か国の520施設であった。
対象は、左室駆出率（LVEF）≦40％の慢性心不全［NYHA分類Ⅱ～Ⅳ度］の成人（18歳以上）とした。
全ての被験者は、必要に応じて、利尿薬、レニンアンジオテンシン系阻害薬、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、心臓デバイス等の適切な治療を受けていた。
我々は、過去12ヶ月以内に心不全の入院既往のあるLVEF≧30％、またはNT-proBNPがLVEF≦30％で少なくとも600pg/mLのNT-proBNP値を基準とした場合に、非常に高値（LVEF＝31～35％で少なくとも1,000pg/mL、36～40％で少なくとも2,500pg/mL）を示す被験者は除外した。 これらのNT-proBNPの閾値は、心房細動を罹患した被験者では2倍であった。
4日～28日間のスクリーニング期間後、本試験の適格基準を満たした被験者を1：1の比率で無作為に、エンパグリフロジン（10 mg/日）、またはプラセボのいずれかを、通常の心不全治療を受けている被験者に追加投与した。
無作為化後の心不全、または他の疾患治療の開始や変更は医師の裁量で可能であった。
試験期間中のフォローアップは、2～3ヶ月毎に実施し、有効性、安全性の評価とバイタルサイン、体重、HbA1c、NT-proBNP、腎機能等を測定した。
さらに、カンザスシティ心筋症アンケート（KCCQ）を使用して患者の生活の質（QOL）を評価した。
SGLT2阻害薬の影響を除いたeGFRに対する効果を評価する為に、エンパグリフロジン、またはプラセボの投与中止から23～45日後にeGFRを再評価した。
全ての被験者は、本試験のレジメンを遵守していたかどうかに関係なく、事前設定した全てのイベントを追跡し分析（ITT解析）した。
統計分析では、階層的データ分析の手順として、主要評価項目と２つの副次評価項目を事前に設定した。
主要評価項目は、初発の「心血管死、または心不全による入院」の複合とした。
1つ目の副次評価項目は、「初発と再発の心不全による入院」とした。
2つ目の副次評価項目は、「二重盲検試験期間におけるeGFRの低下率」とした。
安全性分析には、エンパグリフロジン、またはプラセボを少なくとも1回投与した全ての被験者を含めた。
結果：
2017年4月～2019年11月迄に、合計7,220人の患者が適格性をスクリーニングされ、3,7無作為に3,730人をエンパグリフロジン群（1,863人）とプラセボ群（1,867人）に割り付けた。この2群間におけるベースラインの患者特性は、類似していた。
約50％は糖尿病の既往があり、73％はLVEF（左室駆出率）≦30％、79％はNT-proBNP≧1,000 pg/ml、48％はeGFR<60ml/min/1.73m2、約20％はアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）を投与されていた。
二重盲検試験期間の追跡データを収集する最終日は、2020年4月29日であった。
プラセボ群の4人の患者は、プラセボを投与されていなかった。
また、エンパグリフロジン群の303人（16.3％）とプラセボ群の335人（18.0％）は、死亡以外の理由で早期に本試験の参加を早期中止となった。
全体で21人（0.6％）の患者が試験終了時の生命状態が確認できなかったが、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19)に関連した影響も少なからず受けていた。
生命状態が不明な患者を含む42人の患者（エンパグリフロジン群22人、プラセボ群20人）は、いくつかのフォローアップ時点でのデータ収集が出来なかった。
フォローアップ期間の中央値は16ヶ月であった。
主要評価項目の「心血管死、または心不全による入院の複合」イベントは、エンパグリフロジン群で361人（19.4％）、プラセボ群で462人（24.7％）が発症した。
プラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、［HR 0.75（95％CI 0.65-0.86）］であり、2群間に有意な差が認められた（p<0.001）。
プラセボ群に対するエンパグリフロジン群の「心血管死」と「心不全による入院」のハザード比は、それぞれ、［HR 0.92（95％CI 0.75-1.12）］と［HR 0.69（95％CI 0.59-0.81）］であった。
エンパグリフロジン群の「心血管死、または心不全による入院の複合」イベントのNNT（治療必要数）は、19（95％CI 13-37）であった。
ベースラインでサクビトリルバルサルタンナトリウム水和物（ANRI）の投与と未投与のエンパグリフロジン群のプラセボ群に対する「心血管死、または心不全による入院の複合」のハザード比は、それぞれ、［HR 0.64（95％CI 0.45-0.89）］と［HR 0.77（95％CI 0.66-0.90）］であり、一貫した結果を示した。
また、エンパグリフロジン群は、階層的データ分析に事前設定した２つの副次評価項目（初発と再発の心不全による入院/eGFRの低下率）にも好影響を与えた。
副次評価項目の「初発と再発の心不全による入院」イベントは、エンパグリフロジン群で388件、プラセボ群で553件であった。
プラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、［HR 0.70（95％CI 0.58-0.85）］であり、2群間に有意な差が認められた（p<0.001）。
副次評価項目の「二重盲検試験期間におけるeGFRの低下率」は、エンパグリフロジン群で-0.55 ml/min/1.73m2、プラセボ群で-2.28 ml/min/1.73m2であった。
プラセボ群とエンパグリフロジン群の差異は、1.73 ml/min/1.73m2（95％CI 0.58-0.85）であり、2群間に有意な差が認められた（p<0.001）。
階層的データ分析に事前設定していない「複合腎イベント（慢性透析/腎移植/eGFRの大幅な持続的低下）」は、エンパグリフロジン群で30人（1.6％）、プラセボ群で58人（3.1％）が発症した。
プラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、［HR 0.50（95％CI 0.32-0.77）］であった。
SGLT2阻害薬の影響を除いたeGFRに対する効果を評価する為に、治療前と試験レジメンの中止後23〜45日の間で、966人の患者をペア測定した。
エンパグリフロジン群のeGFR低下は、–0.93（95％CI –1.97-0.11) ml/min/1.73m2 であった。
プラセボ群のeGFR低下は、–4.21（95％CI –5.26-3.17) ml/min/1.73m2 であった。
階層的データ分析に事前設定していない「全ての原因による死亡」は、エンパグリフロジン群で249人（13.4％）、プラセボ群で266人（14.2％）が発症した。
プラセボ群に対するエンパグリフロジン群のハザード比は、［HR 0.92（95％CI 0.77-1.10）］であった。
N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424.
プラセボを投与されなかったプラセボ群の4人の患者は、安全性分析から除外した。
全ての有害事象は、エンパグリフロジン群で1,420人（76.2％）、プラセボ群で1,463人（78.5％）が発症した。
性器感染症の発症は、プラセボ群［12人（0.6％）］よりもエンパグリフロジン群［31人（1.7％）］の方が多かったが、合併症のある性器感染症の発症はプラセボ群［6人（0.3％）］とエンパグリフロジン群［5人（0.3％）］で同等であった。
また、低血糖、下肢切断、骨折等の発症頻度も2群間で同等であった。
結論：
ガイドラインで推奨された治療を受けている心不全患者において、エンパグリフロジン群の「心血管死、または心不全による入院」のリスクは、糖尿病の有無に関わらず、プラセボ群よりも有意に低かった。
N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424.