やまちゃん PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38214933/
タイトル：Early-Stage Chronic Kidney Disease and Related Healthcare Spending: A Health Checkup Cohort Study in Japan
＜概要（意訳）＞
序論：
慢性腎臓病（CKD）は世界的に9.1%の有病率を示し、末期腎不全（ESKD）および心血管疾患（CVD）の重要な危険因子となっています。
CKDが末期腎不全へ進行したり、心血管疾患を引き起こしたりすると、医療資源の大幅な利用は避けられません。
さらに、一般集団の中には早期CKDの患者が相当数存在し、その多くが自身のCKD状態を認識していません。
CKDは医療サービスの利用と、CKD合併症の治療にかかる費用を通じて、医療支出を増加させる潜在的可能性を持っています。
しかしながら、CKDが潜在的に医療費の増加と関連するという中心的重要性にもかかわらず、早期CKDの人口に対する経済的負担に関するエビデンスは限られています。
この分野の既存研究では、進行したCKD（主に医師から診断を受けた患者）が高い医療利用と関連していることが判明しています。
しかし、これらの研究にはいくつかの限界があり、CKDに関連する過剰な医療支出を効果的に管理するための介入策を開発する取り組みが妨げられています。
例えば、病院やレジストリデータを使用してCKD診断を受けた患者のデータを分析した以前の研究は、早期CKDの経済的負担を過小評価している可能性があります。
多くの国の医療サービス研究に使用される請求データには、検査情報（尿検査や血清クレアチニン検査）が欠けていることが多く、研究者がそれらのデータを使用してCKDの影響を研究することが妨げられています。
日本では、全国的な年次健康診断プログラムに基づいて、一般集団における早期CKDの段階を検証できるユニークな機会があります。
早期CKDの経済的負担を調査することにより、医師、患者、政策立案者、および公衆衛生部門はこの集団に対する介入策の優先順位付けを検討することができます。
このような背景から、私たちの目的は、日本の全国的な健康診断データを用いて、一般集団における早期CKD患者の中で、タンパク尿と推定糸球体濾過量（eGFR）に基づく過剰な医療利用（具体的には医療費支出、外来治療日数、入院）を調査することでした。
方法：
＜データソースと研究デザイン＞
私たちは2014年1月1日から2019年12月31日までの間に収集された、日本最大級の雇用ベースの健康保険者の一つである「全国土木建築国民健康保険組合」の全国年次健康診断データと医療請求データを分析しました。
このデータには、基本的な人口統計情報（年齢、性別など）、外来・入院医療の請求データ、および年次健康診断データ（eGFR、尿試験紙検査で検出されたタンパク質レベル、血圧値、ヘモグロビンA1c[HbA1c]値、低密度リポタンパク質コレステロール値、および自己申告による薬剤使用状況[降圧薬、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬]）が含まれていました。
拡張期血圧90mmHg以上、収縮期血圧140mmHg以上、または高血圧治療薬を使用している個人は高血圧と分類されました。
さらに、HbA1c値が6.5%以上または糖尿病治療薬を使用している者は糖尿病と分類されました。
横断研究デザインでは、ベースラインの年（2014年）のデータをCKDステージと医療利用の両方に使用しました。
コホート研究デザインでは、CKDステージにはベースライン年（2014年）のデータを、医療利用には翌年以降（2015年から2019年）のデータを使用しました。
本研究は、コホート研究のための疫学研究報告強化（STROBE）報告ガイドラインに準拠しました。また、ヘルシンキ宣言の原則に従って実施されました。
京都大学の倫理審査委員会が本研究を承認しました。
匿名化されたデータベースからのデータのみを分析したため、インフォームドコンセントの必要性は免除されました。
＜年次健康診断プログラム＞
日本では、従業員の健康状態に関わらず、すべての雇用主は従業員に対して年次健康診断プログラムを提供することが義務付けられています。
約半数の個人が追加のeGFR検査を受けていますが、これは個人の裁量ではなく、企業ごとに追加される可能性があります。
健康診断中にCKDが検出された場合、患者には結果が通知され、医師の受診が推奨されます。
健康診断は健康状態に関わらず毎年実施され、縦断的な医療請求データとリンクすることができるため、私たちはすべてのCKDステージを捉え、医療利用との横断的および縦断的関連の両方を検討する独自の機会を得ました。
＜参加者＞
私たちは、2014年（0年目）にeGFRが30 mL/min/1.73 m²以上であり、透析治療を受けていない30歳から70歳までの個人のデータを分析しました。
参加者は2019年（5年目）または健康保険の資格喪失まで追跡されました。
＜曝露要因＞
eGFRは標準的な計算式を用いて血清クレアチニン検査値から算出されました。
2012年の慢性腎臓病改善国際アウトカム（KDIGO）分類に基づき、2014年の結果を用いてベースラインのCKDステージを定義しました。
CKDステージの分類に関して、ステージG3b（eGFR 30-44 mL/min/1.73m²）の参加者数が限られていたため、ステージG3bとG3a（eGFR 45-59 mL/min/1.73m²）を1つのカテゴリーに統合しました。
タンパク尿に関しては、本研究では尿試験紙検査で1以上の結果をステージA2-3と定義しました。
最終的に、患者は2つの二値カテゴリーに基づいて4つのグループに分類されました：
軽度eGFR低下（G3［eGFR 30-59 mL/min/1.73 m²］）とタンパク尿（A2-3［1以上］）。
グループは以下の通りです：
CKDなしの対照群（G1-2かつA1）、タンパク尿のみ（G1-2かつA2-3）、軽度eGFR低下のみ（G3かつA1）、および軽度eGFR低下とタンパク尿の両方（G3かつA2-3）。
＜アウトカム＞
主要アウトカムは過剰医療費支出で、これはベースラインでCKDのない個人と比較した、異なるCKDステージにおける個人の米ドルでの絶対的差として定義されました。
日本円から米ドルへの換算は、2023年11月11日時点の為替レート（1ドル＝149.03円）に基づいて行われました。
日本では、主に税金でまかなわれる国民皆保険制度の下、利用者は医療費の10％から30％（年齢、収入、家族構成によって異なる）を支払い、残りは保険者が支払います。
この分析では、医療費支出を、あらゆる医療ケアに対して利用者と保険者の両方が支払う医療利用の総額と定義しました。
副次的アウトカムには、外来診療訪問回数と入院日数の絶対的差が含まれ、それぞれ別々に評価されました。
過剰医療利用は、2014年（0年目）で横断的に、2015年（1年目）、2017年（3年目）、2019年（5年目）で縦断的に分析されました。
結果：
＜参加者の特性＞
健康診断を受けた79,988人の参加者（平均[SD]年齢47.0[9.4]歳、22,027人[27.5%]が女性）のうち、2,899人（3.6%）がeGFR 60 mL/min/1.73 m²以上でタンパク尿あり、1,116人（1.4%）がeGFR 30～59 mL/min/1.73 m²でタンパク尿なし、253人（0.3%）がeGFR 30～59 mL/min/1.73 m²でタンパク尿ありでした（表）。
要約すると、4,268人（5.3%）が早期CKD（eGFR 30～59 mL/min/1.73 m²またはタンパク尿）を有していました。
eGFR 30～59 mL/min/1.73 m²でタンパク尿を伴う参加者は、より高齢で、男性が多く、高血圧と糖尿病を有する可能性が高いことがわかりました。
79,988人の参加者のうち、75,537人（94.4%）、68,587人（85.7%）、63,425人（79.3%）がそれぞれ2015年（1年目）、2017年（3年目）、2019年（5年目）まで追跡されました。
JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2351518.
＜過剰医療費支出＞
ベースラインにおける横断的分析では、タンパク尿と軽度のeGFR低下に関連する有意な過剰医療費支出（調整後差額）が見られました（図1）。
・タンパク尿：$178(99%CI、$6～$350)
・eGFR 30～59 mL/min/1.73 m²：$608（99%CI、$233～$983）
・両者の組み合わせ：$1,254（99%CI、$134～$2,373）
5年間の縦断的分析では、タンパク尿と軽度のeGFR低下に関連する一貫した過剰医療費支出が見られました。
タンパク尿と軽度のeGFR低下の両方を持つ参加者では、検討した5年間にわたって過剰医療費支出が経時的に増加していることが判明しました。
JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2351518.
＜過剰外来診療日数と過剰入院日数＞
ベースラインにおける横断的分析では、軽度のeGFR低下に関連する有意な過剰外来診療日数（調整後差）が見られました（図2）。
・タンパク尿なしでeGFR 30～59 mL/min/1.73 m²：3.11日（99%CI、1.99～4.23日）
・タンパク尿ありでeGFR 30～59 mL/min/1.73 m²：3.30日（99%CI、0.99～5.60日）
JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2351518.
ベースラインにおける横断的分析では、タンパク尿と軽度のeGFR低下に関連する有意な過剰入院日数（調整後差）も見られました（図3）。
・タンパク尿：0.24日（99%CI、0.01～0.47日）
・eGFR 30～59 mL/min/1.73 m²：0.42日（99%CI、0.04～0.80日）
・両者の組み合わせ：0.87日（99%CI、-0.10～1.85日）
タンパク尿に関連する過剰入院日数は、検討した5年間を通じて一貫して観察されました。
JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2351518.
＜二次分析＞
高血圧と糖尿病で調整しなかった場合、これらの変数で調整した場合よりも大きな過剰医療費支出が認められました（補足資料1のeFigure 1）。
年齢による層別解析では、過剰医療費支出は高齢群（60歳以上）よりも若年群（60歳未満）で大きいことがわかりました（補足資料1のeFigure 2）。
過剰医療利用は男性と女性の間で同程度でした（補足資料1のeFigure 3）。
過剰医療費支出は、糖尿病（補足資料1のeFigure 4）や高血圧（補足資料1のeFigure 5）の存在と強く関連していませんでした。
軽度のeGFR低下とタンパク尿を併発する症例を除き、重度CKD（eGFR<30 mL/min/1.73 m²）へ進行したか透析療法を開始した参加者の割合は比較的小さく（検討した5年間で重度CKDは0.2%[126人]、透析療法は0.03%[85人]）でした（補足資料1のeFigure 6）。
KDIGOガイドラインに基づくCKDステージの詳細な分類を用いた追加解析を実施しました。
しかし、進行したCKDステージを代表するサンプルが小さかったため（eGFR<45 mL/min/1.73 m²の参加者はわずか0.22%[178人]）、これらのグループでの過剰医療利用の推定値は不安定でした（補足資料1のeFigure 7、eFigure 8、およびeFigure 9）。
本研究では、軽度のeGFR低下とタンパク尿に関連する降圧薬と抗糖尿病薬の有意な過剰使用が示唆されました（補足資料1のeFigure 10）。
医療費支出上位10%の人が、補足資料1のeFigure 11に示されているように、CKDステージ全体の総支出の大部分を占めていました。
JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2351518.
考察：
本研究では、日本の全国健康診断データを用いて、早期CKD患者における尿タンパクとeGFRに基づく過剰医療利用を調査しました。
その結果、一般集団のスクリーニング結果から、かなりの割合の参加者（5.3%）が早期CKD（eGFR 30～59 mL/min/1.73 m²またはタンパク尿）を有していることがわかりました。
タンパク尿と軽度のeGFR低下による過剰医療利用は、検討した5年間を通じて一貫して観察されました。
タンパク尿と軽度のeGFR低下の組み合わせは、過剰医療費支出とその5年間にわたる増加と関連していました。
これらの結果は、CKDと医療利用の過剰支出との間の有意な関連を示すものであり、CKDの発生を防ぎ、進行を阻止するための公衆衛生的・臨床的行動と介入の重要性を浮き彫りにしています。
過剰医療費支出は、進行したCKDよりも早期CKDでは顕著ではありませんでした。
本研究の主な強みは、日本で広く実施されている年次健康診断プログラムのデータを用いて、早期CKDが医療費支出に与える影響を検討できたことでした。
診断を受けていない無症状の早期CKD患者は病院や医療請求データに記録されないため、CKD診断を受けた患者を対象とした以前の分析では、私たちの知る限り、CKDの全体的な負担を考慮したものはありませんでした。
私たちの研究は、早期CKDの負担に関する知見を追加しました。
軽度のeGFR低下、タンパク尿、およびそれらの組み合わせは、高血圧と糖尿病を調整した後でも、独立して過剰医療費支出と関連していました。高血圧と糖尿病の存在を考慮した層別解析においても、一貫した過剰医療費支出が認められました。
高血圧と糖尿病は、医療利用を増加させる社会的負担の大きい疾患として広く知られていますが、本研究では、これらの疾患と頻繁に関連するCKDを考慮する必要性が明らかになりました。
また、過剰医療費支出は、60歳以上の高齢者よりも60歳未満の若年者の方が大きいことがわかりました。
高齢者では腎機能の低下は加齢自体に関連するため、軽度のeGFR低下が病理学的状態を示さない可能性があります。eGFRの臨床的意義は年齢を考慮して解釈すべきです。
縦断的に収集されたデータを用いることで、医療利用に対するCKDの横断的および縦断的影響の両方を調査することができました。
早期CKD患者では、5年間の追跡期間を通じて、CKDのない患者と比較して一貫して過剰医療費支出が必要であることがわかりました。
また、タンパク尿と軽度eGFR低下の組み合わせは、どちらか単独よりも経時的な過剰医療費支出の増加が大きいことがわかりました。
フォローアップ期間中のCKD進行が、経時的な過剰医療費支出の増加に影響した可能性があります。
本研究は、外来診療、薬剤使用、入院診療など、早期CKDに関連する過剰医療利用の様々な側面を示しています。
CKD関連の診療は複雑であり、過剰医療利用を減らすのに役立つ効果的な医療介入を特定するには広範な調査が必要です。
例えば、アンジオテンシン受容体拮抗薬やSGLT2阻害薬などの薬理学的介入は、最初は医療費支出を増加させるかもしれませんが、長期的な医療利用を減少させる可能性を持っています。
また、CKDは心血管疾患（CVD）の既知の危険因子であることから、過剰医療利用の一部はCVDに起因する可能性があります。
したがって、CVD予防戦略の実施がCKD患者の過剰医療利用削減に役立つ可能性があります。
血圧管理、脂質管理、禁煙などのCVD予防戦略を支持する確固たる証拠はすでに豊富に存在し、これらはこの集団に効果的に適用・実施することができるでしょう。
さらに、医療費支出の大部分が高い利用者に集中していることを考慮すると（補足資料1のeFigure 11）、この集団に介入を集中することが効果的である可能性があります。
JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2351518.
研究の限界：
本研究にはいくつかの限界があります。まず、単一の検査を使用したためCKDステージの誤分類が生じた可能性があり、観察された結果に影響を与えた可能性があります。
次に、医療へのアクセスについて調整することができませんでした。
医療へのアクセスが乏しい人々は医療費支出が少なく、より進行したCKDステージを持つ可能性があります。
しかし、私たちは日本の国民皆保険制度によって医療アクセスが保証されている集団を評価したため、これらの要因が結果に影響した可能性は低いと考えられます。
第三に、私たちの結果の一般化可能性は、主に日本人男性の労働年齢層を対象とした分析を行ったため限定的かもしれません。
今後、異なる集団におけるCKDの過剰医療費支出への影響を再検討する研究が必要です。
第四に、糖尿病と高血圧の既往歴について調整を行いましたが、これらの調整が適切かどうかは慎重に検討する必要があります。
これらはCKD進行の結果であると同時にCKDの原因でもあるためです。
CKDの結果である変数で調整すると、CKDと医療利用の関連が過小評価される可能性があります。
感度分析では高血圧と糖尿病で調整しない過剰支出を計算し、同様の結果を得ました。
第五に、本研究は早期CKDステージに焦点を当てているため、進行したCKDステージへの結果の一般化には注意が必要です。
第六に、予防可能な過剰医療利用につながる可能性のある特定のCKD関連の診療を特定することの重要性を認識しています。
残念ながら、私たちのデータセットは医療費支出を包括的に分析するのに必要な詳細さを提供していませんでした。
第七に、本研究は観察研究であるため、因果関係を推論する際には注意が必要です。
具体的には、CKDステージを下げることが過剰医療利用を因果的に減少させることを実証していません。
第八に、複数のアウトカムと数年にわたる分析は、統計的αエラー（第一種の過誤）の可能性を高めます。
そのため、この問題に対処するために一次分析では99%信頼区間を使用することを選択しました。
第九に、本研究では尿試験紙検査のデータを用いてタンパク尿を定義しました。
過去の研究によると、尿試験紙で1以上の結果は、陽性タンパク尿（アルブミン・クレアチニン比≥300 mg/g）を検出する感度が98.9%、特異度が92.6%であることが示されています。
本研究ではタンパク尿のケースを見逃した可能性があり、それがCKDステージ間の過剰医療利用の差を過小評価した可能性があります。しかし、尿試験紙検査は費用対効果と実用性から大規模疫学研究で頻繁に使用されています。
このような限界を考慮すると、本研究の知見は慎重に解釈する必要があります。
さらに、CKDの進行による保険適用範囲の脱落（例えば退職）により、過剰医療費支出が過小評価される可能性があります。
結論：
私たちの知る限り、これは一般集団における早期CKDに起因する過剰医療費支出を、横断的および縦断的設計の両方を用いて検討した最初の研究です。
早期CKDの患者では、検討した5年間を通じて一貫して過剰医療費支出が観察され、タンパク尿と軽度のeGFR低下の両方を持つ患者では5年間のフォローアップ期間中に増加傾向が見られました。
過剰外来診療日数と過剰入院日数についても同様の結果が得られました。
私たちの知見は、CKDの発生と進行を防止し、持続可能な医療システムのためにCKDに関連する医療負担を軽減するための対策設計の重要性を示唆しています。
＜参考情報＞
早期の慢性腎臓病は1人あたり年間2.7～18.7万円の医療費増加と関連