実臨床におけるSGLT2阻害薬の慢性腎臓病に対する有効性と安全性

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39799235/　 　　　　　　

タイトル：Real-world effectiveness and safety of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in chronic kidney disease

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病(CKD)は、現在、世界で約8億5000万人が罹患する重大な健康問題となっており、その勢いは衰える気配を見せていません。

高齢化、肥満、そして糖尿病が、この増加傾向の主な要因となっています。

CKDの治療において、病気の進行を遅らせることとCKDに関連する死亡を減らすことが、最も重要な治療目標とされています。

長年にわたり、タンパク尿を伴うCKD患者の標準治療は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACE阻害薬)やアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)によるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)の抑制でした。

これらの薬剤は、腎臓と心臓の両方を保護する効果が確立されています。

しかし、RAAS阻害薬が広く使用されているにもかかわらず、世界のCKD患者数は増加し続けています。

 

この状況下で、ナトリウム-グルコース共輸送体2阻害薬(SGLT2阻害薬)の登場は、CKD治療に大きな転換をもたらしました。

大規模な無作為化比較試験(RCT)により、SGLT2阻害薬は、糖尿病の有無にかかわらず、腎機能低下を抑制し、透析などの腎代替療法の必要性を減らし、さらに腎臓や心血管疾患による死亡リスクを低下させることが証明されました。

これらの説得力のある研究結果を受けて、2024年の世界的な診療ガイドライン(KDIGO)では、推定糸球体濾過量(eGFR)が20 ml/min/1.73 m²を超えるより広範なCKD患者にSGLT2阻害薬の使用が推奨されるようになりました。

 

しかし、RCTは貴重な知見を提供する一方で、厳密な患者選択基準や強制的な服薬順守など、その研究デザインに固有の制限があり、実臨床での複雑な状況を完全には反映できていない可能性があります。

実臨床では、併存疾患の存在、服薬順守度のばらつき、薬物相互作用などが、治療の有効性と安全性に大きく影響する可能性があります。

これまでの実臨床研究では、糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬の腎機能低下抑制効果や心血管イベント抑制効果が示されていますが、非糖尿病患者を含むより広範なCKD患者における実臨床データは限られています。

特に、中所得国におけるCKD患者のSGLT2阻害薬の安全性データが不足しており、さらなる研究が必要とされています。

 

本研究は、CKDステージ2-4の実臨床コホートにおいて、糖尿病の有無にかかわらず、SGLT2阻害薬とRAAS阻害薬の有効性と安全性を比較検討することで、このギャップに取り組みます。

CKDにおけるSGLT2阻害薬の実臨床データを蓄積することで、日常診療で遭遇するより幅広いCKD患者に対する最適な治療戦略の確立を目指しています。

 

方法：

＜研究デザインと対象患者＞

本研究は、タイ・バンコクの大学附属三次医療機関である主要な紹介病院、ラマティボディ病院において、2010年1月1日から2022年12月31日までにCKDと診断された患者の実臨床データを用いた後ろ向きコホート研究の一部です（図1）。

CKDの診断は、個人を特定できない形で電子カルテから、国際疾病分類（ICD）コードを用いて特定しました。

具体的には、ICD-9コード（3895, 3927, 3942, 3943, 3995, 5498）とICD-10コード（N18.0-N18.9）を使用しました。

これらのコードは、2012年のKDIGO基準に基づいて使用され、CKDは3ヶ月以上の間隔を空けた2回以上の測定で、推定糸球体濾過量（eGFR）が持続的に60 ml/min/1.73 m²未満である場合と定義されました。

なお、データの欠損が多かったため、持続的な血尿やタンパク尿は診断基準には含めませんでした。

 

対象患者の選択基準は、(i)原因を問わずCKDと診断され、かつ(ii)2015年1月以降（タイでのSGLT2阻害薬の使用開始時期）に、SGLT2阻害薬またはRAAS阻害薬のいずれかを3ヶ月以上処方されていることとしました。

除外基準は、(i)観察開始日から1年以内のeGFR測定が1回未満、または(ii)1型糖尿病を有する患者としました。

観察開始日は、SGLT2阻害薬（SGLT2阻害薬群）またはRAAS阻害薬（対照群）の初回処方日と定義しました。

患者の追跡は、主要評価項目のいずれかが発生するまで、または追跡不能となるまで、あるいはイベントが発生せずに研究期間が終了するまで継続されました。

 

＜サンプルサイズの計算＞

DAPA-CKD試験（ダパグリフロジンのCKD進行への効果を調査した研究）では、追跡期間中の複合腎臓アウトカムの発生率が、プラセボ群で14.5%、ダパグリフロジン群で9.2%でした。

そこで、5%の差を検出するために、検出力80%、有意水準（α）0.05として必要なサンプルサイズを計算したところ、1:5の割合の場合は最低2,487例（SGLT2阻害薬群415例、RAAS阻害薬群2,072例）、1:4の割合の場合は2,150例（SGLT2阻害薬群430例、RAAS阻害薬群1,720例）が必要と算出されました。

 

＜倫理的配慮＞

本研究は、マヒドン大学ラマティボディ病院医学部の倫理審査委員会によって承認されました（承認番号：COA. MURA2021/631および COA. MURA2023/246）。

本研究は後ろ向き研究であり、また個人を特定できない形でデータを使用することから、同倫理審査委員会により、書面によるインフォームド・コンセントの取得は免除されました。

なお、研究の全過程は、関連するガイドラインおよび規制に従って実施されました。

 

結果：

＜対象患者の選定＞

当初のCKD患者コホート63,180名から、ステージ1もしくはステージ5のCKD患者、および図1に示す除外基準に該当する20,838名を除外しました。

さらに、ステージ5発症後に治療を開始した635名も除外しました。

残りの23,172名のうち、SGLT2阻害薬使用者とRAAS阻害薬使用者をマッチングし、最終的な解析対象は、SGLT2阻害薬群1,405名、RAAS阻害薬群5,541名（投薬開始日とCKDステージに基づく約1:4の比率）となりました。

このサンプルサイズは、主要評価項目（MAKEs）の5%のリスク差を検出するために約99%の検出力を有していました。

追跡期間の中央値（四分位範囲）は27.3（13.6-42.0）ヶ月でした。

 

＜ベースライン特性＞

表1に研究参加者のベースライン特性をまとめています。

SGLT2阻害薬群は、RAAS阻害薬群と比較して、

有意に若年（平均[標準偏差] 69.7[9.8]歳 vs 71.4[11.6]歳、P<0.001）

2型糖尿病の割合が高く（94.0% vs 43.7%、P<0.001）

HbA1c値も有意に高値（7.7[1.5]% vs 6.5[1.3]%、P<0.001）でした

 

両群ともCKDステージ3の患者が主体でしたが、SGLT2阻害薬群は、

登録時のeGFRがやや高く（52.3[11.3] vs 51.2[11.6] ml/min/1.73m²、P=0.003）

公務員医療給付制度（CSMBS）の対象者の割合が有意に高い（74.8% vs 58.8%、P<0.001）という特徴がありました。

なお、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）のデータは、コホートの大部分（82%）で欠損していました。

 

＜治療状況＞

SGLT2阻害薬群1,405名の内訳は、

RAAS阻害薬の使用歴なし：231名（16.4%）

SGLT2阻害薬開始前にRAAS阻害薬を中止：1,099名（78.3%）

追跡期間中にSGLT2阻害薬からRAAS阻害薬に切り替え：75名（5.3%）でした。

一方、RAAS阻害薬群は全員が研究期間を通じてSGLT2阻害薬の使用歴がありませんでした。

 

＜治療効果モデル＞

ロジスティック回帰モデルを用いて、SGLT2阻害薬またはRAAS阻害薬の投与確率を推定しました。

傾向スコア（PS）による重み付け前は、群間の標準化平均差（ASMDs）が-0.12から1.30の範囲にあり、ベースラインの不均衡が認められました。

PS重み付けにより、これらの共変量は効果的に調整され、ASMDsは-0.03から0.16に減少し、分散比もほぼ1に近づきました（補足表S1、補足図S1参照）。

 

＜SGLT2阻害薬の複合主要評価項目（MAKEs）への効果＞

追跡期間中、MAKEsの発生は、SGLT2阻害薬群で109名（7.7%）、RAAS阻害薬群で459名（8.3%）でした。

MAKEsの累積発生率は、SGLT2阻害薬群の方が低く（患者1000人月あたり2.5 vs 2.9）（補足表S2参照）。

 

傾向スコア（PS）やその他の因子で調整後、SGLT2阻害薬群はRAAS阻害薬群と比較して、MAKEsのリスクが41%低いことが示されました（調整ハザード比：0.59、95%信頼区間：0.36-0.98、P=0.041）（表2）。

この差は、時間の経過とともにイベント回避率の差が徐々に開いていく形で明確に示されました（図2）。

具体的には、36ヶ月時点でのMAKEs回避率はSGLT2阻害薬群で4%高く（0.95 vs 0.91）、60ヶ月時点では6%の差（0.92 vs 0.86）に拡大しました。

この生存曲線は比例ハザード性の検定を満たしていました（カイ二乗値=0.004、P=0.947）。

 

PS調整後の多変量解析では、MAKEsの他の独立した予測因子も特定されました（表2）。脳血管疾患の既往、末梢血管疾患、抗不整脈薬使用のある女性は、MAKEsの発生リスクが高い一方で、ベースラインのeGFRが高値であることや高齢であることは、MAKEsのリスク低下と関連していました。

＜MAKEsの個別評価項目に対するSGLT2阻害薬の効果＞

カプラン・マイヤー解析の結果、SGLT2阻害薬群はRAAS阻害薬群と比較して：

CKDステージ5への進行リスクが48%有意に低下（ハザード比：0.52、95%信頼区間：0.34-0.80、P=0.003）（図3b）

 

ベースラインからのeGFR40%以上の低下リスク（ハザード比：0.87、95%信頼区間：0.69-1.11、P=0.265）や腎代替療法の必要性（ハザード比：0.77、95%信頼区間：0.53-1.11、P=0.164）については、改善傾向は示されたものの統計学的有意差には至りませんでした（図3a、c）

腎臓または心血管死亡との有意な関連は認められませんでした（ハザード比：1.66、95%信頼区間：0.90-3.05、P=0.102）（図3d）

比例ハザード性の仮定は、CKDステージ5と腎代替療法については満たされましたが、eGFR40%以上の低下と死亡については満たされませんでした。

補足図S2は5年間のeGFRの推移を示しています。

 

両群ともeGFRは低下し、SGLT2阻害薬群では48.19から39.54 mL/min/1.73m²へ、RAAS阻害薬群では47.31から38.66 mL/min/1.73m²へと低下しました。

混合効果線形回帰分析の結果、SGLT2阻害薬群の方が全体的な平均eGFRが0.88 mL/min/1.73m²高く、この差は統計学的に有意でした（95%信頼区間：0.07-1.70、P=0.034）。

 

＜腎臓・心血管以外の原因による死亡に対するSGLT2阻害薬とその他のリスク因子の影響（競合リスク）＞

SGLT2阻害薬治療は、RAAS阻害薬と比較して、腎臓・心血管以外の原因による死亡リスクを増加させることはありませんでした（補足表S3-S4参照）。

これらの死亡と独立して関連していたリスク因子は：

高齢（ハザード比：1.06、95%信頼区間：1.04-1.08、P<0.001）

末梢血管疾患（ハザード比：3.12、95%信頼区間：1.44-6.79、P=0.004）

血糖値高値（ハザード比：1.010、95%信頼区間：1.004-1.016、P=0.001）

でした。

 

＜SGLT2阻害薬とRAAS阻害薬の有害事象の比較＞

表3に、両群における一般的な有害事象の累積発生率をまとめています。

尿路感染症（UTI）と急性腎障害（AKI）が最も頻度の高い有害事象でした。

特筆すべきは、SGLT2阻害薬治療がRAAS阻害薬と比較して、UTIのリスクが27%低かったことです（相対リスク：0.73、95%信頼区間：0.56-0.94、P=0.013）。

その他の有害事象（急性腎障害、低血糖、骨折、低血圧、フルニエ壊疽）の発生率は、両群で同程度でした。

考察：

本研究は、CKDステージ2-4の糖尿病および非糖尿病患者を含む多様な患者群において、主に単独療法としてのSGLT2阻害薬の有効性と安全性を、RAAS阻害薬と比較した実臨床研究です。

その結果、SGLT2阻害薬治療は、RAAS阻害薬と比較して：

主要評価項目（MAKEs）のリスクが41%低下

この関連性は、糖尿病の有無や他のCKDリスク因子で調整後も維持

特に、CKDステージ5への進行リスクを48%低下させるという顕著な効果を示しました

 

また、当初懸念されていた安全性に関して、SGLT2阻害薬群では尿路感染症の発生率がむしろ低く、その他の有害事象の発生率も両群で同程度でした。

これらの実臨床での知見は、無作為化比較試験（RCT）の既存のエビデンスを補完し、日常診療におけるSGLT2阻害薬の有効性と安全性に関する新たな洞察を提供しています。

標準治療に追加した場合、実臨床でのCKD管理においてSGLT2阻害薬が有益である可能性が示唆されました。

MAKEsリスクの41%低下という結果は、CKD患者を対象とした大規模RCTで報告されているSGLT2阻害薬のプラセボと比較した複合腎臓イベント14-39%減少という結果と整合性があります。

 

実臨床では服薬アドヒアランスにばらつきがあるという課題があるにもかかわらず、この有益性が維持されたことは、臨床実践における有効性を示唆しています。

また、糖尿病を有するCKD患者を対象に、SGLT2阻害薬と他の糖尿病治療薬を比較した実臨床研究で報告されているリスク低下（6-76%）とも一致しています。

実臨床データ、RCT、その他の研究での一貫した結果は、糖尿病の有無にかかわらず、より広範なCKD患者へのSGLT2阻害薬使用の根拠を強化するものです。

さらに、本研究の解析では、SGLT2阻害薬がCKDステージ5への進行リスクを有意に低下させることが明らかになりました。

 

ただし、この効果は糖尿病患者のみを対象としたLuiらの研究と比べると控えめでした。

この違いは、より幅広いCKD患者を対象としたことで説明できるかもしれません。

同様に、EMPA-KIDNEY試験のサブグループ解析でも、SGLT2阻害薬の腎アウトカムへの効果は、非糖尿病患者と比較して糖尿病患者でより顕著であることが報告されています。eGFRの低下抑制や腎代替療法開始の遅延について有益な傾向は示されたものの、統計学的有意差には至りませんでした。

複合MAKEエンドポイントでは比例ハザード性の仮定は満たされましたが、eGFR40%以上の低下や腎臓・心血管死亡などの個別要素では、この仮定が満たされませんでした。

これは、個別イベントの症例数が限られていることと、追跡期間の中央値が27ヶ月と比較的短かったことが原因かもしれません。

より長期的なアウトカムを評価するには、より大規模なコホートとより長期の追跡期間による更なる研究が必要です。

 

CKD患者における複合MAKEエンドポイントの独立したリスク因子として、CKDと心血管合併症との確立された関連性と一致する複数の因子を特定しました。

興味深いことに、高齢はMAKEsのリスク低下と関連していました。

この一見矛盾する結果は、競合リスクで説明できる可能性があります。

進行したCKDを有する高齢者は、腎臓・心血管以外の原因による全体的な死亡リスクが高いため、MAKEsを経験する可能性が低くなる可能性があります。

また、この集団における虚弱性や併存する老年期の症状への懸念から、より控えめな治療アプローチが選択され、それがMAKEsの観察されたリスクに影響を与えた可能性があります。

 

安全性について

最も一般的な有害事象は尿路感染症（UTI）でしたが、興味深いことに、UTIの発生頻度はSGLT2阻害薬群よりもRAAS阻害薬群の方が高いことが判明しました。

この結果は、CKD患者におけるSGLT2阻害薬のUTIリスクの有意な増加を否定した過去の臨床試験や実臨床研究の結果と一致しており、FDAの警告に関する懸念を緩和するものです。

ただし、UTIの既往がある患者に対してはSGLT2阻害薬の処方がより慎重になされた可能性があり、選択バイアスの存在は否定できません。

糖尿病性ケトアシドーシス、急性腎障害、フルニエ壊疽、骨折など、その他の重要な安全性の懸念は認められませんでした。

これらのデータは、CKD患者におけるSGLT2阻害薬の一般的に良好な安全性プロファイルを支持するものですが、副作用に関する患者個別のリスク因子を考慮した個別化医療アプローチの重要性は変わりません。

 

研究の限界

傾向スコアマッチングを用いた本後ろ向き研究には、いくつかの限界があります：

実臨床研究の性質上、SGLT2阻害薬治療とアウトカムの直接的な因果関係を確立することはできません。

時間的マッチングと傾向スコア重み付けにより主要な共変量（人口統計学的特性、ベースラインの腎機能、糖尿病、心血管合併症）を調整しましたが、残余交絡と選択バイアスの可能性は残ります。

治療選択は、臨床的判断、患者の選好、保険適用範囲の影響を受けています。

医師の処方パターン、患者のアドヒアランス、進化する臨床実践など、測定されていない交絡因子が、特にMAKEリスク低下に関して、観察された有益性に影響を与えた可能性があります。

eGFR測定のタイミングにばらつきがあるなどの実臨床データの制限により、RCTで一般的に行われる系統的な急性期および慢性期の傾き分析が困難でした。

一貫した尿検査マーカーを伴わないICDコードへの依存は、CKDステージ1-2の分類に不正確さをもたらした可能性があります。

単一の三次医療機関での研究デザインと保険適用範囲の違いにより、一次医療機関や異なるSGLT2阻害薬へのアクセスを持つ医療システムへの一般化可能性が制限される可能性があります。

SGLT2阻害薬患者の大部分がRAAS阻害薬未使用または使用中止であったものの、5%が追跡期間中にRAAS阻害薬に切り替えており、これが実臨床におけるSGLT2阻害薬の独立した効果の正確な判定を複雑にしています。

 

今後の展望

CKD管理におけるSGLT2阻害薬治療の独立した効果を確認するためには、標準化された投薬プロトコル、包括的な尿データ収集、様々な医療システムにわたる多様な患者群を対象とした多施設研究が必要です。

 

結論

これらの限界はあるものの、本研究はCKD管理におけるSGLT2阻害薬治療を支持する貴重な実臨床エビデンスを提供しています。

糖尿病患者と非糖尿病患者の両方を含み、競合リスク分析を採用したことで、本研究結果の臨床的意義と信頼性が高められました。

さらに、これまで限られていた実臨床でのSGLT2阻害薬使用に関する重要な安全性データを提供しており、これらの知見は日常診療における臨床的意思決定の一助となるでしょう。

本実臨床研究は、糖尿病の有無にかかわらず、CKDステージ2-4の患者におけるSGLT2阻害薬治療の適用拡大を支持するものです。

SGLT2阻害薬治療は：

糖尿病および非糖尿病患者において、RAAS阻害薬と比較してMAKEsのリスクを有意に低下

CKDステージ5への進行遅延の可能性を示唆

良好な安全性プロファイルを示し、

これらの知見は、CKD管理におけるSGLT2阻害薬のより広範な適用を推奨する2024年KDIGOガイドラインと整合性があります。

今後は、より長期の追跡期間と包括的な尿データ収集を伴う研究により、これらの結果をさらに検証し、CKD患者の治療戦略を洗練させていく必要があります。