SGLT2阻害薬服用患者における尿路生殖器感染症（JACC Review）

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38631776/　　　　　　　

タイトル： Genitourinary Tract Infections in Patients Taking SGLT2 Inhibitors: JACC Review Topic of the Week

＜概要（意訳）＞

要旨

ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2阻害薬）は、2型糖尿病患者における心血管有害事象の減少、心不全患者における全死亡および心不全入院の減少、さらに腎有害転帰の減少を示してきた。

しかし、尿路生殖器感染症、特に尿路感染症のリスク増加に関する懸念は、より広範な採用への重要な障壁となっている。

この有効な治療法を適切に評価し、最適に活用するため、既存のエビデンスを用いてこれらの誤解に対処する必要がある。

本レビューは、SGLT2阻害薬のエビデンスに基づく心血管および腎臓へのベネフィットと、尿路生殖器感染症のリスクについてバランスのとれた視点を提供することを目的とする。また、心血管疾患患者に焦点を当てて、SGLT2阻害薬関連尿路生殖器感染症に関する臨床実践上の考慮事項をまとめ、提案する。

 

導入

SGLT2阻害薬は2型糖尿病および心不全患者でますます使用されている。

重要なマイルストーンとして、SGLT2阻害薬は左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）患者において心血管死および心不全入院のリスクを有意に減少させる最初の薬剤クラスとなった。

SGLT2阻害薬の潜在的な副作用の中で、尿路生殖器感染症はSGLT2阻害薬の開始と長期使用への障壁として残っている。

医療従事者と患者の間に根強く残る尿路感染症リスクへの誤解が、新しいガイドライン推奨にもかかわらず、この有益な治療法のより広い採用を妨げている。

 

SGLT2阻害薬：作用機序と有害事象

正常な生理的条件下では、ナトリウム・グルコース共輸送体（主にSGLT2アイソフォーム）が近位尿細管で濾過されたグルコースの大部分を再吸収し、尿糖を防いでいる。

SGLT2阻害薬は、2型糖尿病のない患者では正常血糖濃度で40～80g/日の持続的な尿糖排泄を誘導する。

2型糖尿病患者でSGLT2阻害薬を服用している場合、血糖濃度の上昇とともに尿糖排泄はさらに増加する。

 

作用機序の要点：

• 一過性のナトリウム利尿（遠位ネフロンでの代償的ナトリウム再吸収により短期間）
• マクラデンサへのナトリウム送達増加による輸入細動脈収縮
• 糸球体内圧と糸球体濾過の減少
• 腎保護効果：糸球体過剰濾過を減少させ、炎症と線維化を抑制

 

SGLT2阻害薬の心腎保護効果は複雑な機序を介している：

• 心筋細胞への直接作用（ナトリウム/水素交換体阻害）
• ケトン産生への代謝シフトによるエネルギー産生増加
• ミトコンドリア機能改善
• 内皮機能改善
• 交感神経系抑制
• 抗炎症作用

感染症リスクの理論的根拠： 薬理学的に誘導された尿糖が尿路生殖器微生物の成長に好ましい環境を提供すると考えられている。In vitro研究では、尿サンプルへのグルコース添加が細菌成長を有意に促進することが示された。

 臨床エビデンス

2型糖尿病

SGLT2阻害薬は中等度から高度の血糖降下効果を有する。2型糖尿病における血糖コントロールという当初の使用目的に加えて、SGLT2阻害薬は現在の糖尿病ガイドラインにおいて心血管および腎リスク軽減の役割も持ち、その効果は血糖コントロールとは独立している。複数の大規模ランダム化比較試験（RCT）が、異なるSGLT2阻害薬（エルツグリフロジンを除く）で実施され、当初は安全性評価目的であったが、予想外に2型糖尿病患者における主要心血管有害事象の減少という利益を示した。

 心不全

2型糖尿病患者における心不全入院減少というSGLT2阻害薬の利益も、当初は2型糖尿病RCTの安全性エンドポイントとして予想外に発見され、これが心不全患者での確認試験につながった。

左室駆出率低下心不全（HFrEF）での効果：

• ダパグリフロジンとエンパグリフロジンで初めて実証
• 米国心臓協会/米国心臓病学会/米国心不全学会およびヨーロッパ心臓病学会（ESC）ガイドラインでクラスI推奨（LVEF≤40%）

HFmrEF（LVEF 41-49%）およびHFpEF（LVEF≥50%）での推奨：

• ESCガイドライン：最近、両方にクラスI推奨にアップグレード
• 米国ガイドライン：まだクラスIIa推奨（DELIVER試験前に出版されたため）

SGLT2阻害薬はHFmrEFおよびHFpEF患者において、他のガイドライン推奨薬物療法と比較して最高レベルの推奨を受けている。

 

腎疾患

SGLT2阻害薬開始時には一過性にeGFRが低下する（イニシャルディップ）が、これは進行性の長期腎機能喪失とは関連せず、一般的にその後eGFRの低下速度が緩徐になる。

腎保護効果：

• 2型糖尿病の有無にかかわらず実証
• 現行ガイドライン推奨：2型糖尿病と慢性腎臓病（CKD）患者でeGFR≥20mL/min/1.73m²の場合、血糖コントロールに関係なくSGLT2阻害薬開始を推奨

 

SGLT2阻害薬と尿路生殖器感染症

FDAの警告と実際のエビデンス

2015年FDA警告：

• SGLT2阻害薬に関連した重篤な尿路感染症リスク増加について
• 2013年のカナグリフロジン承認以降、19例の生命を脅かす尿路敗血症と腎盂腎炎に基づく

2018年FDA警告：

• 会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）のリスクについて
• 5年間の市販後調査で12例に基づく

 

臨床試験における尿路感染症

主要な心血管アウトカム試験におけるUTI発生率は表1に示す通りである。

メタアナリシスの結果：

• 72の小規模RCTのメタアナリシス：UTI発生率に差なし（SGLT2阻害薬8.7% vs 対照8.7%；相対リスク1.03）
• 重症または複雑性UTIの発生率は全試験で一貫して低い（<2%）

 

疫学研究における尿路感染症

大規模観察研究では、SGLT2阻害薬はDPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬と比較してUTIまたは重症UTIのリスク増加と関連していなかった。

 

性器真菌感染症（GMI）

性器真菌感染症はSGLT2阻害薬服用患者でより多く発生し、特に女性で顕著である。

心血管アウトカム試験でのGMI発生率：

• 治療群：0.8%～6.4%（プラセボ群：0.1%～1.8%）
• 72 RCTのメタアナリシス：SGLT2阻害薬群で有意に高い（5.9% vs 1.5%；相対リスク3.37）
• カナダの行政データベース研究（21,444例）：全体のGMI発生率6.9%（女性10.7%、男性4.3%）

 

フルニエ壊疽

フルニエ壊疽は会陰部と性器領域の表層および深層組織に影響を及ぼす、まれだが致死的な壊死性筋膜炎である。

エビデンス：

• 69,573例を含むRCTのメタアナリシス：SGLT2阻害薬群で3例、対照群で6例のみ
• 米国退役軍人コホート研究：SGLT2阻害薬服用患者での発生率は1,000患者年あたり1.14例
• SGLT2阻害薬とGLP-1作動薬間で有意差なし

 

SGLT2阻害薬関連感染症のリスク因子

尿路感染症のリスク因子

糖尿病関連因子：

• 血糖コントロール不良（HbA1c高値）
• 糖尿病性微小血管合併症
• 高用量ダパグリフロジン（10mg）でリスク増加の報告あり

患者因子：

• 65歳以上
• eGFR≤60mL/min/1.73m²
• 蛋白尿
• 尿路閉塞

興味深いことに、低eGFRとUTI発生の関連は一見矛盾している。SGLT2阻害薬による尿糖は腎機能悪化とともに減少するため、低eGFRはむしろUTIに対して保護的なはずである。この複雑な関連は、腎機能障害による宿主防御機構の障害を反映している可能性がある。

 

性器真菌感染症のリスク因子

主要なリスク因子：

• 女性
• 2型糖尿病（特に罹病期間が長く血糖コントロール不良）
• スルホニル尿素薬またはインスリンの併用（男性で3倍のリスク増加）
• GMIの既往歴
• 肥満（特に女性）
• 男性では非包皮切除

臨床的意義

尿路生殖器感染症のリスク因子はSGLT2阻害薬処方を妨げるべきか？

SGLT2阻害薬の利益は、リスク因子を有する患者においても一般的に尿路生殖器感染症のリスクを上回る。

• 単純性尿路生殖器感染症の既往はSGLT2阻害薬の禁忌ではない
• 再発性または複雑性感染症の患者は基礎的リスク因子を評価する
• 基礎疾患が解決されていれば安全に使用可能

 

SGLT2阻害薬処方時の感染症予防対策

推奨される対策：

1. 患者教育：UTIとGMIの徴候・症状について説明
2. 衛生指導：良好な会陰部衛生の維持を指導
3. 血糖管理：糖尿病患者では適切な血糖コントロールが感染リスクを減少（特にGMI）
4. 抗菌薬予防投与は推奨されない
5. 開始前の尿培養は不要（無症候性細菌尿はSGLT2阻害薬の禁忌ではない）

 

尿路生殖器感染症発生時にSGLT2阻害薬を中止すべきか？

糖尿病性ケトアシドーシスでは一時中止が推奨されるのとは対照的に、FDAラベルも一般的な処方情報も、いかなる重症度の尿路生殖器感染症においてもSGLT2阻害薬の中止を推奨していない。

臨床試験でのエビデンス：

• 過去のRCTでUTIを発症した患者は盲検化された試験薬を中止せず
• プラセボと比較してUTI重症度や再発UTIのリスク増加なし

中止による悪影響： EMPEROR-ReducedおよびEMPEROR-Preserved試験では、6,799例が前向きに盲検下で治療中止を実施：

• 中止から30日後の時点で、エンパグリフロジンを中止した群では心血管死または心不全入院のリスクが増加（ハザード比1.75）
• Kansas City心筋症質問票臨床サマリースコアが1.6ポイント低下
• 重要な示唆：中止後わずか30日で有害転帰が増加する可能性

実臨床での問題：

• 大規模観察研究：GMI後1年間でSGLT2阻害薬中止率32%
• 多くの場合、不必要に中止されている可能性
• 利益がリスクを圧倒的に上回る高リスク患者でも中止される傾向

推奨される対応：

1. 軽度〜中等度の感染症：SGLT2阻害薬を継続しながら標準的治療
2. 重症感染症：生命を脅かす感染症では一時中止を検討（まれな状況）
3. 基本原則：感染症の治療中でもSGLT2阻害薬は継続する

 

尿路生殖器感染症後のSGLT2阻害薬再開について

ほとんどの症例でSGLT2阻害薬は再開すべきであるが、感染症後どのくらいで安全に再開できるかについての推奨はない。

再開のタイミング：

• 感染症が効果的に管理されたら速やかに再開
• 「まず害を与えない」という原則に過度にとらわれて再開を遅らせると、疾患修飾治療を差し控えることで臨床的悪化を招く可能性

再開後のモニタリング：

• 再発UTIは28%の患者で発生（リスク因子：冠動脈疾患、eGFR<45mL/min/1.73m²）
• 高リスク患者では特に最初の2週間、UTIとGMIの徴候・症状をモニタリング推奨

臨床的考慮事項のまとめ

SGLT2阻害薬新規開始時

• 無症候性細菌尿、尿路生殖器感染症の既往は禁忌ではない
• 再発性感染症は基礎原因を評価
• 感染症の徴候・症状について指導
• 良好な会陰部衛生の維持を指導
• 糖尿病患者では血糖コントロールを最適化

感染症発生時

• 早期認識と通常ケアに従った迅速な管理
• 軽度〜中等度および臨床的に安定した重症感染症ではSGLT2阻害薬継続
• 生命を脅かす感染症でリスクが利益を大きく上回る場合のみ中止を検討

再開時

• 感染症が効果的に治療され、他の禁忌がなければ可能な限り早期に再開
• 感染症の徴候・症状をモニタリング（再発率は開始後2週間以内が最も高い）
• 尿路生殖器感染症のリスクよりもSGLT2阻害薬の利益が大きいことを再確認

 

研究の限界

• 2型糖尿病のない患者でのSGLT2阻害薬関連尿路生殖器感染症のデータは限定的
• SGLT2阻害薬使用時の感染症が一般集団と比較して臨床経過、微生物学、治療法で異なるかは不明
• SGLT2阻害薬関連感染症に特化した管理指針（抗菌薬の選択や治療期間など）はまだ確立されていない

結論

SGLT2阻害薬は特に女性でGMIリスクを増加させるが、UTIリスクは一貫して低い。心不全患者でのSGLT2阻害薬中止は有害転帰リスクを増加させる。軽度〜中等度の尿路生殖器感染症では、適切な治療を行いながらSGLT2阻害薬を継続する。重症感染症でも中断期間を最小限にすべきである。

今後の課題：多職種学会からの推奨と承認、さらなるデータが、臨床医の躊躇を排除し、SGLT2阻害薬が処方されるすべての疾患における最良の実践を確立するために必要である。