やまちゃん PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38684099/
タイトル：Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and the Risk for Dialysis and Cardiovascular Disease in Patients With Stage 5 Chronic Kidney Disease
＜概要（意訳）＞
序論：
1990年から2019年にかけて、慢性腎臓病（CKD）患者の世界的発生率（0.03%から0.05%）、有病率（6.62%から9.37%）、および患者数（3億4167万人から6億9729万人）は著しく増加しています。
虚血性心疾患、消化器疾患、がんによる死亡率が徐々に改善されているにもかかわらず、CKDによる死亡率は依然として増加し続けています。
CKDによる死亡者数は1990年から2019年にかけて60万人から143万人に増加しました。
台湾でも状況は同様であり、2000年から2017年にかけてCKD患者数は231万人から353万人に増加し、透析の有病率は人口100万人あたり1,448人から3,480人に増加しており、長年世界の透析患者数トップ3の国の一つとなっています。
約20年前、レニン・アンジオテンシン系阻害薬は2型糖尿病（T2D）と高血圧を有する患者におけるCKDの進行を緩和することができました。
しかし、T2D患者が高血圧に対してレニン・アンジオテンシン系阻害薬を使用していても、CKDの発症・進行に関する残余リスクは高いままでした。
EMPA-REG試験（2型糖尿病患者における心血管アウトカムに対するエンパグリフロジン試験）での予め規定された微小血管アウトカムでは、エンパグリフロジンが2016年に腎症の発症または悪化のリスクを39%有意に低減できることが示されました。
その後、CREDENCE試験（確立した腎症を伴う糖尿病におけるカナグリフロジンと腎イベント）、DAPA-CKD試験（慢性腎臓病における有害転帰予防とダパグリフロジン）、およびEMPA-KIDNEY試験（エンパグリフロジンによる心臓と腎臓の保護に関する研究）により、SGLT2阻害薬がT2Dの有無にかかわらずCKD患者における腎複合エンドポイントのリスクを有意に低減できることが示されました。
ガイドラインでは、推定糸球体濾過量（eGFR）が20 mL/分/1.73 m²以上のCKD患者にSGLT2阻害薬を開始し、透析または腎移植まで継続して使用することが推奨されています。しかし、eGFRが20 mL/分/1.73 m²未満の患者におけるSGLT2阻害薬開始の長期的転帰を報告した研究はありませんでした。
そのため、私たちは標的試験エミュレーションアプローチを用いて、T2Dとステージ5 CKDを有する患者におけるSGLT2阻害薬使用者と非使用者間の透析、心血管イベント、および全死亡率のリスクを比較しました（補足表1、Annals.orgで入手可能）。
方法：
データソース
台湾政府は1995年に国民健康保険（NHI）制度を実施しました。
政府はこの義務的な国民皆保険制度の単一支払者として運営しています。
現在、国内の2,300万人のうち約99%がNHI保険に加入しています。
NHI研究データベース（NHIRD）には、被保険者の特性と医療利用に関する情報が含まれており、性別、年齢、保険料区分、入院・外来診断、臨床処置、および薬剤などが記録されています。
疾病診断コードには国際疾病分類第9版および第10版の臨床修正版が使用されています。NHIRDにはまた、糖尿病、CKD、および末期腎疾患前段階の成果払いプログラム（Pay-for-Performance programs）など、いくつかの成果払いプログラムに関する検査データ情報も含まれており、これらが本研究のデータソースとして使用されました。
本研究は国家衛生研究院の倫理審査委員会により承認されました（EC1060704-E）。
すべての医療提供者および患者情報は、個人のプライバシーを保護するために公開前に暗号化され、スクランブルされました。
倫理審査委員会はインフォームドコンセントの免除を許可しました。
本研究の適格基準
台湾ではSGLT2阻害薬が2016年5月から医療費償還の対象となったため、2016年5月1日から2021年10月31日までの期間に2型糖尿病およびステージ5 CKD（eGFR <15 mL/分/1.73 m²と定義）を有する患者を特定しました。
患者は、1年以内に2型糖尿病の診断で少なくとも3回の外来受診または1回の入院があった場合に2型糖尿病を有すると定義されました。
本研究では、100歳を超える患者、インデックス日前に透析を受けたことのある患者、研究期間中に経口抗糖尿病薬を受けていなかった患者、および年齢や性別などの情報が不完全または欠落している患者を除外しました（詳細な患者選択のフローチャートは付録の図に示されており、Annals.orgで入手可能です）。
割り当て手順、治療群、およびフォローアップ
選択バイアスと不死時間バイアス（immortal time bias：観察研究において特定の期間中にアウトカムが発生しないことによって生じるバイアス）を軽減するため、連続的な試験をエミュレートする手法（観察研究において、可能な限りランダム化比較試験（RCT）に近い条件で因果推論を行うための方法）を用い、2016年5月1日から2021年10月31日までの期間に特定された2型糖尿病集団における抗糖尿病薬処方を週単位で分析しました。
研究の最初の週に、SGLT2阻害薬を処方された患者は研究群に割り当てられ、それ以外の場合は、SGLT2阻害薬使用者と同数の患者を無作為に対照群として選択しました。
次に、同じ原則を用いて、研究の2週目における抗糖尿病薬処方状況に基づいて第2の試験を複製しました。
同様の手順を2021年10月末まで継続し、合計298の連続した試験を完了しました。
その後、これらの連続的な試験で選択されたすべての研究群と対照群を統合し、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者におけるSGLT2阻害薬使用者と非使用者の間で、あらかじめ定義されたアウトカムのリスクを比較しました。
アウトカム
SGLT2阻害薬使用者と非使用者の間で、フォローアップ期間中の長期透析、心不全による入院、急性心筋梗塞（AMI）、および全死亡率の発生率を評価しました。
また、SGLT2阻害薬使用の安全性アウトカムとして、糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）と急性腎障害（AKI）についても調査しました。
長期透析は、少なくとも3ヶ月間透析を受けていることと定義しました。
透析開始日は、長期透析のアウトカムにおけるイベント日として定義されました。
心不全、AMI、DKA、およびAKIなどのその他のアウトカムは、入院エピソード中の国際疾病分類診断コードによって定義されました（（補足表2、Annals.orgで入手可能）。
死亡は、死亡証明書を伴う病院からの退院、または重篤な疾患による退院後少なくとも1年間追跡可能な医療記録がない場合と定義されました。
病院からの退院日が死亡日として記録されました。
統計解析
それぞれの調査対象アウトカムの発生率は、1,000人年あたりの観察イベント数として推定されました。
人年は、インデックス日（治療群割り当て時点）からそれぞれのイベント発生日、死亡日、またはフォローアップ終了日のいずれか早い方までの経過時間として計算されました。
ロバストサンドイッチ標準誤差推定を用いた多変量調整条件付きCox比例ハザードモデルを使用して、SGLT2阻害薬使用者と非使用者間のイベント発生時間データを分析しました。各参加者について、フォローアップはインデックス日に開始し、それぞれのアウトカム発生日、死亡日、または2021年12月31日の研究終了日のいずれか早い方で終了しました。
モデル調整のための独立変数として臨床的に関連する共変量を分析に含めました。
これには年齢、性別、併存疾患（高血圧、脂質異常症、心筋梗塞、心房細動、心不全、脳卒中、慢性閉塞性肺疾患、痛風、消化性潰瘍疾患、癌）、糖尿病罹患期間、薬剤使用（インスリン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害薬[DPP-4i]、β遮断薬、ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、スタチン、フィブラート、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、尿酸降下薬、コルチコステロイド）、eGFR、尿中アルブミン・クレアチニン比（UACR）、糖化ヘモグロビン（ヘモグロビンA1c）、低密度リポタンパクコレステロール、および患者が糖尿病ケアを受けた医療施設（医療センター、地域病院、地区病院、またはクリニック）が含まれました（表1）。
調整に使用された共変量はインデックス日前1年以内に特定されました。主要分析はintention-to-treat（ITT）原則に基づいて実施されました。
結果はハザード比（HR）と95%信頼区間（CI）として示されました。
比例ハザード仮定の検証にはSchoenfeld残差検定と補完的log-logプロットが使用されました。
研究参加者のクレアチニン測定値は、ステージ5 CKDの診断に不可欠であったため常に入手可能でしたが、NHIRDは償還ベースのデータセットであるため、一部のベースライン検査データが欠損していました：研究参加者の54.2%にUACRの欠損、5.6%にヘモグロビンA1cの欠損、18.5%に低密度リポタンパクコレステロールの欠損がありました（補足表3、Annals.orgで入手可能）。
これらの欠損値は期待値最大化（EM）アルゴリズムを用いて補完されました。
Kaplan-Meier曲線を用いて、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者におけるSGLT2阻害薬使用者と非使用者間の透析の累積発生率を検討しました。
性別、年齢、UACR重症度、および医療施設の認定レベルの変数について、SGLT2阻害薬使用者と非使用者間の透析および死亡リスクに関するサブグループ解析を実施しました。
また、結果の頑健性を検証するためにいくつかの追加解析も実施しました。
第一に、as-treated（実際の治療に基づく）アプローチを用いて、インデックス日後にSGLT2阻害薬の使用を中止した場合にはSGLT2阻害薬使用者のフォローアップを打ち切りました（センサリング）。
一方、定義されたインデックス日後にSGLT2阻害薬の使用を開始した場合には、SGLT2阻害薬非使用者のフォローアップを打ち切りました。
第二に、結果の一貫性を評価するために、対象研究集団をステージ5からCKDのステージ1〜5全体に拡大しました。
2型糖尿病を有し、UACRが30 mg/g超かつ/またはCKDステージ1〜5であり、アンジオテンシン受容体遮断薬を投与されている患者を研究参加者として選択し、SGLT2阻害薬使用者と非使用者間の透析、心血管イベント、および死亡率のアウトカムを比較しました。第三に、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者におけるSGLT2阻害薬使用者とDPP-4阻害薬使用者間の透析、心血管イベント、DKA、AKI、および死亡率のアウトカムを比較するために、アクティブコンパレーター解析を実施しました。
解析にはSASバージョン9.4（SAS Institute）およびStata SEバージョン16.1（StataCorp）を使用しました。
研究資金提供者の役割
研究資金提供機関は、研究デザイン、データ収集と分析、出版の決定、または原稿作成において何の役割も果たしませんでした。
結果：
2016年5月1日から2021年10月31日までの期間に、NHIRDから2型糖尿病とステージ5 CKDを有する合計102,099人の患者が特定されました。
連続標的エミュレーション試験の手順を適用し、最終的に23,854人のSGLT2阻害薬使用者と23,892人のSGLT2阻害薬非使用者をさらなる分析のために選択しました（付録図）。このエミュレーション試験における研究参加者の平均年齢は61.0歳であり、女性は約49.8%を占めていました。
糖尿病の平均罹患期間は5.3年、平均ヘモグロビンA1cは8.2%、平均eGFRは10.3 mL/分/1.73 m²、平均UACRは82 mg/gでした（表1）。
本研究のフォローアップ期間は最長5.4年で、平均フォローアップ期間は3.1年（標準偏差1.5年）でした。
エミュレーション標的試験のintention-to-treatモデルでは、SGLT2阻害薬を使用しない場合と比較して、SGLT2阻害薬の使用は透析（ハザード比[HR] 0.34 [95%信頼区間(CI) 0.27〜0.43]）、心不全による入院（HR 0.80 [CI 0.73〜0.86]）、AMI（HR 0.61 [CI 0.52〜0.73]）、DKA（HR 0.78 [CI 0.71〜0.85]）、およびAKI（HR 0.80 [CI 0.70〜0.90]）のリスク低下と関連していましたが、全死亡率のリスクには差がありませんでした（HR 1.11 [CI 0.99〜1.24]）（表2）。
as-treatedモデルでは、SGLT2阻害薬を使用しない場合と比較して、SGLT2阻害薬の使用は透析（HR 0.67 [CI 0.53〜0.85]）、心不全による入院（HR 0.81 [CI 0.73〜0.90]）、AMI（HR 0.57 [CI 0.45〜0.72]）、DKA（HR 0.71 [CI 0.63〜0.79]）、およびAKI（HR 0.65 [CI 0.55〜0.78]）のリスク低下と関連していましたが、全死亡率のリスクには差がありませんでした（HR 0.88 [CI 0.74〜1.04]）（表2）。
Ann Intern Med. 2024 Jun;177(6):693-700.
intention-to-treatモデルとas-treatedモデルの両方において、長期透析の累積発生率に関して、SGLT2阻害薬使用者はSGLT2阻害薬を使用しなかった患者よりも顕著に低いリスクを示しました（図1および2）。
Ann Intern Med. 2024 Jun;177(6):693-700.
多変量調整サブグループ解析では、intention-to-treatアプローチとas-treatedアプローチの両方において、検討されたほぼすべてのサブグループでSGLT2阻害薬の使用はSGLT2阻害薬非使用と比較して長期透析のリスク低下と関連していることが示されました（図3）。
Ann Intern Med. 2024 Jun;177(6):693-700.
医療施設の4つの認定レベル全体にわたるサブグループ解析では、SGLT2阻害薬使用者は非SGLT2阻害薬使用者と比較して透析および死亡のリスクが実質的に低いことが観察されました（補足表4、Annals.orgで入手可能）。
2型糖尿病を有し、UACRが30 mg/g超かつ/またはCKDステージ1〜5であり、アンジオテンシン受容体遮断薬を投与されている患者のコホートでは、比較のために65,047組のSGLT2阻害薬使用者と非使用者が選択されました。
この拡張モデルでは、SGLT2阻害薬使用者はSGLT2阻害薬非使用者と比較して透析（HR 0.31 [CI 0.28〜0.34]）、心不全による入院（HR 0.82 [CI 0.78〜0.86]）、AMI（HR 0.88 [CI 0.86〜0.90]）、および死亡（HR 0.60 [CI 0.58〜0.63]）のリスクが低いことが示されました（補足表5、Annals.orgで入手可能）。
2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者のコホートでは、比較のために4,533組のSGLT2阻害薬使用者とDPP-4阻害薬使用者が選択されました。
SGLT2阻害薬使用者はDPP-4阻害薬使用者と比較して透析（HR 0.10 [CI 0.06〜0.16]）、AMIによる入院（HR 0.72 [CI 0.52〜0.98]）、AKI（HR 0.72 [CI 0.57〜0.90]）、および死亡（HR 0.77 [CI 0.66〜0.91]）のリスクが低いことが示されました（補足表6、Annals.orgで入手可能）。
考察：
このエミュレーション標的試験研究は、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者において、SGLT2阻害薬を使用した場合、使用しなかった場合と比較して透析、AMIによる入院、および心不全による入院のリスクが実質的に低いことを示しました。
さらに、ステージ5 CKD患者におけるSGLT2阻害薬の開始は、SGLT2阻害薬を使用していない患者と比較して、AKIとDKAのリスク低下と関連していましたが、全死亡率のリスクには差がありませんでした。
3つのよく知られたCKDアウトカム研究では、CKD患者において、2型糖尿病の有無にかかわらず、SGLT2阻害薬の使用は非SGLT2阻害薬使用と比較してCKDの進行、透析の発展、または腎死を有意に減少させることが示されています（補足表1）。
Miyoshiらは、2型糖尿病およびステージ3〜4 CKDを有する17人の患者において、SGLT2阻害薬がさらなるeGFRの低下を防ぐことができることを示しました。
Dekkersらは、ベースラインeGFRが12〜45 mL/分/1.73 m²（CKDステージ3b：108例、ステージ4：12例）の患者における11のプラセボ対照試験の統合解析を実施しました。
彼らはダパグリフロジンがプラセボと比較してUACRを有意に減少させ、eGFRを維持したことを示しました。
その後の2つの事後解析では、SGLT2阻害薬がステージ4 CKD患者（大部分がeGFR 20〜29 mL/分/1.73 m²）におけるCKDの進行を非有意に減少させる可能性が示されました（非有意な結果はサンプルサイズが小さいことが原因かもしれません）。
最新のコンセンサスと本研究の意義
eGFR 20 mL/分/1.73 m²以上の患者におけるSGLT2阻害薬使用に関する最新のコンセンサスに加えて、本研究の結果はSGLT2阻害薬の使用がeGFR 15 mL/分/1.73 m²未満の患者でさえも有益である可能性を示しています。
さらに、すべてのサブグループ解析および追加解析において、SGLT2阻害薬の使用は非使用と比較して透析および心血管イベントのリスクが有意に低いことと一貫して関連していました。
全国規模の2型糖尿病集団から選択された本研究の参加者サンプルサイズは、研究結果の頑健性をさらに強化するのに十分な大きさでした。
我々の知る限り、本研究はステージ5 CKDにおけるSGLT2阻害薬の使用が透析のリスクを減少させる可能性を示唆した最初の研究です。
しかし、さらなる確認のためには無作為化対照試験が必要です。
SGLT2阻害薬がCKD進行リスクを低減するメカニズム
SGLT2阻害薬がCKDの透析への進行リスクを低減する可能性のあるメカニズムは以下の通りです：
- グルコース尿誘発性の浸透圧利尿およびナトリウム利尿により、輸入細動脈の血管収縮が引き起こされ、糸球体内圧の低下と糸球体過剰濾過の減少につながります。
- 糸球体内圧の低下により糸球体のせん断応力と壁張力が減少し、酸化ストレスの軽減、炎症性サイトカインの減少、および腎線維化の潜在的な軽減につながる可能性があります。
- 近位尿細管の負荷軽減によりエネルギー要求量が減少し、腎皮質の低酸素状態が軽減され、エリスロポエチン分泌が増加します。
- SGLT2阻害薬はサーチュイン1を上方制御し、オートファジーを回復させ、細胞ストレスと炎症を減少させることができます。
ステージ5 CKDでは、腎臓でのグルコース排泄はほぼ存在せず、尿細管糸球体フィードバックも著しく減少しています。
しかし、この段階でもSGLT2阻害薬は透析リスクを低減する有益な効果を持ち続けています。
このGFR低下を軽減する他の多面的なメカニズムが存在する可能性があり、さらなる探索が必要です。
SGLT2阻害薬の心血管イベントへの効果
SGLT2阻害薬の使用は、様々な心血管アウトカム試験、腎アウトカム試験、および心不全試験で示されているように、心不全による入院リスクを実質的に低減することができます。CAVAS（カナグリフロジン心血管評価研究）プログラム、EMPA-REG OUTCOME、CREDENCE、およびSCORED（心血管リスクのある2型糖尿病および中等度腎機能障害患者におけるソタグリフロジンの心血管および腎イベントへの効果）研究は、SGLT2阻害薬が主要な有害心血管イベントのリスクを低減できることを示しました。
Patornoらは集団ベースのコホート研究を実施し、SGLT2阻害薬の使用が心血管疾患の有無にかかわらず2型糖尿病患者において、心不全入院の相対リスクの一貫した減少と関連しており、グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬の使用と比較して心筋梗塞のリスクに大きな差がないことを示しました。
D’Andreaらは比較有効性および安全性研究を実施し、2型糖尿病成人において、ベースラインのヘモグロビンA1cに関係なく、SGLT2阻害薬治療はDPP-4阻害薬治療を受けている患者と比較して、心筋梗塞、脳卒中、または全死因死亡率の複合アウトカムのリスクが約15%低く、心不全による入院リスクが約54%低いことを示しました。
本研究では、ステージ5 CKD患者において、SGLT2阻害薬の使用はSGLT2阻害薬非使用と比較してAMIおよび心不全による入院リスクの低下と関連しており、DPP-4阻害薬使用と比較してAMIによる入院リスクの低下と関連していることが示されました。
これらの研究を総合すると、SGLT2阻害薬は重症度の異なる糖尿病患者、CKDの異なるステージ、および心血管疾患の有無にかかわらず、心血管イベントに対する保護効果を提供する可能性があることが示唆されます。
SGLT2阻害薬の安全性プロファイル
SGLT2阻害薬の使用は、グルコース尿を増加させ、血漿グルコースとインスリン放出を減少させ、グルカゴンレベルを上昇させ、結果として糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）のリスクを高める可能性があります。
SGLT2阻害薬使用による多尿は体液量減少と低血圧につながる可能性があり、SGLT2阻害薬開始後の糸球体濾過率の急激な減少は急性腎障害（AKI）のリスクを高める可能性があります。
鍾（Chung）らは台湾でコホート研究を実施し、2型糖尿病患者においてSGLT2阻害薬がDPP-4阻害薬を投与されている患者と比較してAKIのリスクを低減する可能性があることを示しました。
D’Andreaらは、異なるベースラインのヘモグロビンA1cレベルを持つ2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬を開始した患者はDPP-4阻害薬を開始した患者と比較してAKIのリスク低下とDKAのリスク増加を示したことを明らかにしました。
本エミュレーション標的試験研究では、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者において、SGLT2阻害薬の使用はSGLT2阻害薬非使用と比較してAKIとDKAのリスク低下と関連していることが示されました。
本研究の限界
本研究にはいくつかの限界があります。
第一に、この全国健康保険データベースには食事、家族歴、喫煙状況、アルコール摂取、および身体活動に関する情報が欠けており、これらが研究結果に影響を与える可能性があります。
第二に、腎機能とタンパク尿の繰り返し検査に関するデータがなかったため、本研究では腎機能の推移を観察することができませんでした。
また、完全な腎臓画像検査および病理学的情報が不足していたため、CKDの正確な原因を特定することができませんでした。
第三に、本研究の患者はすべて2型糖尿病と進行したCKDを有していたため、この結果は2型糖尿病のない患者には適用できない可能性があります。
第四に、研究対象者は主に中国系民族であったため、結果が他の人種に適用できない可能性があります。
第五に、生データは研究群と対照群の間の交絡変数の分布の不均衡の影響を受ける可能性があります。
そのため、無作為化対照試験を模倣し、交絡効果を最小限に抑えるために連続標的エミュレーション試験を実施しました。
さらに、潜在的なバイアスをさらに軽減するために、SGLT2阻害薬使用とDPP-4阻害薬使用の間でアクティブコンパレーター解析を実施しました。
しかし、エミュレーション標的試験とコホート研究は本質的に残余交絡因子を含む可能性があるため、本研究の結果をさらに確認するには本格的な無作為化臨床試験が必要です。
結論：
結論として、本エミュレーション標的試験研究は、2型糖尿病およびステージ5 CKDを有する患者において、SGLT2阻害薬の使用はSGLT2阻害薬非使用と比較して、透析、心筋梗塞による入院、心不全、急性腎障害、および糖尿病性ケトアシドーシスのリスクが実質的に低いことと関連していることを示しました。
SGLT2阻害薬は、CKDの異なるステージにある患者の管理において、透析および心血管疾患のリスクを低減するための基盤となる可能性が高いと考えられます。