慢性腎臓病ガイドライン遵守度と腎転帰の関連性評価

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38769367/　　　　　　

タイトル：Evaluating the associations between compliance with CKD guideline component metrics and renal outcomes

＜概要（意訳）＞

序論：

慢性腎臓病（CKD）は臨床医療および外来診療における重要な課題となっています。

日本の成人人口の約13%がCKDを有するとされ、単なる公衆衛生問題にとどまらず、世界的な社会経済的課題としても認識されています。CKDは腎不全、心血管疾患、早期死亡など多様な合併症をもたらします。

加齢と生活習慣は腎機能に大きな影響を与えます。

高齢化が進む日本では、近い将来CKDの発生率がさらに上昇すると予測されており、末期腎臓病（ESKD）患者数も増加の一途をたどっています。

臨床診療ガイドラインは医療者が膨大な医学文献に対処し、知識ギャップの特定や研究課題の提示に貢献します。世界的に見ても、CKD治療アプローチには地域差があり、これが患者転帰の不一致を招いています。

そこで2018年に日本でCKDエビデンスに基づく臨床診療ガイドラインが策定され、エビデンスに基づいた治療推奨が示されました。

しかし、実臨床におけるこのガイドラインの遵守状況やCKD患者の腎転帰との関連性は十分評価されていません。

この関連性を明らかにすることは、医学的知見の進展、患者ケアの質向上、医療政策決定の改善、そしてCKD患者のQOL向上に不可欠です。本研究は、実臨床におけるガイドライン推奨事項の遵守度とその後の腎転帰との関連性を評価することを目的としています。

研究方法：

データソースと対象集団

本研究は日本慢性腎臓病データベース（J-CKD-DB）を基盤とした縦断的研究です。

J-CKD-DB-Exは電子カルテ情報を標準化した実臨床データベースであり、日本の4大学病院から2014年1月～2020年12月までのデータが収集されました。

対象者の選択基準は以下の通りです：

• 18歳以上
• 蛋白尿≧1（試験紙法）またはeGFR<60mL/分/1.73m²
• インデックス日（研究開始時点）にeGFR測定値が記録
• インデックス日前6ヶ月以内に8つの予定義指標のデータが存在
• インデックス日以降に少なくとも1回のeGFR追跡測定が実施

データは標準化された構造化医療情報交換システム（SS-MIX2）を通じて自動的に抽出され、入力エラーを防止しました。本研究は埼玉医科大学倫理委員会の承認下でヘルシンキ宣言に則り実施され、オプトアウト方式によるインフォームドコンセントを取得しました。

 

CKDガイドライン遵守度の評価方法

2018年CKDエビデンスに基づく臨床診療ガイドラインから抽出した8指標を以下のように分類し、スコア化しました：

1. 血清カリウム：≦5.4mmol/L（1点）
2. 血清ナトリウム-クロリン差：≧33mmol/L（1点）
3. RAS阻害薬使用：あり（1点）
4. 血清カルシウム：≧8.4mg/dL（1点）
5. 血清リン：コホート内では全例6mg/dL未満であり、<3.5mg/dLを基準とした
6. 血清尿酸：<7.0mg/dL（1点）
7. LDLコレステロール：<120mg/dL（1点）
8. ヘモグロビン：≧11g/dL（1点）

これらの指標への遵守度は0点（完全不遵守）から8点（完全遵守）の範囲でスコア化され、対象者は遵守度に応じて4群（0-5点、6点、7点、8点）に分類されました。

 

腎機能評価と転帰定義

eGFRは日本人係数で修正されたCKD-EPI式により算出されました。

対象者はICD-10コードに基づき、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、高血圧、糖尿病の有無により層別化されました。

主要評価項目は複合腎イベント発生率であり、以下のいずれかと定義：

• eGFR<15mL/分/1.73m²（ESKD）への進行（追跡測定で確認）
• ベースラインから30%以上のeGFR低下（追跡測定で確認）

複合エンドポイント解析では最初に発生したイベントのみを転帰として計上し、エンドポイント別解析では各転帰を独立して評価しました。

この方法論により、実臨床におけるCKDガイドライン遵守度と腎転帰の関連を、質の高い標準化データに基づいて分析することが可能となりました。

 

統計解析手法：

本研究では腎臓専門医が標準的に使用する統計手法を適用し、CKDガイドライン遵守度と腎転帰の関連を厳密に評価しました。

基本統計処理

記述統計量は平均±標準偏差または該当する場合は割合（%）で表示しました。腎イベント発生率の経時的分析にはカプラン・マイヤー法を用い、群間差の統計的有意性はログランク検定で評価しました。

ハザード比の算出

個々のCKDガイドライン指標への遵守状況と腎イベントリスクの関連評価には、Cox比例ハザード回帰モデルを使用し、ハザード比(HR)と95%信頼区間(CI)を算出しました。解析は以下の2つのモデルで実施しました：

1. 非調整モデル：交絡因子を考慮しない基本モデル
2. 調整モデル：年齢、性別、インデックス日のeGFRで調整した多変量モデル

 

サブグループ解析と交互作用評価

CKDガイドライン遵守と腎転帰の関連が腎機能低下度によって異なるかを検討するため、インデックス日のeGFRレベルに基づくサブグループ解析（45mL/分/1.73m²以上 vs. 未満）を実施しました。まず乗法的交互作用項を含めたモデルで異質性を検定し、有意な交互作用（P<0.05）が確認された場合には層別解析を行いました。

特にLDLコレステロールガイドライン遵守と腎転帰の関連については、eGFRレベルとの有意な交互作用が認められたため、eGFRカテゴリー別の詳細分析を実施しました。

 

追跡期間と統計的有意性

追跡期間はインデックス日から、(1)患者の医療機関離脱またはデータベースからの脱落、あるいは(2)データ収集終了日のいずれか早い方までと定義しました。

統計解析はSASバージョン9.4を用い、両側検定でP<0.05を統計学的有意水準としました。

この厳密な統計手法により、実臨床データにおけるCKDガイドライン遵守度と腎転帰の関連性を高い信頼性で評価することが可能となりました。

結果：

本研究では、推定糸球体濾過率（eGFR）測定値と8つの臨床指標データを有する11,333名を対象候補としました。

このうち、ベースラインeGFRが15 mL/分/1.73m²未満の146名とフォローアップeGFR測定値のない6,732名を除外し、最終的な解析対象は4,455名となりました。

研究対象者は除外例と比較して、より若年で、eGFRが低く、レニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬を服用し、カルシウム、リン、LDLコレステロール値が低い傾向にありました。

対象者の53.5%が男性、平均年齢67.2歳、平均eGFRは54.6 mL/分/1.73m²でした。eGFR測定回数の中央値は8回（四分位範囲：4～15回）、測定間隔の中央値は60日（四分位範囲：38～92日）でした。

2018年CKD診療ガイドラインへの遵守度に基づく腎イベント発生率の分析では、以下の所見が得られました：

1. 高カリウム血症（>5.4 mmol/L）群は、正常カリウム群と比較して有意に高いイベント率を示した
2. 血清ナトリウム-クロライド差が低値（<33 mmol/L）の群では、より高い腎イベント率が観察された
3. RAS阻害薬使用群は非使用群より高い腎イベント率を示した（これは予想外の所見）
4. 低カルシウム血症（<8.4 mg/dL）群ではイベント率が高かった
5. 高尿酸血症（≥7.0 mg/dL）群では腎イベント発生率が高かった
6. 貧血（Hb<11 g/dL）群では最も高い腎イベント率が観察され、ヘモグロビン値が高いほどイベント率は低下した

一方、血清リンとLDLコレステロール値については、腎イベント発生率に有意差は認められませんでした。

 

追跡期間中央値513日（四分位範囲：213～959日）の間に838件の複合腎イベントが発生しました。

多変量調整後の解析では、特に血清カリウム、ナトリウム-クロライド差、カルシウム、およびヘモグロビン値のガイドライン推奨範囲内維持は、有意に低い腎イベント発生率と関連していました。

また、インデックス時のeGFRが45 mL/分/1.73m²未満の患者では、LDLコレステロール低値（<120 mg/dL）と腎転帰良好との間に有意な関連が認められました（ハザード比 0.75、95%信頼区間 0.60～0.94）。

このような関連は、eGFRが45 mL/分/1.73m²以上の患者では認められませんでした。

遵守度スコアと転帰

対象者はガイドライン遵守度に基づいて4群に分類されました（図S2参照）：

• 0～5点（低遵守群）：533名
• 6点：1,304名
• 7点：1,844名
• 8点（完全遵守群）：784名

追跡期間中、低遵守群（0～5点）では143件の複合腎イベント（eGFR 30%以上低下またはESKD）が観察され、8点群でも同じく143件のイベントが記録されました（表3）。

しかし重要な点として、0～5点群は他群と比較して複合イベントの累積発生率が最も高値でした（図2）。

1,000人年あたりの複合イベント発生率は、明確な勾配を示しました：

• 0～5点群：192（最高）
• 6点群：110
• 7点群：90
• 8点群：95

非調整モデルでは、6点群（HR 0.55、95% CI 0.45～0.68）、7点群（HR 0.45、95% CI 0.37～0.54）、8点群（HR 0.47、95% CI 0.38～0.60）はいずれも0～5点群と比較して複合イベントリスクが有意に低値でした。

多変量調整後も、6点群（HR 0.67、95% CI 0.54～0.83）、7点群（HR 0.55、95% CI 0.45～0.67）、8点群（HR 0.55、95% CI 0.44～0.70）すべてにおいて統計学的に有意なリスク低減が維持されました。

この傾向はeGFR 30%以上低下やESKDといった個別転帰においても一貫して観察され、ガイドライン遵守度が高いほど腎予後が良好であることが示されました。

考察：

本研究は、実臨床データを用いた大規模解析によって、CKDガイドラインへの遵守が腎転帰に好影響を与えることを実証した初めての研究です。

この結果は、多職種連携による包括的CKD管理の有効性を裏付け、ガイドラインに準拠した診療の重要性を強調しています。

電解質異常と腎転帰の関連

本研究では複数の電解質異常と腎有害イベントとの関連が明らかになりました：

1. 高カリウム血症：血清K値>5.4 mmol/Lの群では、正常範囲群と比較して有意に高い腎イベント発生率が観察されました。
2. ナトリウム-クロライド差異常：血清Na-Cl差<33 mmol/Lの群では、33～36の正常範囲群と比較して高いイベント発生率を示しました。この指標は代謝性アシドーシスの臨床マーカーとなり得ますが、より直接的な指標である血清HCO₃⁻の測定が可能だったのは対象者の3.6%（161名）のみであり、この点については解釈に注意が必要です。
3. 低カルシウム血症：血清Ca<8.4 mg/dLの群では有意に高いイベント発生率が認められました。低カルシウム血症は副甲状腺機能障害と骨ミネラル代謝異常を介して腎障害進行に関与する可能性があります。
4. リン代謝：本コホートでは血清P値≥6.0 mg/dLの症例が検出されなかったことは注目に値します。これは食事療法の遵守や適切な薬物療法により、対象患者のリン管理が良好に行われていたことを示唆しています。

これらの知見は、電解質異常が腎転帰に重要な影響を及ぼすことを示した既報と一致しています。

例えば、ナトリウム・クロライドバランスの異常は高血圧、心血管イベント、腎血管収縮を引き起こし、長期的な腎機能低下につながる可能性があります。

ただし、これらの関連が因果関係を示すものではない点に留意が必要です。

観察された電解質異常は腎機能低下の結果である可能性もあります。

腎障害は電解質恒常性の調節障害をもたらし、これらの電解質異常は単に疾患重症度のマーカーとして機能している可能性があります。

 

電解質異常の解釈と因果関係

観察された電解質異常は腎機能低下の原因というよりも結果である可能性が高いと考えられます。

腎障害の進行過程では電解質恒常性の調節機能が損なわれるため、これらの電解質異常は疾患重症度を反映するバイオマーカーとしての役割を果たしている可能性があります。

これらの電解質不均衡が腎疾患進行の直接的原因因子であるか、または単なる結果であるかを明確にするためには、今後の前向き研究や介入試験が不可欠です。

 

RAS阻害薬と腎転帰の予想外の関連

RAS阻害薬使用群での腎イベント発生率の上昇は、これまで確立されてきた腎保護効果の知見と一見矛盾する予想外の結果でした。この結果には複数の説明が考えられます：

1. 疾患重症度の違い：ベースライン時のCKD進行度に違いがあった可能性
2. 高カリウム血症リスク：RAS阻害薬使用に伴う高カリウム血症の合併
3. 薬物相互作用：他の薬剤との相互作用の影響
4. 適応による交絡：より重症例（特に蛋白尿が顕著な症例）に選択的にRAS阻害薬が処方されている可能性

特に「適応による交絡」は臨床研究では重要な概念です。

進行性CKDや蛋白尿が顕著な患者に対してRAS阻害薬がより頻繁に処方される傾向があり、これが薬剤と転帰不良の見かけ上の関連を生じさせている可能性があります。

この点を明らかにするためには、CKDステージ、併存疾患、蛋白尿レベルによる層別化分析が必要です。

 

高尿酸血症と腎転帰

血清尿酸値が7.0mg/dL以上のCKD患者では腎イベント発生率が有意に高値でした。

これは高尿酸血症が日本人集団におけるESKDの独立リスク因子であるとする先行研究と一致しています。

しかし興味深いことに、尿酸降下療法が必ずしも腎保護効果をもたらさないとする研究も存在します。

この矛盾は、尿酸値上昇が腎障害の直接的原因というよりも、腎排泄機能低下を反映するマーカーとして機能している可能性を示唆しています。

 

貧血と腎転帰の段階的関連

本研究でのヘモグロビン値の層別化分析では、腎転帰との明確な段階的関連が示されました：

• 重度貧血群（Hb<11g/dL）：最も高い腎イベント発生率
• 軽度貧血群（Hb 11-13g/dL）：中等度のイベント発生率
• 非貧血群（Hb≥13g/dL）：最も低いイベント発生率

これは既報と一致していますが、興味深いのは貧血管理が全体的健康転帰の改善と関連する一方で、特定の閾値を超えたヘモグロビン上昇が腎保護に寄与するという明確なエビデンスは確立されていない点です。

 

ガイドライン遵守スコアと腎転帰

CQスコアによる分類では、低遵守群（0～5点）は高遵守群（6～8点）と比較して、一貫して腎イベント発生リスクが高値でした。

この関連はeGFRの30%以上低下やESKDといった個別転帰でも同様でした。

ただし本研究にはいくつかの限界があります：

1. 喫煙、食事、血圧などの重要な生活習慣因子のデータ欠如
2. CQスコアのカットオフ値設定が任意であること
3. リスク因子間の相互作用（相乗効果）の検討不足
4. 対象集団の選択バイアス（若年、低eGFR、RAS阻害薬使用者の偏り）
5. 追跡間隔の不均一性
6. 非遵守群における薬物療法の影響評価不足

 

結論

本研究は、臨床実践におけるCKDガイドライン遵守が良好な腎転帰と有意に関連することを示した重要な知見を提供しました。

特に多職種連携によるCKD管理において、ガイドラインに準拠した包括的診療の重要性が裏付けられました。

今後は上記の限界を克服した研究設計により、さらなるエビデンスの蓄積が期待されます。